disi-unibo-nlp/bc4chemd · Datasets at Hugging Face

tokens listlengths 2 298	ner_tags listlengths 2 298
[ "The", "decline", "in", "protein", "synthesis", "was", "associated", "with", "repression", "of", "mTORC1", "signaling", ",", "as", "indicated", "by", "reduced", "phosphorylation", "of", "ribosomal", "protein", "S6", "kinase", "1", "and", "eIF4E", "binding", "protein", "-", "1", "(", "4E", "-", "BP1", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Phosphorylation", "of", "ER", "-", "stress", "marker", "eIF2", "alpha", "was", "also", "increased", "but", "only", "at", "30", "min", "of", "2", "-", "deoxyglucose", "exposure", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O" ]
[ "2", "-", "Deoxyglucose", "increased", "phosphorylation", "of", "tuberous", "sclerosis", "complex", "2", "(", "TSC2", ")", "on", "AMPK", "consensus", "sites", "but", "did", "not", "change", "the", "amount", "of", "TSC1", "bound", "to", "TSC2", "." ]	[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Activation", "of", "AMPK", "did", "not", "result", "in", "changes", "in", "the", "amount", "of", "raptor", "bound", "to", "mTOR", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "inhibitory", "effects", "of", "AMPK", "activation", "on", "mTORC1", "signaling", "were", "associated", "with", "a", "marked", "increase", "in", "Ser792", "phosphorylation", "on", "raptor", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Collectively", ",", "the", "results", "suggest", "that", "activation", "of", "AMPK", "represses", "global", "protein", "synthesis", "in", "mammary", "epithelial", "cells", "through", "inhibition", "of", "mTORC1", "signaling", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Factors", "associated", "with", "the", "glucose", "-", "lowering", "effect", "of", "vildagliptin", "identified", "from", "the", "results", "of", "the", "oral", "glucose", "tolerance", "test", "in", "Japanese", "patients", "with", "type", "2", "diabetes", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "order", "to", "investigate", "the", "factors", "contributing", "to", "the", "glucose", "-", "lowering", "effect", "of", "vildagliptin", ",", "we", "analyzed", "the", "results", "of", "the", "oral", "glucose", "tolerance", "test", "together", "with", "several", "clinical", "parameters", "in", "Japanese", "patients", "with", "type", "2", "diabetes", "before", "and", "after", "24", "weeks", "of", "treatment", "with", "vildagliptin", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]
[ "The", "data", "of", "the", "13", "patients", "who", "satisfactorily", "completed", "the", "follow", "-", "up", "examinations", "were", "included", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "After", "24", "weeks", "treatment", "with", "vildagliptin", ",", "the", "patients", "were", "classified", "into", "a", "responder", "group", "(", "69", ".", "2", "%", ")", "and", "a", "non", "-", "responder", "group", "(", "30", ".", "8", "%", ")", ";", "the", "responders", "consisting", "of", "subjects", "whose", "HbA1c", "decreased", "following", "24", "weeks", "treatment", "with", "vildagliptin", ",", "and", "the", "non", "-", "responders", "consisting", "of", "subjects", "who", "did", "not", "show", "any", "significant", "decrease", "of", "HbA1c", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "There", "were", "no", "differences", "in", "baseline", "characteristics", "between", "the", "two", "groups", "before", "administration", "of", "vildagliptin", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]
[ "After", "24", "weeks", "of", "treatment", ",", "HbA1c", "was", "significantly", "reduced", "from", "7", ".", "3", "+/-", "0", ".", "5", "%", "to", "6", ".", "7", "+/-", "0", ".", "5", "%", "in", "the", "responder", "group", "(", "P", "=", "0", ".", "0077", ")", ",", "while", "it", "tended", "to", "rather", "increased", "from", "7", ".", "1", "+/-", "0", ".", "6", "%", "to", "7", ".", "5", "+/-", "0", ".", "7", "%", "in", "the", "non", "-", "responder", "group", "(", "P", "=", "0", ".", "0679", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Also", ",", "parameters", "reflecting", "the", "glucose", "-", "stimulated", "insulin", "secretion", ",", "such", "as", "the", "insulinogenic", "index", "and", "oral", "disposition", "index", ",", "were", "significantly", "higher", "in", "the", "responder", "group", "than", "in", "the", "non", "-", "responder", "group", ",", "whereas", "insulin", "sensitivity", "was", "similar", "between", "the", "two", "groups", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "These", "results", "suggest", "that", "the", "difference", "in", "the", "degree", "of", "improvement", "of", "the", "glucose", "tolerance", "between", "the", "responder", "group", "and", "non", "-", "responder", "group", "in", "this", "study", "could", "be", "associated", "with", "the", "effect", "of", "vildagliptin", "on", "the", "glucose", "-", "stimulated", "insulin", "secretion", ",", "but", "not", "on", "the", "insulin", "sensitivity", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Luminescent", "neutral", "platinum", "complexes", "bearing", "an", "asymmetric", "N", "(", "^", ")", "N", "(", "^", ")", "N", "ligand", "for", "high", "-", "performance", "solution", "-", "processed", "OLEDs", "." ]	[ "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "synthesis", "and", "full", "characterization", "of", "new", "platinum", "complexes", "bearing", "a", "bulky", "asymmetric", "dianionic", "tridentate", "ligand", "is", "reported", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "hindrance", "of", "the", "ligand", "prevents", "detrimental", "intermolecular", "interactions", "yielding", "to", "highly", "emitting", "species", "in", "both", "crystalline", "state", "and", "thin", "-", "film", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Such", "properties", "prompted", "their", "successful", "use", "in", "solution", "-", "processed", "OLEDs", ",", "showing", "remarkable", "external", "quantum", "efficiency", "up", "to", "5", ".", "6", "%", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Alpha", "-", "asarone", "from", "Acorus", "gramineus", "alleviates", "epilepsy", "by", "modulating", "A", "-", "type", "GABA", "receptors", "." ]	[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O" ]
[ "Alpha", "(", "alpha", ")", "-", "asarone", "is", "a", "major", "effective", "compound", "isolated", "from", "the", "Chinese", "medicinal", "herb", "Acorus", "gramineus", ",", "which", "is", "widely", "used", "in", "clinical", "practice", "as", "an", "antiepileptic", "drug", ";", "however", ",", "its", "mechanism", "of", "action", "remains", "unclear", "." ]	[ "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "this", "study", ",", "we", "have", "characterized", "the", "action", "of", "alpha", "-", "asarone", "on", "the", "excitability", "of", "rat", "hippocampal", "neurons", "in", "culture", "and", "on", "the", "epileptic", "activity", "induced", "by", "pentylenetetrazole", "or", "kainate", "injection", "in", "vivo", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Under", "cell", "-", "attached", "configuration", ",", "the", "firing", "rate", "of", "spontaneous", "spiking", "was", "inhibited", "by", "application", "of", "alpha", "-", "asarone", ",", "which", "was", "maintained", "in", "the", "Mg", "(", "2", "+", ")", "-", "free", "solution", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Under", "whole", "-", "cell", "configuration", ",", "alpha", "-", "asarone", "induced", "inward", "currents", "in", "a", "concentration", "-", "dependent", "manner", "with", "an", "EC", "(", "50", ")", "of", "248", "+/-", "33", "mu", "M", ",", "which", "was", "inhibited", "by", "a", "GABA", "(", "A", ")", "receptor", "blocker", "picotoxin", "and", "a", "competitive", "GABA", "(", "A", ")", "receptor", "antagonist", "bicuculline", "but", "not", "a", "specific", "glycine", "receptor", "inhibitor", "strychnine", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]
[ "Measurement", "of", "tonic", "GABA", "currents", "and", "miniature", "spontaneous", "inhibitory", "postsynaptic", "currents", "indicated", "that", "alpha", "-", "asarone", "enhanced", "tonic", "GABAergic", "inhibition", "while", "left", "phasic", "GABAergic", "inhibition", "unaffected", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "both", "pentylenetetrazole", "and", "kainate", "seizure", "models", ",", "alpha", "-", "asarone", "suppressed", "epileptic", "activity", "of", "mice", "by", "prolonging", "the", "latency", "to", "clonic", "and", "tonic", "seizures", "and", "reducing", "the", "mortality", "as", "well", "as", "the", "susceptibility", "to", "seizure", "in", "vivo", "presumably", "dependent", "on", "the", "activation", "of", "GABA", "(", "A", ")", "receptors", "." ]	[ "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "summary", ",", "our", "results", "suggest", "that", "alpha", "-", "asarone", "inhibits", "the", "activity", "of", "hippocampal", "neurons", "and", "produces", "antiepileptic", "effect", "in", "central", "nervous", "system", "through", "enhancing", "tonic", "GABAergic", "inhibition", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Mechanism", "of", "interaction", "of", "novel", "uncharged", ",", "centrally", "active", "reactivators", "with", "OP", "-", "hAChE", "conjugates", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "A", "library", "of", "more", "than", "200", "novel", "uncharged", "oxime", "reactivators", "was", "used", "to", "select", "and", "refine", "lead", "reactivators", "of", "human", "acetylcholinesterase", "(", "hAChE", ")", "covalently", "conjugated", "with", "sarin", ",", "cyclosarin", ",", "VX", ",", "paraoxon", "and", "tabun", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]
[ "N", "-", "substituted", "2", "-", "hydroxyiminoacetamido", "alkylamines", "were", "identified", "as", "best", "reactivators", "and", "reactivation", "kinetics", "of", "the", "lead", "oximes", ",", "RS41A", "and", "RS194B", ",", "were", "analyzed", "in", "detail", "." ]	[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Compared", "to", "reference", "pyridinium", "reactivators", ",", "2PAM", "and", "MMB4", ",", "molecular", "recognition", "of", "RS41A", "reflected", "in", "its", "Kox", "constant", "was", "compromised", "by", "an", "order", "of", "magnitude", "on", "average", "for", "different", "OP", "-", "hAChE", "conjugates", ",", "without", "significant", "differences", "in", "the", "first", "order", "maximal", "phosphorylation", "rate", "constant", "k2", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Systematic", "structural", "modifications", "of", "the", "RS41A", "lead", "resulted", "in", "several", "-", "fold", "improvement", "with", "reactivator", ",", "RS194B", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]
[ "Kinetic", "analysis", "indicated", "Kox", "reduction", "for", "RS194B", "as", "the", "main", "kinetic", "constant", "leading", "to", "efficient", "reactivation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Subtle", "structural", "modifications", "of", "RS194B", "were", "used", "to", "identify", "essential", "determinants", "for", "efficient", "reactivation", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Computational", "molecular", "modeling", "of", "RS41A", "and", "RS194B", "interactions", "with", "VX", "inhibited", "hAChE", ",", "bound", "reversibly", "in", "Michaelis", "type", "complex", "and", "covalently", "in", "the", "pentacoordinate", "reaction", "intermediate", "suggests", "that", "the", "faster", "reactivation", "reaction", "is", "a", "consequence", "of", "a", "tighter", "RS194B", "interactions", "with", "hAChE", "peripheral", "site", "(", "PAS", ")", "residues", ",", "in", "particular", "with", "D74", ",", "resulting", "in", "lower", "interaction", "energies", "for", "formation", "of", "both", "the", "binding", "and", "reactivation", "states", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Desirable", "in", "vitro", "reactivation", "properties", "of", "RS194B", ",", "when", "coupled", "with", "its", "in", "vivo", "pharmacokinetics", "and", "disposition", "in", "the", "body", ",", "reveal", "the", "potential", "of", "this", "oxime", "design", "as", "promising", "centrally", "and", "peripherally", "active", "antidotes", "for", "OP", "toxicity", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Emerging", "opportunities", "for", "allosteric", "modulation", "of", "G", "-", "protein", "coupled", "receptors", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Their", "ubiquitous", "nature", ",", "wide", "cellular", "distribution", "and", "versatile", "molecular", "recognition", "and", "signalling", "help", "make", "G", "-", "protein", "binding", "receptors", "(", "GPCRs", ")", "the", "most", "important", "class", "of", "membrane", "proteins", "in", "clinical", "medicine", ",", "accounting", "for", "~", "40", "%", "of", "all", "current", "therapeutics", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "A", "large", "percentage", "of", "current", "drugs", "target", "the", "endogenous", "ligand", "binding", "(", "orthosteric", ")", "site", ",", "which", "are", "structurally", "and", "evolutionarily", "conserved", ",", "particularly", "among", "members", "of", "the", "same", "GPCR", "subfamily", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "With", "the", "recent", "advances", "in", "GPCR", "X", "-", "ray", "crystallography", ",", "new", "opportunities", "for", "developing", "novel", "subtype", "selective", "drugs", "have", "emerged", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Given", "the", "increasing", "recognition", "that", "the", "extracellular", "surface", "conformation", "changes", "in", "response", "to", "ligand", "binding", ",", "it", "is", "likely", "that", "all", "GPCRs", "possess", "an", "allosteric", "site", "(", "s", ")", "capable", "of", "regulating", "GPCR", "signalling", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Allosteric", "sites", "are", "less", "structurally", "conserved", "than", "their", "corresponding", "orthosteric", "site", "and", "thus", "provide", "new", "opportunities", "for", "the", "development", "of", "more", "selective", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Constitutive", "oligomerisation", "(", "dimerisation", ")", "identified", "in", "many", "of", "the", "GPCRs", "investigated", ",", "adds", "another", "dimension", "to", "the", "structural", "and", "functional", "complexity", "of", "GPCRs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "this", "review", ",", "we", "compare", "60", "crystal", "structures", "of", "nine", "GPCR", "subtypes", "(", "rhodopsin", ",", "beta", "2", "-", "AR", ",", "beta", "1", "-", "AR", ",", "A", "(", "2a", ")", "-", "AR", ",", "CXCR4", ",", "D", "3", "R", ",", "H", "1", "R", ",", "M", "2", "R", ",", "M", "3", "R", ")", "across", "four", "subfamilies", "of", "Class", "A", "GPCRs", ",", "and", "discuss", "mechanisms", "involved", "in", "receptor", "activation", "and", "potential", "allosteric", "binding", "sites", "across", "the", "highly", "variable", "extracellular", "surface", "of", "these", "GPCRs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "This", "analysis", "has", "identified", "a", "new", "extracellular", "salt", "bridge", "(", "ESB", "-", "2", ")", "that", "might", "be", "exploited", "in", "the", "design", "of", "allosteric", "modulators", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Loss", "of", "HtrA2", "/", "Omi", "activity", "in", "non", "-", "neuronal", "tissues", "of", "adult", "mice", "causes", "premature", "aging", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "mnd2", "mice", "die", "prematurely", "as", "a", "result", "of", "neurodegeneration", "30", "-", "40", "days", "after", "birth", "due", "to", "loss", "of", "the", "enzymatic", "activity", "of", "the", "mitochondrial", "quality", "control", "protease", "HtrA2", "/", "Omi", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Here", ",", "we", "show", "that", "transgenic", "expression", "of", "human", "HtrA2", "/", "Omi", "in", "the", "central", "nervous", "system", "of", "mnd2", "mice", "rescues", "them", "from", "neurodegeneration", "and", "prevents", "their", "premature", "death", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Interestingly", ",", "adult", "transgenic", "mnd2", "mice", "develop", "accelerated", "aging", "phenotypes", ",", "such", "as", "premature", "weight", "loss", ",", "hair", "loss", ",", "reduced", "fertility", ",", "curvature", "of", "the", "spine", ",", "heart", "enlargement", ",", "increased", "autophagy", ",", "and", "death", "by", "12", "-", "17", "months", "of", "age", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "These", "mice", "also", "have", "elevated", "levels", "of", "clonally", "expanded", "mitochondrial", "DNA", "(", "mtDNA", ")", "deletions", "in", "their", "tissues", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Our", "results", "provide", "direct", "genetic", "evidence", "linking", "mitochondrial", "protein", "quality", "control", "to", "mtDNA", "deletions", "and", "aging", "in", "mammals", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "CTNNA3", "(", "alpha", "-", "catenin", ")", "gene", "variants", "are", "associated", "with", "diisocyanate", "asthma", ":", "a", "replication", "study", "in", "a", "caucasian", "worker", "population", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Recently", ",", "a", "genome", "-", "wide", "association", "study", "(", "GWAS", ")", "conducted", "in", "Korean", "subjects", "identified", "four", "CTNNA3", "(", "alpha", "-", "T", "catenin", ")", "single", "nucleotide", "polymorphisms", "(", "SNPs", ")", "(", "rs10762058", ",", "rs7088181", ",", "rs1786929", ",", "and", "rs4378283", ")", "associated", "with", "diisocyanate", "-", "induced", "occupational", "asthma", "(", "DA", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "CTNNA3", "gene", "codes", "for", "a", "cadherin", "involved", "in", "formation", "of", "stretch", "-", "resistant", "cell", "-", "cell", "adhesions", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "conducted", "a", "candidate", "gene", "association", "study", "to", "replicate", "these", "findings", "in", "Caucasian", "workers", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Genotyping", "was", "performed", "on", "DNA", "using", "a", "5", "'", "nuclease", "PCR", "assay", "collected", "from", "410", "diisocyanate", "-", "exposed", "and", "predominantly", "Canadian", "workers", "including", "132", "workers", "with", "DA", "confirmed", "by", "a", "specific", "inhalation", "challenge", "(", "DA", "+", ")", ";", "131", "symptomatic", "workers", "in", "whom", "DA", "was", "excluded", "by", "a", "negative", "challenge", "(", "DA", "-", ")", ";", "and", "147", "hexamethylene", "diisocyanate", "-", "exposed", "asymptomatic", "workers", "(", "AWs", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "As", "in", "the", "Korean", "study", ",", "highly", "linked", "CTNNA3", "rs7088181", "and", "rs10762058", "SNPs", "(", "but", "not", "rs4378283", "and", "rs1786929", ")", "were", "significantly", "associated", "with", "DA", "+", "when", "compared", "with", "AWs", "but", "not", "in", "comparison", "with", "DA", "-", "workers", "(", "p", "<=", "0", ".", "05", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "After", "adjusting", "for", "potentially", "confounding", "variables", "of", "age", ",", "smoking", "status", ",", "and", "duration", "of", "exposure", ",", "minor", "allele", "homozygotes", "of", "rs7088181", "and", "rs10762058", "SNPs", "were", "at", "increased", "risk", "for", "DA", "compared", "with", "AWs", "(", "OR", "=", "9", ".", "05", "[", "95", "%", "CI", ":", "1", ".", "69", ",", "48", ".", "54", "]", "and", "OR", "=", "6", ".", "82", "[", "95", "%", "CI", ":", "1", ".", "65", ",", "28", ".", "24", "]", ",", "respectively", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "conclusion", ",", "we", "replicated", "results", "from", "the", "only", "reported", "GWAS", "study", "of", "DA", "demonstrating", "an", "association", "between", "two", "closely", "linked", "CTNNA3", "gene", "SNPs", "and", "DA", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "These", "findings", "lend", "further", "support", "to", "the", "clinical", "relevance", "of", "these", "genotypes", "in", "predicting", "susceptibility", "to", "DA", "and", "the", "potential", "importance", "of", "catenins", "in", "the", "disease", "process", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Something", "'", "s", "got", "to", "give", ":", "psychiatric", "disease", "on", "the", "rise", "and", "novel", "drug", "development", "on", "the", "decline", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Research", "and", "development", "of", "drugs", "for", "psychiatric", "disease", "is", "currently", "in", "a", "state", "of", "decline", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Despite", "the", "increasing", "prevalence", "and", "healthcare", "costs", "of", "psychiatric", "disease", ",", "the", "costly", "and", "unpredictable", "drug", "development", "process", "has", "led", "to", "decreased", "public", "and", "investor", "confidence", "in", "the", "abilities", "of", "companies", "to", "develop", "safe", "and", "efficacious", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Industrial", "research", "in", "this", "disease", "area", "is", "therefore", "being", "scaled", "back", "owing", "to", "various", "scientific", ",", "corporate", ",", "financial", "and", "legal", "factors", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "This", "review", "will", "consider", "how", "these", "factors", "contribute", "to", "the", "current", "status", "of", "psychiatric", "drug", "development", "and", "offer", "several", "avenues", "forward", "to", "spur", "reinvestment", "in", "this", "type", "of", "research", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Such", "a", "shift", "is", "needed", "to", "reduce", "the", "burden", "psychiatric", "disease", "imposes", "on", "the", "healthcare", "system", "and", "its", "patient", "populations", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Oral", "delivery", "of", "anticancer", "drugs", "III", ":", "formulation", "using", "drug", "delivery", "systems", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "the", "past", "few", "years", ",", "the", "growth", "of", "nanometric", "size", "drug", "delivery", "systems", "(", "DDS", ")", "has", "burst", "into", "challenging", "innovations", "enabling", "real", "progresses", "to", "achieve", "oral", "delivery", "of", "anticancer", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "DDS", ",", "such", "as", "polymeric", "nanoparticles", ",", "micelles", ",", "dendrimers", "and", "lipid", "-", "based", "formulations", "enable", "physico", "-", "chemical", "properties", "of", "cytotoxic", "agents", "to", "be", "improved", "and", "oral", "bioavailability", "to", "be", "enhanced", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "this", "review", "we", "highlight", "current", "DDS", "used", "for", "the", "oral", "delivery", "of", "anticancer", "drugs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Orphan", "drugs", ":", "the", "regulatory", "environment", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "definition", "of", "a", "rare", "disease", "is", "not", "universal", "and", "depends", "on", "the", "legislation", "and", "policies", "adopted", "by", "each", "region", "or", "country", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "main", "objective", "of", "this", "article", "is", "to", "describe", "and", "discuss", "the", "legal", "framework", "and", "the", "regulatory", "environment", "of", "orphan", "drugs", "worldwide", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Some", "reflections", "and", "discussions", "on", "the", "need", "for", "specific", "orphan", "drug", "legislation", "or", "policies", "are", "described", "at", "length", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Furthermore", ",", "some", "aspects", "of", "the", "history", "of", "each", "region", "in", "respect", "of", "the", "orphan", "drug", "legislation", "evolution", "are", "outlined", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "This", "article", "describes", "and", "compares", "the", "orphan", "drug", "legislation", "or", "policies", "of", "the", "following", "countries", "or", "regions", ":", "United", "Sates", "of", "America", "(", "US", ")", ",", "European", "Union", "(", "EU", ")", ",", "Japan", ",", "Australia", ",", "Singapore", ",", "Taiwan", "and", "Canada", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "incentives", "described", "in", "the", "orphan", "drug", "legislations", "or", "policies", ",", "the", "criteria", "for", "designation", "of", "orphan", "status", "and", "the", "authorisation", "process", "of", "an", "orphan", "drug", "are", "also", "described", "and", "compared", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "legislations", "and", "policies", "are", "to", "some", "extent", "similar", "but", "not", "the", "same", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "It", "is", "important", "to", "understand", "the", "main", "differences", "among", "all", "available", "legislative", "systems", "to", "improve", "the", "international", "collaboration", "in", "the", "field", "of", "orphan", "drugs", "and", "rare", "diseases", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Specific", "binding", "of", "collagen", "Q", "to", "the", "neuromuscular", "junction", "is", "exploited", "to", "cure", "congenital", "myasthenia", "and", "to", "explore", "bases", "of", "myasthenia", "gravis", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Acetylcholinesterase", "(", "AChE", ")", "at", "the", "neuromuscular", "junction", "(", "NMJ", ")", "is", "anchored", "to", "the", "synaptic", "basal", "lamina", "via", "a", "triple", "helical", "collagen", "Q", "(", "ColQ", ")", "in", "the", "form", "of", "asymmetric", "AChE", "(", "AChE", "/", "ColQ", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "C", "-", "terminal", "domain", "of", "ColQ", "binds", "to", "MuSK", ",", "the", "muscle", "-", "specific", "receptor", "tyrosine", "kinase", ",", "that", "mediates", "a", "signal", "for", "acetylcholine", "receptor", "(", "AChR", ")", "clustering", "at", "the", "NMJ", "." ]	[ "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "ColQ", "also", "binds", "to", "heparan", "sulfate", "proteoglycans", "including", "perlecan", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Congenital", "defects", "of", "ColQ", "cause", "endplate", "AChE", "deficiency", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "A", "single", "intravenous", "administration", "of", "adeno", "-", "associated", "virus", "serotype", "8", "(", "AAV8", ")", "-", "COLQ", "to", "Colq", "-", "/", "-", "mice", "rescued", "motor", "functions", ",", "synaptic", "transmission", ",", "and", "the", "ultrastructure", "of", "NMJ", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "also", "injected", "AAV1", "-", "COLQ", "-", "IRES", "-", "EGFP", "to", "the", "left", "tibialis", "anterior", "and", "observed", "colocalization", "of", "AChE", "/", "ColQ", "at", "all", "the", "examined", "NMJs", "of", "the", "non", "-", "injected", "limbs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Additionally", ",", "injection", "of", "purified", "recombinant", "AChE", "/", "ColQ", "protein", "complex", "into", "gluteus", "maximus", "accumulated", "AChE", "in", "non", "-", "injected", "forelimbs", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "These", "observations", "suggest", "that", "the", "tissue", "-", "targeting", "signal", "of", "ColQ", "can", "be", "exploited", "to", "specifically", "deliver", "the", "transgene", "product", "to", "the", "target", "tissue", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "MuSK", "antibody", "-", "positive", "myasthenia", "gravis", "(", "MG", ")", "accounts", "for", "5", "-", "15", "%", "of", "autoimmune", "MG", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "As", "AChR", "deficiency", "is", "typically", "mild", "and", "as", "cholinesterase", "inhibitors", "are", "generally", "ineffective", "or", "worsen", "myasthenic", "symptoms", ",", "we", "asked", "if", "the", "patient", "'", "s", "MuSK", "-", "IgG", "interferes", "with", "binding", "of", "ColQ", "to", "MuSK", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "vitro", "overlay", "of", "AChE", "/", "ColQ", "to", "muscle", "sections", "of", "Colq", "-", "/", "-", "mice", "revealed", "that", "MuSK", "-", "IgG", "blocks", "binding", "of", "ColQ", "to", "the", "NMJ", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "vitro", "plate", "-", "binding", "of", "MuSK", "to", "ColQ", "disclosed", "that", "MuSK", "-", "IgG", "exerts", "a", "dose", "-", "dependent", "block", "of", "MuSK", "-", "ColQ", "interaction", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "addition", ",", "passive", "transfer", "of", "MuSK", "-", "IgG", "to", "mice", "reduced", "the", "size", "and", "density", "of", "ColQ", "to", "~", "10", "%", "of", "controls", "and", "had", "a", "lesser", "effect", "on", "the", "sizes", "and", "densities", "of", "AChR", "and", "MuSK", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Elucidation", "of", "molecular", "mechanisms", "of", "specific", "binding", "of", "ColQ", "to", "the", "NMJ", "enabled", "us", "to", "ameliorate", "devastating", "myasthenic", "symptoms", "of", "Colq", "-", "/", "-", "mice", "and", "to", "reveal", "bases", "of", "anti", "-", "MuSK", "MG", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Verrucarin", "A", "sensitizes", "TRAIL", "-", "induced", "apoptosis", "via", "the", "upregulation", "of", "DR5", "in", "an", "eIF2", "alpha", "/", "CHOP", "-", "dependent", "manner", "." ]	[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Tumor", "necrosis", "factor", "-", "related", "apoptosis", "-", "inducing", "ligand", "(", "TRAIL", ")", "is", "one", "of", "the", "most", "promising", "candidates", "for", "new", "cancer", "therapeutics", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "However", ",", "resistance", "to", "TRAIL", "in", "some", "cancers", "remains", "a", "current", "problem", "in", "recent", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "The", "protein", "-", "folding", "compartment", "of", "the", "endoplasmic", "reticulum", "(", "ER", ")", "is", "particularly", "sensitive", "to", "disturbances", ",", "which", ",", "if", "severe", ",", "may", "trigger", "apoptosis", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Therefore", ",", "we", "examined", "whether", "verrucarin", "A", "(", "VA", ")", "sensitize", "TRAIL", "-", "induced", "apoptosis", "in", "cancer", "cells", "by", "induction", "of", "ER", "stress", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "We", "first", "found", "that", "VA", "induces", "a", "major", "molecule", "of", "ER", "stress", ",", "CCAAT", "/", "enhancer", "binding", "protein", "homologous", "protein", "(", "CHOP", ")", "-", "dependent", "DR5", "induction", "and", "subsequently", "increases", "TRAIL", "-", "induced", "cleavage", "of", "caspases", "and", "PARP", "in", "TRAIL", "-", "resistant", "Hep3B", "cells", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Importantly", ",", "the", "transient", "knockdown", "using", "siRNA", "for", "CHOP", "abrogated", "VA", "-", "induced", "DR5", "expression", "and", "attenuated", "TRAIL", "-", "induced", "apoptosis", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "decline", "in", "protein", "synthesis", "was", "associated", "with", "repression", "of", "mTORC1", "signaling", ",", "as", "indicated", "by", "reduced", "phosphorylation", "of", "ribosomal", "protein", "S6", "kinase", "1", "and", "eIF4E", "binding", "protein", "-", "1", "(", "4E", "-", "BP1", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Phosphorylation", "of", "ER", "-", "stress", "marker", "eIF2", "alpha", "was", "also", "increased", "but", "only", "at", "30", "min", "of", "2", "-", "deoxyglucose", "exposure", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O" ]

[ "2", "-", "Deoxyglucose", "increased", "phosphorylation", "of", "tuberous", "sclerosis", "complex", "2", "(", "TSC2", ")", "on", "AMPK", "consensus", "sites", "but", "did", "not", "change", "the", "amount", "of", "TSC1", "bound", "to", "TSC2", "." ]

[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Activation", "of", "AMPK", "did", "not", "result", "in", "changes", "in", "the", "amount", "of", "raptor", "bound", "to", "mTOR", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "inhibitory", "effects", "of", "AMPK", "activation", "on", "mTORC1", "signaling", "were", "associated", "with", "a", "marked", "increase", "in", "Ser792", "phosphorylation", "on", "raptor", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Collectively", ",", "the", "results", "suggest", "that", "activation", "of", "AMPK", "represses", "global", "protein", "synthesis", "in", "mammary", "epithelial", "cells", "through", "inhibition", "of", "mTORC1", "signaling", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Factors", "associated", "with", "the", "glucose", "-", "lowering", "effect", "of", "vildagliptin", "identified", "from", "the", "results", "of", "the", "oral", "glucose", "tolerance", "test", "in", "Japanese", "patients", "with", "type", "2", "diabetes", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "order", "to", "investigate", "the", "factors", "contributing", "to", "the", "glucose", "-", "lowering", "effect", "of", "vildagliptin", ",", "we", "analyzed", "the", "results", "of", "the", "oral", "glucose", "tolerance", "test", "together", "with", "several", "clinical", "parameters", "in", "Japanese", "patients", "with", "type", "2", "diabetes", "before", "and", "after", "24", "weeks", "of", "treatment", "with", "vildagliptin", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]

[ "The", "data", "of", "the", "13", "patients", "who", "satisfactorily", "completed", "the", "follow", "-", "up", "examinations", "were", "included", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "After", "24", "weeks", "treatment", "with", "vildagliptin", ",", "the", "patients", "were", "classified", "into", "a", "responder", "group", "(", "69", ".", "2", "%", ")", "and", "a", "non", "-", "responder", "group", "(", "30", ".", "8", "%", ")", ";", "the", "responders", "consisting", "of", "subjects", "whose", "HbA1c", "decreased", "following", "24", "weeks", "treatment", "with", "vildagliptin", ",", "and", "the", "non", "-", "responders", "consisting", "of", "subjects", "who", "did", "not", "show", "any", "significant", "decrease", "of", "HbA1c", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "There", "were", "no", "differences", "in", "baseline", "characteristics", "between", "the", "two", "groups", "before", "administration", "of", "vildagliptin", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]

[ "After", "24", "weeks", "of", "treatment", ",", "HbA1c", "was", "significantly", "reduced", "from", "7", ".", "3", "+/-", "0", ".", "5", "%", "to", "6", ".", "7", "+/-", "0", ".", "5", "%", "in", "the", "responder", "group", "(", "P", "=", "0", ".", "0077", ")", ",", "while", "it", "tended", "to", "rather", "increased", "from", "7", ".", "1", "+/-", "0", ".", "6", "%", "to", "7", ".", "5", "+/-", "0", ".", "7", "%", "in", "the", "non", "-", "responder", "group", "(", "P", "=", "0", ".", "0679", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Also", ",", "parameters", "reflecting", "the", "glucose", "-", "stimulated", "insulin", "secretion", ",", "such", "as", "the", "insulinogenic", "index", "and", "oral", "disposition", "index", ",", "were", "significantly", "higher", "in", "the", "responder", "group", "than", "in", "the", "non", "-", "responder", "group", ",", "whereas", "insulin", "sensitivity", "was", "similar", "between", "the", "two", "groups", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "results", "suggest", "that", "the", "difference", "in", "the", "degree", "of", "improvement", "of", "the", "glucose", "tolerance", "between", "the", "responder", "group", "and", "non", "-", "responder", "group", "in", "this", "study", "could", "be", "associated", "with", "the", "effect", "of", "vildagliptin", "on", "the", "glucose", "-", "stimulated", "insulin", "secretion", ",", "but", "not", "on", "the", "insulin", "sensitivity", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Luminescent", "neutral", "platinum", "complexes", "bearing", "an", "asymmetric", "N", "(", "^", ")", "N", "(", "^", ")", "N", "ligand", "for", "high", "-", "performance", "solution", "-", "processed", "OLEDs", "." ]

[ "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "synthesis", "and", "full", "characterization", "of", "new", "platinum", "complexes", "bearing", "a", "bulky", "asymmetric", "dianionic", "tridentate", "ligand", "is", "reported", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "hindrance", "of", "the", "ligand", "prevents", "detrimental", "intermolecular", "interactions", "yielding", "to", "highly", "emitting", "species", "in", "both", "crystalline", "state", "and", "thin", "-", "film", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Such", "properties", "prompted", "their", "successful", "use", "in", "solution", "-", "processed", "OLEDs", ",", "showing", "remarkable", "external", "quantum", "efficiency", "up", "to", "5", ".", "6", "%", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Alpha", "-", "asarone", "from", "Acorus", "gramineus", "alleviates", "epilepsy", "by", "modulating", "A", "-", "type", "GABA", "receptors", "." ]

[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O" ]

[ "Alpha", "(", "alpha", ")", "-", "asarone", "is", "a", "major", "effective", "compound", "isolated", "from", "the", "Chinese", "medicinal", "herb", "Acorus", "gramineus", ",", "which", "is", "widely", "used", "in", "clinical", "practice", "as", "an", "antiepileptic", "drug", ";", "however", ",", "its", "mechanism", "of", "action", "remains", "unclear", "." ]

[ "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "this", "study", ",", "we", "have", "characterized", "the", "action", "of", "alpha", "-", "asarone", "on", "the", "excitability", "of", "rat", "hippocampal", "neurons", "in", "culture", "and", "on", "the", "epileptic", "activity", "induced", "by", "pentylenetetrazole", "or", "kainate", "injection", "in", "vivo", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Under", "cell", "-", "attached", "configuration", ",", "the", "firing", "rate", "of", "spontaneous", "spiking", "was", "inhibited", "by", "application", "of", "alpha", "-", "asarone", ",", "which", "was", "maintained", "in", "the", "Mg", "(", "2", "+", ")", "-", "free", "solution", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Under", "whole", "-", "cell", "configuration", ",", "alpha", "-", "asarone", "induced", "inward", "currents", "in", "a", "concentration", "-", "dependent", "manner", "with", "an", "EC", "(", "50", ")", "of", "248", "+/-", "33", "mu", "M", ",", "which", "was", "inhibited", "by", "a", "GABA", "(", "A", ")", "receptor", "blocker", "picotoxin", "and", "a", "competitive", "GABA", "(", "A", ")", "receptor", "antagonist", "bicuculline", "but", "not", "a", "specific", "glycine", "receptor", "inhibitor", "strychnine", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]

[ "Measurement", "of", "tonic", "GABA", "currents", "and", "miniature", "spontaneous", "inhibitory", "postsynaptic", "currents", "indicated", "that", "alpha", "-", "asarone", "enhanced", "tonic", "GABAergic", "inhibition", "while", "left", "phasic", "GABAergic", "inhibition", "unaffected", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "both", "pentylenetetrazole", "and", "kainate", "seizure", "models", ",", "alpha", "-", "asarone", "suppressed", "epileptic", "activity", "of", "mice", "by", "prolonging", "the", "latency", "to", "clonic", "and", "tonic", "seizures", "and", "reducing", "the", "mortality", "as", "well", "as", "the", "susceptibility", "to", "seizure", "in", "vivo", "presumably", "dependent", "on", "the", "activation", "of", "GABA", "(", "A", ")", "receptors", "." ]

[ "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "summary", ",", "our", "results", "suggest", "that", "alpha", "-", "asarone", "inhibits", "the", "activity", "of", "hippocampal", "neurons", "and", "produces", "antiepileptic", "effect", "in", "central", "nervous", "system", "through", "enhancing", "tonic", "GABAergic", "inhibition", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Mechanism", "of", "interaction", "of", "novel", "uncharged", ",", "centrally", "active", "reactivators", "with", "OP", "-", "hAChE", "conjugates", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "A", "library", "of", "more", "than", "200", "novel", "uncharged", "oxime", "reactivators", "was", "used", "to", "select", "and", "refine", "lead", "reactivators", "of", "human", "acetylcholinesterase", "(", "hAChE", ")", "covalently", "conjugated", "with", "sarin", ",", "cyclosarin", ",", "VX", ",", "paraoxon", "and", "tabun", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]

[ "N", "-", "substituted", "2", "-", "hydroxyiminoacetamido", "alkylamines", "were", "identified", "as", "best", "reactivators", "and", "reactivation", "kinetics", "of", "the", "lead", "oximes", ",", "RS41A", "and", "RS194B", ",", "were", "analyzed", "in", "detail", "." ]

[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Compared", "to", "reference", "pyridinium", "reactivators", ",", "2PAM", "and", "MMB4", ",", "molecular", "recognition", "of", "RS41A", "reflected", "in", "its", "Kox", "constant", "was", "compromised", "by", "an", "order", "of", "magnitude", "on", "average", "for", "different", "OP", "-", "hAChE", "conjugates", ",", "without", "significant", "differences", "in", "the", "first", "order", "maximal", "phosphorylation", "rate", "constant", "k2", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Systematic", "structural", "modifications", "of", "the", "RS41A", "lead", "resulted", "in", "several", "-", "fold", "improvement", "with", "reactivator", ",", "RS194B", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O" ]

[ "Kinetic", "analysis", "indicated", "Kox", "reduction", "for", "RS194B", "as", "the", "main", "kinetic", "constant", "leading", "to", "efficient", "reactivation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Subtle", "structural", "modifications", "of", "RS194B", "were", "used", "to", "identify", "essential", "determinants", "for", "efficient", "reactivation", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Computational", "molecular", "modeling", "of", "RS41A", "and", "RS194B", "interactions", "with", "VX", "inhibited", "hAChE", ",", "bound", "reversibly", "in", "Michaelis", "type", "complex", "and", "covalently", "in", "the", "pentacoordinate", "reaction", "intermediate", "suggests", "that", "the", "faster", "reactivation", "reaction", "is", "a", "consequence", "of", "a", "tighter", "RS194B", "interactions", "with", "hAChE", "peripheral", "site", "(", "PAS", ")", "residues", ",", "in", "particular", "with", "D74", ",", "resulting", "in", "lower", "interaction", "energies", "for", "formation", "of", "both", "the", "binding", "and", "reactivation", "states", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Desirable", "in", "vitro", "reactivation", "properties", "of", "RS194B", ",", "when", "coupled", "with", "its", "in", "vivo", "pharmacokinetics", "and", "disposition", "in", "the", "body", ",", "reveal", "the", "potential", "of", "this", "oxime", "design", "as", "promising", "centrally", "and", "peripherally", "active", "antidotes", "for", "OP", "toxicity", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Emerging", "opportunities", "for", "allosteric", "modulation", "of", "G", "-", "protein", "coupled", "receptors", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Their", "ubiquitous", "nature", ",", "wide", "cellular", "distribution", "and", "versatile", "molecular", "recognition", "and", "signalling", "help", "make", "G", "-", "protein", "binding", "receptors", "(", "GPCRs", ")", "the", "most", "important", "class", "of", "membrane", "proteins", "in", "clinical", "medicine", ",", "accounting", "for", "~", "40", "%", "of", "all", "current", "therapeutics", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "A", "large", "percentage", "of", "current", "drugs", "target", "the", "endogenous", "ligand", "binding", "(", "orthosteric", ")", "site", ",", "which", "are", "structurally", "and", "evolutionarily", "conserved", ",", "particularly", "among", "members", "of", "the", "same", "GPCR", "subfamily", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "With", "the", "recent", "advances", "in", "GPCR", "X", "-", "ray", "crystallography", ",", "new", "opportunities", "for", "developing", "novel", "subtype", "selective", "drugs", "have", "emerged", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Given", "the", "increasing", "recognition", "that", "the", "extracellular", "surface", "conformation", "changes", "in", "response", "to", "ligand", "binding", ",", "it", "is", "likely", "that", "all", "GPCRs", "possess", "an", "allosteric", "site", "(", "s", ")", "capable", "of", "regulating", "GPCR", "signalling", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Allosteric", "sites", "are", "less", "structurally", "conserved", "than", "their", "corresponding", "orthosteric", "site", "and", "thus", "provide", "new", "opportunities", "for", "the", "development", "of", "more", "selective", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Constitutive", "oligomerisation", "(", "dimerisation", ")", "identified", "in", "many", "of", "the", "GPCRs", "investigated", ",", "adds", "another", "dimension", "to", "the", "structural", "and", "functional", "complexity", "of", "GPCRs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "this", "review", ",", "we", "compare", "60", "crystal", "structures", "of", "nine", "GPCR", "subtypes", "(", "rhodopsin", ",", "beta", "2", "-", "AR", ",", "beta", "1", "-", "AR", ",", "A", "(", "2a", ")", "-", "AR", ",", "CXCR4", ",", "D", "3", "R", ",", "H", "1", "R", ",", "M", "2", "R", ",", "M", "3", "R", ")", "across", "four", "subfamilies", "of", "Class", "A", "GPCRs", ",", "and", "discuss", "mechanisms", "involved", "in", "receptor", "activation", "and", "potential", "allosteric", "binding", "sites", "across", "the", "highly", "variable", "extracellular", "surface", "of", "these", "GPCRs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "analysis", "has", "identified", "a", "new", "extracellular", "salt", "bridge", "(", "ESB", "-", "2", ")", "that", "might", "be", "exploited", "in", "the", "design", "of", "allosteric", "modulators", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Loss", "of", "HtrA2", "/", "Omi", "activity", "in", "non", "-", "neuronal", "tissues", "of", "adult", "mice", "causes", "premature", "aging", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "mnd2", "mice", "die", "prematurely", "as", "a", "result", "of", "neurodegeneration", "30", "-", "40", "days", "after", "birth", "due", "to", "loss", "of", "the", "enzymatic", "activity", "of", "the", "mitochondrial", "quality", "control", "protease", "HtrA2", "/", "Omi", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Here", ",", "we", "show", "that", "transgenic", "expression", "of", "human", "HtrA2", "/", "Omi", "in", "the", "central", "nervous", "system", "of", "mnd2", "mice", "rescues", "them", "from", "neurodegeneration", "and", "prevents", "their", "premature", "death", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Interestingly", ",", "adult", "transgenic", "mnd2", "mice", "develop", "accelerated", "aging", "phenotypes", ",", "such", "as", "premature", "weight", "loss", ",", "hair", "loss", ",", "reduced", "fertility", ",", "curvature", "of", "the", "spine", ",", "heart", "enlargement", ",", "increased", "autophagy", ",", "and", "death", "by", "12", "-", "17", "months", "of", "age", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "mice", "also", "have", "elevated", "levels", "of", "clonally", "expanded", "mitochondrial", "DNA", "(", "mtDNA", ")", "deletions", "in", "their", "tissues", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Our", "results", "provide", "direct", "genetic", "evidence", "linking", "mitochondrial", "protein", "quality", "control", "to", "mtDNA", "deletions", "and", "aging", "in", "mammals", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "CTNNA3", "(", "alpha", "-", "catenin", ")", "gene", "variants", "are", "associated", "with", "diisocyanate", "asthma", ":", "a", "replication", "study", "in", "a", "caucasian", "worker", "population", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Recently", ",", "a", "genome", "-", "wide", "association", "study", "(", "GWAS", ")", "conducted", "in", "Korean", "subjects", "identified", "four", "CTNNA3", "(", "alpha", "-", "T", "catenin", ")", "single", "nucleotide", "polymorphisms", "(", "SNPs", ")", "(", "rs10762058", ",", "rs7088181", ",", "rs1786929", ",", "and", "rs4378283", ")", "associated", "with", "diisocyanate", "-", "induced", "occupational", "asthma", "(", "DA", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "CTNNA3", "gene", "codes", "for", "a", "cadherin", "involved", "in", "formation", "of", "stretch", "-", "resistant", "cell", "-", "cell", "adhesions", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "conducted", "a", "candidate", "gene", "association", "study", "to", "replicate", "these", "findings", "in", "Caucasian", "workers", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Genotyping", "was", "performed", "on", "DNA", "using", "a", "5", "'", "nuclease", "PCR", "assay", "collected", "from", "410", "diisocyanate", "-", "exposed", "and", "predominantly", "Canadian", "workers", "including", "132", "workers", "with", "DA", "confirmed", "by", "a", "specific", "inhalation", "challenge", "(", "DA", "+", ")", ";", "131", "symptomatic", "workers", "in", "whom", "DA", "was", "excluded", "by", "a", "negative", "challenge", "(", "DA", "-", ")", ";", "and", "147", "hexamethylene", "diisocyanate", "-", "exposed", "asymptomatic", "workers", "(", "AWs", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "in", "the", "Korean", "study", ",", "highly", "linked", "CTNNA3", "rs7088181", "and", "rs10762058", "SNPs", "(", "but", "not", "rs4378283", "and", "rs1786929", ")", "were", "significantly", "associated", "with", "DA", "+", "when", "compared", "with", "AWs", "but", "not", "in", "comparison", "with", "DA", "-", "workers", "(", "p", "<=", "0", ".", "05", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "After", "adjusting", "for", "potentially", "confounding", "variables", "of", "age", ",", "smoking", "status", ",", "and", "duration", "of", "exposure", ",", "minor", "allele", "homozygotes", "of", "rs7088181", "and", "rs10762058", "SNPs", "were", "at", "increased", "risk", "for", "DA", "compared", "with", "AWs", "(", "OR", "=", "9", ".", "05", "[", "95", "%", "CI", ":", "1", ".", "69", ",", "48", ".", "54", "]", "and", "OR", "=", "6", ".", "82", "[", "95", "%", "CI", ":", "1", ".", "65", ",", "28", ".", "24", "]", ",", "respectively", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "conclusion", ",", "we", "replicated", "results", "from", "the", "only", "reported", "GWAS", "study", "of", "DA", "demonstrating", "an", "association", "between", "two", "closely", "linked", "CTNNA3", "gene", "SNPs", "and", "DA", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "findings", "lend", "further", "support", "to", "the", "clinical", "relevance", "of", "these", "genotypes", "in", "predicting", "susceptibility", "to", "DA", "and", "the", "potential", "importance", "of", "catenins", "in", "the", "disease", "process", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Something", "'", "s", "got", "to", "give", ":", "psychiatric", "disease", "on", "the", "rise", "and", "novel", "drug", "development", "on", "the", "decline", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Research", "and", "development", "of", "drugs", "for", "psychiatric", "disease", "is", "currently", "in", "a", "state", "of", "decline", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Despite", "the", "increasing", "prevalence", "and", "healthcare", "costs", "of", "psychiatric", "disease", ",", "the", "costly", "and", "unpredictable", "drug", "development", "process", "has", "led", "to", "decreased", "public", "and", "investor", "confidence", "in", "the", "abilities", "of", "companies", "to", "develop", "safe", "and", "efficacious", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Industrial", "research", "in", "this", "disease", "area", "is", "therefore", "being", "scaled", "back", "owing", "to", "various", "scientific", ",", "corporate", ",", "financial", "and", "legal", "factors", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "review", "will", "consider", "how", "these", "factors", "contribute", "to", "the", "current", "status", "of", "psychiatric", "drug", "development", "and", "offer", "several", "avenues", "forward", "to", "spur", "reinvestment", "in", "this", "type", "of", "research", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Such", "a", "shift", "is", "needed", "to", "reduce", "the", "burden", "psychiatric", "disease", "imposes", "on", "the", "healthcare", "system", "and", "its", "patient", "populations", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Oral", "delivery", "of", "anticancer", "drugs", "III", ":", "formulation", "using", "drug", "delivery", "systems", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "the", "past", "few", "years", ",", "the", "growth", "of", "nanometric", "size", "drug", "delivery", "systems", "(", "DDS", ")", "has", "burst", "into", "challenging", "innovations", "enabling", "real", "progresses", "to", "achieve", "oral", "delivery", "of", "anticancer", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "DDS", ",", "such", "as", "polymeric", "nanoparticles", ",", "micelles", ",", "dendrimers", "and", "lipid", "-", "based", "formulations", "enable", "physico", "-", "chemical", "properties", "of", "cytotoxic", "agents", "to", "be", "improved", "and", "oral", "bioavailability", "to", "be", "enhanced", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "this", "review", "we", "highlight", "current", "DDS", "used", "for", "the", "oral", "delivery", "of", "anticancer", "drugs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Orphan", "drugs", ":", "the", "regulatory", "environment", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "definition", "of", "a", "rare", "disease", "is", "not", "universal", "and", "depends", "on", "the", "legislation", "and", "policies", "adopted", "by", "each", "region", "or", "country", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "main", "objective", "of", "this", "article", "is", "to", "describe", "and", "discuss", "the", "legal", "framework", "and", "the", "regulatory", "environment", "of", "orphan", "drugs", "worldwide", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Some", "reflections", "and", "discussions", "on", "the", "need", "for", "specific", "orphan", "drug", "legislation", "or", "policies", "are", "described", "at", "length", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Furthermore", ",", "some", "aspects", "of", "the", "history", "of", "each", "region", "in", "respect", "of", "the", "orphan", "drug", "legislation", "evolution", "are", "outlined", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "This", "article", "describes", "and", "compares", "the", "orphan", "drug", "legislation", "or", "policies", "of", "the", "following", "countries", "or", "regions", ":", "United", "Sates", "of", "America", "(", "US", ")", ",", "European", "Union", "(", "EU", ")", ",", "Japan", ",", "Australia", ",", "Singapore", ",", "Taiwan", "and", "Canada", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "incentives", "described", "in", "the", "orphan", "drug", "legislations", "or", "policies", ",", "the", "criteria", "for", "designation", "of", "orphan", "status", "and", "the", "authorisation", "process", "of", "an", "orphan", "drug", "are", "also", "described", "and", "compared", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "legislations", "and", "policies", "are", "to", "some", "extent", "similar", "but", "not", "the", "same", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "It", "is", "important", "to", "understand", "the", "main", "differences", "among", "all", "available", "legislative", "systems", "to", "improve", "the", "international", "collaboration", "in", "the", "field", "of", "orphan", "drugs", "and", "rare", "diseases", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Specific", "binding", "of", "collagen", "Q", "to", "the", "neuromuscular", "junction", "is", "exploited", "to", "cure", "congenital", "myasthenia", "and", "to", "explore", "bases", "of", "myasthenia", "gravis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Acetylcholinesterase", "(", "AChE", ")", "at", "the", "neuromuscular", "junction", "(", "NMJ", ")", "is", "anchored", "to", "the", "synaptic", "basal", "lamina", "via", "a", "triple", "helical", "collagen", "Q", "(", "ColQ", ")", "in", "the", "form", "of", "asymmetric", "AChE", "(", "AChE", "/", "ColQ", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "C", "-", "terminal", "domain", "of", "ColQ", "binds", "to", "MuSK", ",", "the", "muscle", "-", "specific", "receptor", "tyrosine", "kinase", ",", "that", "mediates", "a", "signal", "for", "acetylcholine", "receptor", "(", "AChR", ")", "clustering", "at", "the", "NMJ", "." ]

[ "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "ColQ", "also", "binds", "to", "heparan", "sulfate", "proteoglycans", "including", "perlecan", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Congenital", "defects", "of", "ColQ", "cause", "endplate", "AChE", "deficiency", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "A", "single", "intravenous", "administration", "of", "adeno", "-", "associated", "virus", "serotype", "8", "(", "AAV8", ")", "-", "COLQ", "to", "Colq", "-", "/", "-", "mice", "rescued", "motor", "functions", ",", "synaptic", "transmission", ",", "and", "the", "ultrastructure", "of", "NMJ", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "also", "injected", "AAV1", "-", "COLQ", "-", "IRES", "-", "EGFP", "to", "the", "left", "tibialis", "anterior", "and", "observed", "colocalization", "of", "AChE", "/", "ColQ", "at", "all", "the", "examined", "NMJs", "of", "the", "non", "-", "injected", "limbs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Additionally", ",", "injection", "of", "purified", "recombinant", "AChE", "/", "ColQ", "protein", "complex", "into", "gluteus", "maximus", "accumulated", "AChE", "in", "non", "-", "injected", "forelimbs", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "These", "observations", "suggest", "that", "the", "tissue", "-", "targeting", "signal", "of", "ColQ", "can", "be", "exploited", "to", "specifically", "deliver", "the", "transgene", "product", "to", "the", "target", "tissue", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "MuSK", "antibody", "-", "positive", "myasthenia", "gravis", "(", "MG", ")", "accounts", "for", "5", "-", "15", "%", "of", "autoimmune", "MG", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "As", "AChR", "deficiency", "is", "typically", "mild", "and", "as", "cholinesterase", "inhibitors", "are", "generally", "ineffective", "or", "worsen", "myasthenic", "symptoms", ",", "we", "asked", "if", "the", "patient", "'", "s", "MuSK", "-", "IgG", "interferes", "with", "binding", "of", "ColQ", "to", "MuSK", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "vitro", "overlay", "of", "AChE", "/", "ColQ", "to", "muscle", "sections", "of", "Colq", "-", "/", "-", "mice", "revealed", "that", "MuSK", "-", "IgG", "blocks", "binding", "of", "ColQ", "to", "the", "NMJ", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "vitro", "plate", "-", "binding", "of", "MuSK", "to", "ColQ", "disclosed", "that", "MuSK", "-", "IgG", "exerts", "a", "dose", "-", "dependent", "block", "of", "MuSK", "-", "ColQ", "interaction", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "addition", ",", "passive", "transfer", "of", "MuSK", "-", "IgG", "to", "mice", "reduced", "the", "size", "and", "density", "of", "ColQ", "to", "~", "10", "%", "of", "controls", "and", "had", "a", "lesser", "effect", "on", "the", "sizes", "and", "densities", "of", "AChR", "and", "MuSK", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Elucidation", "of", "molecular", "mechanisms", "of", "specific", "binding", "of", "ColQ", "to", "the", "NMJ", "enabled", "us", "to", "ameliorate", "devastating", "myasthenic", "symptoms", "of", "Colq", "-", "/", "-", "mice", "and", "to", "reveal", "bases", "of", "anti", "-", "MuSK", "MG", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Verrucarin", "A", "sensitizes", "TRAIL", "-", "induced", "apoptosis", "via", "the", "upregulation", "of", "DR5", "in", "an", "eIF2", "alpha", "/", "CHOP", "-", "dependent", "manner", "." ]

[ "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Tumor", "necrosis", "factor", "-", "related", "apoptosis", "-", "inducing", "ligand", "(", "TRAIL", ")", "is", "one", "of", "the", "most", "promising", "candidates", "for", "new", "cancer", "therapeutics", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "However", ",", "resistance", "to", "TRAIL", "in", "some", "cancers", "remains", "a", "current", "problem", "in", "recent", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "The", "protein", "-", "folding", "compartment", "of", "the", "endoplasmic", "reticulum", "(", "ER", ")", "is", "particularly", "sensitive", "to", "disturbances", ",", "which", ",", "if", "severe", ",", "may", "trigger", "apoptosis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Therefore", ",", "we", "examined", "whether", "verrucarin", "A", "(", "VA", ")", "sensitize", "TRAIL", "-", "induced", "apoptosis", "in", "cancer", "cells", "by", "induction", "of", "ER", "stress", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-CHEMICAL", "I-CHEMICAL", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "We", "first", "found", "that", "VA", "induces", "a", "major", "molecule", "of", "ER", "stress", ",", "CCAAT", "/", "enhancer", "binding", "protein", "homologous", "protein", "(", "CHOP", ")", "-", "dependent", "DR5", "induction", "and", "subsequently", "increases", "TRAIL", "-", "induced", "cleavage", "of", "caspases", "and", "PARP", "in", "TRAIL", "-", "resistant", "Hep3B", "cells", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Importantly", ",", "the", "transient", "knockdown", "using", "siRNA", "for", "CHOP", "abrogated", "VA", "-", "induced", "DR5", "expression", "and", "attenuated", "TRAIL", "-", "induced", "apoptosis", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]