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๋ถ€์‚ฐ ๊ณณ๊ณณ ํ™”์žฌ ๋ฐ ๊ฐ€์Šค ๋ˆ„์ถœ ๋ฐœ์ƒ.. โ€˜์ž”๋ถˆโ€™ ์ฃผ์˜ํ•ด์•ผ ๋ถ€์‚ฐ ์ง€์—ญ ๊ณณ๊ณณ์—์„œ ํ™”์žฌ ๋ฐ ๊ฐ€์Šค ๋ˆ„์ถœ ์‚ฌ๊ณ ๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ•ด ์•ˆ์ „์‚ฌ๊ณ  ์œ ์˜๊ฐ€ ๋‹น๋ถ€๋œ๋‹ค. 18์ผ ์˜ค์ „ 4์‹œ 49๋ถ„๊ป˜ ์—ฐ์ œ๊ตฌ ์—ฐ์‚ฐ๋™์˜ ํ•œ ์•ผ๊ตฌ์ฒดํ—˜์žฅ์—์„œ ํ™”์žฌ๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ–ˆ๋‹ค. ์ด๋ฒˆ ๋ถˆ์€ 6์ธต ์ƒ๊ฐ€๊ฑด๋ฌผ ์ค‘ 5์ธต ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ์—ฐ๊ธฐ๊ฐ€ ๋‚˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ๋ฐœ๊ฒฌ, ์ถœ๋™ํ•œ ์†Œ๋ฐฉ ๋‹น๊ตญ์ด 5์‹œ 19๋ถ„๊ป˜ ์ง„ํ™”ํ–ˆ๋‹ค. ์ด๋ฒˆ ๋ถˆ๋กœ 5์ธต ๊ฑด๋ฌผ ๋‚ด ์ผ๋ถ€๊ฐ€ ์†Œ์‹ค๋๋‹ค. ๋‹น์‹œ 5์ธต ๊ด€๋ฆฌ์ž๋Š” ํ™”์žฌ ๋ฐœ์ƒ ์‹œ์ ๋ณด๋‹ค ์•ž์„  2์‹œ 15๋ถ„๊ป˜ ํ‡ด๊ทผ์„ ํ•œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์•Œ๋ ค์กŒ๋‹ค. ์†Œ๋ฐฉ๋‹น๊ตญ์€ ์ •ํ™•ํ•œ ํ™”์žฌ ์›์ธ์„ ์ˆ˜์‚ฌ ์ค‘์ด๋‹ค. ๊ฐ•์„œ๊ตฌ ๋ช…์ง€๋™์—๋Š” ๊ณ ๋ฌด๋ฒจํŠธ ์žฌ์ƒ์—…์ฒด ๊ณต์žฅ์—์„œ ํ™”์žฌ๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ–ˆ๋‹ค. ํ™”์žฌ๋Š” ์ด๋‚  ์˜ค์ „ 8์‹œ 33๋ถ„๊ป˜ 200ํ‰ ๊ทœ๋ชจ ๊ณต์žฅ ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ๋ฐœ์ƒํ•ด ๊ณ ๋ฌด๋ฒจํŠธ ์Šฌ๋Ÿฌ์ง€ 200kg ๊ฐ€๋Ÿ‰์„ ํƒœ์šฐ๊ณ  ์†Œ๋ฐฉ์— ์˜ํ•ด ํ™”์žฌ ๋ฐœ์ƒ 17๋ถ„ ๋งŒ์— ์™„์ „ํžˆ ์ง„ํ™”๋๋‹ค. ์†Œ๋ฐฉ์€ ๊ณต์žฅ ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ๊ณ ๋ฌด๋ฒจํŠธ๋ฅผ ์ž๋ฅด๋Š” ์ž‘์—… ์ค‘ ๋ฐœ์ƒํ•˜๋Š” ๋ฏธ์—ด๋กœ ์ธํ•ด ์Šฌ๋Ÿฌ์ง€๋กœ ์˜ฎ๊ฒจ๊ฐ€๋ฉด์„œ ๋ถˆ์ด ๋ฐœ์ƒํ•œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์ถ”์ •ํ•˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ๋‹คํ–‰ํžˆ ํ™”์žฌ๋กœ ๋ฐœ์ƒํ•œ ์žฌ์‚ฐ์  ํ”ผํ•ด๋Š” ํฌ์ง€ ์•Š์€ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์•Œ๋ ค์กŒ๋‹ค. ๋‚จ๊ตฌ ๊ฐ๋งŒ๋™์—์„  ์˜๋ฃŒ์šฉ ๊ฐ€์Šค๊ฐ€ ๋ฐฉ์ถœ๋ผ ์ž‘์€ ์†Œ๋ž€์ด ์ผ์—ˆ๋‹ค. ์ด๋‚  1์‹œ 35๋ถ„๊ป˜ ๊ฐ๋งŒ๋™์˜ ํ•œ ๋ƒ‰ยท๋‚œ๋ฐฉ ๊ณต์‚ฌ ์—…์ฒด์—์„œ ๋ฐฉ์ถœ๋œ ๊ฐ€์Šค๊ฐ€ ๊ณจ๋ชฉ๊ธธ์— ๊น”๋ ค ์žˆ๋Š” ๊ฒƒ์„ ์ˆœ์ฐฐํ•˜๋˜ ๊ฒฝ์ฐฐ์ด ๋ฐœ๊ฒฌ, ์ด๋ฅผ ์†Œ๋ฐฉ์— ์ธ๊ณ„ํ–ˆ๋‹ค. ์ถœ๋™ํ•œ ์†Œ๋ฐฉ์€ ํ˜„์žฅ์„ ํ™•์ธํ•˜๊ณ  ํ™”์žฌ ์œ„ํ—˜์„ฑ ๋“ฑ์„ ์กฐ์‚ฌํ–ˆ๋‹ค. ์ด์— ๋Œ€ํ•ด ์—…์ฒด ์ง์› ๋ฐ ์ธ๊ทผ ์ฃผ๋ฏผ์€ ์ด ๊ฐ™์€ ์ผ์€ ์ž์ฃผ ์žˆ๋Š” ์ผ์ด๋ฉฐ ํ•ด๋‹น ๊ฐ€์Šค๋„ ์ธ์ฒด ๋ฌดํ•ดํ•˜๊ณ  ํ™”์žฌ ์œ„ํ—˜๋„ ์—†๋‹ค๋Š” ๋‚ด์šฉ์„ ํ™•์ธํ–ˆ๋‹ค. ๋˜ ์• ์™„๋™๋ฌผ๋กœ ์ธํ•œ ํ™”์žฌ ๋ฐœ์ƒ ์‚ฌ๊ณ ๋„ ์žˆ์—ˆ๋‹ค. 17์ผ ์˜ค์ „ 9์‹œ 15๋ถ„๊ป˜ ํ•ด์šด๋Œ€๊ตฌ ์žฌ์†ก๋™์˜ ํ•œ ์›๋ฃธ์—์„œ ํ‚ค์šฐ๋˜ ๊ณ ์–‘์ด๊ฐ€ ์ธ๋•์…˜ ์ „์›์„ ๋ˆ„๋ฅด๋ฉด์„œ ํ™”์žฌ๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ–ˆ๋‹ค. ์ด์›ƒ ์ฃผ๋ฏผ์€ ์›๋ฃธ ์ฐฝ๋ฌธ ํ‹ˆ ์‚ฌ์ด์—์„œ ์—ฐ๊ธฐ๊ฐ€ ๋‚˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ๋ฐœ๊ฒฌ, ์†Œ๋ฐฉ์ด ์ถœ๋™ํ–ˆ๊ณ  ์ž ๊ฒจ์žˆ๋Š” ๋ฌธ์„ ๋”ฐ๊ณ  ๋“ค์–ด๊ฐ€ ๋ถˆ์„ ๊ป๋‹ค. ์ด๋ฒˆ ํ™”์žฌ๋กœ ์ข…์ด๋ฐ•์Šค์™€ ํ›„๋“œ ๋“ฑ์ด ๋ถˆ์— ํƒ€ 10๋งŒ ์› ์ƒ๋‹น์˜ ์žฌ์‚ฐํ”ผํ•ด๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ–ˆ๋‹ค.
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[๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ช…์นญ] [๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ช…์นญ] ์ธ๊ฐ„์˜ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋ชจ๋…ธ์•„๋งˆ์ด๋“œ ์˜ฅ์‹œ๋‹ค์•„์ œ(Monoamide oxidase,MAO) ํƒ€๊ฒŸํŒ…/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์กฐ์„ฑ๋ฌผCompound comprising a MAO targeting/seeker moiety for treating human gliomas ์ธ๊ฐ„์˜ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋ชจ๋…ธ์•„๋งˆ์ด๋“œ ์˜ฅ์‹œ๋‹ค์•„์ œ(Monoamide oxidase,MAO) ํƒ€๊ฒŸํŒ…/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์กฐ์„ฑ๋ฌผCompound comprising a MAO targeting/seeker moiety for treating human gliomas ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ ๋ฐ ์ข…์–‘ํ•™์  ์น˜๋ฃŒ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๊ด€๋ จ๋œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ ๋ฐ ์ข…์–‘ํ•™์  ์น˜๋ฃŒ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๊ด€๋ จ๋œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ํŠนํžˆ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ๋Œ€ํ•œ ํ™”ํ•™์š”๋ฒ•์ œ๋ฅผ ํƒ€๊ฒŸํŒ…ํ•˜๋Š” ๊ฐœ์„ ๋œ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๊ณ , ํฌ์œ ๋™๋ฌผ์˜ ์•”, ํŠนํžˆ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ธ๊ฐ„ ์•”์˜ ์„ ํƒ์ ์ธ ์น˜๋ฃŒ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ํŠนํžˆ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ๋Œ€ํ•œ 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๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผํ™”ํšจ์†Œ(monoamine oxidase)์ด๋‹ค. ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์—์„œ ๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผ ์˜ฅ์‹œ๋‹ค์•„์ œ B ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์—์„œ ๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผํ™”ํšจ์†Œ B(monoamine oxidase B, MAO-B)๋Š” ๊ณผ์‚ฐํ™” ์ˆ˜์†Œ์— ์‚ฐ์†Œ์˜ ์ด์ „์žํ™˜์›(two-electron reduction)์„ ํ†ตํ•ด ๋„ํŒŒ๋ฏผ(dopamine)์˜ ํƒˆ์•„๋ฏผํ™”๋ฅผ ์ด‰์ง„์‹œํ‚จ๋‹ค. ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์—์„œ ๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผ ์˜ฅ์‹œ๋‹ค์•„์ œ B ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์—์„œ ๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผํ™”ํšจ์†Œ B(monoamine oxidase B, MAO-B)๋Š” ๊ณผ์‚ฐํ™” ์ˆ˜์†Œ์— ์‚ฐ์†Œ์˜ ์ด์ „์žํ™˜์›(two-electron reduction)์„ ํ†ตํ•ด ๋„ํŒŒ๋ฏผ(dopamine)์˜ ํƒˆ์•„๋ฏผํ™”๋ฅผ ์ด‰์ง„์‹œํ‚จ๋‹ค. ์˜์žฅ๋ฅ˜์™€ ์ฅ์˜ ๋‡Œ์—์„œ, ์‹ ๊ฒฝ๊ต(glia) ๋ฐ ๋„ํŒŒ๋ฏผ์œผ๋กœ ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ๋‰ด๋Ÿฐ์—์„œ๋งŒ ๋ฐœ๊ฒฌ๋œ๋‹ค. ์˜์žฅ๋ฅ˜์™€ ์ฅ์˜ ๋‡Œ์—์„œ, ์‹ ๊ฒฝ๊ต(glia) ๋ฐ ๋„ํŒŒ๋ฏผ์œผ๋กœ ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ๋‰ด๋Ÿฐ์—์„œ๋งŒ ๋ฐœ๊ฒฌ๋œ๋‹ค. MAO-B์˜ ํ™œ์„ฑ์€ ๋‚ฎ์€ ๋“ฑ๊ธ‰ ์„ฑ์ƒ์„ธํฌ์ข…(astrocytomas)๊ณผ ์•…์„ฑ ์„ฑ์ƒ์„ธํฌ์ข…(anaplastic astrocytomas)๊ณผ ์‚ฌํ›„ ์กฐ์ ˆ ๋‡Œ(postmortem control brains) ๋˜๋Š” ์ˆ˜๋ง‰์ข…(meningiomas)์—์„œ ๋ณด๋‹ค์•…์„ฑ๋‡Œ๊ต์ข…(glioblastoma) ๋‹คํ˜•์„ฑ์—์„œ ๋„ค๋ฐฐ ํฌ๋‹ค(Gabilondo et al.,2008). MAO-B์˜ ํ™œ์„ฑ์€ ๋‚ฎ์€ ๋“ฑ๊ธ‰ ์„ฑ์ƒ์„ธํฌ์ข…(astrocytomas)๊ณผ ์•…์„ฑ ์„ฑ์ƒ์„ธํฌ์ข…(anaplastic astrocytomas)๊ณผ ์‚ฌํ›„ ์กฐ์ ˆ ๋‡Œ(postmortem control brains) ๋˜๋Š” ์ˆ˜๋ง‰์ข…(meningiomas)์—์„œ ๋ณด๋‹ค์•…์„ฑ๋‡Œ๊ต์ข…(glioblastoma) ๋‹คํ˜•์„ฑ์—์„œ ๋„ค๋ฐฐ ํฌ๋‹ค(Gabilondo et al.,2008). ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์˜ MAB-O์— ์˜ํ•ด ๋ฐœ์ƒํ•œ ๊ณผ์‚ฐํ™”์ˆ˜์†Œ๋Š” ์ฆ์‹ ์‹ ํ˜ธ(proliferation signal)์˜ ๋ถ€๋ถ„์ธ ๋“ฏ ํ•˜๋‹ค. ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์˜ MAB-O์— ์˜ํ•ด ๋ฐœ์ƒํ•œ ๊ณผ์‚ฐํ™”์ˆ˜์†Œ๋Š” ์ฆ์‹ ์‹ ํ˜ธ(proliferation signal)์˜ ๋ถ€๋ถ„์ธ ๋“ฏ ํ•˜๋‹ค. ํฅ๋ฏธ๋กญ๊ฒŒ๋„, ๋†’์€ ๋“ฑ๊ธ‰์˜ ์ „๋ฆฝ์„ ์•”์—์„œ MAO-A๋Š” ๋„ค๋ฐฐ ์ฆ๊ฐ€๊ฐ€ ์žˆ๊ณ  ๊ทธ๋งŒํผ ๋” ์ƒํ–ฅ์กฐ์ ˆ์— ์˜ํ•œ ์„ธํฌ๋ถ„์—ด์˜ ๊ณผ์‚ฐํ™”์ˆ˜์†Œ ์‹œ๊ทธ๋„๋ง(mitotic hydrogen peroxide signaling)์€ ์น˜์‚ฌ์œจ์— ์žˆ์–ด์„œ ์ฆ๊ฐ€์˜ ๊ณ„๊ธฐ๊ฐ€ ๋˜๋Š” ๋“ฏ ํ•˜๋‹ค(Flamand et al.,2010) ์™ธ์ธ์„ฑ์˜ MAO-B-ํŠน์ด์  ๊ธฐ์งˆ(Exogenous MAO-B-specific substrates) ๊ฐ€์žฅ ์ž˜ ์•Œ๋ ค์ง„ MAO-B์˜ ์™ธ์ธ์„ฑ ๊ธฐ์งˆ์€ 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4ํŽ˜๋‹-1,2,3,6-ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)์ธ๋ฐ, ์ด๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์„ธํฌ(glial cell)์— ์˜ํ•ด ๊ทธ๊ฒƒ์˜ ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์ธ 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4-ํŽ˜๋‹ํ”ผ๋ฆฌ๋””๋‹ˆ์›€(1-methyl-4-phenylpyridinium, MPP+)๋กœ ์ „ํ™˜๋œ๋‹ค. ํฅ๋ฏธ๋กญ๊ฒŒ๋„, ๋†’์€ ๋“ฑ๊ธ‰์˜ ์ „๋ฆฝ์„ ์•”์—์„œ MAO-A๋Š” ๋„ค๋ฐฐ ์ฆ๊ฐ€๊ฐ€ ์žˆ๊ณ  ๊ทธ๋งŒํผ ๋” ์ƒํ–ฅ์กฐ์ ˆ์— ์˜ํ•œ ์„ธํฌ๋ถ„์—ด์˜ ๊ณผ์‚ฐํ™”์ˆ˜์†Œ ์‹œ๊ทธ๋„๋ง(mitotic hydrogen peroxide signaling)์€ ์น˜์‚ฌ์œจ์— ์žˆ์–ด์„œ ์ฆ๊ฐ€์˜ ๊ณ„๊ธฐ๊ฐ€ ๋˜๋Š” ๋“ฏ ํ•˜๋‹ค(Flamand et al.,2010) ์™ธ์ธ์„ฑ์˜ MAO-B-ํŠน์ด์  ๊ธฐ์งˆ(Exogenous MAO-B-specific substrates) ๊ฐ€์žฅ ์ž˜ ์•Œ๋ ค์ง„ MAO-B์˜ ์™ธ์ธ์„ฑ ๊ธฐ์งˆ์€ 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4ํŽ˜๋‹-1,2,3,6-ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)์ธ๋ฐ, ์ด๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์„ธํฌ(glial cell)์— ์˜ํ•ด ๊ทธ๊ฒƒ์˜ ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์ธ 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4-ํŽ˜๋‹ํ”ผ๋ฆฌ๋””๋‹ˆ์›€(1-methyl-4-phenylpyridinium, MPP+)๋กœ ์ „ํ™˜๋œ๋‹ค. MPP+ ๋Š” ๋„ํŒŒ๋ฏผ ์œ ์‚ฌ์ฒด(dopamine mimetic)์ด๊ณ , ๋„ํŒŒ๋ฏผ ๋‹ด์ฒด๋ฅผ ํ†ตํ•˜์—ฌ ๋„ํŒŒ๋ฏผ์œผ๋กœ ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ๋‰ด๋ก ์˜ ์•ˆ์ชฝ์— ์ง‘์ค‘๋œ๋‹ค. MPP+ ๋Š” ๋„ํŒŒ๋ฏผ ์œ ์‚ฌ์ฒด(dopamine mimetic)์ด๊ณ , ๋„ํŒŒ๋ฏผ ๋‹ด์ฒด๋ฅผ ํ†ตํ•˜์—ฌ ๋„ํŒŒ๋ฏผ์œผ๋กœ ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ๋‰ด๋ก ์˜ ์•ˆ์ชฝ์— ์ง‘์ค‘๋œ๋‹ค. ์ด ๋‰ด๋Ÿฐ์˜ ์•ˆ์ชฝ์— MPP+ ๋Š” ๋‘๋ฒˆ์งธ ์ง‘์ค‘์˜ํ–ฅ์„ ๊ฒช๋Š”๋‹ค; ๋ง‰ ์ „์œ„(ฮ”ฮจ)์— ์‘ํ•˜์—ฌ ๊ทธ๋“ค์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ์•ˆ์ชฝ์œผ๋กœ ์ด๋™ํ•˜๊ณ , ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๊ธฐ๋Šฅ, ์นด์ŠคํŒŒ์•„์ œ(caspase) ํ™œ์„ฑ, ๋„ํŒŒ๋ฏผ์œผ๋กœ ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ์„ธํฌ ์‚ฌ๋ฉธ์˜ ์†Œ์‹ค์„ ์ผ์œผํ‚ค๊ณ , ํ‘œํ˜„ํ˜•์˜(phenotypically), ํŒŒํ‚จ์Šจ์”จ ๋ณ‘์„ ์ผ์œผํ‚ค๋Š” ๋ณตํ•ฉ์ฒด I(complex I)์—์„œ์˜ ์ €ํ•ด ๋ฐ ์Šˆํผ์˜ฅ์‚ฌ์ด๋“œ ๋ฐœ์ƒ์„ ์•ผ๊ธฐํ•œ๋‹ค(Fukuda, 2001). ์ด ๋‰ด๋Ÿฐ์˜ ์•ˆ์ชฝ์— MPP+ ๋Š” ๋‘๋ฒˆ์งธ ์ง‘์ค‘์˜ํ–ฅ์„ ๊ฒช๋Š”๋‹ค; ๋ง‰ ์ „์œ„(ฮ”ฮจ)์— ์‘ํ•˜์—ฌ ๊ทธ๋“ค์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ์•ˆ์ชฝ์œผ๋กœ ์ด๋™ํ•˜๊ณ , ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๊ธฐ๋Šฅ, ์นด์ŠคํŒŒ์•„์ œ(caspase) ํ™œ์„ฑ, ๋„ํŒŒ๋ฏผ์œผ๋กœ ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ์„ธํฌ ์‚ฌ๋ฉธ์˜ ์†Œ์‹ค์„ ์ผ์œผํ‚ค๊ณ , ํ‘œํ˜„ํ˜•์˜(phenotypically), ํŒŒํ‚จ์Šจ์”จ ๋ณ‘์„ ์ผ์œผํ‚ค๋Š” ๋ณตํ•ฉ์ฒด I(complex I)์—์„œ์˜ ์ €ํ•ด ๋ฐ ์Šˆํผ์˜ฅ์‚ฌ์ด๋“œ ๋ฐœ์ƒ์„ ์•ผ๊ธฐํ•œ๋‹ค(Fukuda, 2001). ์„ ํ–‰๊ธฐ์ˆ ์—์„œ ๊ฒฐ์—ฌ GBM์˜ ์น˜๋ฃŒ๋ฒ•์— ๋Œ€ํ•œ ์ €ํ•ญ์˜ ํ•œ๊ฐ€์ง€ ์ด์œ ๋Š” ์ข…์–‘ ์ž์‹ ์˜ ๋ณต์žกํ•œ ์„ฑ์งˆ์ด๋‹ค. ์„ ํ–‰๊ธฐ์ˆ ์—์„œ ๊ฒฐ์—ฌ GBM์˜ ์น˜๋ฃŒ๋ฒ•์— ๋Œ€ํ•œ ์ €ํ•ญ์˜ ํ•œ๊ฐ€์ง€ ์ด์œ ๋Š” ์ข…์–‘ ์ž์‹ ์˜ ๋ณต์žกํ•œ ์„ฑ์งˆ์ด๋‹ค. GBM์ด๋ผ๋Š” ์ด๋ฆ„์€ ์•…์„ฑ๋‡Œ๊ต์ข…(glioblastoma)๋Š” ๋‹คํ˜•์„ฑ(multiforme)์ด๋ผ๋Š” ์˜๋ฏธ๋ฅผ ํ•จ์ถ•ํ•œ๋‹ค. GBM์ด๋ผ๋Š” ์ด๋ฆ„์€ ์•…์„ฑ๋‡Œ๊ต์ข…(glioblastoma)๋Š” ๋‹คํ˜•์„ฑ(multiforme)์ด๋ผ๋Š” ์˜๋ฏธ๋ฅผ ํ•จ์ถ•ํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๊ฒƒ์€ ์กฐ์žกํ•˜๊ณ (์ข…์ข… ๊ดด์‚ฌ์™€ ์ถœํ˜„์˜ ์ง€์—ญ์—์„œ ์กด์žฌํ•˜๋Š”) ๊ทน๋ฏธ์ ์ธ(์ฑ…์ƒ๋ฐฐ์—ด ๊ดด์‚ฌ(pseudopalisading necrosis), ๋‹คํ˜•์„ฑ์˜ ํ•ต ๋ฐ ์„ธํฌ, ๋ฏธ์„ธํ˜ˆ๊ด€์˜ ์ฆ์‹(microvascular proliferation)์˜ ์ง€์—ญ์ด ์™„๋น„๋œ)์ธ ๋‹คํ˜•์„ฑ์ด๋‹ค. ๊ทธ๊ฒƒ์€ ์กฐ์žกํ•˜๊ณ (์ข…์ข… ๊ดด์‚ฌ์™€ ์ถœํ˜„์˜ ์ง€์—ญ์—์„œ ์กด์žฌํ•˜๋Š”) ๊ทน๋ฏธ์ ์ธ(์ฑ…์ƒ๋ฐฐ์—ด ๊ดด์‚ฌ(pseudopalisading necrosis), ๋‹คํ˜•์„ฑ์˜ ํ•ต ๋ฐ ์„ธํฌ, ๋ฏธ์„ธํ˜ˆ๊ด€์˜ ์ฆ์‹(microvascular proliferation)์˜ ์ง€์—ญ์ด ์™„๋น„๋œ)์ธ ๋‹คํ˜•์„ฑ์ด๋‹ค. GBM์€ ํ‘œํ”ผ์ƒ์žฅ์ธ์ž ์ˆ˜์šฉ์ฒด(epidermal growth factor recepter, EGFR)๊ณผ ํ˜ˆ์†ŒํŒ์œ ๋ž˜์ฆ์‹์ธ์ž(platelet-derived growth factor recepter, PDGFR)๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ‹ฐ๋กœ์‹ ์ธ์‚ฐํ™”ํšจ์†Œ์ˆ˜์šฉ์ฒด(tyrosine kinase receptors)์˜ ์‹ ํ˜ธ์ „๋‹ฌ ๊ฒฝ๋กœ์˜ ํ•˜๋ฅ˜์˜ ํ™œ์„ฑ์œผ๋กœ ์ด์–ด์งˆ๋ฟ ์•„๋‹ˆ๋ผ, INK4a-ARF์˜ ์†Œ์‹ค ๋˜๋Š” ์‚ฌ์ดํด๋ฆฐ ์˜์กด์  ํ‚ค๋‚˜์•„์ œ 4(cyclin-depedent kinase 4, CDK4) ์ฆํญ ๋˜๋Š” ๋ง๋ง‰์•„์„ธํฌ์ข…-๋‹จ๋ฐฑ์งˆ(retinoblastoma-protein, Rb)์†Œ์‹ค์— ๊ด€๊ณ„๋œ p53์˜ ๋ณ€์ด์— ์˜ํ•œ ์„ธํฌ์ฃผ๊ธฐ ํฌํš ๊ฒฝ๋กœ(cell-cycle arrest pathways)์˜ ๋ถ„์—ด์— ์ด์–ด์ง€๋Š” ๋‹ค์–‘ํ•œ ๊ฒฐ์‹ค, ์ฆํญ, ์  ๋ณ€์ด์ด๋‹ค. GBM์€ ํ‘œํ”ผ์ƒ์žฅ์ธ์ž ์ˆ˜์šฉ์ฒด(epidermal growth factor recepter, EGFR)๊ณผ ํ˜ˆ์†ŒํŒ์œ ๋ž˜์ฆ์‹์ธ์ž(platelet-derived growth factor recepter, PDGFR)๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ‹ฐ๋กœ์‹ ์ธ์‚ฐํ™”ํšจ์†Œ์ˆ˜์šฉ์ฒด(tyrosine kinase receptors)์˜ ์‹ ํ˜ธ์ „๋‹ฌ ๊ฒฝ๋กœ์˜ ํ•˜๋ฅ˜์˜ ํ™œ์„ฑ์œผ๋กœ ์ด์–ด์งˆ๋ฟ ์•„๋‹ˆ๋ผ, INK4a-ARF์˜ ์†Œ์‹ค ๋˜๋Š” ์‚ฌ์ดํด๋ฆฐ ์˜์กด์  ํ‚ค๋‚˜์•„์ œ 4(cyclin-depedent kinase 4, CDK4) ์ฆํญ ๋˜๋Š” ๋ง๋ง‰์•„์„ธํฌ์ข…-๋‹จ๋ฐฑ์งˆ(retinoblastoma-protein, Rb)์†Œ์‹ค์— ๊ด€๊ณ„๋œ p53์˜ ๋ณ€์ด์— ์˜ํ•œ ์„ธํฌ์ฃผ๊ธฐ ํฌํš ๊ฒฝ๋กœ(cell-cycle arrest pathways)์˜ ๋ถ„์—ด์— ์ด์–ด์ง€๋Š” ๋‹ค์–‘ํ•œ ๊ฒฐ์‹ค, ์ฆํญ, ์  ๋ณ€์ด์ด๋‹ค. ์„ฑ๊ณต์ ์ธ GBM ์น˜๋ฃŒ์—์„œ ์–ด๋ ค์›€์„ ์กฐํ•ฉํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์€ ์ข…์–‘์˜ ์ˆ˜์ˆ ์  ์ ˆ์ œ๊ฐ€ ์ข…์–‘ ์ž์ฒด์˜ ์ง€ํ˜•์  ๋ถ„์‚ฐ ์„ฑ์งˆ์— ์˜ํ•ด ๋ฐฉํ•ด๋œ๋‹ค๋Š” ์‚ฌ์‹ค์ด๋‹ค. ์„ฑ๊ณต์ ์ธ GBM ์น˜๋ฃŒ์—์„œ ์–ด๋ ค์›€์„ ์กฐํ•ฉํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์€ ์ข…์–‘์˜ ์ˆ˜์ˆ ์  ์ ˆ์ œ๊ฐ€ ์ข…์–‘ ์ž์ฒด์˜ ์ง€ํ˜•์  ๋ถ„์‚ฐ ์„ฑ์งˆ์— ์˜ํ•ด ๋ฐฉํ•ด๋œ๋‹ค๋Š” ์‚ฌ์‹ค์ด๋‹ค. ๊ฒŒ๋‹ค๊ฐ€, ๋‡Œ ์‚ฌ์ด์˜ GBM ์ข…์–‘์„ธํฌ์˜ ์œ„์น˜๋Š” ๋งค์šฐ ๊ฐ€๋ณ€์ ์ธ๋ฐ, ์™„์ „ํ•œ ์ด ์ข…์–‘์˜ ์ ˆ์ œ๋ฅผ ๋ถˆ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ ํ•œ๋‹ค. ๊ฒŒ๋‹ค๊ฐ€, ๋‡Œ ์‚ฌ์ด์˜ GBM ์ข…์–‘์„ธํฌ์˜ ์œ„์น˜๋Š” ๋งค์šฐ ๊ฐ€๋ณ€์ ์ธ๋ฐ, ์™„์ „ํ•œ ์ด ์ข…์–‘์˜ ์ ˆ์ œ๋ฅผ ๋ถˆ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ ํ•œ๋‹ค. ์‹ ๊ฒฝ๊ต์„ธํฌ๋Š” ๋‡Œ ์‹ค์งˆ(parenchyma)์„ ํ†ตํ•ด ์ฒซ ์ข…์–‘์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์ด์ฃผํ•˜๋ฉฐ, ํŒŒ์ด์•Œ ๋งˆ์ง„(pial margin(subpial spread))๋ฐ”๋กœ ์•„๋ž˜์— ๋ชจ์ด๋ฉฐ, ๋‰ด๋Ÿฐ๊ณผ ํ˜ˆ๊ด€์„ ๊ฐ์‹ธ๊ณ (์‹ ๊ฒฝ์ฃผ๋ณ€ ๋˜๋Š” ํ˜ˆ๊ด€์ฃผ๋ณ€ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์„ธํฌ์ง‘ํ•ฉ), ๋ฐฑ์งˆ ๊ธธ(white matter tracks)์„ ํ†ตํ•ด ์ด์ฃผํ•œ๋‹ค(๊ด€๋‹ค๋ฐœ๋‚ด ์ „์ด). ์‹ ๊ฒฝ๊ต์„ธํฌ๋Š” ๋‡Œ ์‹ค์งˆ(parenchyma)์„ ํ†ตํ•ด ์ฒซ ์ข…์–‘์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์ด์ฃผํ•˜๋ฉฐ, ํŒŒ์ด์•Œ ๋งˆ์ง„(pial margin(subpial spread))๋ฐ”๋กœ ์•„๋ž˜์— ๋ชจ์ด๋ฉฐ, ๋‰ด๋Ÿฐ๊ณผ ํ˜ˆ๊ด€์„ ๊ฐ์‹ธ๊ณ (์‹ ๊ฒฝ์ฃผ๋ณ€ ๋˜๋Š” ํ˜ˆ๊ด€์ฃผ๋ณ€ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์„ธํฌ์ง‘ํ•ฉ), ๋ฐฑ์งˆ ๊ธธ(white matter tracks)์„ ํ†ตํ•ด ์ด์ฃผํ•œ๋‹ค(๊ด€๋‹ค๋ฐœ๋‚ด ์ „์ด). ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ฐœ๊ฐœ์˜ ์ข…์–‘ ์„ธํฌ๋Š” ๋จผ ๊ฑฐ๋ฆฌ์— ํผ์ง€๋ฉฐ, ํ™˜์ž์˜ ์ƒ์กด์— 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[๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ฐœ์š”] [๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ฐœ์š”] [๋„๋ฉด์˜ ๊ฐ„๋‹จํ•œ ์„ค๋ช…] [๋„๋ฉด์˜ ๊ฐ„๋‹จํ•œ ์„ค๋ช…] ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์›์น™(principles)์˜ ์ดํ•ด๋ฅผ ๋•๊ธฐ์œ„ํ•˜์—ฌ, ๋ฌธํ—Œ์€ ์˜ˆ๋ฅผ๋“ค์–ด, ๋„๋ฉด ๋ฐ ํŠน๋ณ„ํ•œ ์–ธ์–ด์— ์‚ฝํ™”๋ฅผ ๋„ฃ์€ ๊ฒƒ์€ ๊ฐ™์€ ๊ฒƒ์„ ์„ค๋ช…ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ ๋งŒ๋“ค์–ด์กŒ๊ณ  ์‹ค์‹œ์˜ˆ์— ๋งŒ๋“ค์–ด์กŒ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์›์น™(principles)์˜ ์ดํ•ด๋ฅผ ๋•๊ธฐ์œ„ํ•˜์—ฌ, ๋ฌธํ—Œ์€ ์˜ˆ๋ฅผ๋“ค์–ด, ๋„๋ฉด ๋ฐ ํŠน๋ณ„ํ•œ ์–ธ์–ด์— ์‚ฝํ™”๋ฅผ ๋„ฃ์€ ๊ฒƒ์€ ๊ฐ™์€ ๊ฒƒ์„ ์„ค๋ช…ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ ๋งŒ๋“ค์–ด์กŒ๊ณ  ์‹ค์‹œ์˜ˆ์— ๋งŒ๋“ค์–ด์กŒ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿผ์—๋„ ๋ถˆ๊ตฌํ•˜๊ณ , ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ฒ”์œ„๋ฅผ ์ œํ•œํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์€ ์˜๋„๋˜์ง€ ์•Š์€ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์ดํ•ด๋˜์–ด์•ผ ํ•  ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿผ์—๋„ ๋ถˆ๊ตฌํ•˜๊ณ , ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ฒ”์œ„๋ฅผ ์ œํ•œํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์€ ์˜๋„๋˜์ง€ ์•Š์€ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์ดํ•ด๋˜์–ด์•ผ ํ•  ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ์„ค๋ช…๋œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ ์–ด๋–ค ๊ต์ฒด ๋ฐ ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ„ ์ˆ˜์ •, ์–ด๋–ค ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ„ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ์›์น™์˜ ์ ์šฉ์€ ๋ณดํ†ต ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์ด ์—ฐ๊ด€๋œ ๋ถ„์•ผ์˜ ๋‹น์—…์ž์—๊ฒŒ ์ผ์–ด๋‚  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๊ณ ๋ ค๋œ๋‹ค. ์„ค๋ช…๋œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ ์–ด๋–ค ๊ต์ฒด ๋ฐ ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ„ ์ˆ˜์ •, ์–ด๋–ค ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ„ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ์›์น™์˜ ์ ์šฉ์€ ๋ณดํ†ต ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์ด ์—ฐ๊ด€๋œ ๋ถ„์•ผ์˜ ๋‹น์—…์ž์—๊ฒŒ ์ผ์–ด๋‚  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๊ณ ๋ ค๋œ๋‹ค. ๋‹ค์Œ ๋ณธ ๋ช…์„ธ์„œ์˜ ๋„๋ฉด์˜ ์–‘์‹์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์–ด๋–ค ์ธก๋ฉด์„ ์„ค๋ช…ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ ํฌํ•จ๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋‹ค์Œ ๋ณธ ๋ช…์„ธ์„œ์˜ ๋„๋ฉด์˜ ์–‘์‹์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์–ด๋–ค ์ธก๋ฉด์„ ์„ค๋ช…ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ ํฌํ•จ๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋”ฐ๋ฅด๋Š” ๋™๋ฐ˜ํ•˜๋Š” ๋„๋ฉด๊ณผ์˜ ๊ฒฐํ•ฉ์— ์ทจํ•ด์ง„ ์„ค๋ช…์— ๋Œ€ํ•œ ๋ฌธํ—Œ์— ์˜ํ•˜์—ฌ, ๋ฌธํ—Œ ๋ฒˆํ˜ธ๋Š” ์š”์†Œ์ฒ˜๋Ÿผ ์•Œ์•„๋ณด๊ฒŒํ•˜๊ณ  ๋”์šฑ ์ž˜ ์ดํ•ด๋  ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋”ฐ๋ฅด๋Š” ๋™๋ฐ˜ํ•˜๋Š” ๋„๋ฉด๊ณผ์˜ ๊ฒฐํ•ฉ์— ์ทจํ•ด์ง„ ์„ค๋ช…์— ๋Œ€ํ•œ ๋ฌธํ—Œ์— ์˜ํ•˜์—ฌ, ๋ฌธํ—Œ ๋ฒˆํ˜ธ๋Š” ์š”์†Œ์ฒ˜๋Ÿผ ์•Œ์•„๋ณด๊ฒŒํ•˜๊ณ  ๋”์šฑ ์ž˜ ์ดํ•ด๋  ๊ฒƒ์ด๋‹ค. : ๋„ 1A ๋ฐ ๋„1B๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์—์„œ ์œ ์šฉํ•œ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„๋ฅผ ํŒŒ๊ดดํ•˜๋Š” ์›”ํ—ค๋“œ(warhead) ์ „๋‹ฌ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์„ ์˜ˆ์‹œ์ ์œผ๋กœ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. : ๋„ 1A ๋ฐ ๋„1B๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์—์„œ ์œ ์šฉํ•œ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„๋ฅผ ํŒŒ๊ดดํ•˜๋Š” ์›”ํ—ค๋“œ(warhead) ์ „๋‹ฌ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์„ ์˜ˆ์‹œ์ ์œผ๋กœ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ํŠน๋ณ„ํžˆ, MP-MUS(ใ…œ,n-bis(2-chloroehyl)-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)propanamide)/P+-MUS(I)(4-(1-[bis(2-chloroehyl)carbamoyl]ethyl)-1-methylpyridin-1-ium)์ด ๋ณด์—ฌ์ง„๋‹ค. ํŠน๋ณ„ํžˆ, MP-MUS(ใ…œ,n-bis(2-chloroehyl)-2-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)propanamide)/P+-MUS(I)(4-(1-[bis(2-chloroehyl)carbamoyl]ethyl)-1-methylpyridin-1-ium)์ด ๋ณด์—ฌ์ง„๋‹ค. ; ๋„ 2A ๋ฐ ๋„2B๋Š” MAO ๊ธฐ์งˆ ํŠน๋ณ„์„ฑ์˜ ์ธ์‹ค๋ฆฌ์ฝ”(in silico) ๋ชจ๋ธ๋ง์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ; ๋„ 2A ๋ฐ ๋„2B๋Š” MAO ๊ธฐ์งˆ ํŠน๋ณ„์„ฑ์˜ ์ธ์‹ค๋ฆฌ์ฝ”(in silico) ๋ชจ๋ธ๋ง์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 2A I ๋ฐ II๋Š” ๋†’์€ MAO-A I) ๋˜๋Š” MAO-B II) ํŠน๋ณ„์„ฑ์„ ๊ฐ–๋Š” ์™„๋ฒฝํ•œ ๋Œ€์ฒด๋œ(substrated) MPTP ์œ ์‚ฌ์ฒด๋ฅผ ํšจ์†Œ ํฌ์ผ“ ์œค๊ณฝ(pocket contours)๊ณผ ํ•จ๊ป˜ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 2A I ๋ฐ II๋Š” ๋†’์€ MAO-A I) ๋˜๋Š” MAO-B II) ํŠน๋ณ„์„ฑ์„ ๊ฐ–๋Š” ์™„๋ฒฝํ•œ ๋Œ€์ฒด๋œ(substrated) MPTP ์œ ์‚ฌ์ฒด๋ฅผ ํšจ์†Œ ํฌ์ผ“ ์œค๊ณฝ(pocket contours)๊ณผ ํ•จ๊ป˜ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 2A III์€ MP-MUS(I)๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ฃผ๊ณ , ๋„ 2B๋Š” MAO-B ํฌ์ผ“์— ๋„ํ‚น(docked)๋œ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 2A III์€ MP-MUS(I)๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ฃผ๊ณ , ๋„ 2B๋Š” MAO-B ํฌ์ผ“์— ๋„ํ‚น(docked)๋œ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„3์€ ๋ ˆ์กฐ๋ฃจํ•€์— ๋ ˆ์กฐ๋ฃจํ•€-์•„๋ฏธ๋…ธํ”„๋กœํ•„(resorufin) ์—ํ…Œ๋ฅด์˜ MAO-์ด‰๋งค๋ฐ˜์‘๋œ(MAO-catalyzed) ์‚ฐํ™”๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„3์€ ๋ ˆ์กฐ๋ฃจํ•€์— ๋ ˆ์กฐ๋ฃจํ•€-์•„๋ฏธ๋…ธํ”„๋กœํ•„(resorufin) ์—ํ…Œ๋ฅด์˜ MAO-์ด‰๋งค๋ฐ˜์‘๋œ(MAO-catalyzed) ์‚ฐํ™”๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„4๋Š” ๊ทธ๊ฒƒ์˜ ํ™œ์„ฑ SN38 ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์— ๋น„ํ™œ์„ฑ์˜ SN38-์•„๋ฏธ๋…ธํ”„๋กœํ•„ ์—ํ…Œ๋ฅด ํ˜•ํƒœ์˜ MAO-์ด‰๋งค๋ฐ˜์‘๋œ ์‚ฐํ™”๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„4๋Š” ๊ทธ๊ฒƒ์˜ ํ™œ์„ฑ SN38 ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์— ๋น„ํ™œ์„ฑ์˜ SN38-์•„๋ฏธ๋…ธํ”„๋กœํ•„ ์—ํ…Œ๋ฅด ํ˜•ํƒœ์˜ MAO-์ด‰๋งค๋ฐ˜์‘๋œ ์‚ฐํ™”๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„5๋Š” chloroehyl-(methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)propanol) ์•„์ง€๋ฆฌ๋””๋Š„(aziridinium)์— ๋Œ€ํ•œ ์˜ˆ์‹œ์ ์ธ ํ•ฉ์„ฑ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„5๋Š” chloroehyl-(methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)propanol) ์•„์ง€๋ฆฌ๋””๋Š„(aziridinium)์— ๋Œ€ํ•œ ์˜ˆ์‹œ์ ์ธ ํ•ฉ์„ฑ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 6A ๋ฐ ๋„ 6B๋Š” 24์‹œ๊ฐ„์—์„œ MP-MUS(I), ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ(temozolomide) ๋ฐ ํŒŒ๋ Œํƒˆ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(parental mustard)์˜ ์„ธํฌ ๋…์„ฑ์˜ ๋น„๊ต๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 6A ๋ฐ ๋„ 6B๋Š” 24์‹œ๊ฐ„์—์„œ MP-MUS(I), ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ(temozolomide) ๋ฐ ํŒŒ๋ Œํƒˆ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(parental mustard)์˜ ์„ธํฌ ๋…์„ฑ์˜ ๋น„๊ต๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋ณด์—ฌ์ง„๊ฒƒ์€ ๋‘๊ฐœ์˜ ์ „ํ†ต์ ์ธ ๊ธฐ์ˆ (n=3, ยฑ1 ํ‘œ์ค€ ํŽธ์ฐจ)๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ MP-MUS(I), ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ ๋ฐ ํŒŒ๋ Œํƒˆ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ์˜ BT-111์„ธํฌ์˜ ์„ฑ์žฅ์— ๋Œ€ํ•œ ์˜ํ–ฅ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋ณด์—ฌ์ง„๊ฒƒ์€ ๋‘๊ฐœ์˜ ์ „ํ†ต์ ์ธ ๊ธฐ์ˆ (n=3, ยฑ1 ํ‘œ์ค€ ํŽธ์ฐจ)๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ MP-MUS(I), ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ ๋ฐ ํŒŒ๋ Œํƒˆ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ์˜ BT-111์„ธํฌ์˜ ์„ฑ์žฅ์— ๋Œ€ํ•œ ์˜ํ–ฅ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 7A, ๋„ 7B, ๋„7C, ๋„ 7D๋Š” 24์‹œ๊ฐ„ ๋™์•ˆ 12ฮผM์˜ MP-MUS(I)์˜ ์กด์žฌ์—์„œ ์„ธ๋ฒˆ์งธ๊ฐ€ ๋„˜๊ฒŒ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰ ์ „์œ„๊ฐ€ ๊ฐ์†Œํ•œ ๊ฒƒ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 7A, ๋„ 7B, ๋„7C, ๋„ 7D๋Š” 24์‹œ๊ฐ„ ๋™์•ˆ 12ฮผM์˜ MP-MUS(I)์˜ ์กด์žฌ์—์„œ ์„ธ๋ฒˆ์งธ๊ฐ€ ๋„˜๊ฒŒ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰ ์ „์œ„๊ฐ€ ๊ฐ์†Œํ•œ ๊ฒƒ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ์‹ ํ˜ธ์˜ 90%๋Š” ๋ชฉํ‘œํ•˜๋Š” ๋ฉ”์ปค๋‹ˆ์ฆ˜๊ณผ ๊ฐ™์ด ์„ธํฌ๊ฐ€ ์•ฝ๋ฌผ์ „๊ตฌ์ฒด ์„ฑ์ˆ™๊ณผ ๊ด€๋ จ๋œ MAO-B ์ €ํ•ด์ œ ์„ธ๊ธธ๋ฆฐ(Segiline)๊ณผ ํ•จ๊ป˜ ๋ฐฐ์–‘๋˜์—ˆ์„๋•Œ ๋ณดํ˜ธ๋˜์—ˆ๋‹ค. ์‹ ํ˜ธ์˜ 90%๋Š” ๋ชฉํ‘œํ•˜๋Š” ๋ฉ”์ปค๋‹ˆ์ฆ˜๊ณผ ๊ฐ™์ด ์„ธํฌ๊ฐ€ ์•ฝ๋ฌผ์ „๊ตฌ์ฒด ์„ฑ์ˆ™๊ณผ ๊ด€๋ จ๋œ MAO-B ์ €ํ•ด์ œ ์„ธ๊ธธ๋ฆฐ(Segiline)๊ณผ ํ•จ๊ป˜ ๋ฐฐ์–‘๋˜์—ˆ์„๋•Œ ๋ณดํ˜ธ๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋„ 8A, ๋„ 8B, ๋„ 8C๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์„ธํฌ์—์„œ ๋ณ€๊ฒฝ๋œ(altered) MP-MUS(I)๋ฅผ ๋ฌ˜์‚ฌํ•œ๋‹ค. ๋„ 8A, ๋„ 8B, ๋„ 8C๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์„ธํฌ์—์„œ ๋ณ€๊ฒฝ๋œ(altered) MP-MUS(I)๋ฅผ ๋ฌ˜์‚ฌํ•œ๋‹ค. ๋„ 9A, ๋„ 9B, ๋„ 9C, ๋„ 9D, ๋„ 9E ๋ฐ ๋„ 9F๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์— ์„ค๋ช…๋œ, ํŠน๋ณ„ํžˆ BT-111์„ธํฌ์—์„œ DNA์˜ ํŒŒ๊ดด์˜ ์ธก๋Ÿ‰(measurement) ๋ฐ ์–‘์˜ ์ธก์ •(quantitation)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 9A, ๋„ 9B, ๋„ 9C, ๋„ 9D, ๋„ 9E ๋ฐ ๋„ 9F๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์— ์„ค๋ช…๋œ, ํŠน๋ณ„ํžˆ BT-111์„ธํฌ์—์„œ DNA์˜ ํŒŒ๊ดด์˜ ์ธก๋Ÿ‰(measurement) ๋ฐ ์–‘์˜ ์ธก์ •(quantitation)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 10A ๋ฐ ๋„ 10B๋Š” 2ฮผM ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ(selegiline)์˜ ๋ถ€์กด์žฌ ๋ฐ ์กด์žฌ์—์„œ APE-SN38์— ๋…ธ์ถœ๋œ ์ฃผ GBM์˜ ๋‘๊ฐ€์ง€ ๋ฐฐ์–‘์—์„œ % ์„ธํฌ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 10A ๋ฐ ๋„ 10B๋Š” 2ฮผM ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ(selegiline)์˜ ๋ถ€์กด์žฌ ๋ฐ ์กด์žฌ์—์„œ APE-SN38์— ๋…ธ์ถœ๋œ ์ฃผ GBM์˜ ๋‘๊ฐ€์ง€ ๋ฐฐ์–‘์—์„œ % ์„ธํฌ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋Š” ๊ฐ ๋†๋„์—์„œ 3๊ฐœ ์›ฐ์—์„œ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๊ณ (โ—‹), APE-SN38์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋“ค์€ 6๊ฐœ ์›ฐ(wells)์—์„œ ์น˜๋ฃŒ๋˜์—ˆ๋‹ค(โ—). ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋Š” ๊ฐ ๋†๋„์—์„œ 3๊ฐœ ์›ฐ์—์„œ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๊ณ (โ—‹), APE-SN38์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋“ค์€ 6๊ฐœ ์›ฐ(wells)์—์„œ ์น˜๋ฃŒ๋˜์—ˆ๋‹ค(โ—). ์—๋Ÿฌ๋ฐ”(error bars)๋Š” ๊ฐ APE-SN38 ๋†๋„์—์„œ SEM์ด๋‹ค. ์—๋Ÿฌ๋ฐ”(error bars)๋Š” ๊ฐ APE-SN38 ๋†๋„์—์„œ SEM์ด๋‹ค. ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์€ BCA/SES ๋ฐฉ๋ฒ•(๋ฐ”์ด์‹ ์ฝ”๋‹‰ ์‚ฐ,Bicichoninic acid, BCA)0.1% ๋„๋ฐ์‹คํ™ฉ์‚ฐ ๋‚˜ํŠธ๋ฅจ ์„ธ์ œ(sodium dodecyl sulfate detergent)๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ์—์„ธ์ด ํ‚คํŠธ์„ ์‚ฌ์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๋‹ค(Thermo Fisher Scientific Inc.,Rockford, IL USA;Cat#23235). ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์€ BCA/SES ๋ฐฉ๋ฒ•(๋ฐ”์ด์‹ ์ฝ”๋‹‰ ์‚ฐ,Bicichoninic acid, BCA)0.1% ๋„๋ฐ์‹คํ™ฉ์‚ฐ ๋‚˜ํŠธ๋ฅจ ์„ธ์ œ(sodium dodecyl sulfate detergent)๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ์—์„ธ์ด ํ‚คํŠธ์„ ์‚ฌ์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๋‹ค(Thermo Fisher Scientific Inc.,Rockford, IL USA;Cat#23235). ๋„ 11A ๋ฐ ๋„ 11B๋Š” 2ฮผM ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ(selegiline)์˜ ๋ถ€์กด์žฌ ๋ฐ ์กด์žฌ์—์„œ APE-SN38์— ๋…ธ์ถœ๋œ ์ฃผ GBM์˜ ๋‘๊ฐ€์ง€ ๋ฐฐ์–‘์—์„œ % ์„ธํฌ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 11A ๋ฐ ๋„ 11B๋Š” 2ฮผM ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ(selegiline)์˜ ๋ถ€์กด์žฌ ๋ฐ ์กด์žฌ์—์„œ APE-SN38์— ๋…ธ์ถœ๋œ ์ฃผ GBM์˜ ๋‘๊ฐ€์ง€ ๋ฐฐ์–‘์—์„œ % ์„ธํฌ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋Š” ๊ฐ ๋†๋„์—์„œ 3๊ฐœ ์›ฐ์—์„œ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๊ณ (โ—‹), APE-SN38์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋“ค์€ 6๊ฐœ ์›ฐ(wells)์—์„œ ์น˜๋ฃŒ๋˜์—ˆ๋‹ค(โ—). ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋Š” ๊ฐ ๋†๋„์—์„œ 3๊ฐœ ์›ฐ์—์„œ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๊ณ (โ—‹), APE-SN38์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์น˜๋ฃŒ๋œ ์„ธํฌ๋“ค์€ 6๊ฐœ ์›ฐ(wells)์—์„œ ์น˜๋ฃŒ๋˜์—ˆ๋‹ค(โ—). ์—๋Ÿฌ๋ฐ”(error bars)๋Š” ๊ฐ APE-SN38 ๋†๋„์—์„œ SEM์ด๋‹ค. ์—๋Ÿฌ๋ฐ”(error bars)๋Š” ๊ฐ APE-SN38 ๋†๋„์—์„œ SEM์ด๋‹ค. ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์€ ์•ž์„  ๋„ 10A ๋ฐ ๋„ 10B์— ์„ค๋ช…๋œ BCA/SDS ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์‚ฌ์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์€ ์•ž์„  ๋„ 10A ๋ฐ ๋„ 10B์— ์„ค๋ช…๋œ BCA/SDS ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์‚ฌ์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ ์ธก์ •๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋„ 12๋Š” ์„ธํฌ ์ฃฝ์Œ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ ๋ณดํ˜ธ๋œ BT-111 ๋ฐ BT115 GBM ๋ฐฐ์–‘(culture)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 12๋Š” ์„ธํฌ ์ฃฝ์Œ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ ๋ณดํ˜ธ๋œ BT-111 ๋ฐ BT115 GBM ๋ฐฐ์–‘(culture)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 13A ๋ฐ ๋„ 13B๋Š” MP-MUS์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰์„ ๊ฑด๋„ˆ๊ณ  ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ์•ˆ์— 1000๋ฐฐ์˜ ๋†๋„๋ฅผ ์•ผ๊ธฐํ•˜๋Š” ํ™œ์„ฑ ์ถฉ์ „๋œ ํ˜•ํƒœ๋กœ์˜ ์ „ํ™˜์˜ ๋„์‹์ ์ธ ๋ฌ˜์‚ฌ๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 13A ๋ฐ ๋„ 13B๋Š” MP-MUS์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰์„ ๊ฑด๋„ˆ๊ณ  ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ์•ˆ์— 1000๋ฐฐ์˜ ๋†๋„๋ฅผ ์•ผ๊ธฐํ•˜๋Š” ํ™œ์„ฑ ์ถฉ์ „๋œ ํ˜•ํƒœ๋กœ์˜ ์ „ํ™˜์˜ ๋„์‹์ ์ธ ๋ฌ˜์‚ฌ๋ฅผ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 14๋Š” APE-SN-38์˜ ๋ณด์—ฌ์ฃผ๋Š” ๋„์‹์  ํ•ฉ์„ฑ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 14๋Š” APE-SN-38์˜ ๋ณด์—ฌ์ฃผ๋Š” ๋„์‹์  ํ•ฉ์„ฑ์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 15๋Š” APE-SN-38์— ๋Œ€ํ•œ ํ•ต ์ž๊ธฐ ๊ณต๋ช…(nuclear magnetic resonance, nmr)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 15๋Š” APE-SN-38์— ๋Œ€ํ•œ ํ•ต ์ž๊ธฐ ๊ณต๋ช…(nuclear magnetic resonance, nmr)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 16์€ MP-MUS์— ๋Œ€ํ•œ ํ•ต ์ž๊ธฐ ๊ณต๋ช…(nmr)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 16์€ MP-MUS์— ๋Œ€ํ•œ ํ•ต ์ž๊ธฐ ๊ณต๋ช…(nmr)์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 17์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์— ์œ ์šฉํ•œ MP-MUS-๋ฒ ์ด์Šค๋กœํ•œ(MP-MUS-based) ๋‹ค์ค‘์„ฑ๋ถ„ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ์ „์ฒด ํŒจ๋ฐ€๋ฆฌ(family)์˜ ๊ฐœ๊ด€์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 17์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์— ์œ ์šฉํ•œ MP-MUS-๋ฒ ์ด์Šค๋กœํ•œ(MP-MUS-based) ๋‹ค์ค‘์„ฑ๋ถ„ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ์ „์ฒด ํŒจ๋ฐ€๋ฆฌ(family)์˜ ๊ฐœ๊ด€์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 18์€ R1, R2, R3 ๋ฐ R5 ๊ฐ€ halogen, hydroxyl, oxo, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, -NRaRb, NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)Ob, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -S(=O)2ORa ์ธ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜ ๊ณ ๋ฆฌ์˜ ์น˜ํ™˜์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์กฐํ•ฉ/ํŽ„๋ฎคํ…Œ์ด์…”๋‚ ํ•œ(permutational) ๋‹ค์–‘ํ•œ MP-MUS ๋‹ค์ค‘์„ฑ๋ถ„์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๋„ 18์€ R1, R2, R3 ๋ฐ R5 ๊ฐ€ halogen, hydroxyl, oxo, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, -NRaRb, NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)Ob, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -S(=O)2ORa ์ธ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜ ๊ณ ๋ฆฌ์˜ ์น˜ํ™˜์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์กฐํ•ฉ/ํŽ„๋ฎคํ…Œ์ด์…”๋‚ ํ•œ(permutational) ๋‹ค์–‘ํ•œ MP-MUS ๋‹ค์ค‘์„ฑ๋ถ„์„ ๋ณด์—ฌ์ค€๋‹ค. ๊ฒŒ๋‹ค๊ฐ€, ์ƒ๊ธฐ์— ๊ธฐ์žฌ๋œ ์น˜ํ™˜๋ฌผ์€ ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkyl์ด๋‹ค. ๊ฒŒ๋‹ค๊ฐ€, ์ƒ๊ธฐ์— ๊ธฐ์žฌ๋œ ์น˜ํ™˜๋ฌผ์€ ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkyl์ด๋‹ค. Ra ๋ฐ Rb๋Š” ๋งฅ๋ฝ์ƒ ๊ฐ™๊ฑฐ๋‚˜ ๋‹ค๋ฅธ๋ฐ ๋…๋ฆฝ์ ์œผ๋กœ, hydrogen, alkyl, haloalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, aryl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, heterocycle, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, heterocyclealkyl ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkyl์ด๋‹ค. Ra ๋ฐ Rb๋Š” ๋งฅ๋ฝ์ƒ ๊ฐ™๊ฑฐ๋‚˜ ๋‹ค๋ฅธ๋ฐ ๋…๋ฆฝ์ ์œผ๋กœ, hydrogen, alkyl, haloalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, aryl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, heterocycle, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, heterocyclealkyl ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkyl์ด๋‹ค. ๋„ 19A, 19B, 19C, 19D, 19E, 19F, 19G, 19H, 19I, ๋ฐ 19J๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์ธก๋ฉด์—์„œ, MP-MUS ์ด์ž‘์šฉ์„ฑ(bifunctional) ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ ๋‚ด์˜ ๋ง์ปค(linker)์˜ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์กฐํ•ฉ/์ˆœ์„œ ๋ณ€ํ˜•์ฒด๋“ค์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 19A, 19B, 19C, 19D, 19E, 19F, 19G, 19H, 19I, ๋ฐ 19J๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์ธก๋ฉด์—์„œ, MP-MUS ์ด์ž‘์šฉ์„ฑ(bifunctional) ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ ๋‚ด์˜ ๋ง์ปค(linker)์˜ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์กฐํ•ฉ/์ˆœ์„œ ๋ณ€ํ˜•์ฒด๋“ค์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 20์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์ธก๋ฉด์—์„œ ์•ฝ๋ฌผ์˜ MAO ๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ(pro-drug) ๋ณ€ํ˜•์„ ์œ„ํ•œ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ N-substituted-3-chloropropyl ์•„๋ฏผ์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 20์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์ธก๋ฉด์—์„œ ์•ฝ๋ฌผ์˜ MAO ๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ(pro-drug) ๋ณ€ํ˜•์„ ์œ„ํ•œ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ N-substituted-3-chloropropyl ์•„๋ฏผ์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ์ผ๋ฐ˜์ ์œผ๋กœ ๋ชจ๋“  ์ „ํ†ต์ ์ธ ์•ฝ์€ ํ™œ์„ฑ ์•Œ์ฝœ ๋˜๋Š” ์‹ธ์ด์˜ฌ(thiol)์„ ๊ฐ€์ง€๊ณ  ์žˆ์œผ๋ฉฐ, ์ดํ„ฐ(ether) ๋˜๋Š” ์‹ธ์ด์˜ค์ดํ„ฐ(thio ether)์˜ ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ€ ๋˜๋Š” MAO์˜ ํšจ์†Œํ™œ์„ฑ์— ์˜ํ•˜์—ฌ ํ™œ์„ฑ ์•ฝ ํ˜•ํƒœ๋กœ๋งŒ ๋ณ€ํ˜•๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ๋กœ ๋ณ€ํ˜•๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ผ๋ฐ˜์ ์œผ๋กœ ๋ชจ๋“  ์ „ํ†ต์ ์ธ ์•ฝ์€ ํ™œ์„ฑ ์•Œ์ฝœ ๋˜๋Š” ์‹ธ์ด์˜ฌ(thiol)์„ ๊ฐ€์ง€๊ณ  ์žˆ์œผ๋ฉฐ, ์ดํ„ฐ(ether) ๋˜๋Š” ์‹ธ์ด์˜ค์ดํ„ฐ(thio ether)์˜ ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ€ ๋˜๋Š” MAO์˜ ํšจ์†Œํ™œ์„ฑ์— ์˜ํ•˜์—ฌ ํ™œ์„ฑ ์•ฝ ํ˜•ํƒœ๋กœ๋งŒ ๋ณ€ํ˜•๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ๋กœ ๋ณ€ํ˜•๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. MAO-A ๋ฐ MAO-B์˜ ๊ธฐ์งˆ ๊ฒฐํ•ฉ ํฌ์ผ“์˜ ํ•˜๋‹จ(bottom)์˜ ํฌ๊ธฐ/์†Œ์ˆ˜์„ฑ์€ ๊ธฐ์งˆ์— ๋Œ€ํ•œ ์„ ํƒ์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง€๊ฒŒ ํ•œ๋‹ค. MAO-A ๋ฐ MAO-B์˜ ๊ธฐ์งˆ ๊ฒฐํ•ฉ ํฌ์ผ“์˜ ํ•˜๋‹จ(bottom)์˜ ํฌ๊ธฐ/์†Œ์ˆ˜์„ฑ์€ ๊ธฐ์งˆ์— ๋Œ€ํ•œ ์„ ํƒ์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง€๊ฒŒ ํ•œ๋‹ค. ๋„ 21A ๋ฐ 21B๋Š” ์„ ํƒ๋œ ์น˜๋ฃŒ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ ์‚ฌ์šฉํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ MAO-๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ๋กœ์˜ ๋ณ€ํ˜•์„ ์œ„ํ•œ N-substituted-3-chloropropyl ์•„๋ฏผ์„ ์˜ˆ์‹œ์ ์œผ๋กœ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 21A ๋ฐ 21B๋Š” ์„ ํƒ๋œ ์น˜๋ฃŒ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ ์‚ฌ์šฉํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ MAO-๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ๋กœ์˜ ๋ณ€ํ˜•์„ ์œ„ํ•œ N-substituted-3-chloropropyl ์•„๋ฏผ์„ ์˜ˆ์‹œ์ ์œผ๋กœ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 21A๋Š” ์˜ˆ์‹œ์  ์•Œ์ฝœ, ๋ฐ˜๋ฉด ๋„ 21B๋Š” ์˜ˆ์‹œ์  ์‹ธ์ด์˜ฌ์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค; ์น˜ํ™˜๋ฌผ R1, R2, ๋ฐ R3์€ ํ• ๋กœ๊ฒ(halogen), ํ•˜์ด๋“œ๋ก์‹œ(hydroxy), ์˜ฅ์†Œ(oxo), ์‚ฌ์ด์•„๋…ธ(cyano), ๋‹ˆํŠธ๋กœ(nitro), ์•„๋ฏธ๋…ธ(amino), ์•Œํ‚ฌ์•„๋ฏธ๋…ธ(alkylamino), ๋‹ค์ด์•Œํ‚ฌ์•„๋ฏธ๋…ธ(dialkylamino), ์•Œํ‚ฌ(alkyl), ์•Œ์ฝ•์‹œ(alkoxy), ์•Œํ‚ฌ์‹ธ์ด์˜ค(alkylthio), ํ• ๋กœ์•Œํ‚ฌ(haloalkyl), ์•„๋ฆด(aryl), ์•„๋ฆด์•Œํ‚ฌ(arylalkyl), ํ—คํ…Œ๋กœ์•„๋ฆด(heteroaryl), ํ—คํ…Œ๋กœ์•„๋ฆด์•Œํ‚ฌ(heteroarylalkyl), ํ—คํ…Œ๋กœ๊ณ ๋ฆฌ(heterocycle), ๋ฐ ํ—คํ…Œ๋กœ๊ณ ๋ฆฌ์•Œํ‚ฌ(heterocyclealkyl), ์ด์— ๋”ํ•˜์—ฌ, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS02Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=0)2Ra, -OS(=0)2Ra, ๋ฐ -S(=0)20Ra ์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋‚˜, ์ด์— ํ•œ์ •๋˜์ง€ ์•Š๋Š”๋‹ค. ๋„ 21A๋Š” ์˜ˆ์‹œ์  ์•Œ์ฝœ, ๋ฐ˜๋ฉด ๋„ 21B๋Š” ์˜ˆ์‹œ์  ์‹ธ์ด์˜ฌ์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค; ์น˜ํ™˜๋ฌผ R1, R2, ๋ฐ R3์€ ํ• ๋กœ๊ฒ(halogen), ํ•˜์ด๋“œ๋ก์‹œ(hydroxy), ์˜ฅ์†Œ(oxo), ์‚ฌ์ด์•„๋…ธ(cyano), ๋‹ˆํŠธ๋กœ(nitro), ์•„๋ฏธ๋…ธ(amino), ์•Œํ‚ฌ์•„๋ฏธ๋…ธ(alkylamino), ๋‹ค์ด์•Œํ‚ฌ์•„๋ฏธ๋…ธ(dialkylamino), ์•Œํ‚ฌ(alkyl), ์•Œ์ฝ•์‹œ(alkoxy), ์•Œํ‚ฌ์‹ธ์ด์˜ค(alkylthio), ํ• ๋กœ์•Œํ‚ฌ(haloalkyl), ์•„๋ฆด(aryl), ์•„๋ฆด์•Œํ‚ฌ(arylalkyl), ํ—คํ…Œ๋กœ์•„๋ฆด(heteroaryl), ํ—คํ…Œ๋กœ์•„๋ฆด์•Œํ‚ฌ(heteroarylalkyl), ํ—คํ…Œ๋กœ๊ณ ๋ฆฌ(heterocycle), ๋ฐ ํ—คํ…Œ๋กœ๊ณ ๋ฆฌ์•Œํ‚ฌ(heterocyclealkyl), ์ด์— ๋”ํ•˜์—ฌ, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS02Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=0)2Ra, -OS(=0)2Ra, ๋ฐ -S(=0)20Ra ์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋‚˜, ์ด์— ํ•œ์ •๋˜์ง€ ์•Š๋Š”๋‹ค. ๋„ 22A, 22B, 22C, ๋ฐ 22D๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๋”ฐ๋ผ์„œ MAO-๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ๋กœ ๋ณ€ํ˜•๋ ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ์กด์žฌํ•˜๋Š” ํ™”ํ•™์น˜๋ฃŒ์ (chemotherapeutic) ์•ฝ๋ฌผ์„ ์˜ˆ์‹œ์ ์œผ๋กœ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 22A, 22B, 22C, ๋ฐ 22D๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๋”ฐ๋ผ์„œ MAO-๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ํ”„๋กœ-๋“œ๋Ÿฌ๊ทธ๋กœ ๋ณ€ํ˜•๋ ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ์กด์žฌํ•˜๋Š” ํ™”ํ•™์น˜๋ฃŒ์ (chemotherapeutic) ์•ฝ๋ฌผ์„ ์˜ˆ์‹œ์ ์œผ๋กœ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 23A, 23B, 23C, 23D ๋ฐ 23E๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ ์œ ์šฉํ•œ ๋‹ค์–‘ํ•œ MPTP ์œ ๋„์ฒด์˜ MAO-A ๋ฐ MAO-B ํ™œ์„ฑ์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 23A, 23B, 23C, 23D ๋ฐ 23E๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ ์œ ์šฉํ•œ ๋‹ค์–‘ํ•œ MPTP ์œ ๋„์ฒด์˜ MAO-A ๋ฐ MAO-B ํ™œ์„ฑ์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 24A ๋ฐ ๋„24B๋Š” 24์‹œ๊ฐ„ MP-MUS ์น˜๋ฃŒ์˜ ํšจ๊ณผ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 24A ๋ฐ ๋„24B๋Š” 24์‹œ๊ฐ„ MP-MUS ์น˜๋ฃŒ์˜ ํšจ๊ณผ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ํ†ต๊ณ„์ ์œผ๋กœ ์œ ์˜๋ฏธํ•œ ์•ฝ 50%์ •๋„์˜ ์ข…์–‘ ๋ถ€ํ”ผ ๊ฐ์†Œ๊ฐ€ ๊ด€์ฐฐ๋˜์—ˆ๋‹ค. ํ†ต๊ณ„์ ์œผ๋กœ ์œ ์˜๋ฏธํ•œ ์•ฝ 50%์ •๋„์˜ ์ข…์–‘ ๋ถ€ํ”ผ ๊ฐ์†Œ๊ฐ€ ๊ด€์ฐฐ๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋„ 25๋Š” ์ข…์–‘ ๋ฉ์–ด๋ฆฌ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 25๋Š” ์ข…์–‘ ๋ฉ์–ด๋ฆฌ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ์–ด๋ฆฌ๋Š” ์ถ”์ถœ๋˜๊ณ  ์ €๋ฉฐ์ง„ ํ›„, ๋ฐฐ์–‘์ ‘์‹œ์— ๋ถ„์ฃผ๋˜์—ˆ๊ณ , ๋ฉ์–ด๋ฆฌ์˜ ์ผ๋ถ€ ์ „์ฒด๊ฐ€ GBM์ธ ๊ฒƒ์ด ๊ด€์ฐฐ๋˜์—ˆ๊ณ , ์ด๊ฒƒ์€ ์„ธํฌ ๋ฐฐ์–‘ ์›ฐ์˜ ํ•˜๋‹จ์˜ ๋ฉ์–ด๋ฆฌ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์ž๋ผ๋‚˜์™”๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ์–ด๋ฆฌ๋Š” ์ถ”์ถœ๋˜๊ณ  ์ €๋ฉฐ์ง„ ํ›„, ๋ฐฐ์–‘์ ‘์‹œ์— ๋ถ„์ฃผ๋˜์—ˆ๊ณ , ๋ฉ์–ด๋ฆฌ์˜ ์ผ๋ถ€ ์ „์ฒด๊ฐ€ GBM์ธ ๊ฒƒ์ด ๊ด€์ฐฐ๋˜์—ˆ๊ณ , ์ด๊ฒƒ์€ ์„ธํฌ ๋ฐฐ์–‘ ์›ฐ์˜ ํ•˜๋‹จ์˜ ๋ฉ์–ด๋ฆฌ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์ž๋ผ๋‚˜์™”๋‹ค. ๋„ 26A ๋ฐ 26B๋Š” MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ ๋˜๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ์ข…์–‘์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ์˜ GBM์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 26A ๋ฐ 26B๋Š” MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ ๋˜๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ์ข…์–‘์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ์˜ GBM์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ์„ธํฌ๊ฐ€ ๋ถ€๋ชจ(parental) BT111 ์ฒ˜๋Ÿผ ๋‚˜ํƒ€๋‚œ ๋ฐ˜๋ฉด, MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ ์„ธํฌ๋Š” ์„ธํฌ ์‚ฌ๋ฉธ์ฒด(์‹ฌ์ง€์–ด ์ด๋ฏธ ์„ธ์ฒ™๋œ ํ›„)๋“ค์ด ์ฆ๋ช…ํ•˜๋Š” ์•…์กฐ๊ฑดํ•˜์— ์žˆ์—ˆ๋‹ค. ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ์„ธํฌ๊ฐ€ ๋ถ€๋ชจ(parental) BT111 ์ฒ˜๋Ÿผ ๋‚˜ํƒ€๋‚œ ๋ฐ˜๋ฉด, MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ ์„ธํฌ๋Š” ์„ธํฌ ์‚ฌ๋ฉธ์ฒด(์‹ฌ์ง€์–ด ์ด๋ฏธ ์„ธ์ฒ™๋œ ํ›„)๋“ค์ด ์ฆ๋ช…ํ•˜๋Š” ์•…์กฐ๊ฑดํ•˜์— ์žˆ์—ˆ๋‹ค. ๋„ 27์€ ์ฒ˜๋ฆฌ ๋˜๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ๋œ ์ฅ์˜ ์ข…์–‘ ํฌ๊ธฐ์˜ ํ”Œ๋กฏ(plot)์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋ฉฐ, ์—๋Ÿฌ ๋ฐ”(error bar)๋Š” SEM์ด๋‹ค. ๋„ 27์€ ์ฒ˜๋ฆฌ ๋˜๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ๋œ ์ฅ์˜ ์ข…์–‘ ํฌ๊ธฐ์˜ ํ”Œ๋กฏ(plot)์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋ฉฐ, ์—๋Ÿฌ ๋ฐ”(error bar)๋Š” SEM์ด๋‹ค. ์ƒ๋‹จ์˜ ํ†ต๊ณ„์  ์ฐจ์ด๋Š”, ์ฒ˜์Œ์—”, p003c#0.05, 0.005 ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ  ๋งˆ์ง€๋ง‰์œผ๋กœ 003c#0.0005; ๋„ 28์€ ๊ฒฐ๊ณผ์˜ ๋‹ค๋ฅธ ํ”Œ๋กฏ(๋น„์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ-์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ ํ‰๊ท )์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ์ƒ๋‹จ์˜ ํ†ต๊ณ„์  ์ฐจ์ด๋Š”, ์ฒ˜์Œ์—”, p003c#0.05, 0.005 ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ  ๋งˆ์ง€๋ง‰์œผ๋กœ 003c#0.0005; ๋„ 28์€ ๊ฒฐ๊ณผ์˜ ๋‹ค๋ฅธ ํ”Œ๋กฏ(๋น„์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ-์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ ํ‰๊ท )์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๊ณก์„ ์˜ ํ˜•ํƒœ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์ฃผ์ž… ์ดํ›„ 60%๋งŒํผ ์ข…์–‘ ์ˆ˜์ถ•๋˜๊ณ , ์ด ํ›„ MP-MUS ์„ธํฌ๋‚ด์˜ ์„ฑ์žฅ์€ ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ ์†๋„์˜ 50%๋ณด๋‹ค ๋‚ฎ์Œ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๊ณก์„ ์˜ ํ˜•ํƒœ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์ฃผ์ž… ์ดํ›„ 60%๋งŒํผ ์ข…์–‘ ์ˆ˜์ถ•๋˜๊ณ , ์ด ํ›„ MP-MUS ์„ธํฌ๋‚ด์˜ ์„ฑ์žฅ์€ ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ ์†๋„์˜ 50%๋ณด๋‹ค ๋‚ฎ์Œ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 29๋Š” ๋‘ ๋งˆ์šฐ์Šค ๊ฐœ์ฒด๊ตฐ์˜ ์ข…์–‘ํฌ๊ธฐ์˜ ๋ถ„ํฌ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋„ 29๋Š” ๋‘ ๋งˆ์šฐ์Šค ๊ฐœ์ฒด๊ตฐ์˜ ์ข…์–‘ํฌ๊ธฐ์˜ ๋ถ„ํฌ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ธ๋‹ค. ๋‘ ๋งˆ์šฐ์Šค๊ฐ€ ์น˜๋ฃŒ๋˜์—ˆ๊ณ , ๋ชจ๋“  MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ ๋งˆ์šฐ์Šค๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ๋™๋ฌผ์˜ ํ‰๊ท  ์•„๋ž˜ ๊ฐ’์„ ๊ฐ€์กŒ๋‹ค. ๋‘ ๋งˆ์šฐ์Šค๊ฐ€ ์น˜๋ฃŒ๋˜์—ˆ๊ณ , ๋ชจ๋“  MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ ๋งˆ์šฐ์Šค๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ๋™๋ฌผ์˜ ํ‰๊ท  ์•„๋ž˜ ๊ฐ’์„ ๊ฐ€์กŒ๋‹ค. ์ฒ˜๋ฆฌ ๋งˆ์šฐ์Šค ์ข…์–‘์˜ 90%๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ์ข…์–‘๋ณด๋‹ค ์ž‘์•˜๋‹ค. ์ฒ˜๋ฆฌ ๋งˆ์šฐ์Šค ์ข…์–‘์˜ 90%๋Š” ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ์ข…์–‘๋ณด๋‹ค ์ž‘์•˜๋‹ค. ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ๋งˆ์šฐ์Šค์˜ ๋ถ„ํฌ๋Š” Gaussian(์ฆ‰, ์ •๊ทœ๋ถ„ํฌ(normal))์ด๋‚˜, MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ์˜ ๊ฐ€์žฅ ํฐ ๊ฐ’์€ non-Gaussian์ด๋‹ค. ๋น„์ฒ˜๋ฆฌ ๋งˆ์šฐ์Šค์˜ ๋ถ„ํฌ๋Š” Gaussian(์ฆ‰, ์ •๊ทœ๋ถ„ํฌ(normal))์ด๋‚˜, MP-MUS ์ฒ˜๋ฆฌ๊ตฐ์˜ ๊ฐ€์žฅ ํฐ ๊ฐ’์€ non-Gaussian์ด๋‹ค. [๋ฐœ๋ช…์„ ์‹ค์‹œํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ๋‚ด์šฉ] [๋ฐœ๋ช…์„ ์‹ค์‹œํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ๋‚ด์šฉ] ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ฐ„๋žตํ•œ ์š”์•ฝ(BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION) ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์ด๋“ค ๋ฐ ๊ด€๋ จ์žˆ๋Š” ์ข…์–‘ํ•™ ๋ฐ ์•ฝํ•™ ๋ถ„์•ผ์—์„œ ๋‚ด์žฌ๋œ ๋‹ค๋ฅธ ์ถฉ์กฑ๋˜์ง€ ์•Š์€ ๊ฒฐํ•์„ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํฌ์œ ๋ฅ˜์˜ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์˜ˆ๋ฐฉ, ์น˜๋ฃŒ, ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์‹ ๊ทœํ•˜๊ณ , ๋น„์ž๋ช…ํ•˜๊ณ , ์œ ์šฉํ•œ 3๊ฐœ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์ง„ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ(๊ทธ๋“ค์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์กฐ์„ฑ๋ฌผ ์—ญ์‹œ)์„ ๋‹ค๋ฃฌ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ฐ„๋žตํ•œ ์š”์•ฝ(BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION) ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์ด๋“ค ๋ฐ ๊ด€๋ จ์žˆ๋Š” ์ข…์–‘ํ•™ ๋ฐ ์•ฝํ•™ ๋ถ„์•ผ์—์„œ ๋‚ด์žฌ๋œ ๋‹ค๋ฅธ ์ถฉ์กฑ๋˜์ง€ ์•Š์€ ๊ฒฐํ•์„ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํฌ์œ ๋ฅ˜์˜ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์˜ˆ๋ฐฉ, ์น˜๋ฃŒ, ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์‹ ๊ทœํ•˜๊ณ , ๋น„์ž๋ช…ํ•˜๊ณ , ์œ ์šฉํ•œ 3๊ฐœ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์ง„ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ(๊ทธ๋“ค์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์กฐ์„ฑ๋ฌผ ์—ญ์‹œ)์„ ๋‹ค๋ฃฌ๋‹ค. ์ „์ฒด์ ์ด๊ณ  ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ ์˜๋ฏธ์—์„œ, ์ด ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ตœ์†Œํ•œ ์‚ฌ์šฉํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๊ฒŒ ์—ฐ๊ฒฐ๋œ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํ™”ํ•™์  ์—ฐ๊ฒฐ๊ธฐ ๋ถ„์ž๋ฅผ ํ†ตํ•ด) ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์น˜๋ฃŒ์  ๋ถ€๋ถ„์—์„œ ์ตœ์ดˆ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targetting) ๋˜๋Š” ์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moeity)์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ์ „์ฒด์ ์ด๊ณ  ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ ์˜๋ฏธ์—์„œ, ์ด ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ตœ์†Œํ•œ ์‚ฌ์šฉํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๊ฒŒ ์—ฐ๊ฒฐ๋œ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํ™”ํ•™์  ์—ฐ๊ฒฐ๊ธฐ ๋ถ„์ž๋ฅผ ํ†ตํ•ด) ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์น˜๋ฃŒ์  ๋ถ€๋ถ„์—์„œ ์ตœ์ดˆ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targetting) ๋˜๋Š” ์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moeity)์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์น˜๋ฃŒ์ƒ์˜ ๋ฐ˜์กฑ(therapeutic moiety)์€ ์ค‘๋ฆฝ์ ์ด๊ณ , ํ˜ˆ์•ก ๋‡Œ ์žฅ๋ฒฝ ํˆฌ๊ณผ์„ฑ์˜ ๋ถ„์ž์ด๊ณ , ํŠน์ • ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ๋น„ํ™œ์„ฑ์ด๊ณ , ๋˜๋Š” ์ฃผ๋กœ ๋น„ํ™œ์„ฑ, ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด์ด๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์น˜๋ฃŒ์ƒ์˜ ๋ฐ˜์กฑ(therapeutic moiety)์€ ์ค‘๋ฆฝ์ ์ด๊ณ , ํ˜ˆ์•ก ๋‡Œ ์žฅ๋ฒฝ ํˆฌ๊ณผ์„ฑ์˜ ๋ถ„์ž์ด๊ณ , ํŠน์ • ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ๋น„ํ™œ์„ฑ์ด๊ณ , ๋˜๋Š” ์ฃผ๋กœ ๋น„ํ™œ์„ฑ, ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด์ด๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์น˜๋ฃŒ์ƒ์˜ ๋ฐ˜์กฑ๋“ค์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ DNA ์•Œํ‚ฌํ™” ๋˜๋Š” DNA ์†์ƒ๋ฌผ์งˆ(DNA damaging agent)์ด๊ณ , ์ผ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, "์งˆ์†Œ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard)", "์„คํŒŒ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(sulfur mustard)", ๋ฐฑ๊ธˆ 4์งˆ์‚ฐ์—ผ(a platin tetranitrate), ๋นˆ๋ธ”๋ผ์Šคํ‹ด(vinblastine), ๋„์„ธํƒ์…€(docetaxel), ์—ํ† ํฌ์‚ฌ์ด๋“œ(etoposide), ์บ ํ† ํ…Œ์‹ (camptothecin)(๋˜๋Š” SN38, ๋กœ๋ฌด์Šคํ‹ด(lomustine), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋˜๋Š” ํŒŒ์ƒ๋ฌผ, ์œ ์‚ฌ์˜ ์—ผ ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ๊ณผ ๊ฐ™์€ ๊ทธ๋“ค์˜ ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜)์ด๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์น˜๋ฃŒ์ƒ์˜ ๋ฐ˜์กฑ๋“ค์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ DNA ์•Œํ‚ฌํ™” ๋˜๋Š” DNA ์†์ƒ๋ฌผ์งˆ(DNA damaging agent)์ด๊ณ , ์ผ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, "์งˆ์†Œ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard)", "์„คํŒŒ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(sulfur mustard)", ๋ฐฑ๊ธˆ 4์งˆ์‚ฐ์—ผ(a platin tetranitrate), ๋นˆ๋ธ”๋ผ์Šคํ‹ด(vinblastine), ๋„์„ธํƒ์…€(docetaxel), ์—ํ† ํฌ์‚ฌ์ด๋“œ(etoposide), ์บ ํ† ํ…Œ์‹ (camptothecin)(๋˜๋Š” SN38, ๋กœ๋ฌด์Šคํ‹ด(lomustine), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), 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MAO-B๊ฐ€ ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ ์‹ ๊ฒฝ๊ต(glia)์—์„œ ๋ฐœ๊ฒฌ๋˜๋Š” ๋™์•ˆ, ํšจ์†Œ๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์—์„œ ์ตœ์†Œํ•œ 5๋ฐฐ ์ƒํ–ฅ์กฐ์ ˆ๋˜๊ณ  ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„๋Š” ํ”ผ๋ฆฌ๋ฏธ๋”˜ ํ•ฉ์„ฑํ•˜๋Š”๋ฐ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์— ํ•„์š”ํ•˜๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์—, ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ๋Œ€ํ•œ ์„ ํƒ์ ์ธ ๋ชฉํ‘œ๋กœ ํ•˜๋Š” ํ™”ํ•™์š”๋ฒ•์ œ๋ฅผ ์œ„ํ•œ ์ด์ƒ์ ์ธ ํ›„๋ณด๋ฅผ ๋งŒ๋“ ๋‹ค. MAO-B๊ฐ€ ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ ์‹ ๊ฒฝ๊ต(glia)์—์„œ ๋ฐœ๊ฒฌ๋˜๋Š” ๋™์•ˆ, ํšจ์†Œ๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์—์„œ ์ตœ์†Œํ•œ 5๋ฐฐ ์ƒํ–ฅ์กฐ์ ˆ๋˜๊ณ  ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„๋Š” ํ”ผ๋ฆฌ๋ฏธ๋”˜ ํ•ฉ์„ฑํ•˜๋Š”๋ฐ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์— ํ•„์š”ํ•˜๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์—, ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ๋Œ€ํ•œ ์„ ํƒ์ ์ธ ๋ชฉํ‘œ๋กœ ํ•˜๋Š” ํ™”ํ•™์š”๋ฒ•์ œ๋ฅผ ์œ„ํ•œ ์ด์ƒ์ ์ธ ํ›„๋ณด๋ฅผ ๋งŒ๋“ ๋‹ค. ๊ฒŒ๋‹ค๊ฐ€, ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ DNA ์†์ƒ์€ ์ฃผ๋กœ ํ•ต์˜ DNA ์†์ƒ ํ™”ํ•™์š”๋ฒ• ์ €ํ•ญ์„ฑ๊ณผ ์—ฐ๊ด€๋œ ์ „ํ˜•์ ์ธ ์—ผ๊ธฐ-์‚ญ์ œ ๋ณต๊ตฌ ๊ฒฝ๋กœ๊ฐ€ ์•„๋‹ˆ๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์—, ์šฐ์„ ์ ์œผ๋กœ ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์ œ์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ๋Œ€ํ•œ ์ „๋‹ฌ์€ ์ข…๋ž˜์˜ ํ™”ํ•™์š”๋ฒ•์  ํ”„๋กœํ† ์ฝœ์„ ๋„˜์–ด์„œ๋Š” ์ค‘์š”ํ•œ ์žฅ์ ์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๊ฒŒ๋‹ค๊ฐ€, ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ DNA ์†์ƒ์€ ์ฃผ๋กœ ํ•ต์˜ DNA ์†์ƒ ํ™”ํ•™์š”๋ฒ• ์ €ํ•ญ์„ฑ๊ณผ ์—ฐ๊ด€๋œ ์ „ํ˜•์ ์ธ ์—ผ๊ธฐ-์‚ญ์ œ ๋ณต๊ตฌ ๊ฒฝ๋กœ๊ฐ€ ์•„๋‹ˆ๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์—, ์šฐ์„ ์ ์œผ๋กœ ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์ œ์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ๋Œ€ํ•œ ์ „๋‹ฌ์€ ์ข…๋ž˜์˜ ํ™”ํ•™์š”๋ฒ•์  ํ”„๋กœํ† ์ฝœ์„ ๋„˜์–ด์„œ๋Š” ์ค‘์š”ํ•œ 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MPTP๋Š” 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4ํŽ˜๋‹-1,2,3,6-ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)์ด๋ฉฐ, ํ™”ํ•™์‹ 1์— ๋ณด์—ฌ์ง„๋‹ค. MPTP๋Š” 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4ํŽ˜๋‹-1,2,3,6-ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)์ด๋ฉฐ, ํ™”ํ•™์‹ 1์— ๋ณด์—ฌ์ง„๋‹ค. MPTP๋Š” MAO-B์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์ผ๋ฐ˜์‹ 2์— ๋ณด์—ฌ์ง€๋Š” MPP+(1-๋ฉ”ํ‹ธ-4-ํŽ˜๋‹ํ”ผ๋ฆฌ๋””๋‹ˆ์—„(1-methyl-4-phenylpyridinium)๋กœ ์ „ํ™˜๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. MPTP๋Š” MAO-B์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์ผ๋ฐ˜์‹ 2์— ๋ณด์—ฌ์ง€๋Š” MPP+(1-๋ฉ”ํ‹ธ-4-ํŽ˜๋‹ํ”ผ๋ฆฌ๋””๋‹ˆ์—„(1-methyl-4-phenylpyridinium)๋กœ ์ „ํ™˜๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์„ธ๊ฐ€์ง€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ(tripartite compounds)์˜ ๊ฐœ๋ฐœ์—์„œ ์“ฐ์ด๋Š” ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€, MPTP๊ฐ€ MP-MUS(I)(N,N-bis(2-chloroethyl)-2(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)propanamide)(ํ™”ํ•™์‹ 3)์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด ํ™”ํ•™์ ์œผ๋กœ ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ์— ์—ฐ๊ฒฐ๋œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์„ธ๊ฐ€์ง€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ(tripartite compounds)์˜ ๊ฐœ๋ฐœ์—์„œ ์“ฐ์ด๋Š” ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€, MPTP๊ฐ€ MP-MUS(I)(N,N-bis(2-chloroethyl)-2(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)propanamide)(ํ™”ํ•™์‹ 3)์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด ํ™”ํ•™์ ์œผ๋กœ ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ์— ์—ฐ๊ฒฐ๋œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. MP-MUS๋Š” ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ํ‘œ์ ํ™” ๋˜๋Š” "์‹œ์ปค(seeker)" ๋ถ€๋ถ„(moiety), MP, ํ™”ํ•™์  ์—ฐ๊ฒฐ์ž๋ฅผ ํ†ตํ•ด ์„ธํฌ๋…์„ฑ ๋ถ€๋ถ„(moiety), ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ์— ์‚ฌ์šฉ์„ ์œ„ํ•ด ์—ฐ๊ฒฐ๋œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋œ๋‹ค. MP-MUS๋Š” ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ํ‘œ์ ํ™” ๋˜๋Š” "์‹œ์ปค(seeker)" ๋ถ€๋ถ„(moiety), MP, ํ™”ํ•™์  ์—ฐ๊ฒฐ์ž๋ฅผ ํ†ตํ•ด ์„ธํฌ๋…์„ฑ ๋ถ€๋ถ„(moiety), ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ์— ์‚ฌ์šฉ์„ ์œ„ํ•ด ์—ฐ๊ฒฐ๋œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋œ๋‹ค. MP-MUS(3)์€ ์ฃผ๋กœ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์„ธํฌ ๋ฐฐ์–‘์—์„œ ํšจ๊ณผ์ ์ž„์ด ๋‚˜ํƒ€๋‚ฌ๋‹ค. MP-MUS(3)์€ ์ฃผ๋กœ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์„ธํฌ ๋ฐฐ์–‘์—์„œ ํšจ๊ณผ์ ์ž„์ด ๋‚˜ํƒ€๋‚ฌ๋‹ค. ์ด ์—ฐ๊ตฌ์—์„œ MP-MUS(1)๋Š” ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์˜ ์ •๋Ÿ‰์—์„œ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์„ธํฌ๋ฅผ ์ฃฝ์˜€๋‹ค; ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰ ์ „์œ„์„ ๋ถ•๊ดดํ•˜์˜€๊ณ , ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ์ˆ˜์ค€์„ ์ฆ๊ฐ€์‹œ์ผฐ๊ณ , mtDNA ํŒŒ๊ดด(break)์˜ ๋งŽ์€ ์ˆ˜๋ฅผ ์•ผ๊ธฐํ–ˆ๋‹ค. ์ด ์—ฐ๊ตฌ์—์„œ MP-MUS(1)๋Š” ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์˜ ์ •๋Ÿ‰์—์„œ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์„ธํฌ๋ฅผ ์ฃฝ์˜€๋‹ค; ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰ ์ „์œ„์„ ๋ถ•๊ดดํ•˜์˜€๊ณ , ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ์ˆ˜์ค€์„ ์ฆ๊ฐ€์‹œ์ผฐ๊ณ , mtDNA ํŒŒ๊ดด(break)์˜ ๋งŽ์€ ์ˆ˜๋ฅผ ์•ผ๊ธฐํ–ˆ๋‹ค. ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด์˜ ํšจ๊ณผ๋Š” MAO-B ํŠน์ด์ ์ธ ์ €ํ•ด์ œ์ธ ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ(selegiline)์˜ ์ถ”๊ฐ€์— ์˜ํ•˜์—ฌ ๊ฑฐ์˜ ์™„์ „ํžˆ ๋ฌด๋ ฅํ™”๋œ๋‹ค. ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด์˜ ํšจ๊ณผ๋Š” MAO-B ํŠน์ด์ ์ธ ์ €ํ•ด์ œ์ธ ์…€๋ ˆ๊ธธ๋ฆฐ(selegiline)์˜ ์ถ”๊ฐ€์— ์˜ํ•˜์—ฌ ๊ฑฐ์˜ ์™„์ „ํžˆ ๋ฌด๋ ฅํ™”๋œ๋‹ค. ์ผ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์  moiety๋Š” ์‹ค์‹œ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ 2-๋ฉ”ํ‹ธํ”„๋กœํŒ์•„๋งˆ์ด๋“œ(2-methylpropanamide)์™€ ์‚ฌ์ดํด๋กœํ—ฅ์‚ฐ(cyclohexane)๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ ์–ด๋„ ํ•˜๋‚˜์˜ ์—ฐ๊ฒฐ ๊ทธ๋ฃน์— ์˜ํ•˜์—ฌ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์— ์—ฐ๊ฒฐ๋˜๋Š”๋ฐ, ์ด๋Š” bis(2-chloroethyl)[Linker-TP]amine, 1-[(2-R1-2-R2-2-[Linker-TP]ethyl)sulfanyl]-3-chloropropane, ([3-chloropropyl)sulfanyl]methyl)[Linker-TP]-R1-amine, 3-[Linker-TP]-4-(methanesulfonylmethoxy)butyl methanesulfonate, 1,10-dichloro-5-[Linker-TP]-1,3-dioxa-2-platinacyclohexane-4,6-dione๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๊ฒƒ์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” therapeutic/linker ์กฐํ•ฉ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด์„œ์ด๋‹ค. ์ผ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์  moiety๋Š” ์‹ค์‹œ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ 2-๋ฉ”ํ‹ธํ”„๋กœํŒ์•„๋งˆ์ด๋“œ(2-methylpropanamide)์™€ ์‚ฌ์ดํด๋กœํ—ฅ์‚ฐ(cyclohexane)๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ ์–ด๋„ ํ•˜๋‚˜์˜ ์—ฐ๊ฒฐ ๊ทธ๋ฃน์— ์˜ํ•˜์—ฌ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์— ์—ฐ๊ฒฐ๋˜๋Š”๋ฐ, ์ด๋Š” bis(2-chloroethyl)[Linker-TP]amine, 1-[(2-R1-2-R2-2-[Linker-TP]ethyl)sulfanyl]-3-chloropropane, ([3-chloropropyl)sulfanyl]methyl)[Linker-TP]-R1-amine, 3-[Linker-TP]-4-(methanesulfonylmethoxy)butyl methanesulfonate, 1,10-dichloro-5-[Linker-TP]-1,3-dioxa-2-platinacyclohexane-4,6-dione๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๊ฒƒ์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” therapeutic/linker ์กฐํ•ฉ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด์„œ์ด๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ, ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์€ ์˜ˆ๋ฅผ๋“ค์–ด ํšจ์†Œ์˜ MAO-A ๋ฐ MAO-B ํ˜•ํƒœ๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ํฌ์œ ๋ฅ˜ ๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผ ์˜ฅ์‹œ๋‹ค์•„์ œ(monoamine oxidase, MAO)์— ๋Œ€ํ•˜์—ฌ์—ฌ ๊ธฐ์งˆ๋กœ์„œ ํŠน๋ณ„ํ•˜๊ฒŒ ์ธ์‹๋œ๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ, ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์€ ์˜ˆ๋ฅผ๋“ค์–ด ํšจ์†Œ์˜ MAO-A ๋ฐ MAO-B ํ˜•ํƒœ๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ํฌ์œ ๋ฅ˜ ๋ชจ๋…ธ์•„๋ฏผ ์˜ฅ์‹œ๋‹ค์•„์ œ(monoamine oxidase, MAO)์— ๋Œ€ํ•˜์—ฌ์—ฌ ๊ธฐ์งˆ๋กœ์„œ ํŠน๋ณ„ํ•˜๊ฒŒ ์ธ์‹๋œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์˜ˆ(pratice)์—์„œ, ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ„์ž๋Š” ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์— ์„ ํƒ์„ฑ์„ ์ˆ˜์—ฌํ•˜๋Š”๋ฐ, ํšจ์†Œ์˜ ์ผ ํ˜•ํƒœ์ธ MAO-B๋ณด๋‹ค MAO ํšจ์†Œ์˜ ํ•œ ํ˜•ํƒœ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ MAO-A)์— ๋Œ€ํ•ด 2๋ฐฐ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ตœ์†Œ 3๋ฐฐ์ด์ƒ, ๋˜๋Š” 4๋ฐฐ ์ด์ƒ) ์ด์ƒ์˜ ํŠน์ด์„ฑ์„ ์ˆ˜์—ฌํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์˜ˆ(pratice)์—์„œ, ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ„์ž๋Š” ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์— ์„ ํƒ์„ฑ์„ ์ˆ˜์—ฌํ•˜๋Š”๋ฐ, ํšจ์†Œ์˜ ์ผ ํ˜•ํƒœ์ธ MAO-B๋ณด๋‹ค MAO ํšจ์†Œ์˜ ํ•œ ํ˜•ํƒœ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ MAO-A)์— ๋Œ€ํ•ด 2๋ฐฐ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ตœ์†Œ 3๋ฐฐ์ด์ƒ, ๋˜๋Š” 4๋ฐฐ ์ด์ƒ) ์ด์ƒ์˜ ํŠน์ด์„ฑ์„ ์ˆ˜์—ฌํ•œ๋‹ค. MAO์˜ ํ™œ๋™์— ๋ถˆ๊ตฌํ•˜๊ณ , ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์€ ๊ทธ๊ฒƒ์˜ 1-methyl-4-(X)-pyridinium ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์— ํ•ด๋‹นํ•˜๋Š” ํ˜•ํƒœ๋กœ ์ „ํ™˜๋˜๋Š”๋ฐ, ํƒ€๊ฒŸํŒ… ๋ถ€๋ถ„(targeting moiety)์˜ 1-methyl-4-(X)-pyridinium ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ๋Š” ํƒ€๊ฒŸํŒ… ๋ถ€๋ถ„(targeting moiety)์˜ ๋น„-์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์— ์ƒ์‘ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ ๋ณด๋‹ค ์ตœ์†Œ10๋ฐฐ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ตœ์†Œ 15๋ฐฐ, ์ตœ์†Œ 20๋ฐฐ, ์ตœ์†Œ 30๋ฐฐ) ์ด์ƒ์˜ ๋น„์œจ๋กœ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์„ธํฌ์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰์„ ๊ฑฐ์Šค๋ฅด๋Š” ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ํ–ฅ์ƒ๋œ ํก์ˆ˜๋ฅผ ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ ํ–ˆ๋‹ค. MAO์˜ ํ™œ๋™์— ๋ถˆ๊ตฌํ•˜๊ณ , ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์€ ๊ทธ๊ฒƒ์˜ 1-methyl-4-(X)-pyridinium ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์— ํ•ด๋‹นํ•˜๋Š” ํ˜•ํƒœ๋กœ ์ „ํ™˜๋˜๋Š”๋ฐ, ํƒ€๊ฒŸํŒ… ๋ถ€๋ถ„(targeting moiety)์˜ 1-methyl-4-(X)-pyridinium ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ๋Š” ํƒ€๊ฒŸํŒ… ๋ถ€๋ถ„(targeting moiety)์˜ ๋น„-์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์— ์ƒ์‘ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ ๋ณด๋‹ค ์ตœ์†Œ10๋ฐฐ(๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ตœ์†Œ 15๋ฐฐ, ์ตœ์†Œ 20๋ฐฐ, ์ตœ์†Œ 30๋ฐฐ) ์ด์ƒ์˜ ๋น„์œจ๋กœ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์„ธํฌ์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰์„ ๊ฑฐ์Šค๋ฅด๋Š” ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ํ–ฅ์ƒ๋œ ํก์ˆ˜๋ฅผ ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ ํ–ˆ๋‹ค. ์ด 1-methyl-4-(X)-pyridinium ์–‘์ด์˜จ์˜ ์กด์žฌ์—์„œ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰์„ ๋„˜์–ด ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์„ ์ด๋™์‹œํ‚ค๋Š” ๊ฒƒ์— ๋Œ€ํ•œ ์ฆ๊ฐ€๋œ ๋Šฅ๋ ฅ์€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์ด ์ฃผ์ž…๋œ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์„ธํฌ์˜ ์ˆ˜์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์—์„œ ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์„ธํฌ์˜ ์‹œํ† ์กธ(cytosol) ํŒŒํŽธ์— ๋‚จ์•„์žˆ๋Š” ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ๋†๋„๋ณด๋‹ค ์•ฝ 50๋ฐฐ(๋”์šฑ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์•ฝ100๋ฐฐ, ์•ฝ 200๋ฐฐ ๋˜๋Š” 500๋ฐฐ)์˜ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ์ถ•์ ์„ ๊ฐ€๋Šฅ์ผ€ ํ•œ๋‹ค. ์ด 1-methyl-4-(X)-pyridinium ์–‘์ด์˜จ์˜ ์กด์žฌ์—์„œ ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œ์ปค(seeker) ๋ถ€๋ถ„(moiety)์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ๋ง‰์„ ๋„˜์–ด ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์„ ์ด๋™์‹œํ‚ค๋Š” ๊ฒƒ์— ๋Œ€ํ•œ ์ฆ๊ฐ€๋œ ๋Šฅ๋ ฅ์€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์ด ์ฃผ์ž…๋œ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์„ธํฌ์˜ ์ˆ˜์˜ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์—์„œ ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์„ธํฌ์˜ ์‹œํ† ์กธ(cytosol) ํŒŒํŽธ์— ๋‚จ์•„์žˆ๋Š” ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ๋†๋„๋ณด๋‹ค ์•ฝ 50๋ฐฐ(๋”์šฑ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์•ฝ100๋ฐฐ, ์•ฝ 200๋ฐฐ ๋˜๋Š” 500๋ฐฐ)์˜ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ์ถ•์ ์„ ๊ฐ€๋Šฅ์ผ€ ํ•œ๋‹ค. ์ผ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํƒ€๊ฒŸํŒ…/์‹œ์ปค ๋ถ€๋ถ„์€ 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine ๋ฐ 1-cyclopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ๋‹ค. ์ผ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํƒ€๊ฒŸํŒ…/์‹œ์ปค ๋ถ€๋ถ„์€ 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine ๋ฐ 1-cyclopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋ถ€ํ•ฉ๋˜๊ฒŒ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์˜ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ ์ œํ•œ์—†์ด, R1, R2, R3 ๋ฐ R5 ๊ฐ€ halogen, hydroxyl, oxo, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, -NRaRb, NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)Ob, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkyl์ด๊ณ , Ra ๋ฐ Rb๋Š” ๊ฐ™๊ฑฐ๋‚˜ ๋‹ค๋ฅธ๋ฐ ๋…๋ฆฝ์ ์œผ๋กœ, hydrogen, alkyl, haloalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, aryl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, heterocycle, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, heterocyclealkyl ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkylm์ด๊ณ , X๋Š” ์น˜๋ฃŒ์ƒ์˜ ๋ถ€๋ถ„(moiety)์ธ 2-R3-N-R2-N-R1-2-(1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) acetamide, 4-phenyl-1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 4-cyclohexyl-1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridine, ๋ฐ 4-(5-R1-4-R2-3-R3-furan-2-yl)-1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridine๋ฅผ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋ถ€ํ•ฉ๋˜๊ฒŒ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์˜ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ ์ œํ•œ์—†์ด, R1, R2, R3 ๋ฐ R5 ๊ฐ€ halogen, hydroxyl, oxo, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, alkoxy, alkylthio, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, -NRaRb, NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)Ob, -NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O)2Ra, -S(=O)2ORa, ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkyl์ด๊ณ , Ra ๋ฐ Rb๋Š” ๊ฐ™๊ฑฐ๋‚˜ ๋‹ค๋ฅธ๋ฐ ๋…๋ฆฝ์ ์œผ๋กœ, hydrogen, alkyl, haloalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ alkyl, aryl, ์น˜ํ™˜๋œ aryl, arylalkyl, ์น˜ํ™˜๋œ arylalkyl, heterocycle, ์น˜ํ™˜๋œ heterocycle, heterocyclealkyl ๋˜๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ heterocyclealkylm์ด๊ณ , X๋Š” ์น˜๋ฃŒ์ƒ์˜ ๋ถ€๋ถ„(moiety)์ธ 2-R3-N-R2-N-R1-2-(1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) acetamide, 4-phenyl-1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridine, 4-cyclohexyl-1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridine, ๋ฐ 4-(5-R1-4-R2-3-R3-furan-2-yl)-1-X-1,2,3,6-tetrahydropyridine๋ฅผ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, X๋Š” ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard), ์„œํผ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(a sulfur mustard), platin tetranitrate, cis-platin, ๋˜๋Š” ์ด์˜ ํŒŒ์ƒ๋ฌผ ๋˜๋Š” ์—ผ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋œ ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝ๋ฌผ(chmotherapeutic drug)์ด๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, X๋Š” ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard), ์„œํผ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(a sulfur mustard), platin tetranitrate, cis-platin, ๋˜๋Š” ์ด์˜ ํŒŒ์ƒ๋ฌผ ๋˜๋Š” ์—ผ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋œ ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝ๋ฌผ(chmotherapeutic drug)์ด๋‹ค. ์‹ค๋ก€๊ฐ€ ๋˜๋Š”(illustrative) ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ MP-MUS ๋˜๋Š” ์ผํ† ํ…Œ์‹ (camtothecin) ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์งˆ์˜ ๊ธฐ๋Šฅํ™”๋œ ์œ ํ˜•์ด๋‹ค. ์‹ค๋ก€๊ฐ€ ๋˜๋Š”(illustrative) ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ MP-MUS ๋˜๋Š” ์ผํ† ํ…Œ์‹ (camtothecin) ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์งˆ์˜ ๊ธฐ๋Šฅํ™”๋œ ์œ ํ˜•์ด๋‹ค. SN38: ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋˜ ๋‹ค๋ฅธ ๊ด€์ ์—์„œ, ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์•ฝํ•™์ ์œผ๋กœ ์ˆ˜์šฉ๊ฐ€๋Šฅํ•œ ๋‹ด์ฒด, ํฌ์„์•ก(diluents), ๋ถ€ํ˜•์ œ(excipients), ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์–ด๋–ค ์กฐํ•ฉ์ด ํ˜ผํ•ฉ๋œ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์–ด๋–ค๊ณณ์— ์„ค๋ช…๋œ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์ด ์ œ๊ณต๋œ๋‹ค. SN38: ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋˜ ๋‹ค๋ฅธ ๊ด€์ ์—์„œ, ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์•ฝํ•™์ ์œผ๋กœ ์ˆ˜์šฉ๊ฐ€๋Šฅํ•œ ๋‹ด์ฒด, ํฌ์„์•ก(diluents), ๋ถ€ํ˜•์ œ(excipients), ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์–ด๋–ค ์กฐํ•ฉ์ด ํ˜ผํ•ฉ๋œ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์–ด๋–ค๊ณณ์— ์„ค๋ช…๋œ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์ด ์ œ๊ณต๋œ๋‹ค. ์ผ๋ถ€ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ๋‚˜์•„๊ฐ€ ์„ ํƒ์ ์œผ๋กœ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ๋‹ค๋ฅธ ํ•ญ์ข…์–‘์„ฑ์˜(antineoplastic), ์„ธํฌ๋…์„ฑ์˜(cytotoxic), ์„ธํฌ๋ถ„์—ด์„ ์–ต์ œํ•˜๋Š”(cytoctatic), ๋˜๋Š” ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์  ์น˜๋ฃŒ์ œ, ๋˜๋Š” ์ด๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ผ๋ถ€ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ๋‚˜์•„๊ฐ€ ์„ ํƒ์ ์œผ๋กœ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ๋‹ค๋ฅธ ํ•ญ์ข…์–‘์„ฑ์˜(antineoplastic), ์„ธํฌ๋…์„ฑ์˜(cytotoxic), ์„ธํฌ๋ถ„์—ด์„ ์–ต์ œํ•˜๋Š”(cytoctatic), ๋˜๋Š” ํ™”ํ•™ ์š”๋ฒ•์  ์น˜๋ฃŒ์ œ, ๋˜๋Š” ์ด๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ(exemplary) ์•ฝํ’ˆ์€ ์ œํ•œ์—†์ด, sulfans, platin tetranitrates, nitrogen mustards, sulfur mustards, cis-platin, topoisisomerase ์ €ํ•ด์ œ(topoisisomeraseI ๋ฐ II ์ €ํ•ด์ œ) ๋ฟ๋งŒ ์•„๋‹ˆ๋ผ, ํŒŒ์ƒ๋ฌผ, ์œ ์‚ฌ์ฒด, ์—ผ, ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์งˆ, ๋˜๋Š” ์ด๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ(exemplary) ์•ฝํ’ˆ์€ ์ œํ•œ์—†์ด, sulfans, platin tetranitrates, nitrogen mustards, sulfur mustards, cis-platin, topoisisomerase ์ €ํ•ด์ œ(topoisisomeraseI ๋ฐ II ์ €ํ•ด์ œ) ๋ฟ๋งŒ ์•„๋‹ˆ๋ผ, ํŒŒ์ƒ๋ฌผ, ์œ ์‚ฌ์ฒด, ์—ผ, ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ์งˆ, ๋˜๋Š” ์ด๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ํ•ญ์ข…์–‘์˜ ์•ฝํ’ˆ์€ ์ผํ† ๋ฐ์‹ (camtothecin), ์ผ๋ฆฌ๋…ธํ…Œ์นธ(irinotecan), ํ…Œ๋ชจ์กธ์กฐ๋งˆ์ด๋“œ(temozolomide), ๋นˆ๋ธ”๋ผ์Šคํ‹ด(vinblastine), ๋„์„ธํƒ์…€(docetaxel), ์—ํ† ํฌ์‹œ๋“œ(epotoside), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋กœ๋ฌด์Šคํ‹ด(lomustine), ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard), SN38 ๊ฐ™์€ ์บ ํ† ๋ฐ์‹ (camtothecin) ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ, ์ด๋“ค์˜ ์–ด๋–ค ์กฐํ•ฉ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋œ ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ๋‹ค. ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ํ•ญ์ข…์–‘์˜ ์•ฝํ’ˆ์€ ์ผํ† ๋ฐ์‹ (camtothecin), ์ผ๋ฆฌ๋…ธํ…Œ์นธ(irinotecan), ํ…Œ๋ชจ์กธ์กฐ๋งˆ์ด๋“œ(temozolomide), ๋นˆ๋ธ”๋ผ์Šคํ‹ด(vinblastine), ๋„์„ธํƒ์…€(docetaxel), ์—ํ† ํฌ์‹œ๋“œ(epotoside), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋กœ๋ฌด์Šคํ‹ด(lomustine), ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard), SN38 ๊ฐ™์€ ์บ ํ† ๋ฐ์‹ (camtothecin) ํ™œ์„ฑ ๋Œ€์‚ฌ๋ฌผ, ์ด๋“ค์˜ ์–ด๋–ค ์กฐํ•ฉ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋œ ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ์ด๋ฅผ ํ•„์š”๋กœํ•˜๋Š” ๋™๋ฌผ์—์„œ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ฑฐ๋‚˜ ๊ฐœ์„ ํ•˜๋Š” ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ์ด๋ฅผ ํ•„์š”๋กœํ•˜๋Š” ๋™๋ฌผ์—์„œ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ฑฐ๋‚˜ ๊ฐœ์„ ํ•˜๋Š” ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ๋™๋ฌผ์˜ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ฑฐ๋‚˜ ๊ฐœ์„ ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ํšจ๊ณผ์ ์ธ ์‹œ๊ฐ„์„ ์œ„ํ•˜์—ฌ ํ†ต์ƒ ์ ์–ด๋„ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ, ๋˜๋Š” ์œ ์‚ฌ์ฒด, ๊ธธํ•ญ์ œ(agonist), ์•ˆํƒ€๊ณ ๋‹ˆ์ŠคํŠธ(antagonist), ๋˜๋Š” ํŒŒ์ƒ๋ฌผ ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์—ผ์„ ์ „์‹ ์—(systemically) ๋˜๋Š” ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ์ง€์—ญ(region)์ด๋‚˜ ์œ„์น˜(site)์—์„œ ๊ตญ์†Œ์ (locally)์œผ๋กœ ์‚ฌ์ด์—, ๋˜๋Š” ๋™๋ฌผ์˜ ๋ชธ์— ๋Œ€ํ•˜์—ฌ ๋™๋ฌผ์— ์ œ๊ณตํ•˜๊ฑฐ๋‚˜ ์ฃผ์‚ฌํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ๋™๋ฌผ์˜ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ฑฐ๋‚˜ ๊ฐœ์„ ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ํšจ๊ณผ์ ์ธ ์‹œ๊ฐ„์„ ์œ„ํ•˜์—ฌ ํ†ต์ƒ ์ ์–ด๋„ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ, ๋˜๋Š” ์œ ์‚ฌ์ฒด, ๊ธธํ•ญ์ œ(agonist), ์•ˆํƒ€๊ณ ๋‹ˆ์ŠคํŠธ(antagonist), ๋˜๋Š” ํŒŒ์ƒ๋ฌผ ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์—ผ์„ ์ „์‹ ์—(systemically) ๋˜๋Š” ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ์ง€์—ญ(region)์ด๋‚˜ ์œ„์น˜(site)์—์„œ ๊ตญ์†Œ์ (locally)์œผ๋กœ ์‚ฌ์ด์—, ๋˜๋Š” ๋™๋ฌผ์˜ ๋ชธ์— ๋Œ€ํ•˜์—ฌ ๋™๋ฌผ์— ์ œ๊ณตํ•˜๊ฑฐ๋‚˜ ์ฃผ์‚ฌํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ„ ๊ด€์ ์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ๋™๋ฌผ์—์„œ ์•”์„ธํฌ์˜ ์„ฑ์žฅ์„ ์ €ํ•ดํ•˜๊ธฐ์œ„ํ•œ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ„ ๊ด€์ ์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ๋™๋ฌผ์—์„œ ์•”์„ธํฌ์˜ 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์ด์Œ(linking), ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ํ‘œ์ ๋œ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ(mitochondrially-targeted composition)์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„-ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œํ‚น(seeking) ์•ฝ๋ฌผ ์ „๋‹ฌ ใ…‚๋ถ€๋ถ€๋ถ„(moiety)์„ ํฌํ•จํ•˜๊ณ , ์—ฐ๊ฒฐ๋˜์ง€ ์•Š์€ ์•ฝํ’ˆ ๋‹จ๋…์˜ ํšจ๊ณผ๋ณด๋‹ค ๋›ฐ์–ด๋‚œ ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์•”์„ธํฌ๋ฅผ ์ฃฝ์ด๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์˜ ํšจ๊ณผ๊ฐ€ ์žˆ๋Š”, ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์„ธํฌ, ์กฐ์ง, ๊ธฐ๊ด€์— ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์˜ ์œ ํšจํ•œ ์–‘์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ์ด ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ํ†ต์ƒ MAO-์ปจ๋ฒ„ํ„ฐ๋ธ”(convertible)์— ๋Œ€ํ•œ ์•ฝํ’ˆ๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ™”ํ•™์  ์ด์Œ(linking), ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„ ํ‘œ์ ๋œ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ(mitochondrially-targeted composition)์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„-ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œํ‚น(seeking) ์•ฝ๋ฌผ ์ „๋‹ฌ ใ…‚๋ถ€๋ถ€๋ถ„(moiety)์„ ํฌํ•จํ•˜๊ณ , ์—ฐ๊ฒฐ๋˜์ง€ ์•Š์€ ์•ฝํ’ˆ ๋‹จ๋…์˜ ํšจ๊ณผ๋ณด๋‹ค ๋›ฐ์–ด๋‚œ ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์•”์„ธํฌ๋ฅผ ์ฃฝ์ด๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์˜ ํšจ๊ณผ๊ฐ€ ์žˆ๋Š”, ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์„ธํฌ, ์กฐ์ง, ๊ธฐ๊ด€์— 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์„ธํฌ ๋…์„ฑ์˜ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ๊ฐ™๋Š” ์ƒ๋‹นํ•œ ์–‘์—์„œ, ๋ฏธํ† ์ฝ˜๋“œ๋ฆฌ์•„์— ์œ„์น˜ํ•œ(localized) ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝํ’ˆ์˜ ์ˆ˜์ค€์ด ์ฃผ๋กœ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์•”์„ธํฌ์˜ ์‚ฌ์ดํ† ์กธ(cytosol)์— ๋‚จ์•„์žˆ๋Š” ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝํ’ˆ์˜ ์ˆ˜์ค€๋ณด๋‹ค ๋†’์€ ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์„ธํฌ, ์กฐ์ง, ๋˜๋Š” ๊ธฐ๊ด€์— ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์˜ ํšจ๊ณผ์ ์ธ ์–‘์„ ์ œ๊ณตํ•˜๊ณ , ์–‘์ด์˜จ ํ˜•ํƒœ์— ์ƒ์‘ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ํšจ์†Œ ํ™œ๋™์— ์˜ํ•ด ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ๊ทธ๊ฒƒ์˜ ๋น„ํ™œ์„ฑ ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด ํ˜•ํƒœ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ํ™œ์„ฑ ํ˜•ํƒœ๋กœ ์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•˜๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ ์ œํ•œ์—†์ด MP-MUS ๋˜๋Š” APE-SN38์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ ์ œํ•œ์—†์ด MP-MUS ๋˜๋Š” APE-SN38์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ํ˜„ ๋ฐฉ๋ฒ•์˜ ์‹คํ–‰์—์„œ(practice), ๊ณผ๋‹ค์ฆ์‹ ์กฐ๊ฑด์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ œํ•œ์—†์ด ๋‹คํ˜•์„ฑ๊ต๋ชจ์„ธํฌ์ข…(Glioblastoma Multiforme, GBM), ์žฌ๋ฐœ๋˜๋Š” ๋‹คํ˜•์„ฑ๊ต๋ชจ์„ธํฌ์ข…(recurrent Glioblastoma Multiforme, rGBM), ์„ฑ์ƒ์„ธํฌ์ข…(astrocytoma), ์ƒ์˜์„ธํฌ์ข…(ependymoma), ํ•์ง€๊ต์ข…(oligodendroglioma), ๋‡Œ๊ฐ„๊ต์„ธํฌ์ข…(brain stem glioma), ๋˜๋Š” ํ˜ผํ•ฉ๊ต์ข…(mixed glioma)์™€ ๊ฐ™์€ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์ด๋‹ค. ํ˜„ ๋ฐฉ๋ฒ•์˜ ์‹คํ–‰์—์„œ(practice), ๊ณผ๋‹ค์ฆ์‹ ์กฐ๊ฑด์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ œํ•œ์—†์ด ๋‹คํ˜•์„ฑ๊ต๋ชจ์„ธํฌ์ข…(Glioblastoma Multiforme, GBM), ์žฌ๋ฐœ๋˜๋Š” ๋‹คํ˜•์„ฑ๊ต๋ชจ์„ธํฌ์ข…(recurrent Glioblastoma Multiforme, rGBM), ์„ฑ์ƒ์„ธํฌ์ข…(astrocytoma), ์ƒ์˜์„ธํฌ์ข…(ependymoma), ํ•์ง€๊ต์ข…(oligodendroglioma), ๋‡Œ๊ฐ„๊ต์„ธํฌ์ข…(brain stem glioma), ๋˜๋Š” ํ˜ผํ•ฉ๊ต์ข…(mixed glioma)์™€ ๊ฐ™์€ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์ด๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์•”์€ ์ œํ•œ์—†์ด, ๋ฐœ์ „๋œ ๋‹จ๊ณ„์˜ GBM์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์•”์˜ ๋ฐœ์ „๋œ ๋‹จ๊ณ„(advanced-stage) ๋˜๋Š” ๋ฐœ์ „๋œ ๋“ฑ๊ธ‰(advanced-grade)์œผ๋กœ ์ง„๋‹จ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, ์‹๋ณ„๋  ์ˆ˜ ์žˆ์„ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์•”์€ ์ œํ•œ์—†์ด, ๋ฐœ์ „๋œ ๋‹จ๊ณ„์˜ GBM์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์•”์˜ ๋ฐœ์ „๋œ ๋‹จ๊ณ„(advanced-stage) ๋˜๋Š” ๋ฐœ์ „๋œ ๋“ฑ๊ธ‰(advanced-grade)์œผ๋กœ ์ง„๋‹จ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, ์‹๋ณ„๋  ์ˆ˜ ์žˆ์„ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์•…์„ฑ์˜ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์€ ๋ฐฉ์‚ฌ์„ -์ €ํ•ญ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…, ๋˜๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์ค„๊ธฐ ์„ธํฌ(glioma stem cells)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์œ ํ˜•์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์•…์„ฑ์˜ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์€ ๋ฐฉ์‚ฌ์„ -์ €ํ•ญ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…, ๋˜๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ์ค„๊ธฐ ์„ธํฌ(glioma stem cells)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์œ ํ˜•์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋Œ€์ƒ์— ๊ฐ™์ด ์ฃผ์‚ฌ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์ถ”๊ฐ€์  ์•ฝํ’ˆ์€, ์ œํ•œ ์—†์ด, ์ผํ† ํ…Œ์‹ (camtothecin), ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ(temozmolomide), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋ฐ ์ด๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ข…๋ž˜์˜ ํ•ญ์•” ์•ฝ๋ฌผ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋Œ€์ƒ์— ๊ฐ™์ด ์ฃผ์‚ฌ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์ถ”๊ฐ€์  ์•ฝํ’ˆ์€, ์ œํ•œ ์—†์ด, ์ผํ† ํ…Œ์‹ (camtothecin), ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ(temozmolomide), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋ฐ ์ด๋“ค์˜ ์กฐํ•ฉ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ข…๋ž˜์˜ ํ•ญ์•” ์•ฝ๋ฌผ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋Œ€์•ˆ์œผ๋กœ(alternatively) ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์—์˜ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ์ข…์–‘ ์ ˆ์ œ์ˆ (tumor resection)๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ˆ˜์ˆ ์˜ ๋„์›€(surgical interventions)์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๊ณ , ๋‚˜์•„๊ฐ€ ์„ ํƒ์ ์œผ๋กœ ์น˜๋ฃŒ์ƒ์œผ๋กœ ํšจ๊ณผ์ ์ธ ์ด์˜จํ™”๋ฐฉ์‚ฌ์„ ์˜ ๊ณผ์ •(course)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์„ ๋” ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(์˜ˆ๋ฅผ๋“ค์–ด, ๋ฐฉ์‚ฌ์„  ์น˜๋ฃŒ). ๋Œ€์•ˆ์œผ๋กœ(alternatively) ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์—์˜ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ์ข…์–‘ ์ ˆ์ œ์ˆ (tumor resection)๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ˆ˜์ˆ ์˜ ๋„์›€(surgical interventions)์„ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๊ณ , ๋‚˜์•„๊ฐ€ ์„ ํƒ์ ์œผ๋กœ ์น˜๋ฃŒ์ƒ์œผ๋กœ ํšจ๊ณผ์ ์ธ ์ด์˜จํ™”๋ฐฉ์‚ฌ์„ ์˜ ๊ณผ์ •(course)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์„ ๋” ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(์˜ˆ๋ฅผ๋“ค์–ด, ๋ฐฉ์‚ฌ์„  ์น˜๋ฃŒ). ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ๋ณผ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋˜๋Š” ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์ธ ๋™๋ฌผ ๋Œ€์ƒ์˜ ์•”์„ธํฌ์˜ ์น˜๋ฃŒ์— ์‚ฌ์šฉ์„ ์œ„ํ•œ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๋ฉฐ, ์ธ๊ฐ„ ๋Œ€์ƒ์—์„œ ์•…์„ฑ์˜ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์˜ˆ๋ฐฉ, ์น˜๋ฃŒ, ๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์šฉ๋„๋ฅผ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ๋ณผ ๋ฐœ๋ช…์— ๊ฐœ์‹œ๋œ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์œผ๋กœ ๊ตฌ์„ฑ๋˜๋Š” ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์ธ ๋™๋ฌผ ๋Œ€์ƒ์˜ ์•”์„ธํฌ์˜ ์น˜๋ฃŒ์— ์‚ฌ์šฉ์„ ์œ„ํ•œ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๋ฉฐ, ์ธ๊ฐ„ ๋Œ€์ƒ์—์„œ ์•…์„ฑ์˜ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข…์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์˜ˆ๋ฐฉ, ์น˜๋ฃŒ, ๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์šฉ๋„๋ฅผ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋‹ค๋ฅธ ์ธก๋ฉด์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝํ’ˆ(first chemotherapeutic agent)์— ์‹ค์‹œ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ(operably) ์—ฐ๊ฒฐ๋œ MAO-์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ(ํŠนํžˆ, MOA-B-์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ) ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(tetrahydropyridine) ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œํ‚น(seeking) ๋ถ€๋ถ„(moiety)๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๋‹ค๋ฅธ ์ธก๋ฉด์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝํ’ˆ(first chemotherapeutic agent)์— ์‹ค์‹œ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๊ฒŒ(operably) ์—ฐ๊ฒฐ๋œ MAO-์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ(ํŠนํžˆ, MOA-B-์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ) ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(tetrahydropyridine) ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ํƒ€๊ฒŸํŒ…(targeting)/์‹œํ‚น(seeking) ๋ถ€๋ถ„(moiety)๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์•ฝํ’ˆ์€ ์ œํ•œ์—†์ด, ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard), ์„คํŒŒ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(a sulfur mustard), ์„คํŒ(a sulfan), ์‹œ์Šค-ํ”Œ๋ผํ‹ด(cis-platin), ํ”Œ๋ผํ‹ด ํ…ŒํŠธ๋ผ๋‹ˆํŠธ๋ ˆ์ดํŠธ(a platin tetranitrate) ํŒŒ์ƒ๋ฌผ, ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ(temozolomide), ์ผํ† ํ…Œ์‹ (camtothecin), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋กœ๋ฌด์Šคํ‹ด(lomustine), ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์–ด๋–ค ํŒŒ์ƒ๋ฌผ ๋˜๋Š” ์œ ์‚ฌ์ฒด๋ฅผ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์•ฝํ’ˆ์€ ์ œํ•œ์—†์ด, ์งˆ์†Œ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(nitrogen mustard), ์„คํŒŒ ๋จธ์Šคํƒ€๋“œ(a sulfur mustard), ์„คํŒ(a sulfan), ์‹œ์Šค-ํ”Œ๋ผํ‹ด(cis-platin), ํ”Œ๋ผํ‹ด ํ…ŒํŠธ๋ผ๋‹ˆํŠธ๋ ˆ์ดํŠธ(a platin tetranitrate) ํŒŒ์ƒ๋ฌผ, ํ…Œ๋ชจ์กธ๋กœ๋งˆ์ด๋“œ(temozolomide), ์ผํ† ํ…Œ์‹ (camtothecin), ์นด๋ฌด์Šคํ‹ด(carmustine), ๋กœ๋ฌด์Šคํ‹ด(lomustine), ๋˜๋Š” ๊ทธ๋“ค์˜ ์–ด๋–ค ํŒŒ์ƒ๋ฌผ ๋˜๋Š” ์œ ์‚ฌ์ฒด๋ฅผ ํฌํ•จํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ, ์ „๋‹ฌํ•˜๋„๋ก ํƒ€๊ฒŸํŒ…๋œ(targeted delivery) MAO-B ์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(a MAO-B convertible tetrahydropyridine chemotherapeutic) ํ™”ํ•™์น˜๋ฃŒ์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ X๊ฐ€ FIG.23์— ์ •์˜๋œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4-(X)-ํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(1-methyl-4-(X)-pyridine)ํ˜•ํƒœ๋ฅผ ๊ฐ–๋Š”๋‹ค. ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ, ์ „๋‹ฌํ•˜๋„๋ก ํƒ€๊ฒŸํŒ…๋œ(targeted delivery) MAO-B ์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(a MAO-B convertible tetrahydropyridine chemotherapeutic) ํ™”ํ•™์น˜๋ฃŒ์  ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ X๊ฐ€ FIG.23์— ์ •์˜๋œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ 1-๋ฉ”ํ‹ธ-4-(X)-ํ”ผ๋ฆฌ๋”˜(1-methyl-4-(X)-pyridine)ํ˜•ํƒœ๋ฅผ ๊ฐ–๋Š”๋‹ค. ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ MAO-B ์ „ํ™˜ ๊ฐ€๋Šฅํ•œ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์ „๋‹ฌ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ MP-MUS ๋˜๋Š” APE-SN38๋กœ ์ •์˜๋œ๋‹ค. ๋ชจ๋ฒ”์ ์ธ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ MAO-B ์ „ํ™˜ ๊ฐ€๋Šฅํ•œ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋”˜ ํ™”ํ•™ ์น˜๋ฃŒ์  ์ „๋‹ฌ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ MP-MUS ๋˜๋Š” APE-SN38๋กœ ์ •์˜๋œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹คํ–‰์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ "์‹œ์ปค(seeker)/๋ง์ปค(linker)/์›”ํ—ค๋“œ(warhead)" ์„ธ๊ฐ€์ง€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์•ฝํ•™์ ์œผ๋กœ ์ˆ˜์šฉ๊ฐ€๋Šฅํ•œ ํฌ์œ ๋ฅ˜(ํŠนํžˆ, ์ธ๊ฐ„) ๋ณ‘(diseases), ๊ธฐ๋Šฅ์žฅ์• (disfunction), ์žฅ์• (disorder), ๋น„์ •์ƒ์  ์ƒํƒœ(abnormal condition) ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์ฆ์ƒ์˜ ์น˜๋ฃŒ ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ์— ์žˆ์–ด์„œ ํŠน๋ณ„ํ•œ ์œ ํ‹ธ๋ฆฌํ‹ฐ(utility)๋ฅผ ์ฐพ๋Š” ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝ์ œ(medicament)๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์šด๋ฐ˜์ฒด(vehicle) ๋˜๋Š” ๋‹ด์ฒด(carrier)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์ด ๊ฒฐํ•ฉ๋˜์–ด์žˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹คํ–‰์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ "์‹œ์ปค(seeker)/๋ง์ปค(linker)/์›”ํ—ค๋“œ(warhead)" ์„ธ๊ฐ€์ง€ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์€ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์•ฝํ•™์ ์œผ๋กœ ์ˆ˜์šฉ๊ฐ€๋Šฅํ•œ ํฌ์œ ๋ฅ˜(ํŠนํžˆ, ์ธ๊ฐ„) ๋ณ‘(diseases), ๊ธฐ๋Šฅ์žฅ์• (disfunction), ์žฅ์• (disorder), ๋น„์ •์ƒ์  ์ƒํƒœ(abnormal condition) ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ์ฆ์ƒ์˜ ์น˜๋ฃŒ ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ์— ์žˆ์–ด์„œ ํŠน๋ณ„ํ•œ ์œ ํ‹ธ๋ฆฌํ‹ฐ(utility)๋ฅผ ์ฐพ๋Š” ์น˜๋ฃŒ์  ์•ฝ์ œ(medicament)๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์šด๋ฐ˜์ฒด(vehicle) ๋˜๋Š” ๋‹ด์ฒด(carrier)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์ด ๊ฒฐํ•ฉ๋˜์–ด์žˆ๋‹ค. ํŠนํžˆ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ์ด MAO-์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ(MAO-converting pro-drug compounds)์€ ๋™๋ฌผ์—์„œ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ๊ณผ๋„์ฆ์‹ ๊ด€๋ จ๋œ ์žฅ์• , ๋ฐ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ธ๊ฐ„ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์•”์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์žฅ์• ์˜ ์ ์–ด๋„ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์ง„๋‹จ, ์น˜๋ฃŒ, ์˜ˆ๋ฐฉ, ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ํ•˜๋Š”๋ฐ ์“ฐ์ด๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋™๋ฌผ์— ์ „๋‹ฌ์— ์ ํ•ฉํ•œ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์— ์ œ๊ณต๋œ๋‹ค. ํŠนํžˆ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์—์„œ, ์ด MAO-์ „ํ™˜๊ฐ€๋Šฅํ•œ ์•ฝ๋ฌผ ์ „๊ตฌ์ฒด ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ(MAO-converting pro-drug compounds)์€ ๋™๋ฌผ์—์„œ ์ ์–ด๋„ ์ฒซ๋ฒˆ์งธ ๊ณผ๋„์ฆ์‹ ๊ด€๋ จ๋œ ์žฅ์• , ๋ฐ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๊ฒŒ ์ธ๊ฐ„ ์‹ ๊ฒฝ๊ต์ข… ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์•”์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ์žฅ์• ์˜ ์ ์–ด๋„ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์ง„๋‹จ, ์น˜๋ฃŒ, ์˜ˆ๋ฐฉ, ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ ํ•˜๋Š”๋ฐ ์“ฐ์ด๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋™๋ฌผ์— ์ „๋‹ฌ์— ์ ํ•ฉํ•œ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์— ์ œ๊ณต๋œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ํ˜•ํƒœ๋ผ๊ณ  ์ง„๋‹จ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, ๊ฐ€์ง„๋‹ค๊ณ  ์˜์‹ฌ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, ๊ฐ€์ง„ ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ๋ชธ ์ „์ฒด ๋˜๋Š” ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์„ธํฌ ์‚ฌ์ด๋ฅผ ๊ณ ์น˜๊ฑฐ๋‚˜(altering), ์˜ํ–ฅ์„ ๋ฏธ์น˜๊ฑฐ๋‚˜(affecting), ํŒŒ๊ดดํ•˜๊ฑฐ๋‚˜(destroying), ๋˜๋Š” ์ฃฝ์ด๋Š”(killing) ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋˜ํ•œ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์•”์˜ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ํ˜•ํƒœ๋ผ๊ณ  ์ง„๋‹จ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, ๊ฐ€์ง„๋‹ค๊ณ  ์˜์‹ฌ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, ๊ฐ€์ง„ ๋™๋ฌผ์˜ ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ๋ชธ ์ „์ฒด ๋˜๋Š” ํ•˜๋‚˜์ด์ƒ์˜ ํฌ์œ ๋ฅ˜ ์„ธํฌ ์‚ฌ์ด๋ฅผ ๊ณ ์น˜๊ฑฐ๋‚˜(altering), ์˜ํ–ฅ์„ ๋ฏธ์น˜๊ฑฐ๋‚˜(affecting), ํŒŒ๊ดดํ•˜๊ฑฐ๋‚˜(destroying), ๋˜๋Š” ์ฃฝ์ด๋Š”(killing) ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ํ†ต์ƒ ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์งˆ๋ณ‘์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์น˜๋ฃŒ, ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ฑํ•˜๊ธฐ ์ถฉ๋ถ„ํ•œ ์‹œ๊ฐ„๋™์•ˆ ๊ฐœ์‹œ๋œ ํ™”ํ•™์น˜๋ฃŒ์  ์ œํ˜•(formulation)์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์•ฝํ•™์ ์œผ๋กœ ํšจ๊ณผ์ ์ธ ์–‘์„ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๋™๋ฌผ ์„ธํฌ์— ์ œ๊ณตํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ํ†ต์ƒ ๊ทธ๋Ÿฌํ•œ ์งˆ๋ณ‘์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ฆ์ƒ์„ ์น˜๋ฃŒ, ๋ฐ/๋˜๋Š” ๊ฐœ์„ฑํ•˜๊ธฐ ์ถฉ๋ถ„ํ•œ ์‹œ๊ฐ„๋™์•ˆ ๊ฐœ์‹œ๋œ ํ™”ํ•™์น˜๋ฃŒ์  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[๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ช…์นญ] ๊ธฐ๊ณ„-๋ ˆ๋ฒจ์ด ๊ฒฉ๋ฆฌ๋œ ๋‹ค์ค‘-ํ…Œ๋„ŒํŠธ ๋‹ค์ค‘-์„ธ์…˜ ์นดํƒˆ๋กœ๊ทธ๋“ค ๊ด€๋ จ ์ถœ์›๋“ค์— ๋Œ€ํ•œ ์ƒํ˜ธ-์ฐธ์กฐ ๋ณธ ์ถœ์›์€ "๊ธฐ๊ณ„-๋ ˆ๋ฒจ์ด ๊ฒฉ๋ฆฌ๋œ ๋‹ค์ค‘-ํ…Œ๋„ŒํŠธ ๋‹ค์ค‘-์„ธ์…˜ ์นดํƒˆ๋กœ๊ทธ๋“ค"์ด๋ผ๋Š” ์ œ๋ชฉ์˜, 2015๋…„ 10์›” 19์ผ์— ์ถœ์›๋œ, ๋ฏธ๊ตญ ์ •๊ทœ ์ถœ์› ์ผ๋ จ ๋ฒˆํ˜ธ ์ œ14/886,217ํ˜ธ์— ๋Œ€ํ•œ ์šฐ์„ ๊ถŒ์„ ์ฃผ์žฅํ•œ๋‹ค. ์ด์ „ ์ถœ์›์€ ์—ฌ๊ธฐ์—์„œ ์ „์ฒด์ ์œผ๋กœ ์ฐธ์กฐ๋กœ์„œ ํ†ตํ•ฉ๋œ๋‹ค. ๋ถ„์•ผ ์—ฌ๊ธฐ์—์„œ ์„ค๋ช…๋œ ์–‘์ƒ๋“ค์€ ์ผ๋ฐ˜์ ์œผ๋กœ ์ปดํ“จํ„ฐ๋“ค, ๋„คํŠธ์›Œํ‚น, ํ•˜๋“œ์›จ์–ด, ๋ฐ ์†Œํ”„ํŠธ์›จ์–ด์— ๊ด€ํ•œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ํŠนํžˆ, ๊ฐœ์‹œ์˜ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์–‘์ƒ๋“ค์€ ์ผ๋ฐ˜์ ์œผ๋กœ ๊ธฐ๊ณ„-๋ ˆ๋ฒจ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•˜๋Š” ํด๋ผ์šฐ๋“œ ํ˜ธ์ŠคํŒ… ๋ฐ ๊ด€๋ จ ์„œ๋น„์Šค๋“ค์„ ์œ„ํ•œ ์ปดํ“จํ„ฐ ํ•˜๋“œ์›จ์–ด ๋ฐ ์†Œํ”„ํŠธ์›จ์–ด์— ๊ด€ํ•œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๋งŽ์€ ๊ธฐ์—…๋“ค(์˜ˆ๋กœ์„œ, ๋ฒ•์ธ๋“ค, ์กฐํ•ฉ๋“ค, ์ •๋ถ€๋“ค, ํ•™์ˆ  ๊ธฐ๊ด€๋“ค, ๋‹ค๋ฅธ ์กฐ์ง๋“ค ๋“ฑ)์ด ํ˜„์žฌ ๊ทธ๋“ค์˜ ์ •๋ณด ๊ธฐ์ˆ  ๋ฐ ์ปดํ“จํŒ… ์š”๊ตฌ๋“ค์„ ์ดํ–‰ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด ์ปดํ“จํŒ… ๋ฆฌ์†Œ์Šค๋“ค์˜ ๊ฐ€์ƒํ™” ๋ฐ ํด๋ผ์šฐ๋“œ๋“ค์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ํด๋ผ์šฐ๋“œ ์„œ๋น„์Šค ์ œ๊ณต์ž๋“ค(CSP)์€ ์š”๊ตฌ ์‹œ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋“ค์„ ์ƒ์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋Šฅ๋ ฅ์„ ์ œ๊ณตํ•จ์œผ๋กœ์จ ํด๋ผ์šฐ๋“œ-๊ธฐ๋ฐ˜ ์ปดํ“จํŒ… ์„œ๋น„์Šค๋“ค(์˜ˆ๋กœ์„œ, ์„œ๋น„์Šคํ˜• ์ธํ”„๋ผ(Infrastructure-as-a-Service; IaaS), ์„œ๋น„์Šคํ˜• ํ”Œ๋žซํผ(PaaS), ์„œ๋น„์Šคํ˜• ์†Œํ”„ํŠธ์›จ์–ด(SaaS), ๋ฐ ์ €์žฅ ์„œ๋น„์Šค๋“ค)์„ ์ „๋‹ฌํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋Ÿฌํ•œ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋“ค์€ ์šด์˜ ์‹œ์Šคํ…œ, ์„ค์น˜๋œ ์†Œํ”„ํŠธ์›จ์–ด ์• ํ”Œ๋ฆฌ์ผ€์ด์…˜๋“ค ๋ฐ ์„œ๋น„์Šค๋“ค ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ •์˜๋œ ์†์„ฑ๋“ค์„ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํด๋ผ์šฐ๋“œ ์„œ๋น„์Šค ์ œ๊ณต์ž๋“ค์— ์˜ํ•ด ์‚ฌ์šฉ๋œ ๊ฐ€์ƒํ™” ๊ธฐ์ˆ ์€ ๋‹จ์ผ์˜ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๊ฐ€ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์‚ฌ์šฉ์ž๋“ค์— ๋Œ€ํ•ด ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์›๊ฒฉ ๋ฐ์Šคํฌํƒ‘ ์„œ๋น„์Šค๋“ค(RDS) ์„ธ์…˜๋“ค์„ ๋™์‹œ์— ๋ฐฐ์น˜ํ•˜๋„๋ก ํ—ˆ์šฉํ•œ๋‹ค. ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„์—์„œ ๋‹ค์ˆ˜์˜ ์„ธ์…˜๋“ค์€ ๋ณ„๊ฐœ๋กœ ์œ ์ง€๋  ์ˆ˜ ์žˆ์–ด์„œ, ํ•˜๋‚˜์˜ ์„ธ์…˜์—์„œ ํ•˜๋‚˜์˜ ์‚ฌ์šฉ์ž์˜ ํ™œ๋™๋“ค์ด ๋‹ค๋ฅธ ์‚ฌ์šฉ์ž๋“ค์˜ ๊ฒฝํ—˜๋“ค์— ์˜ํ–ฅ์„ ์ฃผ์ง€ ์•Š๋„๋ก ํ•œ๋‹ค. ๋ช‡๋ช‡ ์ธ์Šคํ„ด์Šค๋“ค์—์„œ, ๊ธฐ์—…๋“ค์€ ๊ฐ๊ฐ์˜ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๊ฐ€ ๋‹จ์ง€ ๊ทธ๋“ค์˜ ํŠน์ •ํ•œ ๊ธฐ์—…์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ์˜ ์‚ฌ์šฉ์ž๋“ค์—๊ฒŒ๋งŒ ์„œ๋น„์Šค๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋„๋ก ์š”๊ตฌํ•จ์œผ๋กœ์จ ์ƒ์œ„ ๋ ˆ๋ฒจ์˜ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋ฅผ ์„ ํ˜ธํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํ˜„์žฌ, ๊ทธ๋“ค์˜ ๊ณ ๊ฐ๋“ค ๋˜๋Š” ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋“ค์— ๋Œ€ํ•œ ๋ฐ์Šคํฌํƒ‘๋“ค ๋ฐ ์• ํ”Œ๋ฆฌ์ผ€์ด์…˜๋“ค์„ ํ˜ธ์ŠคํŒ…ํ•˜๋Š”, ํด๋ผ์šฐ๋“œ ์„œ๋น„์Šค ์ œ๊ณต์ž๋“ค์€ ์ƒ์ดํ•œ ๋ ˆ๋ฒจ๋“ค์˜ ํ…Œ๋„ŒํŠธ๊ฐ€ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋œ ์„œ๋น„์Šค๋“ค์„ ์ œ๊ณตํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋‘ ๊ฐœ์˜ ๊ณตํ†ต ๋ ˆ๋ฒจ๋“ค์˜ ํ…Œ๋„ŒํŠธ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋Š” ๊ณต์œ ๋˜๋ฉฐ ์‚ฌ์„ค์ด๋‹ค. ๊ณต์œ  ๋ชจ๋“œ์—์„œ, ๋‹ค์ˆ˜์˜ ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋“ค์€ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋“ค์˜ ๋‹จ์ผ ์นดํƒˆ๋กœ๊ทธ๋ฅผ ๊ณต์œ ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฉฐ, ๊ฐ๊ฐ์˜ ์‚ฌ์„ค ์„œ๋ฒ„๋Š” ๋‹ค์ˆ˜์˜ ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋“ค๋กœ๋ถ€ํ„ฐ์˜ ์‚ฌ์šฉ์ž๋“ค์„ ํ˜ธ์ŠคํŒ…ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๊ณต์œ  ๋ชจ๋“œ๋Š” ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋“ค์— ๊ฑธ์ณ ๋‹จ์ง€ ์„ธ์…˜-๋ ˆ๋ฒจ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ์ด ๋ชจ๋“œ๋Š” ํ†ต์ƒ์ ์œผ๋กœ ๊ทธ๊ฒƒ์ด ํด๋ผ์šฐ๋“œ ์„œ๋น„์Šค ์ œ๊ณต์ž์— ์˜ํ•ด ํ”„๋กœ๋น„์ €๋‹๋œ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋“ค์— ๊ฑธ์ณ ์ตœ์ƒ์˜ ์‚ฌ์šฉ์ž ๋ฐ€๋„๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•˜๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์— ๊ฐ€์žฅ ์‹ผ ์˜ต์…˜์ด๋‹ค. ์‚ฌ์„ค ๋ชจ๋“œ์—์„œ, ๊ฐ๊ฐ์˜ ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋Š” ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋“ค์˜ ๋ณ„๊ฐœ์˜ ์นดํƒˆ๋กœ๊ทธ๋ฅผ ํ• ๋‹น๋ฐ›์œผ๋ฉฐ, ๊ฐ๊ฐ์˜ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋Š” ๋‹จ์ง€ ํŠน์ •ํ•œ ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ์˜ ์‚ฌ์šฉ์ž๋“ค๋งŒ์„ ํ˜ธ์ŠคํŒ…ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‚ฌ์„ค ๋ชจ๋“œ๋Š” ํ…Œ๋„ŒํŠธ์— ๊ฑธ์ณ ๋ณด๋‹ค ์–‘ํ˜ธํ•œ ๋ณด์•ˆ ๋ฐ ๊ธฐ๊ณ„-๋ ˆ๋ฒจ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋ฅผ ์ œ๊ณตํ•˜์ง€๋งŒ ๊ทธ๊ฒƒ์ด ๋™์ผํ•œ ์ˆ˜์˜ ํ…Œ๋„ŒํŠธ๋“ค์„ ์ œ๊ณตํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด ๋ณด๋‹ค ๋งŽ์€ ์–‘์˜ ๊ฐ€์ƒ ์„œ๋ฒ„๋“ค์„ ํ”„๋กœ๋น„์ €๋‹ํ•˜๋„๋ก ํด๋ผ์šฐ๋“œ ์„œ๋น„์Šค ์ œ๊ณต์ž์—๊ฒŒ ์š”๊ตฌํ•˜๋ฏ€๋กœ ๋ณด๋‹ค ๋น„์‹ธ๋‹ค. 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์—ฌ๊ธฐ ํ‚ค ๊ฐ€์ ธ๊ฐ€์…”์•ผ ํ•ฉ๋‹ˆ๋‹ค~
[๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ช…์นญ]. ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•METHOD OF CYCLIC DEPOSITION THIN FILM ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๊ด€ํ•œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ, ๋ณด๋‹ค ๊ตฌ์ฒด์ ์œผ๋กœ๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๊ด€ํ•œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค ์ตœ๊ทผ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์‚ฐ์—…์˜ ๋ฐœ์ „๊ณผ ์‚ฌ์šฉ์ž์˜ ์š”๊ตฌ์— ๋”ฐ๋ผ ์ „์ž๊ธฐ๊ธฐ๋Š” ๋”์šฑ ๋” ๊ณ ์ง‘์ ํ™” ๋ฐ ๊ณ ์„ฑ๋Šฅํ™”๋˜๊ณ  ์žˆ์œผ๋ฉฐ ์ด์— ๋”ฐ๋ผ ์ „์ž๊ธฐ๊ธฐ์˜ ํ•ต์‹ฌ ๋ถ€ํ’ˆ์ธ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์†Œ์ž ๋˜ํ•œ ๊ณ ์ง‘์ ํ™” ๋ฐ ๊ณ ์„ฑ๋Šฅํ™”๊ฐ€ ์š”๊ตฌ๋˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌ๋‚˜ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์†Œ์ž์˜ ๊ณ ์ง‘์ ํ™”๋ฅผ ์œ„ํ•˜์—ฌ ๋ฏธ์„ธ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์‹คํ˜„ํ•˜๊ธฐ์—๋Š” ์–ด๋ ค์›€์„ ๊ฒช๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค์–ด, ๋ฏธ์„ธ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์‹คํ˜„ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด์„œ๋Š” ๋” ์–‡์€ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์ด ์š”๊ตฌ๋˜๋‚˜, ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์˜ ๋‘๊ป˜๊ฐ€ ์–‡๊ฒŒ ํ˜•์„ฑํ•˜๋ฉด ์ ˆ์—ฐ ํŠน์„ฑ ๋“ฑ ๋ง‰์งˆ์ด ์ €ํ•˜๋˜๋Š” ๋ฌธ์ œ๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ•˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ๋ฐ•๋ง‰์˜ ๋‘๊ป˜๋ฅผ ์–‡๊ฒŒ ํ˜•์„ฑํ•˜๋ฉด์„œ, ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋ฅผ ์–ป๊ธฐ๊ฐ€ ์–ด๋ ค์›Œ์ง€๊ณ  ์žˆ๋‹ค [๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ฐœ์š”]. [ํ•ด๊ฒฐํ•˜๋ ค๋Š” ๊ณผ์ œ]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ธฐ์ˆ ์  ๊ณผ์ œ๋Š” ์ƒ๊ธฐํ•œ ์ข…๋ž˜์˜ ๋ฌธ์ œ์ ์„ ํ•ด๊ฒฐํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ, ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ๊ณผ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•˜๋Š”๋ฐ ์žˆ๋‹ค. ํŠนํžˆ, ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ๊ณผ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๋Š” ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ œ๊ณตํ•˜๋Š”๋ฐ ์žˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋˜ ๋‹ค๋ฅธ ๋ชฉ์ ๋“ค์€ ๋‹ค์Œ์˜ ์ƒ์„ธํ•œ ์„ค๋ช…๊ณผ ์ฒจ๋ถ€ํ•œ ๋„๋ฉด์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ๋ณด๋‹ค ๋ช…ํ™•ํ•ด์งˆ ๊ฒƒ์ด๋‹ค [๊ณผ์ œ์˜ ํ•ด๊ฒฐ ์ˆ˜๋‹จ]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ๊ธฐํŒ์ด ๋กœ๋”ฉ๋œ ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€์— ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด๋ฅผ ์ฃผ์ž…ํ•˜์—ฌ ์ƒ๊ธฐ ๊ธฐํŒ ์ƒ์— ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„ ๋ฐ ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ๋ฏธ๋ฐ˜์‘ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด ๋ฐ ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ์„ ํ•จ๊ป˜ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋ฐ˜๋ณตํ•˜์—ฌ, ์ƒ๊ธฐ ๊ธฐํŒ ์ƒ์— ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„, ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€์— ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•˜์—ฌ, ์ฆ์ฐฉ๋œ ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š” O2, O3, N2 ๋ฐ NH3๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค๋ฅผ ์ฃผ์ž…ํ•˜์—ฌ ์ด๋ฃจ์–ด์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์€ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์‚ฐํ™”๋ง‰ ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์งˆํ™”๋ง‰์ผ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š”, Ar, He, Kr ๋ฐ Xe๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค(ignition gas)๋ฅผ ์ฃผ์ž…ํ•˜์—ฌ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋Š” 100 ๋‚ด์ง€ 3000sccm์˜ ์œ ๋Ÿ‰์œผ๋กœ ์ฃผ์ž…๋  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฉฐ, ์ƒ๊ธฐ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค๋Š” 10 ๋‚ด์ง€ 500sccm์˜ ์œ ๋Ÿ‰์œผ๋กœ ์ฃผ์ž…๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š”, O2, ๋˜๋Š” O3๋ฅผ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋กœ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„ ์ดํ›„์— ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ์„ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋” ํฌํ•จํ•˜๋ฉฐ, ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„, ์ƒ๊ธฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„ ๋ฐ ์ƒ๊ธฐ ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋Š” ๋ฐ˜๋ณตํ•˜์—ฌ ์ˆ˜ํ–‰๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š”, ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„ ๋ฐ ์ƒ๊ธฐ ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ 3ํšŒ ๋‚ด์ง€ 10ํšŒ ๋ฐ˜๋ณตํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š”, ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€ ์••๋ ฅ์„ 0.05 ๋‚ด์ง€ 10 Torr๋กœ ์œ ์ง€ํ•˜๋ฉฐ ์ˆ˜ํ–‰๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š”, ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€ ์••๋ ฅ์„ 0.05 ๋‚ด์ง€ 10 Torr๋กœ ์œ ์ง€ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋Š”, ๋น„์ •์งˆ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋˜๋Š” ๋‹ค๊ฒฐ์ •์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง€๋Š” ํด๋ฆฌ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์œผ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์ง€๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค [๋ฐœ๋ช…์˜ ํšจ๊ณผ]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์ผ ์‹ค์‹œ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ์–‡์€ ๋‘๊ป˜๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๋ฉด์„œ๋„ ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ๊ณผ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์‚ฐํ™”๋ง‰ ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์งˆํ™”๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๊ณต์ • ์‹œ๊ฐ„์„ ๋‹จ์ถ•ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋”ฐ๋ผ์„œ, ๊ณ ์ง‘์ ํ™”๋œ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์†Œ์ž๋ฅผ ์‹คํ˜„ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ์–‡์€ ๋‘๊ป˜๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฉฐ, ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋„ ์šฐ์ˆ˜ํ•˜๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์— ๋ฏธ์„ธ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์‹คํ˜„ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ์„ ๊ฐ€์ง€๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์—, ๊ณ ์ง‘์ ํ™”๋œ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์†Œ์ž์—์„œ ์š”๊ตฌ๋˜๋Š” ์„ฑ๋Šฅ์„ ๋งŒ์กฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค [๋„๋ฉด์˜ ๊ฐ„๋‹จํ•œ ์„ค๋ช…]. ๋„ 1์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ํ๋ฆ„๋„์ด๋‹ค.๋„ 2๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์ œ์กฐ ์žฅ์น˜๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๊ฐœ๋žต์ ์ธ ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค.๋„ 3์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹ค์ด์–ด๊ทธ๋žจ์ด๋‹ค. ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 4c๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 5๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค.๋„ 6a๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค.๋„ 6b๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋œ ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค.๋„ 7์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋‹ค๋ฅธ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋œ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. [๋ฐœ๋ช…์„ ์‹ค์‹œํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ๋‚ด์šฉ]. ๋‹ค์Œ์—, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ธฐ์ˆ ์  ์‚ฌ์ƒ์— ์˜ํ•œ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ๋“ค์— ๋Œ€ํ•˜์—ฌ ์ฒจ๋ถ€ ๋„๋ฉด์„ ์ฐธ์กฐํ•˜์—ฌ ์ƒ์„ธํžˆ ์„ค๋ช…ํ•œ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌ๋‚˜ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ธฐ์ˆ ์  ์‚ฌ์ƒ์— ์˜ํ•œ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ๋“ค์€ ์—ฌ๋Ÿฌ ๊ฐ€์ง€ ๋‹ค๋ฅธ ํ˜•ํƒœ๋กœ ๋ณ€ํ˜•๋  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฉฐ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ฒ”์œ„๊ฐ€ ์•„๋ž˜์—์„œ ์ƒ์ˆ ํ•˜๋Š” ์‹ค์‹œ ์˜ˆ๋“ค๋กœ ์ธํ•ด ํ•œ์ •๋˜์–ด์ง€๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ํ•ด์„๋˜์–ด์ ธ์„œ๋Š” ์•ˆ๋œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๊ธฐ์ˆ ์  ์‚ฌ์ƒ์— ์˜ํ•œ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ๋“ค์€ ๋‹น์—…๊ณ„์—์„œ ํ‰๊ท ์ ์ธ ์ง€์‹์„ ๊ฐ€์ง„ ์ž์—๊ฒŒ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์„ ๋ณด๋‹ค ์™„์ „ํ•˜๊ฒŒ ์„ค๋ช…ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด์„œ ์ œ๊ณต๋˜์–ด์ง€๋Š” ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ์ฒจ๋ถ€ ๋„๋ฉด๋“ค์—์„œ, ๋™์ผํ•œ ๋ถ€ํ˜ธ๋Š” ์‹œ์ข… ๋™์ผํ•œ ์š”์†Œ๋ฅผ ์˜๋ฏธํ•œ๋‹ค. ๋‚˜์•„๊ฐ€, ์ฒจ๋ถ€ ๋„๋ฉด์—์„œ์˜ ๋‹ค์–‘ํ•œ ์š”์†Œ๋“ค๊ณผ ์˜์—ญ๋“ค์€ ๊ฐœ๋žต์ ์œผ๋กœ ๊ทธ๋ ค์ง„ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ๋”ฐ๋ผ์„œ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์ฒจ๋ถ€ ๋„๋ฉด๋“ค์— ๊ทธ๋ ค์ง„ ์ƒ๋Œ€์ ์ธ ํฌ๊ธฐ๋‚˜ ๊ฐ„๊ฒฉ์— ์˜ํ•ด ์ œํ•œ๋˜์ง€ ์•Š๋Š”๋‹ค. ๋„ 1์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ 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O2, O3, N2 ๋ฐ NH3๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๊ฐ€์Šค์ผ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์ด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์‚ฐํ™”๋ง‰์ผ ๊ฒฝ์šฐ, ์ƒ๊ธฐ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค๋Š” O2 ๋˜๋Š” O3์™€ ๊ฐ™์€ ์‚ฐ์†Œ ์›์ž๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ฐ€์Šค์ผ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์ด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์งˆํ™”๋ง‰์ผ ๊ฒฝ์šฐ, ์ƒ๊ธฐ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค๋Š” N2 ๋˜๋Š” NH3์™€ ๊ฐ™์€ ์งˆ์†Œ ์›์ž๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ฐ€์Šค์ผ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์‚ฐํ™”๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„ ๋‚ด๋ถ€์— O2, ๋˜๋Š” O3๋ฅผ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋กœ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์งˆํ™”๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ์ƒ๊ธฐ ์ฑ”๋ฒ„ ๋‚ด๋ถ€์— N2 ๋˜๋Š” NH3๋ฅผ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋กœ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ดํ›„, ์ฑ”๋ฒ„์˜ ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ๊ณผ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค ๋˜๋Š” ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋ฅผ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(S400). ์›ํ•˜๋Š” ๋‘๊ป˜์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ์–ป๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ํ•„์š”์— ๋”ฐ๋ผ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„(S200), ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„(S300) ๋ฐ ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„(S400)๋Š” ๋ฐ˜๋ณตํ•˜์—ฌ ์ˆ˜ํ–‰๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(S500). ์›ํ•˜๋Š” ๋‘๊ป˜์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์ด ํ˜•์„ฑ๋œ ๊ฒฝ์šฐ, ๊ธฐํŒ์€ ์ฑ”๋ฒ„๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์–ธ๋กœ๋”ฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(S900)๋„ 2๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋ฐ˜๋„์ฒด ์ œ์กฐ ์žฅ์น˜๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๊ฐœ๋žต์ ์ธ ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 2๋ฅผ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ๋ฐ˜๋„์ฒด ์ œ์กฐ ์žฅ์น˜(10)์˜ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด์— ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค๊ฐ€ ๋„์ž…๋˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ๋„์ž…๋ถ€(12)๊ฐ€ ํ˜•์„ฑ๋œ๋‹ค. ๋„์ž…๋ถ€(12)์— ์˜ํ•ด ๋„์ž…๋œ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค๋Š” ์ƒค์›Œํ—ค๋“œ(13)๋ฅผ ํ†ตํ•ด ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€๋กœ ๋ถ„์‚ฌ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ฆ์ฐฉ์˜ ๋Œ€์ƒ์ด ๋˜๋Š” ๊ธฐํŒ(100)๊ฐ€ ์ฒ™(14)์ƒ์— 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์ˆ˜ํ–‰๋œ ํ›„ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๊ฐ€ ํ˜•์„ฑ๋˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๊นŒ์ง€๊ฐ€ 1 ์‚ฌ์ดํด๋กœ ๋™์ž‘ํ•œ๋‹ค. ์ฆ‰, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด์˜ ์ฃผ์ž… ๋ฐ ํผ์ง€๊ฐ€ ๋ฐ˜๋ณต ์ˆ˜ํ–‰๋˜์–ด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•œ ํ›„, ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•˜์—ฌ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๊ณผ์ •์ด 1 ์‚ฌ์ดํด๋กœ ๋™์ž‘ํ•œ๋‹ค. ๋”ฐ๋ผ์„œ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์€ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด์˜ ์ฃผ์ž…๊ณผ ํผ์ง€๊ฐ€ ๋ฐ˜๋ณต์ ์œผ๋กœ ์ˆ˜ํ–‰๋  ์ˆ˜ ์žˆ์Œ์€ ๋ฌผ๋ก , ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์˜ ํ˜•์„ฑ๊ณผ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์˜ ํ˜•์„ฑ ๋˜ํ•œ ๋ฐ˜๋ณต์ ์œผ๋กœ ์ˆ˜ํ–‰๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 7์€ ์ „์ˆ ํ•œ ๋‚ด์šฉ์„ ํ† ๋Œ€๋กœ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ๋ฐ•๋ง‰ ์ฆ์ฐฉ ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ๋‹จ๊ณ„๋ณ„๋กœ ์ž์„ธํžˆ ์„ค๋ช…ํ•œ๋‹ค. ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 7์— ๊ด€ํ•œ ์„ค๋ช…์—์„œ, ํ•„์š”ํ•œ ๊ฒฝ์šฐ ๋„ 1 ๋‚ด์ง€ ๋„ 3์— ๋Œ€ํ•œ ์ฐธ์กฐ ๋ถ€ํ˜ธ๊ฐ€ ํ•จ๊ป˜ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 4c๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 4a๋Š” 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์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ๊ธฐํŒ(100)์ด ๋กœ๋”ฉ๋œ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€์˜ ์••๋ ฅ์€ 0.05 ๋‚ด์ง€ 10 Torr๋ฅผ ์œ ์ง€ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 4b๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ๊ธฐํŒ ์ƒ์— ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์„ ์ฆ์ฐฉํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 4b๋ฅผ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด(50) ์ค‘ ๊ธฐํŒ(100)๊ณผ ๋ฐ˜์‘ํ•œ ๊ฒƒ๋“ค์— ์˜ํ•˜์—ฌ, ๊ธฐํŒ(100) ์ƒ์—๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์›์ž๊ฐ€ ์ฆ์ฐฉ๋˜์–ด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112)์ด ํ˜•์„ฑ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112)์€ 1๊ฐœ ๋‚ด์ง€ ์ˆ˜๊ฐœ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์›์ž์ธต์œผ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด(50)๋Š” ๊ธฐํŒ(100)๊ณผ ๋ฐ˜์‘ํ•œ ํ›„ ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ(52)์„ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด(50) ์ค‘ ์ผ๋ถ€๋Š” ๊ธฐํŒ(100)๊ณผ ๋ฐ˜์‘ํ•˜์ง€ ์•Š๊ณ , ๋ฏธ๋ฐ˜์‘ ์ƒํƒœ๋กœ ๋‚จ์•„์žˆ์„ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 4c๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 4c๋ฅผ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ๊ธฐํŒ(100) ์ƒ์— ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112)์„ ํ˜•์„ฑํ•œ ํ›„, ์ž”๋ฅ˜ํ•œ ๋ฏธ๋ฐ˜์‘ ์ƒํƒœ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด(50) ๋ฐ ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ(52)์„ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ํผ์ง€(purge)๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ฏธ๋ฐ˜์‘ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์ „๊ตฌ์ฒด(50) ๋ฐ ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ(52)์„ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ํผ์ง€(purge) ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ผ ํ˜ธ์นญํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„ ๋™์•ˆ, ๊ธฐํŒ(100)์€ 50 ๋‚ด์ง€ 600โ„ƒ์˜ ์˜จ๋„๋ฅผ ์œ ์ง€ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ๊ธฐํŒ(100)์ด ๋กœ๋”ฉ๋œ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€์˜ ์••๋ ฅ์€ 0.05 ๋‚ด์ง€ 10 Torr๋ฅผ ์œ ์ง€ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ฆ‰, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112)์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„์™€ ์ƒ๊ธฐ ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„ ๋™์•ˆ์— ๊ธฐํŒ(100)์˜ ์˜จ๋„ ๋ฐ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€์˜ ์••๋ ฅ์„ ์ผ์ •ํ•˜๊ฒŒ ์œ ์ง€ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 5๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์ฆ์ฐฉํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 5๋ฅผ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 4c์—์„œ ๋ณด์ธ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋ฐ˜๋ณตํ•˜์—ฌ, ๋ณต์ˆ˜์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112, 114, 116)์„ ๊ธฐํŒ(100) ์ƒ์— ์ฆ์ฐฉํ•˜์—ฌ, ๋น„์ •์งˆ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋˜๋Š” ๋‹ค๊ฒฐ์ •์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง€๋Š” ํด๋ฆฌ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์œผ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์ง€๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์„ ํ˜•์„ฑํ•œ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์€ ์ˆ˜ ๋‚ด์ง€ ์ˆ˜์‹ญโ„ซ์˜ ๋‘๊ป˜๋ฅผ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์€ 3 ๋‚ด์ง€ 10๊ฐœ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112, 114, 116)์„ ํฌํ•จํ•˜๋„๋ก, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112)์„ ์ฆ์ฐฉํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„์™€ ์ƒ๊ธฐ ์ œ1 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋Š” 3 ๋‚ด์ง€ 10ํšŒ ๋ฐ˜๋ณตํ•˜์—ฌ ์ˆ˜ํ–‰๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด์™€ ๊ฐ™์ด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์„ ๋ณต์ˆ˜์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ธต(112)์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋ฉด, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์€ ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ๊ณผ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€(step coverage)๋ฅผ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 6a๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 6a๋ฅผ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์ด ํ˜•์„ฑ๋œ ๊ธฐํŒ(100) ์ƒ์— ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ๋ฅผ ๊ฐ€ํ•œ๋‹ค. ์ฆ‰, ๊ธฐํŒ(100)์ด ๋กœ๋”ฉ๋œ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€๋ฅผ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•œ๋‹ค. ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ICP(Inductively Coupled Plasma), CCP(Capacitively Coupled Plasma) ๋˜๋Š” MW(Microwave) Plasma ๋ฐฉ์‹์ด ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋•Œ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, 100W ๋‚ด์ง€ 3kW์˜ ์ „๋ ฅ์ด ์ธ๊ฐ€๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด, Ar, He, Kr ๋ฐ Xe๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค(ignition gas)์™€ ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด, O2, O3, N2 ๋ฐ NH3๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)๊ฐ€ ์ฃผ์ž…๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋•Œ, ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋Š” 100 ๋‚ด์ง€ 3000sccm์˜ ์œ ๋Ÿ‰์œผ๋กœ ์ฃผ์ž…๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜๋Š”, ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด O2, O3, N2 ๋ฐ NH3๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ตฐ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ์„ ํƒ๋œ ํ•˜๋‚˜ ์ด์ƒ์˜ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)๊ฐ€ ์ฃผ์ž…๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋•Œ๋Š” ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)๊ฐ€ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค์˜ ์—ญํ• ์„ ํ•˜์—ฌ ๋ณ„๋„์˜ ์ ํ™” ๊ฐ€์Šค๋ฅผ ์ฃผ์ž…ํ•˜์ง€ ์•Š์„ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)๋กœ ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด, O2, O3์™€ ๊ฐ™์€ ์‚ฐ์†Œ ์›์ž๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ฐ€์Šค๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•  ๊ฒฝ์šฐ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์€ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)์— ํฌํ•จ๋œ ์‚ฐ์†Œ ์›์ž์™€ ๋ฐ˜์‘ํ•˜์—ฌ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์‚ฐํ™”๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜๋Š” ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)๋กœ ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด, N2 ๋ฐ NH3์™€ ๊ฐ™์€ ์งˆ์†Œ ์›์ž๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ฐ€์Šค๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•  ๊ฒฝ์šฐ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์€ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60)์— ํฌํ•จ๋œ ์งˆ์†Œ ์›์ž์™€ ๋ฐ˜์‘ํ•˜์—ฌ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์งˆํ™”๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ์—์„œ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์‚ฐํ™”๋ง‰ ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์งˆํ™”๋ง‰๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ›„์ˆ ํ•  ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ๋ณ€ํ™”ํ•˜์—ฌ ํ˜•์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ๊ธฐํŒ(100)์ด ๋กœ๋”ฉ๋œ ์ฑ”๋ฒ„(11)์˜ ์••๋ ฅ์„ 0.05 ๋‚ด์ง€ 10 Torr๋กœ ์œ ์ง€ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 6b๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋œ ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 6a ๋ฐ ๋„ 6b๋ฅผ ํ•จ๊ป˜ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ์ž”๋ฅ˜ํ•œ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60) ๋˜๋Š” ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ์„ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์—ฌ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a)๋ฅผ ํ˜•์„ฑํ•œ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a)์€ ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์‚ฐํ™”๋ง‰ ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ์งˆํ™”๋ง‰์ผ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์‚ฐํ™”๋ง‰ ๋˜๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์งˆํ™”๋ง‰๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ƒ๊ธฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a)์„ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ์—์„œ ํ˜•์„ฑํ•˜๋ฉด, ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ์„ ์–ป์„ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํŠนํžˆ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a)์ด ์–‡์€ ๋‘๊ป˜๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๋„๋ก ํ˜•์„ฑํ•˜์—ฌ๋„, ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ์„ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ์ „์ˆ ํ•œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์ด ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ๊ณผ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋ฅผ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๊ธฐ ๋•Œ๋ฌธ์—, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a) ๋˜ํ•œ ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ง‰์งˆ๊ณผ ์Šคํ… ์ปค๋ฒ„๋ฆฌ์ง€๋ฅผ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํŠนํžˆ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a)์€ ํ”Œ๋ผ์ฆˆ๋งˆ ๋ถ„์œ„๊ธฐ์—์„œ ํ˜•์„ฑ๋˜๋ฏ€๋กœ, ๋”์šฑ ์ข‹์€ ๋ง‰์งˆ์„ ๊ฐ€์งˆ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ž”๋ฅ˜ํ•œ ๋ฏธ๋ฐ˜์‘ ์ƒํƒœ์˜ ๋ฐ˜์‘ ๊ฐ€์Šค(60) ๋˜๋Š” ๋ฐ˜์‘ ๋ถ€์‚ฐ๋ฌผ์„ ์ฑ”๋ฒ„(11) ๋‚ด๋ถ€์—์„œ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ฅผ ์ œ2 ํผ์ง€ ๋‹จ๊ณ„๋ผ ํ˜ธ์นญํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 7์€ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋‹ค๋ฅธ ์‹ค์‹œ ์˜ˆ์— ๋”ฐ๋ฅธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋œ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•œ ๋ชจ์Šต์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ๋ฉด๋„์ด๋‹ค. ๋„ 7์„ ์ฐธ์กฐํ•˜๋ฉด, ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 6b์—์„œ ์„ค๋ช…ํ•œ ๋‹จ๊ณ„๋“ค์„ ๋ฐ˜๋ณตํ•˜์—ฌ, ๋ณต์ˆ˜์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a, 120b)์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120)์„ ํ˜•์„ฑํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 6a์—์„œ ๋ณด์ธ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a)์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๊ฒฝ์šฐ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์€ ๋…ธ์ถœ๋œ ํ‘œ๋ฉด๋ถ€ํ„ฐ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ๋ณ€ํ™”ํ•˜๊ฒŒ ๋œ๋‹ค. ๋”ฐ๋ผ์„œ, ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์ด ๋‘๊บผ์šธ ๊ฒฝ์šฐ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)๊ณผ ๋ฐ˜์‘ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์‚ฐ์†Œ ๋˜๋Š” ์งˆ์†Œ๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110) ํ‘œ๋ฉด์— ํ˜•์„ฑ๋œ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ๋šซ๊ณ  ํ™•์‚ฐํ•ด์•ผํ•œ๋‹ค. ๋”ฐ๋ผ์„œ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์˜ ํ˜•์„ฑ ์†๋„๋Š” ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰(110)์ด ๋‘๊บผ์šธ์ˆ˜๋ก ๋” ๋Š๋ ค์ง€๊ฒŒ ๋œ๋‹ค. ํ˜•์„ฑํ•˜๊ณ ์ž ํ•˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120)์ด ์ƒ๋Œ€์ ์œผ๋กœ ๋‘๊บผ์šด ๊ฒฝ์šฐ, ์ƒ๋Œ€์ ์œผ๋กœ ์–‡์€ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ˜•์„ฑํ•œ ํ›„ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๊ณผ์ •์„ ๋ฐ˜๋ณตํ•˜๋ฉด, ์ƒ๋Œ€์ ์œผ๋กœ ๋‘๊บผ์šด ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜ ๋ฐ•๋ง‰์„ ํ•œ๋ฒˆ์— ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์œผ๋กœ ํ˜•์„ฑํ•˜๋Š” ๊ฒƒ๋ณด๋‹ค ๊ณต์ • ์‹œ๊ฐ„์ด ๋‹จ์ถ•๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋”ฐ๋ผ์„œ ๊ณต์ • ์‹œ๊ฐ„๊ณผ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์˜ ์›ํ•˜๋Š” ๋‘๊ป˜๋ฅผ ๊ณ ๋ คํ•˜์—ฌ, ๋„ 4a ๋‚ด์ง€ ๋„ 6b์—์„œ ์„ค๋ช…ํ•œ ๋‹จ๊ณ„๋“ค์„ ๋ฐ˜๋ณตํ•  ํšŒ์ˆ˜๋ฅผ ๊ฒฐ์ •ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120)์€ 2๊ฐœ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰(120a, 120b)์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๋„์‹œ๋˜์—ˆ์œผ๋‚˜, 3๊ฐœ ๋˜๋Š” ๊ทธ ์ด์ƒ์˜ ์‹ค๋ฆฌ์ฝ˜์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ์ ˆ์—ฐ๋ง‰์„ ํฌํ•จํ•˜๋Š” ๊ฒƒ๋„ ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์„ ๋ฐ”๋žŒ์งํ•œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ๋“ค์„ ํ†ตํ•˜์—ฌ ์ƒ์„ธํ•˜๊ฒŒ ์„ค๋ช…ํ•˜์˜€์œผ๋‚˜, ์ด์™€ ๋‹ค๋ฅธ ํ˜•ํƒœ์˜ ์‹ค์‹œ์˜ˆ๋“ค๋„ ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌ๋ฏ€๋กœ, ์ดํ•˜์— ๊ธฐ์žฌ๋œ ์ฒญ๊ตฌํ•ญ๋“ค์˜ ๊ธฐ์ˆ ์  ์‚ฌ์ƒ๊ณผ ๋ฒ”์œ„๋Š” ๋ฐ”๋žŒ์งํ•œ ์‹ค์‹œ์˜ˆ๋“ค์— ํ•œ์ •๋˜์ง€ ์•Š๋Š”๋‹ค.
๋ธŒ์ดํ‹ฐ์™€์ด(VTY) ํŒŒ์ผ์„ ๋‹ค๋ฅธ ํ˜•์‹์œผ๋กœ ๋ณ€ํ™˜ํ•˜๋ ค๋ฉด ๋‚ด๊ฐ€ ์–ด๋–ป๊ฒŒ ํ•ด์•ผ ํ•ฉ๋‹ˆ๊นŒ?
[๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ช…์นญ]. ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ๏ผด๏ผฒ๏ผฐ๏ผถ๏ผ‘ ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜ ๋˜๋Š” ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผPharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with activation of TRPV1 or inflammation containing maillard peptides of mature typical Korean soy sauce as an active ingredient [๋ฐœ๋ช…์˜ ์ƒ์„ธํ•œ ์„ค๋ช…]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜ ๋˜๋Š” ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์— ๊ด€ํ•œ ๊ฒƒ์ด๋‹ค ๋ฐ”๋‹๋กœ์ด๋“œ ์ˆ˜์šฉ์ฒด-1(VR1, ๋˜๋Š” TRPV1(transient receptor potential vanilloid-1))์€ ๊ณ ์ถ”์˜ ๋งค์šด ์„ฑ๋ถ„์ธ ์บก์‚ฌ์ด์‹  ์ˆ˜์šฉ์ฒด(8-๋ฉ”ํ‹ธ-N-๋ฐ”๋‹์ผ-6-๋…ธ๋„จ์•„๋งˆ์ด๋“œ)๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ž๊ทน์ ์ธ ํ™”ํ•ฉ๋ฌผ์— ์˜ํ•ด ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๋Š” ์‹ ๊ฒฝ๋ง‰์ƒ์˜ ์ˆ˜์šฉ์ฒด๋กœ์„œ ์บก์‚ฌ์ด์‹  ์ˆ˜์šฉ์ฒด๋ผ๊ณ ๋„ ์•Œ๋ ค์ ธ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ์ด์˜ ๋ถ„์ž์ƒ๋ฌผํ•™์  ํด๋กœ๋‹์€ 1997๋…„์— ๋ณด๊ณ ๋˜์—ˆ๋‹ค(Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816-824). ์ƒ๊ธฐ ์ˆ˜์šฉ์ฒด๋Š” 6๊ฐœ์˜ ํšก๋ง(transmembrane) ๋„๋ฉ”์ธ์œผ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์ง„ ๋น„-์„ ํƒ์  ์–‘์ด์˜จ ์ฑ„๋„(non-selective cation channel)๋กœ์„œ ํŠนํžˆ ์นผ์Š˜(Ca2+)์„ ์„ ํƒ์ ์œผ๋กœ ์œ ์ž…ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์•Œ๋ ค์ ธ ์žˆ์œผ๋ฉฐ, TRP ์ฑ„๋„๊ณ„์—ด์— ์†ํ•œ๋‹ค. TRPV1์€ ์บก์‚ฌ์ด์‹ , ๋ ˆ์ง€๋‹ˆํŽ˜๋ผํ†ก์‹ (resiniferatoxin, RTX), ์—ด(ใ€‰43 โ„ƒ), ์ € pH, ์•„๋‚œ๋‹ค๋ฏธ๋“œ(anandamide), ์ง€์งˆ ๋Œ€์‚ฌ ์‚ฐ๋ฌผ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์ž๊ทน์— ์˜ํ•ด ํ™œ์„ฑํ™”๋˜๊ฑฐ๋‚˜ ๋˜๋Š” ๊ฐ์ž‘๋˜์–ด ํฌ์œ ๋™๋ฌผ์—์„œ ์ƒ๋ฆฌ-ํ™”ํ•™์  ์œ ํ•ด ์ž๊ทน์˜ ๋ถ„์ž ์กฐ๋ฆฝ์ž(molecular integrator)๋กœ์„œ ์ค‘์š”ํ•œ ์—ญํ• ์„ ํ•œ๋‹ค(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531-543; Hwang et al., PNAS, 2000, 97, 6155-6160). TRPV1์€ ์ผ์ฐจ ๊ตฌ์‹ฌ์„ฑ ๊ฐ๊ฐ ์‹ ๊ฒฝ(primary afferent sensory neuron)์—์„œ ๋†’๊ฒŒ ๋ฐœํ˜„๋˜๋ฉฐ, ๋ณด๊ณ ์— ์˜ํ•˜๋ฉด ๋ฐฉ๊ด‘, ์‹ ์žฅ, ํ, ์žฅ, ํ”ผ๋ถ€, ์ค‘์ถ”์‹ ๊ฒฝ๊ณ„(central nervous system, CNS) ๋ฐ ๋น„์‹ ๊ฒฝ ์กฐ์ง(non-neuronal tissues)๊ณผ ๊ฐ™์€ ์—ฌ๋Ÿฌ ๊ธฐ๊ด€ ๋ฐ ์กฐ์ง์—์„œ๋„ ๋ฐœํ˜„๋˜๋ฉฐ(Mezey et al., PNAS, 2000, 97, 3655-3660; Stander et al., Exp. 2004, 13, 129-139; Cortright et al., BBRC, 2001, 281, 1183-1189), ๋˜ํ•œ ์‹ฌํ•œ ํ†ต์ฆ ์ˆ˜๋ฐ˜ ์งˆํ™˜ ์ƒํƒœ์—์„œ TRPV1 ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์ด ์ฆ๊ฐ€๋œ๋‹ค. ๋‚ด์ธ์„ฑ/์™ธ์ธ์„ฑ(endogenous/exogenous) ์ž๊ทน์— ์˜ํ•œ TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑํ™”๋Š” ์œ ํ•ดํ•œ ์ž๊ทน์˜ ์ „๋‹ฌ๋ฟ๋งŒ ์•„๋‹ˆ๋ผ ์‹ ๊ฒฝํŽฉํƒ€์ด๋“œ, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ๋ฌผ์งˆ P(substance P), CGRP(์นผ์‹œํ† ๋‹Œ ์œ ์ „์ž ์—ฐ๊ด€ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ(Calcitonin Gene-Related Peptide))์™€ ๊ฐ™์€ ๋‰ด๋กœํŽฉํƒ€์ด๋“œ(neuropeptide)๋ฅผ ์œ ๋ฆฌ์‹œํ‚ด์œผ๋กœ์จ ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ ์—ผ์ฆ์„ ์ผ์œผํ‚จ๋‹ค. ํŠนํžˆ, TRPV1 ๋„‰-์•„์›ƒ ๋งˆ์šฐ์Šค(TRPV1 knock-out mouse)๋Š” ํ•ด๋กœ์šด ๋ฌผ๋ฆฌ์  ์ž๊ทน์— ์ •์ƒ์ ์ธ ๋ฐ˜์‘์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์ง€๋งŒ, ๋ฐ”๋‹๋กœ์ด๋“œ์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์—ด ์ž๊ทน์— ๋Œ€ํ•œ ํ†ต์ฆ ๋ฐ˜์‘ ๋ฐ ๊ฐ๊ฐ ๊ฐ์ˆ˜์„ฑ์ด ๊ฐ์†Œ๋˜๊ณ , ์—ผ์ฆ ์ƒํƒœ์—์„œ์กฐ์ฐจ๋„ ์—ด ์ž๊ทน์— ๋Œ€ํ•œ ํ†ต๊ฐ๊ณผ๋ฏผ์„ ๊ฑฐ์˜ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์ง€ ์•Š๋Š”๋‹ค(Caterina et al., Science, 2000, 288, 306-313; Davis et al., Nature, 2000, 405, 183-187; Karai et al., J. Clin. Invest., 2004, 113, 1344-1352). ์ „์ˆ ๋œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด, TRPV1 ๋„‰-์•„์›ƒ ๋งˆ์šฐ์Šค๋Š” ์—ด ๋˜๋Š” ์œ ํ•ด ์ž๊ทน์— ๋Œ€ํ•œ ๋ฐ˜์‘์ด ๊ฐ์†Œ๋˜์—ˆ๊ณ , ๋”ฐ๋ผ์„œ TRPV1 ๊ธธํ•ญ๋ฌผ์งˆ์ด ๋‹ค์–‘ํ•œ ํ†ต์ฆ ์ฆ์ƒ์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์— ์ด์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋Š” ๊ฐ€๋Šฅ์„ฑ์„ ์ฆ๊ฐ€์‹œ์ผฐ๋‹ค. ์ตœ๊ทผ์—, ์ด๋Ÿฌํ•œ ๊ฐ€๋Šฅ์„ฑ๊ณผ ๊ด€๋ จํ•˜์—ฌ ๊ณต์ง€๋œ TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ์ธ ์บ…์‚ฌ์ œํ•€(capsazepine)์ด ๋˜ํ•œ ์—ผ์ฆ์„ฑ ๋ฐ ์‹ ๊ฒฝ๋ณ‘์„ฑ ํ†ต์ฆ ๋ชจ๋ธ์—์„œ ๋ฌผ๋ฆฌ์  ์ž๊ทน์— ์˜ํ•ด ์•ผ๊ธฐ๋œ ํ†ต๊ฐ๊ณผ๋ฏผ์„ ๊ฐ์†Œ์‹œํ‚จ๋‹ค๊ณ  ๋ณด๊ณ ๋œ ๋ฐ” ์žˆ๋‹ค(Walker et al., JPET, 2003, 304, 56-62; Garcia-Martinez et al., PNAS, 2002, 99, 2374-2379). ๋˜ํ•œ, ์ผ์ฐจ ๋ฐฐ์–‘ํ•œ ๊ตฌ์‹ฌ์„ฑ ๊ฐ๊ฐ ์‹ ๊ฒฝ์„ธํฌ์— TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ์ธ ์บก์‚ฌ์ด์‹  ๋“ฑ์„ ์ฒ˜๋ฆฌํ•˜๋ฉด ์‹ ๊ฒฝ ๊ธฐ๋Šฅ์„ ์†์ƒ์‹œํ‚ค๊ณ  ๋” ๋‚˜์•„๊ฐ€ ์‹ ๊ฒฝ ์„ธํฌ ์‚ฌ๋ฉธ์„ ์œ ๋„ํ•˜๊ฒŒ ๋˜๋Š”๋ฐ, TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ๋Š” ์ƒ๊ธฐ ์‹ ๊ฒฝ ๊ธฐ๋Šฅ ์†์ƒ ๋ฐ ์‹ ๊ฒฝ ์„ธํฌ ์‚ฌ๋ฉธ์— ๋Œ€ํ•œ ๋ฐฉ์–ด ์ž‘์šฉ์„ ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๋ณด๊ณ ๋œ ๋ฐ” ์žˆ๋‹ค(Holzer P., Pharmacological Reviews, 43, 143-201; Mezey et al., PNAS, 2000, 97, 3655-3660). TRPV1์€ ์œ„์žฅ๊ณ„(gastrointestinal tract)์˜ ์ „ ์˜์—ญ์— ๋ถ„ํฌ๋˜์–ด ์žˆ๋Š” ๊ฐ๊ฐ ๋‰ด๋Ÿฐ์— ๋ฐœํ˜„๋˜์–ด ๊ณผ๋ฏผ์„ฑ ๋Œ€์žฅ ์ฆํ›„๊ตฐ(irritable bowel syndrome) ๋ฐ ์—ผ์ฆ์„ฑ ์žฅ์งˆํ™˜(inflammatory bowel disease)๊ณผ ๊ฐ™์€ ์—ผ์ฆ์„ฑ ์งˆํ™˜์—์„œ ๋†’๊ฒŒ ๋ฐœํ˜„๋˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์•Œ๋ ค์ ธ ์žˆ๋‹ค(Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385-391; Yiangou et al., Lancet, 2001, 357, 1338-1339). ๋˜ํ•œ, TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑํ™”๋Š” ๊ฐ๊ฐ ์‹ ๊ฒฝ์„ ์ž๊ทนํ•˜์—ฌ ์œ„-์‹๋„ ์—ญ๋ฅ˜ ์งˆํ™˜(gastro-esophageal reflux disease, GERD) ๋ฐ ์œ„-์‹ญ์ด์ง€์žฅ ๊ถค์–‘(stomach duodenal ulcer, DU)๊ณผ ๊ฐ™์€ ์œ„์žฅ ์žฅ์• (gastrointestinal disorder) ๋ฐœ๋ณ‘์— ๊ฒฐ์ •์ ์ธ ์—ญํ• ์„ ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์•Œ๋ ค์ ธ ์žˆ๋Š” ๋‰ด๋กœํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ฐฉ์ถœ์„ ์•ผ๊ธฐํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๋ณด๊ณ ๋œ ๋ฐ” ์žˆ๋‹ค(Holzer P., Eur. Pharmacol., 2004, 500, 231-241; Geppetti et al., Br. Pharmacol., 2004, 141, 1313-1320). ๋”ฐ๋ผ์„œ, TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ๋Š” ์ƒ๊ธฐ ์œ„์žฅ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋ฐ ์น˜๋ฃŒ์— ํšจ๊ณผ๊ฐ€ ์žˆ์„ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๊ธฐ๋Œ€๋œ๋‹ค. TRPV1์„ ๋ฐœํ˜„ํ•˜๋Š” ๊ตฌ์‹ฌ์„ฑ ์‹ ๊ฒฝ์€ ๊ธฐ๋„ ์ ๋ง‰์— ๋‹ค๋Ÿ‰์œผ๋กœ ๋ถ„ํฌ๋˜์–ด ์žˆ๋‹ค. ๊ธฐ๊ด€์ง€ ๊ณผ๋ฏผ์„ฑ์€ ํ†ต๊ฐ๊ณผ๋ฏผ๊ณผ ๋ฉ”์ปค๋‹ˆ์ฆ˜์ด ๋งค์šฐ ์œ ์‚ฌํ•˜๋ฉฐ, TRPV1์— ๋Œ€ํ•œ ๋‚ด์ธ์„ฑ ๋ฆฌ๊ฐ„๋“œ(endogenous ligand)๋กœ์„œ ์•Œ๋ ค์ง„ ์–‘์„ฑ์ž ๋ฐ ๋ฆฌํญ์‹œ์ œ๋‚˜์•„์ œ(lipoxygenase, LOX) ์ƒ์„ฑ๋ฌผ์€ ์ฒœ์‹ ๋ฐ ๋งŒ์„ฑ ํ์‡„์„ฑ ํ์งˆํ™˜์˜ ๋ฐœ๋ณ‘์„ ์ดˆ๋ž˜ํ•˜๋Š” ์ฃผ์š” ์š”์ธ์œผ๋กœ ์ž˜ ์•Œ๋ ค์ ธ ์žˆ๋‹ค(Hwang et al., Curr. Pharmacol., 2002, 235-242; Spina et al.,ใ€€Curr. 2002, 264-272). ๋˜ํ•œ, ์ผ์ข…์˜ ์ฒœ์‹-์œ ๋ฐœ ๋ฌผ์งˆ(asthma-causing substance)์ธ ๊ณต๊ธฐ ์˜ค์—ผ ๋ฌผ์งˆ, ์ฆ‰ ๋ฏธ์„ธ์ž…์ž ๋ฌผ์งˆ(particulate matter)์€ TRPV1์— ํŠน์ด์ ์œผ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜๊ณ , ์ƒ๊ธฐ ์ž‘์šฉ์€ TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ์ธ ์บ…์‚ฌ์ œํ•€(capsazepine)์— ์˜ํ•ด ์–ต์ œ๋˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๋ณด๊ณ ๋˜์–ด ์žˆ๋‹ค(Veronesi et al., NeuroToxicology, 2001, 22, 795-810). ๋”ฐ๋ผ์„œ ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜์— ๋Œ€ํ•œ TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ์˜ ์‚ฌ์šฉ ๊ฐ€๋Šฅ์„ฑ์ด ์ œ์•ˆ๋˜์—ˆ๋‹ค. ๋ฐฉ๊ด‘ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ ๋ฐ ์š”์‹ค๊ธˆ์€ ๋‹ค์–‘ํ•œ ์ค‘์ถ”/๋ง์ดˆ ์‹ ๊ฒฝ ์žฅ์•  ๋˜๋Š” ์†์ƒ์— ์˜ํ•ด ์ดˆ๋ž˜๋˜๊ณ , ๊ตฌ์‹ฌ์„ฑ ์‹ ๊ฒฝ ๋ฐ ์š”๋กœ ์ƒํ”ผ ์„ธํฌ์—์„œ ๋ฐœํ˜„๋œ TRPV1์€ ๋ฐฉ๊ด‘ ์—ผ์ฆ์— ์ฃผ์š” ์—ญํ• ์„ ํ•œ๋‹ค(Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396-13401). ๋˜ํ•œ TRPV1 ๋„‰-์•„์›ƒ ๋งˆ์šฐ์Šค๋Š” ํ•ด๋ถ€ํ•™์ ์œผ๋กœ ์ •์ƒ์ด์ง€๋งŒ, ์ •์ƒ ๋งˆ์šฐ์Šค์— ๋น„ํ•˜์—ฌ ๋‚ฎ์€ ์ˆ˜์ถ•๋ ฅ์— ์˜ํ•ด ๋น„-๋ฐฐ๋‡จ์„ฑ ๋ฐฉ๊ด‘ ์ˆ˜์ถ•(non-voiding bladder contracts)์„ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๊ณ , ๋”ฐ๋ผ์„œ, ์ด๋Š” TRPV1์ด ๋ฐฉ๊ด‘์˜ ๊ธฐ๋Šฅ์— ์˜ํ–ฅ์„ ๋ฏธ์นจ์„ ์˜๋ฏธํ•œ๋‹ค(Birder et al., Nat. Neuroscience, 2002, 5, 856-860). ์ตœ๊ทผ์— ์ผ๋ถ€ TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ๊ฐ€ ๋ฐฉ๊ด‘ ์งˆํ™˜์„ ์น˜๋ฃŒํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•œ ์น˜๋ฃŒ์ œ๋กœ์„œ ๊ฐœ๋ฐœ๋˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. TRPV1์€ ์ผ์ฐจ ๊ตฌ์‹ฌ์„ฑ ๊ฐ๊ฐ ์‹ ๊ฒฝ๋ฟ๋งŒ ์•„๋‹ˆ๋ผ ์ธ๊ฐ„ ํ‘œํ”ผ ๊ฐ์งˆ ํ˜•์„ฑ ์„ธํฌ(human epidermal keratinocytes)์— ๋ถ„ํฌ๋˜์–ด ์žˆ๊ณ (Denda et al., Biochem. Commun., 2001, 291, 1250-1250; Inoue et al., Biochem Biophys Res Commun., 2002, 291, 124-129), ๋‹ค์–‘ํ•œ ์œ ํ•ด ์ž๊ทน์˜ ์ „๋‹ฌ ๋ฐ ํ†ต์ฆ, ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ํ”ผ๋ถ€ ์ž๊ทน ๋ฐ ์†Œ์–‘์ฆ์— ๊ด€์—ฌํ•˜์—ฌ, ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ/๋น„-์‹ ๊ฒฝ์„ฑ ์ธ์ž(neurogenic/non-neurogenic factors)๋กœ ์ธํ•œ ํ”ผ๋ถ€์ž๊ทน๊ณผ ๊ฐ™์€ ํ”ผ๋ถ€ ์งˆํ™˜ ๋ฐ ์žฅ์• , ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ํ”ผ๋ถ€ ์—ผ์ฆ์˜ ๋ฐœ๋ณ‘์›์ธ๊ณผ ๋ฐ€์ ‘ํ•œ ๊ด€๊ณ„๋ฅผ ๊ฐ–๋Š”๋‹ค. ์ด๋Š” TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ์ธ ์บ…์‚ฌ์ œํ•€์ด ์ธ๊ฐ„ ํ”ผ๋ถ€ ์„ธํฌ์—์„œ ์—ผ์ฆ ๋งค๊ฐœ ๋ฌผ์งˆ(inflammatory mediators)์„ ์–ต์ œํ•œ๋‹ค๋Š” ๋ณด๊ณ ์— ์˜ํ•ด ๋’ท๋ฐ›์นจ๋œ๋‹ค(Southall et al., J. Pharmacol. Ther., 2003, 304, 217-222). ์ตœ๊ทผ ๋ช‡ ๋…„ ๋™์•ˆ TRPV1์˜ ๋‹ค๋ฅธ ์—ญํ• ์— ๋Œ€ํ•œ ์—ฐ๊ตฌ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ€ ๋‹ค์ˆ˜ ๋ณด๊ณ ๋˜์—ˆ๋‹ค. TRPV1์˜ ๊ฐ๊ฐ ํ˜ˆ๊ด€ ์ž‘์šฉ์„ฑ ๋‰ด๋กœํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ฐฉ์ถœ์„ ํ†ตํ•œ ํ˜ˆ๋ฅ˜/ํ˜ˆ์•• ์กฐ์ ˆ ๋ฐ ํ˜ˆ์žฅ ๊ธ€๋ฃจ์ฝ”์˜ค์Šค ๋†๋„ ์กฐ์ ˆ ๋˜๋Š” ์ œ1ํ˜• ๋‹น๋‡จ๋ณ‘ ๋ณ‘์ธ๊ณผ์˜ ๊ด€๋ จ์„ฑ์ด ๋ณด๊ณ ๋œ ๋ฐ” ์žˆ๋‹ค(Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, 119-31; Razavi et al., Cell, 2006, 127, 1123-1135; Gram et al., Eur. Neurosci., 2007, 25, 213-223). ๋˜ํ•œ, TRPV1 ๋„‰-์•„์›ƒ ๋งˆ์šฐ์Šค๋Š” ์šด๋™์„ฑ์—์„œ ์ฐจ์ด๊ฐ€ ์—†๋Š” ์ •์ƒ ๋งˆ์šฐ์Šค ํ•œ ๋ฐฐ ์ƒˆ๋ผ๋ณด๋‹ค ๋ถˆ์•ˆ ๊ด€๋ จ ํ–‰๋™(anxiety-related behavior)์ด ์™„ํ™”๋˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๋ณด๊ณ ๋˜์—ˆ๋‹ค(Marsch et al., J. Neurosci., 2007, 27(4), 832-839). ํ•œํŽธ, TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ๋Š” ์ง„ํ†ต์ œ๋กœ์„œ์˜ ์‚ฌ์šฉ ๊ฐ€๋Šฅ์„ฑ๋„ ๋ณด๊ณ ๋œ ๋ฐ” ์žˆ๋‹ค(๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๋“ฑ๋กํŠนํ—ˆ ์ œ556157ํ˜ธ). TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ์— ์˜ํ•œ ์ง„ํ†ตํšจ๊ณผ๋Š” ์บก์‚ฌ์ด์‹ -๋ฏผ๊ฐ์„ฑ ๊ฐ๊ฐ ์‹ ๊ฒฝ์˜ ํƒˆ๊ฐ์ž‘์— ๊ธฐ์ดˆํ•œ ์•ฝ๋ฆฌ๊ธฐ์ „์„ ๊ฐ–๋Š”๋‹ค. ์ฆ‰, TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ์˜ ์ดˆ๊ธฐ ์ฒ˜๋ฆฌ์‹œ TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑํ™”๋กœ ์–‘์ด์˜จ ์œ ์ž…์— ์˜ํ•ด ํ†ต์ฆ๊ณผ ์ž๊ทน์„ฑ์„ ์ผ์‹œ์ ์œผ๋กœ ์œ ๋ฐœํ•˜๋‚˜, ๊ทธ ํ›„ ๋ฐ”๋กœ ํƒˆ๊ฐ์ž‘(desensitization)์„ ์œ ๋„ํ•˜์—ฌ ์ž‘์šฉ์ œ ์ž์ฒด๋ฟ๋งŒ ์•„๋‹ˆ๋ผ ๋‹ค๋ฅธ ์œ ํ•ด์ž๊ทน์— ๋Œ€ํ•ด์„œ๋„ ํ†ต์ฆ์„ ์ฐจ๋‹จํ•˜๊ฒŒ ๋œ๋‹ค. ์ด๋Ÿฌํ•œ ํŠน์„ฑ์„ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ์บก์‚ฌ์ด์‹ (์ƒํ’ˆ๋ช…:Zostrix), ์˜ฌ๋ฐ”๋‹(olvanil), ๋ˆ„๋ฐ”๋‹(nuvanil), ๋ ˆ์‹œ๋‹ˆํŽ˜๋ผํ†ก์‹ (resiniferatoxin) ๋“ฑ์˜ ์œ ์‚ฌ์ฒด๊ฐ€ ๊ธ‰์„ฑํ†ต์ฆ ์น˜๋ฃŒ์ œ, ๋งŒ์„ฑํ†ต์ฆ ์น˜๋ฃŒ์ œ, ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ ํ†ต์ฆ ์น˜๋ฃŒ์ œ ๋ฐ ์‹ ๊ฒฝ์†์ƒ ์น˜๋ฃŒ์ œ, ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ๊ด€์ ˆ์—ผ ์น˜๋ฃŒ์ œ, ์š”์‹ค๊ธˆ ์น˜๋ฃŒ์ œ ๋˜๋Š” ํ”ผ๋ถ€์งˆํ™˜ ์น˜๋ฃŒ์ œ๋กœ ์‚ฌ์šฉ๋˜๊ณ  ์žˆ๊ฑฐ๋‚˜ ๊ฐœ๋ฐœ ์ค‘์ด๋‹ค(Wriggleworth and Walpole, 1998, Drugs of the Future, 23, 531-538). ๊ทธ๋Ÿฌ๋‚˜ TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ๋Š” ํƒˆ๊ฐ์ž‘ ์ „์— ์ดˆ๊ธฐ ํฅ๋ถ„ ์ž‘์šฉ์ธ ํ†ต์ฆ๊ณผ ์ž๊ทน์„ฑ์ด ๋ฌธ์ œ์ ์ด ๋˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๋“ฑ๋กํŠนํ—ˆ ์ œ707123ํ˜ธ๋Š” TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ์„œ ๊ฐ•๋ ฅํ•œ ์ง„ํ†ตํšจ๊ณผ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” 4-(๋ฉ”ํ‹ธ์„คํฌ๋‹์•„๋ฏธ๋…ธ)ํŽ˜๋‹ ๋™์กฑ์ฒด ๋ฐ ์ด๋ฅผ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ2008-67361ํ˜ธ๋Š” TRPV1์„ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ์„œ ์ธ๋‹ค์กธ ์œ ๋„์ฒด๋ฅผ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ2009-35701ํ˜ธ๋Š” TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ์„œ ๋ฒค์ฆˆ์ด๋ฏธ๋‹ค์กธ ์œ ๋„์ฒด ๋ฐ ์ œ์กฐ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ2009-90386ํ˜ธ๋Š” TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ์„œ ๋ฒค์ฆˆ์ด๋ฏธ๋‹ค์กธ, ์ด๋ฅผ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์•ฝ์ œํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ ๋ฐ ์ด๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•œ ์น˜๋ฃŒ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ2009-90347ํ˜ธ๋Š” TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ์„œ O-์น˜ํ™˜๋œ ๋””๋ฒค์งˆ ์šฐ๋ ˆ์•„ ์œ ๋„์ฒด๋ฅผ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๋ฏธ๊ตญ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ2005-277631ํ˜ธ๋Š” ์น˜ํ™˜๋œ ๋ชจ๋…ธ์‚ฌ์ดํด๋ฆญ ํ—คํ…Œ๋กœ์•„๋ฆด TRPV1 ๋ฆฌ๊ฐ„๋“œ ๋ฐ ๊ฐ์ข… ์น˜๋ฃŒ์ œ๋กœ์„œ์˜ ์šฉ๋„๋ฅผ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ํ•œํŽธ, ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๋“ฑ๋กํŠนํ—ˆ ์ œ556157ํ˜ธ๋Š” TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ๋กœ์„œ ๊ฐ•๋ ฅํ•œ ์ง„ํ†ตํšจ๊ณผ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด๋Š” ๋‹จ์ˆœ ๊ตฌ์กฐ์˜ ๋ ˆ์‹œ๋‹ˆํŽ˜๋ผํ†ก์‹  ๋™์กฑ์ฒด ๋ฐ ์ด๋ฅผ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๋‚˜์•„๊ฐ€, ๊ตญ์ œ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ06-101321ํ˜ธ ๋ฐ ์ œ06-101318ํ˜ธ๋Š” ๋ฐ”์ดํŽ˜๋‹ ๋ถ€๋ถ„ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๊ฐ–๋Š” TRPV1 ์กฐ์ ˆ์ž๋ฅผ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€์œผ๋ฉฐ, ๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ๊ณต๊ฐœํŠนํ—ˆ ์ œ2009-6098ํ˜ธ๋Š” TRPV1 ์กฐ์ ˆ์ž๋กœ์„œ ํ…ŒํŠธ๋ผํ•˜์ด๋“œ๋กœํ”ผ๋ฆฌ๋ฏธ๋„์•„์ œํ•€ ์œ ๋„์ฒด๋ฅผ ๊ฐœ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌ๋‚˜, ์ข…๋ž˜ TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ ๋ฐ ๊ธธํ•ญ์ œ๋“ค์€ ์œ ๊ธฐํ•ฉ์„ฑ์— ์˜ํ•ด ์ƒ์„ฑ๋œ ๊ฒƒ์ด ๋Œ€๋ถ€๋ถ„์ด๋ฉฐ, ์ž์—ฐ์— ์กด์žฌํ•˜๋Š” ์ฒœ์—ฐ ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ์ƒ๋ฌผํ•™์  ์•ˆ์ •์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง„ ๋ฌผ์งˆ ์ค‘์— ๋Œ€ํ•ด์„œ๋Š” ๋ณด๊ณ ๋œ ๋ฐ”๊ฐ€ ์ „ํ˜€ ์—†๋‹ค. ํ•œํŽธ, TRPV1 ํ™œ์„ฑํ™”์— ์˜ํ•œ ํ†ต์ฆ ์™„ํ™” ํšจ๊ณผ์™€ ์—ผ์ฆ์— ๋Œ€ํ•œ TRPV1์˜ ์—ญํ• ์— ๋Œ€ํ•œ ์—ฐ๊ตฌ๋“ค์ด ๋ณด๊ณ ๋˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ๋ฆฌํฌํด๋ฆฌ์‚ฌ์นด๋ผ์ด๋“œ(lipopolysaccharide, LPS), ์กฐ์ง ํ”Œ๋ผ์Šค๋ฏธ๋…ธ๊ฒ ํ™œ์„ฑ์ œ(tissue plasminogen activator, TPA) ๋˜๋Š” ์—ผ์ฆ์œ ๋ฐœ์ธ์ž ๋“ฑ์˜ ์œ ํ•ดํ•œ ์ž๊ทน์€ ๋ฉด์—ญ์ฒด๊ณ„๋ฅผ ํ•ญ์ง„์‹œ์ผœ TNF-ฮฑ, IL-6, ํ”„๋กœ์Šคํƒ€๊ธ€๋ž€๋”˜(prostaglandin) ๋ฐ ์‚ฐํ™”์งˆ์†Œ์™€ ๊ฐ™์€ ์—ผ์ฆ์œ ๋ฐœ ๋ฌผ์งˆ์„ ๊ณผ๋„ํ•˜๊ฒŒ ์œ ๋„ํ•˜์—ฌ ์—ผ์ฆ์งˆํ™˜์„ ์œ ๋ฐœํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์œผ๋กœ ์•Œ๋ ค์ ธ ์žˆ๋‹ค. COX-2(cyclooxygenase-2)๋Š” ํ”„๋กœ์Šคํƒ€๊ธ€๋ž€๋”˜์„ ํ•ฉ์„ฑํ•˜๋Š” ํšจ์†Œ๋กœ์„œ ์ฃผ์š”ํ•œ ์—ผ์ฆ๋งค๊ฐœ๋ฌผ์งˆ(pro-inflammatory mediator)๋กœ ์ตœ๊ทผ TRPV1 ํ™œ์„ฑํ™”์™€ ๊ด€๋ จํ•ด์„œ COX-2์— ๋Œ€ํ•œ ํฅ๋ฏธ๋กœ์šด ์—ฐ๊ตฌ๋“ค์ด ๋ณด๊ณ ๋˜์—ˆ๋‹ค. ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด, TRPV1 ํ™œ์„ฑํ™”์— ์˜ํ•œ ์„ธํฌ์‚ฌ๋ฉธ(apoptosis)์ด COX-2์— ์˜์กด์ ์ž„์„ ๋ฐํžŒ ์—ฐ๊ตฌ๋“ค์ด ์ง„ํ–‰๋˜์—ˆ๋‹ค(Eichele K et al., Pharm. Res., 2008). TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ์ธ ๊ธ€๋ฆฌ์„ธ๋ฆด ๋…ธ๋‹ˆ๋ฐ”๋ฏธ๋“œ(glyceryl nonivamide)๊ฐ€ LPS์— ์˜ํ•œ COX-2 ๋ฐœํ˜„๊ณผ ํ”„๋กœ์Šคํƒ€๊ธ€๋ž€๋”˜์˜ ์ƒ์„ฑ์„ ์–ต์ œํ•˜๊ณ  ์ด๋Š” ์ „์‚ฌ์ธ์ž์ธ NF-ฮบB๋ฅผ ํ†ตํ•ด์„œ ์ด๋ฃจ์–ด์ง์ด ๋ณด๊ณ ๋˜์—ˆ์œผ๋ฉฐ(Lin Y et al., J. Pharmacol. Ther., 2007), TPA์— ์˜ํ•œ COX-2์˜ ๋ฐœํ˜„๊ณผ ํ”„๋กœ์Šคํƒ€๊ธ€๋ž€๋”˜์˜ ์ƒ์„ฑ์ด TRPV1 ์ž‘์šฉ์ œ์ธ ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์— ์˜ํ•ด์„œ ์œ ์˜ํ•˜๊ฒŒ ์–ต์ œ๋จ์ด ๋ณด๊ณ ๋˜์—ˆ๋‹ค(Chen CW et al., Br. J. Pharmacol,, 2003). ๋˜ํ•œ ์—ผ์ฆ ๋ฐ˜์‘์— ์žˆ์–ด์„œ TRPV1์˜ ์—ญํ• ์— ๋Œ€ํ•œ ์—ฐ๊ตฌ๋“ค์ด ๋ฐœํ‘œ๋˜๋ฉด์„œ TRPV1์˜ ์ž‘์šฉ์ œ๊ฐ€ ์—ผ์ฆ์น˜๋ฃŒ์ œ๋กœ์„œ ์ฃผ๋ชฉ๋ฐ›๊ณ  ์žˆ๋‹ค(Helyes Z et al., Am. J. Physiol. Physiol., 2007; Huang W et al., Hypertension, 2009). ์ด์™€ ๊ฐ™์ด, ์„ธํฌ๋‚ด TRPV1 ์‹ ํ˜ธ์ „๋‹ฌ์€ ์•„๋ผํ‚ค๋ˆ์‚ฐ ํ•ญ์ƒ์„ฑ(arachidonic acid homeostasis)๊ณผ COX-2 ๋Œ€์‚ฌ์ž‘์šฉ์— ์ง์ ‘์ ์œผ๋กœ ์—ฐ๊ด€๋˜์–ด ์žˆ๋‹ค๋Š” ๊ด€์ ์—์„œ, TRPV1์„ ํ™œ์„ฑํ™”์‹œํ‚ค๋Š” ์‹ํ’ˆ ์œ ๋ž˜ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ๋Œ€์‚ฌ์ฒด์— ์˜ํ•œ COX-2 ์กฐ์ ˆ์€ ์‹ํ’ˆ ์œ ๋ž˜ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ๋Œ€์‚ฌ์ฒด์˜ TRPV1 ์ฑ„๋„์˜ ์ƒˆ๋กœ์šด ์ž‘์šฉ์ œ๋กœ์„œ์˜ ๊ฐ€๋Šฅ์„ฑ์„ ๊ทœ๋ช…ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์„ ๊ฒƒ์ด๋‹ค. ์ด์— ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์ž๋“ค์€ ์ž์—ฐ์— ์กด์žฌํ•˜๋Š” ์ฒœ์—ฐ ์„ฑ๋ถ„ ์ค‘์—์„œ TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•˜๋Š” ๋ฌผ์งˆ์„ ๊ฐœ๋ฐœํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด ์—ฐ๊ตฌํ•˜๋˜ ์ค‘, ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ(maillard peptides)๊ฐ€ TRPV1์— ๋Œ€ํ•ด์„œ ์ž‘์šฉ์ œ ๋ฐ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ๋ชจ๋‘ ์ž‘์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1 ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•˜๋Š” ์กฐ์ ˆ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•  ๋ฟ๋งŒ ์•„๋‹ˆ๋ผ, COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฏ€๋กœ ํ†ต์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜, ๊ธด๊ธ‰ ๋ฐฐ๋ณ€, ์—ผ์ฆ์„ฑ ์žฅ ์งˆํ™˜, ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜, ์š”์‹ค๊ธˆ, ๋ฐฉ๊ด‘ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ์ฆ/์•Œ๋ ˆ๋ฅด๊ธฐ์„ฑ/์—ผ์ฆ์„ฑ ํ”ผ๋ถ€์งˆํ™˜, ํ”ผ๋ถ€, ๋ˆˆ ๋˜๋Š” ์ ๋ง‰์˜ ์ž๊ทน, ์ฒญ๊ฐ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์ด๋ช…, ์ „์ • ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ฌ์žฅ ์งˆํ™˜ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜ ๋˜๋Š” ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ์—ด, ์ธํ”Œ๋ฃจ์—”์ž, ๊ฐ๊ธฐ, ๋ชฉ ํ†ต์ฆ, ๋‘ํ†ต, ์น˜ํ†ต, ์—ผ์ขŒ, ์‹ ๊ฒฝํ†ต, ํ™œ๋ง‰์—ผ, ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ๊ด€์ ˆ์—ผ, ํ‡ดํ–‰์„ฑ ๊ด€์ ˆ ์งˆํ™˜, ํ†ตํ’, ๊ฐ•์ง ์ฒ™์ถ”์—ผ, ๊ฑด์„ , ํ”ผ๋ถ€์—ผ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์œ ์šฉํ•˜๊ฒŒ ์‚ฌ์šฉํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์Œ์„ ์•Œ์•„๋‚ด๊ณ  ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์„ ์™„์„ฑํ•˜์˜€๋‹ค [๋ฐœ๋ช…์˜ ๋‚ด์šฉ]. [๊ธฐ์ˆ ์  ๊ณผ์ œ]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ชฉ์ ์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๋Š” ๋ฐ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์˜ ๋ชฉ์ ์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•˜๋Š” ๋ฐ ์žˆ๋‹ค [๊ธฐ์ˆ ์  ํ•ด๊ฒฐ๋ฐฉ๋ฒ•]. ์ƒ๊ธฐ ๋ชฉ์ ์„ ๋‹ฌ์„ฑํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ TRPV1์— ๋Œ€ํ•ด์„œ ์ž‘์šฉ์ œ ๋ฐ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ๋ชจ๋‘ ์ž‘์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1 ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•˜๋Š” ์กฐ์ ˆ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜๋Š” ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•˜๋Š” ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค [์œ ๋ฆฌํ•œ ํšจ๊ณผ]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” TRPV1์— ๋Œ€ํ•ด์„œ ์ž‘์šฉ์ œ ๋ฐ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ๋ชจ๋‘ ์ž‘์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1 ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•˜๋Š” ์กฐ์ ˆ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜์—ฌ ํ†ต์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜, ๊ธด๊ธ‰ ๋ฐฐ๋ณ€, ์—ผ์ฆ์„ฑ ์žฅ ์งˆํ™˜, ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜, ์š”์‹ค๊ธˆ, ๋ฐฉ๊ด‘ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ์ฆ/์•Œ๋ ˆ๋ฅด๊ธฐ์„ฑ/์—ผ์ฆ์„ฑ ํ”ผ๋ถ€์งˆํ™˜, ํ”ผ๋ถ€, ๋ˆˆ ๋˜๋Š” ์ ๋ง‰์˜ ์ž๊ทน, ์ฒญ๊ฐ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์ด๋ช…, ์ „์ • ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ฌ์žฅ ์งˆํ™˜ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์‚ฌ์šฉ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์–ด ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ์—ด, ์ธํ”Œ๋ฃจ์—”์ž, ๊ฐ๊ธฐ, ๋ชฉ ํ†ต์ฆ, ๋‘ํ†ต, ์น˜ํ†ต, ์—ผ์ขŒ, ์‹ ๊ฒฝํ†ต, ํ™œ๋ง‰์—ผ, ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ๊ด€์ ˆ์—ผ, ํ‡ดํ–‰์„ฑ ๊ด€์ ˆ ์งˆํ™˜, ํ†ตํ’, ๊ฐ•์ง ์ฒ™์ถ”์—ผ, ๊ฑด์„ , ํ”ผ๋ถ€์—ผ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์œ ์šฉํ•˜๊ฒŒ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค [๋ฐœ๋ช…์˜ ์ƒ์„ธํ•œ ์„ค๋ช…]. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 500 ๋‚ด์ง€ 10,000์ธ ๊ฒƒ์ด ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์˜ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 500 ๋ฏธ๋งŒ์ธ ๊ฒฝ์šฐ ์œ ๋ฆฌ ์•„๋ฏธ๋…ธ์‚ฐ, ์œ ๋ฆฌ ๋‹น, ์—ผ ๋“ฑ์ด ํฌํ•จ๋˜๋Š” ๋ฌธ์ œ์ ์ด ๋ฐœ์ƒํ•˜๋ฉฐ, ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์˜ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 10,000 ์ดˆ๊ณผ์ธ ๊ฒฝ์šฐ ์ˆ™์„ฑ ์ค‘์— ๋ถ„ํ•ด๋˜์ง€ ์•Š์€ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ์ด๋‚˜ ๋ถˆ์ˆœ๋ฌผ ๋“ฑ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ์ด์™ธ์˜ ๋ฌผ์งˆ์ด ํ•จ์œ ๋˜๋Š” ๋ฌธ์ œ์ ์ด ๋ฐœ์ƒํ•œ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์€ 3๋…„ ์ด์ƒ ์ˆ™์„ฑ์‹œํ‚จ ๊ฐ„์žฅ์ธ ๊ฒƒ์ด ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๊ฐ„์žฅ์ด 3๋…„ ๋ฏธ๋งŒ ์ˆ™์„ฑ๋œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” ์ถฉ๋ถ„ํ•œ ์–‘์˜ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๊ฐ€ ์ƒ์„ฑ๋˜์ง€ ์•Š๋Š” ๋ฌธ์ œ์ ์ด ๋ฐœ์ƒํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” TRPV1 ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑ ์กฐ์ ˆ๊ณผ ๊ด€๋ จ๋˜๋Š” ์งˆํ™˜์€ ํ†ต์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ ๊ด€๋ จ ์งˆ๋ณ‘, ๋‹น๋‡จ๋ณ‘์„ฑ ๋ง์ดˆ์‹ ๊ฒฝ์ฆ(Kamei et al., Eur. J, Pharmacol., 2001, 422, 83-86), ๋ฐฐ๋ณ€ ์กฐ์ ˆ ๋Šฅ๋ ฅ์˜ ์ด์ƒ ์ƒํƒœ, ๊ณผ๋ฏผ์„ฑ ๋Œ€์žฅ ์ฆํ›„๊ตฐ(Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385-391), ์—ผ์ฆ์„ฑ ์žฅ ์งˆํ™˜(Yiangou et al., Lancet, 2001, 357, 1338-1339), ์œ„์žฅ ์žฅ์• , ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜, ์š”์‹ค๊ธˆ(Birder et al., Nat. Neuroscience, 2002, 5, 856-860), ๋ฐฉ๊ด‘ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ(Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396-13401), ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ์ฆ/์•Œ๋ ˆ๋ฅด๊ธฐ์„ฑ/์—ผ์ฆ์„ฑ ํ”ผ๋ถ€๋ณ‘, ํ”ผ๋ถ€์ž๊ทน, ๋ˆˆ ๋˜๋Š” ์ ๋ง‰์˜ ์—ผ์ฆ(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531-543), ์ฒญ๊ฐ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์ด๋ช…, ์ „์ • ๊ณผ๋ฏผ์ฆ(Balaban et al., Hear Res., 2003, 175, 165-170), ์‹ฌ์žฅ ์งˆํ™˜, ๋ฐœ๋ชจ ๊ด€๋ จ ์žฅ์• , ๋น„์—ผ(Seki et al., Rhinology, 2006, 44, 128-134), ์ทŒ์žฅ์—ผ(Hutter et al., Pancreas, 2005, 30, 260-265), ๋ฐฉ๊ด‘์—ผ(Dinis et al., J. Neurosci., 2004, 24, 11253-11263; Sculptoreanu et al., Neurosci. Lett., 2005, 381, 42-46), ์™ธ์Œ๋ถ€ ํ†ต์ฆ(Tympanidis et al., Eur. Pain., 2004, 8, 12-33), ์ •์‹  ์งˆํ™˜(Marsch et al., J. Neurosci., 2007, 27(4), 832-839) ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ํ†ต์ฆ์€ ๊ธ‰์„ฑ ํ†ต์ฆ, ๋งŒ์„ฑ ํ†ต์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ๋ณ‘์ฆ ํ†ต์ฆ, ์ˆ˜์ˆ  ํ›„ ํ†ต์ฆ, ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค ๊ด€์ ˆํ†ต, ๊ณจ๊ด€์ ˆ์—ผ์„ฑ ํ†ต์ฆ, ๋Œ€์ƒํฌ์ง„ ํ›„ ์‹ ๊ฒฝํ†ต, ์‹ ๊ฒฝํ†ต, ๋‘ํ†ต, ์น˜ํ†ต, ๊ณจ๋ฐ˜ ํ†ต์ฆ, ํŽธ๋‘ํ†ต, ๊ณจ์•”ํ†ต, ์œ ๋ฐฉํ†ต, ๋‚ด์žฅํ†ต์ฆ ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Petersen et al., Pain, 2000, 88, 125-133; Walker et al., J. Pharmacol. Ther., 2003, 304, 56-62; Morgan et al., J. Orofac. Pain, 2005, 19, 248-260; Dinis et al., Eur. Urol., 2005, 48, 162-167; Akerman et al., Br. Pharmcol., 2004, 142, 1354-1360; Ghilardi et al., J. Neurosci., 2005, 25, 3126-3131; Gopinath et al., BMC Womens Health, 2005, 5, 2-9). ์ƒ๊ธฐ ์‹ ๊ฒฝ ๊ด€๋ จ ์งˆ๋ณ‘์€ ์‹ ๊ฒฝ ์žฅ์• , HIV-๊ด€๋ จ ์‹ ๊ฒฝ ์žฅ์• , ์‹ ๊ฒฝ ์†์ƒ, ์‹ ๊ฒฝ ํ‡ดํ–‰, ๋‡Œ์กธ์ค‘ ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Park et al., Arch. Res., 1999, 22, 432-434; Kim et al., J. Neurosci., 2005, 25(3), 662-671). ์ƒ๊ธฐ ์œ„์žฅ ์žฅ์• ๋Š” ์œ„-์‹๋„ ์—ญ๋ฅ˜ ์งˆํ™˜, ์œ„-์‹ญ์ด์ง€์žฅ ๊ถค์–‘, ํฌ๋ก ์”จ๋ณ‘ ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Holzer P., Eur. Pharmacol., 2004, 500, 231-241; Geppetti et al., Br. Pharmacol., 2004, 141, 1313-1320). ์ƒ๊ธฐ ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜์€ ์ฒœ์‹, ๋งŒ์„ฑ ํ์ƒ‰์„ฑ ํ์งˆํ™˜, ๊ธฐ์นจ ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Hwang et al., Curr. Pharmacol., 2002, 235-242; Spina et al. Pharmacol., 2002, 264-272; Geppetti et al., Eur. Pharmacol., 2006, 533, 207-214; McLeod et al., Cough, 2006, 2, 10). ์ƒ๊ธฐ ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ์ฆ/์•Œ๋ ˆ๋ฅด๊ธฐ์„ฑ/์—ผ์ฆ์„ฑ ํ”ผ๋ถ€๋ณ‘์€ ๊ฑด์„ , ์†Œ์–‘๊ฐ, ์–‘์ง„, ํ”ผ๋ถ€์ž๊ทน ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Southall et al., J. Pharmacol. Ther., 2003, 304, 217-222). ์ƒ๊ธฐ ์‹ฌ์žฅ ์งˆํ™˜์€ ์‹ฌ๊ทผ ํ—ˆํ˜ˆ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Scotland et al., Circ. Res., 2004, 95, 1027-1034; Pan et al., Circulation 110, 2004, 1826-1834). ์ƒ๊ธฐ ๋ฐœ๋ชจ ๊ด€๋ จ ์žฅ์• ๋Š” ๋‹ค๋ชจ์ฆ, ์•…์ทจ, ํƒˆ๋ชจ์ฆ ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค(Bodo et al., Am. Patho., 2005, 166, 985-998; Biro et al., J. Dermatol., 2006, 1-4). ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” TRPV1์— ๋Œ€ํ•œ ํ™œ์„ฑ ์ธก์ • ์‹คํ—˜ ๊ฒฐ๊ณผ, TRPV1์„ ๋ฐœํ˜„์‹œํ‚จ ๊ตฐ์— ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์— 15 pA์˜ ์•ฝํ•œ ๋‚ดํ–ฅ์„ฑ ์ „๋ฅ˜๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1์„ ํ™œ์„ฑ์‹œํ‚ค๋Š” ์ž‘์šฉ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(์‹ค์‹œ์˜ˆ 1 ๋ฐ ๋„ 2 ์ฐธ์กฐ). ๋˜ํ•œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” ํˆฌ์—ฌ์‹œ๊ฐ„์— ๋”ฐ๋ฅธ TRPV1์— ๋Œ€ํ•œ ํ™œ์„ฑ ์ธก์ • ์‹คํ—˜ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ์ดํ›„์— 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ๋‹จ๋…์œผ๋กœ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์— ๋น„ํ•˜์—ฌ ์ „๋ฅ˜๋ฐœ์ƒ์ด ์•ฝ 50 ๋‚ด์ง€ 70% ๊ฐ์†Œํ•จ์œผ๋กœ์จ, TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑ์„ ์–ต์ œ์‹œํ‚ค๋Š” ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(์‹ค์‹œ์˜ˆ 2 ๋ฐ ๋„ 3 ์ฐธ์กฐ). ๋”ฐ๋ผ์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” TRPV1์— ๋Œ€ํ•ด์„œ ์ž‘์šฉ์ œ ๋ฐ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ๋ชจ๋‘ ์ž‘์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1 ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•˜๋Š” ์กฐ์ ˆ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฏ€๋กœ ํ†ต์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜, ๊ธด๊ธ‰ ๋ฐฐ๋ณ€, ์—ผ์ฆ์„ฑ ์žฅ ์งˆํ™˜, ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜, ์š”์‹ค๊ธˆ, ๋ฐฉ๊ด‘ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ์ฆ/์•Œ๋ ˆ๋ฅด๊ธฐ์„ฑ/์—ผ์ฆ์„ฑ ํ”ผ๋ถ€์งˆํ™˜, ํ”ผ๋ถ€, ๋ˆˆ ๋˜๋Š” ์ ๋ง‰์˜ ์ž๊ทน, ์ฒญ๊ฐ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์ด๋ช…, ์ „์ • ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ฌ์žฅ ์งˆํ™˜ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์œ ์šฉํ•˜๊ฒŒ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š”์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ ์›์•ก์„ ์›์‹ฌ๋ถ„๋ฆฌํ•˜์—ฌ ์นจ์ „๋ฌผ์„ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„(๋‹จ๊ณ„ 1);์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 1์—์„œ ์–ป์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 500 ๋‚ด์ง€ 10,000์ธ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ์ˆ˜๋“ํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„(๋‹จ๊ณ„ 2); ๋ฐ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 2์—์„œ ์–ป์€ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๊ฒ” ์—ฌ๊ณผ ํฌ๋กœ๋งˆํ† ๊ทธ๋ž˜ํ”ผ๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์—ฌ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์ˆ˜๋“ํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„(๋‹จ๊ณ„ 3)๋ฅผ ํฌํ•จํ•˜์—ฌ ์ด๋ฃจ์–ด์ง€๋Š” ์ œ์กฐ๋ฐฉ๋ฒ•์— ์˜ํ•ด ์ œ์กฐ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ดํ•˜ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ƒ๊ธฐ ์ œ์กฐ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ๋‹จ๊ณ„๋ณ„๋กœ ๋”์šฑ ๊ตฌ์ฒด์ ์œผ๋กœ ์„ค๋ช…ํ•œ๋‹ค. ๋จผ์ €, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 1์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ ์›์•ก์„ ์›์‹ฌ๋ถ„๋ฆฌํ•˜์—ฌ ์นจ์ „๋ฌผ์„ ์ œ๊ฑฐํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„์ด๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์›์‹ฌ๋ถ„๋ฆฌ๋Š” 7,000 ๋‚ด์ง€ 12,000 rpm์˜ ์†๋„์—์„œ 10๋ถ„ ๋‚ด์ง€ 20๋ถ„ ๋™์•ˆ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์ด ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๋ฉฐ, ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์˜ ๋ณ€์„ฑ์„ ๋ฐฉ์ง€ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด 4 โ„ƒ์—์„œ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์ด ๋ฐ”๋žŒ์งํ•˜๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์›์‹ฌ๋ถ„๋ฆฌ๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์—ฌ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ ์›์•ก์— ํฌํ•จ๋˜์–ด ์žˆ๋Š” ์นจ์ „๋ฌผ์„ ์ œ๊ฑฐํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋‹ค์Œ์œผ๋กœ, ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 2๋Š” ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 1์—์„œ ์–ป์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 500 ๋‚ด์ง€ 10,000์ธ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ์ˆ˜๋“ํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„์ด๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 1์—์„œ ์–ป์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์„ ํ•œ์™ธ์—ฌ๊ณผ์žฅ์น˜๋ฅผ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ์—ฌ๊ณผํ•จ์œผ๋กœ์จ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 500 ๋‚ด์ง€ 10,000์ธ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ์ˆ˜๋“ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ํ•œ์™ธ์—ฌ๊ณผ์žฅ์น˜๋Š” ์ผ๋ฐ˜์ ์œผ๋กœ ๊ธฐ๊ณต(Pore Size)์ด 0.1 ๋‚ด์ง€ 0.001 ใŽ›๋กœ์„œ ๊ฐ€์šด๋ฐ๊ฐ€ ๋น„์–ด ์žˆ๋Š” ์„ฌ์œ ์ƒ์œผ๋กœ์„œ, ์ •๋ฐ€์—ฌ๊ณผ(M/F)์™€ ์—ญ์‚ผํˆฌ์••(R/O)๋ฐฉ์‹์˜ ์ค‘๊ฐ„ ์ •๋„๋กœ ์šฉ์•ก์ค‘์˜ ์ด์˜จ์„ฑ ๋ฌผ์งˆ ๋“ฑ์„ ์ œ์™ธํ•œ ๋ฏธ๋ฆฝ์ž๋‚˜ ๋ฏธ์ƒ๋ฌผ(์กฐ๋ฅ˜, ๋Œ€์žฅ๊ท , ์ผ๋ฐ˜์„ธ๊ท  ๋“ฑ)์ œ๊ฑฐ๋Šฅ๋ ฅ์ด ๋›ฐ์–ด๋‚˜๋ฉฐ, ์šฐ์ˆ˜ํ•œ ๋ถ„ํš ์„ฑ๋Šฅ๊ณผ ํˆฌ๊ณผ์„ฑ์œผ๋กœ ๊ณ ๋ถ„์ž๋ฌผ์งˆ ๋ฐ ์ €๋ถ„์ž๋ฌผ์งˆ์ด ํ˜ผํ•ฉ๋˜์–ด ์žˆ๋Š” ์šฉ์•ก ์ค‘์—์„œ ํŠน์ •๋ฌผ์งˆ๋งŒ์„ ๋ถ„๋ณ„๋†์ถ•, ์ •์ œํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋•Œ ์ˆ˜๋“ํ•œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๋™๊ฒฐ ๊ฑด์กฐํ•˜๋Š” ๊ณผ์ •์„ ์ถ”๊ฐ€๋กœ ์ˆ˜ํ–‰ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋‹ค์Œ์œผ๋กœ, ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 3์€ ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 2์—์„œ ์–ป์€ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๊ฒ” ์—ฌ๊ณผ ํฌ๋กœ๋งˆํ† ๊ทธ๋ž˜ํ”ผ๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์—ฌ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์ˆ˜๋“ํ•˜๋Š” ๋‹จ๊ณ„์ด๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 2์—์„œ ์–ป์€ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ ๋ถ„๋ง์„ ์—ํƒ„์˜ฌ์— ๋…น์—ฌ ๊ฒ” ์—ฌ๊ณผ ํฌ๋กœ๋งˆํ† ๊ทธ๋ž˜ํ”ผ๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๊ฒ” ์—ฌ๊ณผ ํฌ๋กœ๋งˆํ† ๊ทธ๋ž˜ํ”ผ๋Š” ์„ธํŒŒ๋ฑ์Šค LH-20(ํ•˜์ด๋“œ๋ก์‹œํ”„๋กœํ•„ํ™”ํ•œ ํฌ๋กœ์Šค๋งํฌ ๋ฑ์ŠคํŠธ๋ž€)์„ ์ถฉ์ง„ํ•œ ์ปฌ๋Ÿผ์„ ์‚ฌ์šฉํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋‹จ๊ณ„ 2์—์„œ ์ˆ˜๋“ํ•œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์— ๋Œ€ํ•˜์—ฌ 20% ๋ฉ”ํƒ„์˜ฌ์„ ์ด๋™์ƒ์œผ๋กœ ํ•˜์—ฌ ์„ธํŒŒ๋ฑ์Šค LH-20 ์ปฌ๋Ÿผ์„ ์ด์šฉํ•œ ๊ฒ” ์—ฌ๊ณผ ํฌ๋กœ๋งˆํ† ๊ทธ๋ž˜ํ”ผ๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•œ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์€ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์ œ๊ณตํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•จ์œผ๋กœ์จ ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์€ ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ์—ด(Revathi S, et al., J Pharm Biomed Anal., 2006, 42(2), 283-289), ์ธํ”Œ๋ฃจ์—”์ž(Lee et al., J Infect Dis., 2008, 198(4), 525-535; Carey et al., J Immunol., 2005, 175(10), 6878-6884), ๊ฐ๊ธฐ(Shiraishi Y et al., J Immunol., 2008, 180(1), 541-549), ๋ชฉ ํ†ต์ฆ(Schachtel BP et al., J Clin Pharmacol., 2007, 47(7), 860-870), ๋‘ํ†ต(Drescher et al., Headache., 2006, 46(10), 1487-1491; O'Connor et al., Eur J Neurol., 2008, 15(1), e1), ์น˜ํ†ต(Huber MA et al., J Am Dent Assoc., 2006, 137(4), 480-487), ์—ผ์ขŒ(Islam MS et al., Br J Pharmacol., 2008, 154(4), 812-824), ์‹ ๊ฒฝํ†ต(Suyama et al., Brain Res., 2004, 1010(1-2), 144-150; Shackelford et al., J Pain., 2009, 10(6), 654-660), ํ™œ๋ง‰์—ผ(Rattray et al., Haemophilia., 2006, 12(5), 514-517), ๊ด€์ ˆ์—ผ(Hazewinkel et al., Res Vet Sci., 2008, 84(1), 74-79), ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ๊ด€์ ˆ์—ผ(Sanghi et al., Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets., 2006, 6(2), 85-100), ํ‡ดํ–‰์„ฑ ๊ด€์ ˆ ์งˆํ™˜(Jean et al., Osteoarthritis Cartilage., 2007, 15(6), 638-645), ํ†ตํ’(Villiger PM, Ther Umsch., 2004, 61(9), 563-566), ๊ฐ•์ง ์ฒ™์ถ”์—ผ(Croom KF, Drugs., 2009, 69(11), 1513-1532), ๊ฑด์„ (Soriano ER et al., J Rheumatol., 2006, 33(7), 1422-1430), ํ”ผ๋ถ€์—ผ(Medeiros R et al., Eur J Pharmacol., 2007, 559(2-3), 227-235; Bae EA et al., Biol Pharm Bull., 2006, 29(9), 1862-1867) ๋“ฑ์„ ํฌํ•จํ•œ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” COX-2 ํ™œ์„ฑ ์–ต์ œ ํšจ๊ณผ ์ธก์ • ์‹คํ—˜ ๊ฒฐ๊ณผ, TPA์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ด ์ €ํ•ด๋˜๋ฉฐ, ์ข…๋ž˜ TRPV1์˜ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ์•Œ๋ ค์ง„ SC0030์™€ ๋™์‹œ์— ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” TPA์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ด ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ๋‹จ๋…์œผ๋กœ ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ๋ณด๋‹ค ์•ฝ 3๋ฐฐ ์ด์ƒ ๋†’์€ ๊ฒƒ์„ ํ™•์ธํ•จ์œผ๋กœ์จ COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค(์‹ค์‹œ์˜ˆ 3, ๋„ 4 ๋ฐ ๋„ 5 ์ฐธ์กฐ). ๋”ฐ๋ผ์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋ฏ€๋กœ ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ์—ด, ์ธํ”Œ๋ฃจ์—”์ž, ๊ฐ๊ธฐ, ๋ชฉ ํ†ต์ฆ, ๋‘ํ†ต, ์น˜ํ†ต, ์—ผ์ขŒ, ์‹ ๊ฒฝํ†ต, ํ™œ๋ง‰์—ผ, ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ๊ด€์ ˆ์—ผ, ํ‡ดํ–‰์„ฑ ๊ด€์ ˆ ์งˆํ™˜, ํ†ตํ’, ๊ฐ•์ง ์ฒ™์ถ”์—ผ, ๊ฑด์„ , ํ”ผ๋ถ€์—ผ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์œ ์šฉํ•˜๊ฒŒ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์„ ์˜์•ฝํ’ˆ์œผ๋กœ ์‚ฌ์šฉํ•˜๋Š” ๊ฒฝ์šฐ, ์ƒ๊ธฐ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ์€ ์ž„์ƒํˆฌ์—ฌ ์‹œ์— ๋‹ค์–‘ํ•œ ํ•˜๊ธฐ์˜ ๊ฒฝ๊ตฌ ๋˜๋Š” ๋น„๊ฒฝ๊ตฌ ํˆฌ์—ฌ ํ˜•ํƒœ๋กœ ์ œ์ œํ™”๋˜์–ด ํˆฌ์—ฌ๋  ์ˆ˜ ์žˆ์œผ๋‚˜, ์ด์— ํ•œ์ •๋˜๋Š” ๊ฒƒ์€ ์•„๋‹ˆ๋‹ค. ๊ฒฝ๊ตฌ ํˆฌ์—ฌ์šฉ ์ œํ˜•์œผ๋กœ๋Š” ์˜ˆ๋ฅผ ๋“ค๋ฉด ์ •์ œ, ํ™˜์ œ, ๊ฒฝ/์—ฐ์งˆ ์บ…์…€์ œ, ์•ก์ œ, ํ˜„ํƒ์ œ, ์œ ํ™”์ œ, ์‹œ๋Ÿฝ์ œ, ๊ณผ๋ฆฝ์ œ, ์—˜๋ฆญ์‹œ๋ฅด์ œ ๋“ฑ์ด ์žˆ๋Š”๋ฐ, ์ด๋“ค ์ œํ˜•์€ ์œ ํšจ์„ฑ๋ถ„ ์ด์™ธ์— ํฌ์„์ œ(์˜ˆ: ๋ฝํ† ์ฆˆ, ๋ฑ์ŠคํŠธ๋กœ์ฆˆ, ์ˆ˜ํฌ๋กœ์ฆˆ, ๋งŒ๋‹ˆํ†จ, ์†”๋น„ํ†จ, ์…€๋ฃฐ๋กœ์ฆˆ ๋ฐ/ ๋˜๋Š” ๊ธ€๋ฆฌ์‹ ), ํ™œํƒ์ œ(์˜ˆ: ์‹ค๋ฆฌ์นด, ํƒˆํฌ, ์Šคํ…Œ์•„๋ฅด์‚ฐ ๋ฐ ๊ทธ์˜ ๋งˆ๊ทธ๋„ค์Š˜ ๋˜๋Š” ์นผ์Š˜์—ผ ๋ฐ/๋˜๋Š” ํด๋ฆฌ์—ํ‹ธ๋ Œ ๊ธ€๋ฆฌ์ฝœ)๋ฅผ ํ•จ์œ ํ•˜๊ณ  ์žˆ๋‹ค. ์ •์ œ๋Š” ๋˜ํ•œ ๋งˆ๊ทธ๋„ค์Š˜ ์•Œ๋ฃจ๋ฏธ๋Š„ ์‹ค๋ฆฌ์ผ€์ดํŠธ, ์ „๋ถ„ ํŽ˜์ด์ŠคํŠธ, ์ ค๋ผํ‹ด, ๋ฉ”ํ‹ธ์…€๋ฃฐ๋กœ์ฆˆ, ๋‚˜ํŠธ๋ฅจ ์นด๋ณต์‹œ๋ฉ”ํ‹ธ์…€๋ฃฐ๋กœ์ฆˆ ๋ฐ/๋˜๋Š” 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YC-05(molecular weight cut-off 500 dalton)๋กœ ํ•œ์™ธ์—ฌ๊ณผํ•˜์—ฌ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰ 500 ๋ฏธ๋งŒ์ธ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ํ•จ์œ ํ•˜๋Š” ์šฉ์•ก์„ ์ œ๊ฑฐํ•˜์—ฌ ๋ถ„์ž๋Ÿ‰์ด 500 ๋‚ด์ง€ 10,000์ธ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ์ˆ˜๋“ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๋™๊ฒฐ ๊ฑด์กฐํ•˜์—ฌ ๋ถ„๋ง๋กœ ๋งŒ๋“  ํ›„, ๋‹ค์‹œ 20% ์—ํƒ„์˜ฌ์— ๋…น์—ฌ ์„ธํŒŒ๋ฑ์Šค LH-20 ์ปฌ๋Ÿผ(ฮฆ1.9 ร— 150 ใŽ)์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ ํฌ๋กœ๋งˆํ† ๊ทธ๋ž˜ํ”ผ๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ด๋•Œ ์šฉ์ถœ์€ 20% ์—ํƒ„์˜ฌ์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์˜€๋‹ค. ์šฉ์ถœ๋œ ๊ฐ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๋ถ„๊ด‘๊ด‘๋„๊ณ„๋ฅผ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ 214 ใŽš, 280 ใŽš ๋ฐ 420 ใŽš์—์„œ ํก๊ด‘๋„๋ฅผ ์ธก์ •ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ด๋•Œ, ์ธก์ •ํ•œ ํก๊ด‘๋„ ๊ฐ’์„ ๋„ 1์— ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์—ˆ๋‹ค. ํ•œ ๋ถ„ํš๋ฌผ์˜ ํ•จ๋Ÿ‰์„ 8.4 ใŽ–๋กœ ํ•˜์—ฌ ์šฉ์ถœ๋˜๋Š” ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๋ถ„๋ฆฌํ•˜์˜€์„ ๋•Œ 32๋ฒˆ๊ณผ 33๋ฒˆ ๋ถ„ํš๋ฌผ ๋ถ€๊ทผ์—์„œ ์šฉ์ถœ๋˜๋Š” ํ”ผํฌ๋ฅผ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋กœ ๋ช…๋ช…ํ•˜๊ณ , 31๋ฒˆ, 32๋ฒˆ, 33๋ฒˆ ๋ฐ 34๋ฒˆ ๋ถ„ํš๋ฌผ์„ ๋ชจ์•„ ๋™๊ฒฐ๊ฑด์กฐํ•˜์˜€๋‹ค. ๋ถ„์ž๋Ÿ‰ 500๊ณผ 10,000 ์‚ฌ์ด์ธ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ ๋ถ„ํš๋ฌผ 1.0 g์œผ๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ํšŒ์ˆ˜๋˜๋Š” ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์˜ ์–‘์€ 0.087ยฑ0.014 ใŽŽ์œผ๋กœ ํšŒ์ˆ˜์œจ์€ ์•ฝ 8.7%์ด์—ˆ๋‹ค. 003c#์‹ค์‹œ์˜ˆ 1003e# TRPV1์— ๋Œ€ํ•œ ํ™œ์„ฑ ์ธก์ •๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์˜ TRPV1์— ๋Œ€ํ•œ ํ™œ์„ฑ์„ ์ธก์ •ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด TRPV1์„ ๋ฐœํ˜„์‹œํ‚จ HEK 293 ์„ธํฌ๋ฅผ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ํ•˜๊ธฐ์˜ ์‹คํ—˜์„ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ธ๊ฐ„๋ฐฐ์•„์‹ ์žฅ(Human embryonic kidney) ์„ธํฌ HEK 293(American Type Culture Collection, Manassas, VA)์„ ์ œ์กฐ์ž์˜ ์ถ”์ฒœ ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๋”ฐ๋ผ ๋ฐฐ์–‘ํ•˜๊ณ  ๋‹ค์Œ๊ณผ ๊ฐ™์ด ์ผ์‹œ์  ํ˜•์งˆ์ „ํ™˜์„ ์‹ค์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์„ธํฌ๋ฅผ 35 ใŽœ ํ”Œ๋ ˆ์ดํŠธ์— ์ข…๊ท ํ•˜๊ณ , ๋‹ค์Œ๋‚  0.4 ใŽ rTRPV1์˜ pcDNA ๊ตฌ์กฐ๋ฌผ์„ ์ดํŽ™ํŠผ(Effectene) ํ˜•์งˆ์ด์ž… ์‹œ์•ฝ(ํ์•„์  (QIAGEN)์‚ฌ ์ œํ’ˆ)์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ ์ œ์กฐ์ž์˜ ํ”„๋กœํ† ์ฝœ์— ๋”ฐ๋ผ ํ˜•์งˆ์ „ํ™˜ํ•˜์˜€๋‹ค. 18 ๋‚ด์ง€ 24์‹œ๊ฐ„์ด ๊ฒฝ๊ณผํ•œ ํ›„์— ํ˜•์งˆ์ „ํ™˜๋œ ์„ธํฌ๋ฅผ ํŠธ๋ฆฝ์‹  ์ฒ˜๋ฆฌํ•˜๊ณ , ์ „์ฒด ์„ธํฌ ํŒจ์น˜ ํด๋žจํ”„๊ธฐ๋ก(whole cell recording)์‹คํ—˜์— ์‚ฌ์šฉํ•˜์˜€๋‹ค. ์ „์ฒด ์„ธํฌ์ „๋ฅ˜๋Š” EPC 9 ์ฆํญ๊ธฐ(HEKA)๋ฅผ ์ด์šฉํ•˜์—ฌ ์ฆํญ์‹œ์ผฐ๋‹ค. ๊ธฐ๋ก ์ „๊ทน์€ ๋ณด๋กœ์‹ค๋ฆฌ์ผ€์ดํŠธ ์œ ๋ฆฌ(borosilicate glass)๋กœ ๋งŒ๋“ค์—ˆ๊ณ  ํ‘œ์ค€ ์„ธํฌ ๋‚ด ์šฉ์•ก์œผ๋กœ ์ฑ„์› ์„ ๋•Œ 5 ๋‚ด์ง€ 7 ใ์˜ ์ €ํ•ญ์„ ๊ฐ€์ง€๋„๋ก ์ค€๋น„ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ „์ฒด ํŒจ์น˜ ํด๋žจํ”„ ์„ธํฌ์‹คํ—˜์—์„œ ๋‹ค์Œ์˜ ์กฐ์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง„ ์™ธ๋ถ€ ๋ฐฐ์ง€(normal extracellular solution)์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜์˜€๋‹ค. ์ด๋•Œ ๋ฐฐ์ง€๋Š” 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM ํฌ๋„๋‹น ๋ฐ 10 mM N-[2-ํ•˜์ด๋“œ๋ก์‹œ์—ํ‹ธ]ํ”ผํŽ˜๋ผ์ง„-N'-[2-์—ํƒ„ ์ˆ ํฌ๋‹‰ ์‚ฐ](N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid], HEPES) ์กฐ์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง€๊ณ  pH๋Š” NaOH๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ 7.4๋กœ ์กฐ์ ˆํ•˜์˜€๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๊ธฐ๋ก ์ „๊ทน ์šฉ์•ก์€ 135 mM CsCl2, 5 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM EGTA, 10 mM ํฌ๋„๋‹น ๋ฐ 1 mM Mg-ATP์˜ ์กฐ์„ฑ์„ ๊ฐ€์ง€๊ณ , pH๋Š” CsOH๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ 7.3์œผ๋กœ ์กฐ์ ˆํ•˜์˜€๋‹ค. ๋ชจ๋“  ์•ฝํ’ˆ์šฉ์•ก์˜ ํ๋ฆ„์€ ์ค‘๋ ฅ์— ์˜ํ•˜์—ฌ ์œ ๋„๋˜์—ˆ๋‹ค(ํ๋ฆ„์†๋„, 1 ๋‚ด์ง€ 5 ใŽ–/๋ถ„). ์‹คํ—˜์€ ์‹ค์˜จ(18 ๋‚ด์ง€ 22 โ„ƒ)์—์„œ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์˜€๊ณ  ์•ก์ฒด ์ ‘ํ•ฉ์ „์œ„(liquid junction potential)๋ฅผ ํ”ผํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•ด KCl ์•„๊ฐ€ ๋ธŒ๋ฆฌ์ง€(agar brige)๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•˜์˜€๋‹ค. ๋Œ€์กฐ๊ตฐ์œผ๋กœ๋Š” TRPV1์„ ๋ฐœํ˜„์‹œํ‚ค์ง€ ์•Š์€ HEK 293 ์„ธํฌ๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•˜์˜€๋‹ค. ๋ง‰์ „์•• ๊ณ ์ •๋ฒ•์ด๋ผ ํ•จ์€ ์ •์ƒ์ ์œผ๋กœ ์„ธํฌ๋Š” ์„ธํฌ๋ง‰์„ ์ค‘์‹ฌ์œผ๋กœ ์ „์œ„์ฐจ๋ฅผ ๊ฐ€์ง€๊ฒŒ ๋œ๋‹ค. ์ด๋•Œ ์„ธํฌ๋ง‰์€ ์•ˆ์ •์‹œ ๋ง‰์ „์••์„ ๊ฐ€์ง€๋ฉฐ ์ด๋ฅผ ์•ˆ์ •๋ง‰์ „์••์ด๋ผ ํ•˜๋ฉฐ ์ผ๋ฐ˜์ ์œผ๋กœ ์„ธํฌ์˜ ์•ˆ์ •๋ง‰์ „์••์€ -60 ๋‚ด์ง€ -70 mV์ด๊ณ  ์ด๋•Œ ์„ธํฌ๋ง‰์„ ๊ธฐ์ค€์œผ๋กœ ์ „๋ฅ˜๊ฐ€ ๊ฑฐ์˜ ์—†๋Š” ์ƒํƒœ์ด๋‹ค. ์ƒ๊ธฐ ์‹ค์‹œ์˜ˆ 1์—์„œ ์‚ฌ์šฉํ•œ ๋ง‰์ „์•• ๊ณ ์ •๋ฒ•์€ ์„ธํฌ์— ๊ธฐ๋ก์ „๊ทน์„ ์‚ฝ์ž…ํ•˜์—ฌ ์ „๊ธฐ์ ์œผ๋กœ ์„ธํฌ ์•ˆ์„ ์กฐ์ž‘ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๊ฒŒ ํ•œ ํ›„ ์ธ์œ„์ ์œผ๋กœ ๋ง‰์ „์••์„ ๊ณ ์ •ํ•˜๋Š” ๋ฐฉ๋ฒ•์ด๋‹ค. ์ผ๋ฐ˜์ ์ธ ์•ˆ์ •๋ง‰์ „์••์ธ -60 mV๋กœ ์„ธํฌ๋ง‰์ „์••์„ ๊ณ ์ •์‹œํ‚จ ํ›„ ์•ฝ๋ฌผ ํˆฌ์—ฌ์— ์˜ํ•ด ๋ฐœ์ƒํ•˜๋Š” ์ „๋ฅ˜๋ฅผ ๊ด€์ฐฐํ•˜์˜€๋‹ค. ์„ธํฌ๋ฅผ ์ž๊ทนํ•˜๋Š” ์•ฝ๋ฌผ์€ ์„ธํฌ์˜ ์ „๊ธฐ์‹ ํ˜ธ๋ฅผ 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์ „๋ฅ˜์ธก์ •๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์—ˆ๊ณ , ๋„ 3์˜ (c)์— ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ 3๋ถ„ ๋™์•ˆ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์˜ ์ „๋ฅ˜์ธก์ •๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์—ˆ๋‹ค. ๋„ 3์˜ (a)์— ๋‚˜ํƒ€๋‚œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ 1๋ถ„ ๋™์•ˆ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” ์•ฝํ•œ ์ „๋ฅ˜๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ 1๋ถ„ ๋™์•ˆ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ์ดํ›„์— 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ๋‹จ๋…์œผ๋กœ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์— ๋น„ํ•˜์—ฌ ์•ฝํ•œ ์ „๋ฅ˜๊ฐ€ ๋ฐœ์ƒํ•จ์œผ๋กœ์จ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๊ฐ€ ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์— ์˜ํ•œ ์ „๋ฅ˜๋ฐœ์ƒ์„ ๊ฐ์†Œ์‹œํ‚ค๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๋„ 3์˜ (b) ๋ฐ (c)์— ๋‚˜ํƒ€๋‚œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ 2๋ถ„ ๋˜๋Š” 3๋ถ„ ๋™์•ˆ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ํ›„, 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ๋‹จ๋…์œผ๋กœ ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์— ๋น„ํ•˜์—ฌ ์ „๋ฅ˜๋ฐœ์ƒ์ด ์•ฝ 50 ๋‚ด์ง€ 70% ๊ฐ์†Œํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ์›Œ์‹ฑํ•œ ํ›„ 100 nM ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์„ ์žฌ์ฒ˜๋ฆฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” ์ „๋ฅ˜๋ฐœ์ƒ์ด ์ ์  ์ฆ๊ฐ€ํ•จ์œผ๋กœ์จ ์บก์‚ฌ์ด์‹ ์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ ์ „๋ฅ˜๊ฐ€ ํšŒ๋ณต๋˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” TRPV1์˜ ํ™œ์„ฑ์„ ์–ต์ œ์‹œํ‚ค๋Š” ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. 003c#์‹ค์‹œ์˜ˆ 3003e# COX-2 ํ™œ์„ฑ ์–ต์ œ ํšจ๊ณผ ์ธก์ •๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์˜ COX-2 ํ™œ์„ฑ ์–ต์ œ ํšจ๊ณผ๋ฅผ ์ธก์ •ํ•˜๊ธฐ ์œ„ํ•˜์—ฌ ํ•˜๊ธฐ์˜ ์‹คํ—˜์„ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์˜€๋‹ค. HEK 293 ์„ธํฌ๋ฅผ ์„ฑ์žฅ๋ฐฐ์ง€(DMEM, 10% calf serum, 100 units/ใŽ– ํŽ˜๋‹ˆ์‹ค๋ฆฐ, 100 ใŽ/ใŽ– ์ŠคํŠธ๋ ™ํ† ๋งˆ์ด์‹ )์—์„œ 37 โ„ƒ, 95 % (v/v), ์ด์‚ฐํ™”ํƒ„์†Œ, 5%(v/v) ๊ณต๊ธฐ์˜ ์กฐ๊ฑด์œผ๋กœ ๋ฐฐ์–‘ํ•˜์—ฌ ๊ธฐํ•˜๊ธ‰์ˆ˜์ ์œผ๋กœ ์„ฑ์žฅํ•˜๋Š” ์„ธํฌ๋ฅผ ๋งŒ๋“  ํ›„ ๋ฐฐ์ง€๋ฅผ ์ œ๊ฑฐํ•˜๊ณ  PBS๋กœ ์„ธ์ฒ™ํ•œ ๋‹ค์Œ ํŠธ๋ฆฝ์‹  ์ฒ˜๋ฆฌ์— ์˜ํ•ด ๋ฐฐ์–‘์„ธํฌ๋ฅผ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ํ›„ ์„ธ๋Ÿผ์ด ๋“ค์–ด์žˆ๋Š” ๋ฐฐ์ง€์— ๋„ฃ์–ด ํŠธ๋ฆฝ์‹ ์„ ๋ถˆํ™œ์„ฑํ™”ํ•˜์˜€๋‹ค. 200ร— g์—์„œ 2๋ถ„ ๋™์•ˆ ์›์‹ฌ๋ถ„๋ฆฌํ•˜์—ฌ ์„ธํฌ ์นจ์ „๋ฌผ(pellet)์„ ์–ป์€ ํ›„ 5ร— 106 cells/ใŽ–์˜ ๋†๋„๋กœ 1๋ถ„ ๋™์•ˆ ์ž˜ ์„ž์€ ํ›„ ์ „๊ธฐ์ถฉ๊ฒฉํ๋ฒณ์— ๋„ฃ๊ณ  Equibio์‚ฌ์˜ ์ „๊ธฐ์ฒœ๊ณต์žฅ์น˜(์ œํ’ˆ๋ช…:Easyject)๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ ์ƒ์˜จ, 1,500 ฮผF, 270 V์—์„œ ํŽ„์Šค๋ฅผ ์ฃผ์–ด ํ”Œ๋ผ์Šค๋ฏธ๋“œ(COX-2 ํ”„๋กœ๋ชจํ„ฐ ๋ฆฌํฌํ„ฐ ์œ ์ „์ž์™€ ์ธ๊ฐ„ TRPV1)๋ฅผ ์„ธํฌ ๋‚ด์— ์ฃผ์ž…์‹œํ‚จ ํ›„ ์ฆ‰์‹œ 10% calf ์„ธ๋Ÿผ ๋ฐฐ์ง€์— ๋„ฃ์–ด ํฌ์„ํ•œ ํ›„ 24์›ฐ ํ”Œ๋ ˆ์ดํŠธ์— ํ‰ํŒ๋ฐฐ์–‘(plating)ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ „๊ธฐ์ฒญ๊ณต๋ฐฉ๋ฒ•์— ์˜ํ•œ ํ”Œ๋ผ์Šค๋ฏธ๋“œ์˜ ์„ธํฌ ๋‚ด ์ฃผ์ž… ํšจ์œจ์€ ๋ฐœํ˜„๋œ ๋ฃจ์‹œํŽ˜๋ผ์ œ(luciferase)์˜ ํ™œ์„ฑ์ธก์ •์— ์˜ํ•ด ํ™˜์‚ฐํ•˜์˜€๋‹ค. ํ”Œ๋ผ์Šค๋ฏธ๋“œ๋ฅผ ํ˜•์งˆ์ „ํ™˜ํ•œ ์„ธํฌ๋ฅผ PBS๋กœ ์„ธ์ฒ™ํ•˜๊ณ  ์šฉํ•ด ์™„์ถฉ์šฉ์•ก(125 mM Tris pH 7.8, 10 mM CDTA, 10 mM DTT, 50% ๊ธ€๋ ˆ์„ธ๋กค, 5% ํŠธ๋ฆฌํ†ค X-100)์„ ๋„ฃ๊ณ  ์„ธํฌ๋ฅผ ํŒŒ๊ดดํ•œ ํ›„ ์ƒ์ธต์•ก์„ ์–ป๊ณ  ๋ธŒ๋ž˜๋“œํฌ๋“œ ๋ถ„์„๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ๋Ÿ‰์„ ์ •๋Ÿ‰ํ•˜์˜€๋‹ค. ๋ฃจ์‹œํŽ˜๋ผ์ œ ํ™œ์„ฑ์ธก์ •์€ 20 ใŽ• ์„ธํฌ ์ถ”์ถœ๋ฌผ์— 100 ใŽ• ๋ถ„์„ ์™„์ถฉ์šฉ์•ก(20 mM ํŠธ๋ฆฌ์‹ , 1.07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2H2O, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT, 270 ฮผM ์กฐํšจ์†Œ A(๋ฆฌํŠฌ ์—ผ), 470 ฮผM ๋ฃจ์‹œํŽ˜๋ฆฐ, 530 ฮผM ATP)์„ ๊ฐ€ํ•œ ํ›„, ๋น›์˜ ๋ฐฉ์ถœ์„ ๋ฐœ๊ด‘๋ถ„์„๊ธฐ(LUMAT LB 9501/16)๋ฅผ ์‚ฌ์šฉํ•˜์—ฌ 20์ดˆ ๋™์•ˆ ์ธก์ •ํ•˜์˜€๋‹ค. ๋ฃจ์‹œํŽ˜๋ผ์ œ ํ™œ์„ฑ์€ 10 ใŽ ๋‹จ๋ฐฑ์งˆ ๋‹น relative light unit (RLU)์œผ๋กœ ํ‘œ์‹œํ•˜์˜€๋‹ค. TPA๋กœ COX-2๋ฅผ ์œ ๋„์‹œํ‚จ ์ƒํ™ฉ์—์„œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์ œ์กฐ์˜ˆ 1์˜ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ 0.1% ๋ฐ 0.2% ์ฒ˜๋ฆฌํ•˜์—ฌ ๋ฆฌํฌํ„ฐ์ง„ ์–ด์„ธ์ด๋ฅผ ์ˆ˜ํ–‰ํ•˜์˜€๋‹ค. ์ด๋•Œ, ๋Œ€์กฐ๊ตฐ์œผ๋กœ๋Š” TRPV1์˜ ์ž‘์šฉ์ œ์ธ ๋ ˆ์‹œ๋‹ˆํŽ˜๋ผํ†ก์‹ (RTX) ๋˜๋Š” TRPV1์˜ ๊ธธํ•ญ์ œ์ธ SC0030์„ ์‚ฌ์šฉํ•˜์˜€๋‹ค. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ๋„ 4 ๋ฐ ๋„ 5์— ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์—ˆ๋‹ค. ๋ณด๋‹ค ์ƒ์„ธํ•˜๊ฒŒ๋Š” ๋„ 4์— ๋Œ€์กฐ๊ตฐ์œผ๋กœ TRPV1์˜ ์ž‘์šฉ์ œ์ธ ๋ ˆ์‹œ๋‹ˆํŽ˜๋ผํ†ก์‹ ์„ ์‚ฌ์šฉํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์˜ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ •๋„๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์—ˆ์œผ๋ฉฐ, ๋„ 5์— ๋Œ€์กฐ๊ตฐ์œผ๋กœ TRPV1์˜ ๊ธธํ•ญ์ œ์ธ SC0030(์•„์ŠคํŠธ๋ผ์ œ๋„ค์นด, ์ œํ’ˆ๋ช…: JYL 1421)์„ ์‚ฌ์šฉํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์˜ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ •๋„๋ฅผ ๋‚˜ํƒ€๋‚ด์—ˆ๋‹ค. ๋„ 4์— ๋‚˜ํƒ€๋‚œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์— TPA์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ด ์ €ํ•ด๋˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ ์ข…๋ž˜ TRPV1์˜ ์ž‘์šฉ์ œ๋กœ ์•Œ๋ ค์ง„ ๋ ˆ์‹œ๋‹ˆํŽ˜๋ผํ†ก์‹ ์„ ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋„ TPA์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ด ์ €ํ•ด๋˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋„ 5์— ๋‚˜ํƒ€๋‚œ ๋ฐ”์™€ ๊ฐ™์ด, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์— TPA์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ด ์ €ํ•ด๋˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๋˜ํ•œ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์™€ ์ข…๋ž˜ TRPV1์˜ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ์•Œ๋ ค์ง„ SC0030์„ ๋™์‹œ์— ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ์—๋Š” TPA์— ์˜ํ•ด ์œ ๋„๋œ COX-2 ํ™œ์„ฑ์ด ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ๋‹จ๋…์œผ๋กœ ํˆฌ์—ฌํ•œ ๊ฒฝ์šฐ๋ณด๋‹ค ์•ฝ 3๋ฐฐ ์ด์ƒ ๋†’์€ ๊ฒƒ์„ ํ™•์ธํ•จ์œผ๋กœ์จ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ์— ์˜ํ•œ COX-2 ํ™œ์„ฑ ์ €ํ•ด ํšจ๊ณผ๊ฐ€ TRPV1 ๊ธธํ•ญ์ œ์— ์˜ํ•ด ์ฐจ๋‹จ๋˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ์ด๋กœ๋ถ€ํ„ฐ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•˜๋Š” ๊ฒƒ์„ ์•Œ ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ๊ทธ๋Ÿฌ๋ฏ€๋กœ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ์žฅ๊ธฐ ์ˆ™์„ฑ ์žฌ๋ž˜ ๊ฐ„์žฅ์—์„œ ๋ถ„๋ฆฌํ•œ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” TRPV1์— ๋Œ€ํ•ด์„œ ์ž‘์šฉ์ œ ๋ฐ ๊ธธํ•ญ์ œ๋กœ ๋ชจ๋‘ ์ž‘์šฉํ•จ์œผ๋กœ์จ TRPV1 ํ™œ์„ฑ์„ ์กฐ์ ˆํ•˜๋Š” ์กฐ์ ˆ์ œ๋กœ ์ž‘์šฉํ•˜์—ฌ ํ†ต์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜, ๊ธด๊ธ‰ ๋ฐฐ๋ณ€, ์—ผ์ฆ์„ฑ ์žฅ ์งˆํ™˜, ํ˜ธํก๊ธฐ ์งˆํ™˜, ์š”์‹ค๊ธˆ, ๋ฐฉ๊ด‘ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ ๊ฒฝ์„ฑ์ฆ/์•Œ๋ ˆ๋ฅด๊ธฐ์„ฑ/์—ผ์ฆ์„ฑ ํ”ผ๋ถ€์งˆํ™˜, ํ”ผ๋ถ€, ๋ˆˆ ๋˜๋Š” ์ ๋ง‰์˜ ์ž๊ทน, ์ฒญ๊ฐ ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์ด๋ช…, ์ „์ • ๊ณผ๋ฏผ์ฆ, ์‹ฌ์žฅ ์งˆํ™˜ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ TRPV1 ํ™œ์„ฑ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์‚ฌ์šฉ๋˜๊ฑฐ๋‚˜, COX-2 ํ™œ์„ฑ์„ ์ €ํ•ดํ•  ์ˆ˜ ์žˆ์–ด ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ์—ด, ์ธํ”Œ๋ฃจ์—”์ž, ๊ฐ๊ธฐ, ๋ชฉ ํ†ต์ฆ, ๋‘ํ†ต, ์น˜ํ†ต, ์—ผ์ขŒ, ์‹ ๊ฒฝํ†ต, ํ™œ๋ง‰์—ผ, ๋ฅ˜๋งˆํ‹ฐ์Šค์„ฑ ๊ด€์ ˆ์—ผ, ํ‡ดํ–‰์„ฑ ๊ด€์ ˆ ์งˆํ™˜, ํ†ตํ’, ๊ฐ•์ง ์ฒ™์ถ”์—ผ, ๊ฑด์„ , ํ”ผ๋ถ€์—ผ ๋“ฑ๊ณผ ๊ฐ™์€ ์—ผ์ฆ ๊ด€๋ จ ์งˆํ™˜์˜ ์˜ˆ๋ฐฉ ๋˜๋Š” ์น˜๋ฃŒ์šฉ ์•ฝํ•™์  ์กฐ์„ฑ๋ฌผ๋กœ ์œ ์šฉํ•˜๊ฒŒ ์‚ฌ์šฉ๋  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค. ํ•œํŽธ, ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋Š” ๋ชฉ์ ์— ๋”ฐ๋ผ ์—ฌ๋Ÿฌ ํ˜•ํƒœ๋กœ ์ œ์ œํ™”๊ฐ€ ๊ฐ€๋Šฅํ•˜๋‹ค. ํ•˜๊ธฐ๋Š” ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์— ๋”ฐ๋ฅธ ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ๋ฅผ ํ™œ์„ฑ์„ฑ๋ถ„์œผ๋กœ ํ•จ์œ ์‹œํ‚จ ๋ช‡๋ช‡ ์ œ์ œํ™” ๋ฐฉ๋ฒ•์„ ์˜ˆ์‹œํ•œ ๊ฒƒ์œผ๋กœ ๋ณธ ๋ฐœ๋ช…์ด ์ด์— ํ•œ์ •๋˜๋Š” ๊ฒƒ์€ ์•„๋‹ˆ๋‹ค. 003c#์ œ์ œ์˜ˆ 1003e# ์‚ฐ์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ 2 g์œ ๋‹น 1 g์ƒ๊ธฐ์˜ ์„ฑ๋ถ„์„ ํ˜ผํ•ฉํ•˜๊ณ  ๊ธฐ๋ฐ€ํฌ์— ์ถฉ์ง„ํ•˜์—ฌ ์‚ฐ์ œ๋ฅผ ์ œ์กฐํ•˜์˜€๋‹ค. 003c#์ œ์ œ์˜ˆ 2003e# ์ •์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ 100 ใŽŽ์˜ฅ์ˆ˜์ˆ˜์ „๋ถ„ 100 ใŽŽ์œ ๋‹น 100 ใŽŽ์Šคํ…Œ์•„๋ฆฐ์‚ฐ ๋งˆ๊ทธ๋„ค์Š˜ 2 ใŽŽ์ƒ๊ธฐ์˜ ์„ฑ๋ถ„์„ ํ˜ผํ•ฉํ•œ ํ›„, ํ†ต์ƒ์˜ ์ •์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๋”ฐ๋ผ์„œ ํƒ€์ •ํ•˜์—ฌ ์ •์ œ๋ฅผ ์ œ์กฐํ•˜์˜€๋‹ค. 003c#์ œ์ œ์˜ˆ 3003e# ์บก์Š์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ 100 ใŽŽ์œ ๋‹น 100 ใŽŽ์Šคํ…Œ์•„๋ฆฐ์‚ฐ ๋งˆ๊ทธ๋„ค์Š˜ 2 ใŽŽ์ƒ๊ธฐ์˜ ์„ฑ๋ถ„์„ ํ˜ผํ•ฉํ•œ ํ›„, ํ†ต์ƒ์˜ ์บก์Š์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๋”ฐ๋ผ์„œ ์ ค๋ผํ‹ด ์บก์Š์— ์ถฉ์ „ํ•˜์—ฌ ์บก์Š์ œ๋ฅผ ์ œ์กฐํ•˜์˜€๋‹ค. 003c#์ œ์ œ์˜ˆ 4003e# ์ฃผ์‚ฌ์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฉ”์ผ๋ผ๋“œ ํŽฉํƒ€์ด๋“œ 100 ใŽŽ๋งŒ๋‹ˆํ†จ 180 ใŽŽNa2HPO4ใ†2H2O 26 ใŽŽ์ฆ๋ฅ˜์ˆ˜ 2974 ใŽŽํ†ต์ƒ์ ์ธ ์ฃผ์‚ฌ์ œ์˜ ์ œ์กฐ๋ฐฉ๋ฒ•์— ๋”ฐ๋ผ, ์ƒ๊ธฐ ์„ฑ๋ถ„๋“ค์„ ์ œ์‹œ๋œ ํ•จ๋Ÿ‰์œผ๋กœ ํ•จ์œ ์‹œ์ผœ ์ฃผ์‚ฌ์ œ๋ฅผ ์ œ์กฐํ•˜์˜€๋‹ค.
๋Œ€๋ถ€๋ถ„์˜ ์‘๋‹ต์ž๋“ค์€ ํ–ฅํ›„ ์šฉ๋ฐฐ์ˆ˜๋กœ์— ๋Œ€ํ•œ ๊ฐœ๋ณด์ˆ˜ ์‚ฌ์—…์ด ๊ฐ€๋Šฅํ•  ๊ฒฝ์šฐ ๊ฐœ๋ณด์ˆ˜๋ฅผ ํฌ๋งํ•˜์˜€๋‹ค.
์˜์ผ1๋ฆฌยท์˜์ผ2๋ฆฌ ๋‘ ๊ฐœ ํ–‰์ •๋ฆฌ๋กœ ์ด๋ฃจ์–ด์กŒ์œผ๋ฉฐ, ํšจ์ž ยท์›ƒ์ œ๋น„์‹คยท์•„๋žซ์ œ๋น„์‹คยท๋งค์ •ยท์•ˆ์œผ๋ฆฌยท๋’ท๋“คยท๋ถ์ž‘๊ณจยท๋ฐฉ์•„๊ณจ ๋“ฑ์˜ ์ž์—ฐ๋งˆ์„์ด ์žˆ๋‹ค.
๋Œ€ํ•œ๋ฏผ๊ตญ์ด ๋‚˜๋ผ๋‹ค์šด ๋‚˜๋ผ๋กœ์„œ ์ด๋ฅธ๋ฐ” ํ˜์‹ ์  ํฌ์šฉ๊ตญ๊ฐ€๊ฐ€ ๋˜๋ ค๋ฉด, ์žฌ์ • ๊ทœ๋ชจ๋ฅผ ์ง€๊ธˆ๋ณด๋‹ค ํฌ๊ฒŒ ํ™•์ถฉํ•ด์•ผ ํ•œ๋‹ค.
ํ”„๋กœ์„ธ์„œ(170)๋Š” ์Šคํ‹ฐ์–ด๋ง ํœ  ํšŒ์ „ ์ž…๋ ฅ ์ •๋ณด, ํŒŒ์ง€ ์ƒํƒœ ์ •๋ณด ๋˜๋Š” ํŒŒ์ง€ ์••๋ ฅ ์ •๋ณด๋ฅผ ์ˆ˜์‹ ํ•  ์ˆ˜ ์žˆ๋‹ค.
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1 : ๋‚œ ์ฒด์œก์„ ๋ชปํ–ˆ์–ด... 2 : ๋‚œ ์ฒด์œก ๊ฝค๋‚˜ ์ž˜ํ•จ ํ•˜ํ•˜ 3 : ์ €๋Š” ์ฒด์œก๋งŒ...๊ณต๋ถ€๋ฅผ.... 1 : ์ถค์€ ์ž˜ ์ถ”๋Š”๋ฐ ๋ชธ์น˜์ธ๋“ฏ 2 : ๊ทผ๋ฐ ๊ตฌ๋ฅด๊ธฐ ์ด๋Ÿฐ ๊ฑฐ ๋ชปํ•จ ํ•˜ํ•˜ 3 : ๊ณต๋ถ€๋ฅผ ์•„์ฃผ ๋ชปํ–ˆ๊ฑฐ๋“ ์š”...ํ‚คํ‚ค 1 : ๋‹ฌ๋ฆฌ๊ธฐ ์ด๋Ÿฐ ๊ฑฐ ์ง„์งœ ๋ชปํ•จ 2 : ๋œ€ํ‹€ ์ด๋Ÿฐ๊ฑฐ ์ž˜ํ•จ ใ…Ž 3 : ** ํ–‰๋‹˜์ด๋ž‘ ์„œ๋กœ ๊ณต๋ถ€๊ฐ€์ง€๊ณ ... 1 : ์ฒด์œก ์‹œ๊ฐ„ ๋„˜ ์‹ซ์—ˆ์–ด 2 : ๋‹ฌ๋ฆฌ๊ธฐ๋„ ๋ชปํ–ˆ๋„ค ๋‚˜๋„ ํ•˜ํ•˜ 3 : ์„ฑ์  ํ‚คํ‚ค ์‹ธ์›€ ํ•ด์š” 1 : ํ‚คํ‚ค ์„ฑ์  ์–ด๋• ๋Š”๋ฐ? 2 : ์ฒด์œก์‹œ๊ฐ„ ๊ทธ๋ž˜๋„ ์žผ๋‚ฌ๋Š”๋ฐ 3 : ์›€์ง์ด๋Š” ๊ฒƒ๋งŒ ์ž˜ํ–ˆ๋„ค์—ฌ ํ‚คํ‚ค ์ €๋Š” 1 : ๋‚œ ๊ณต๋ถ€ ์ž˜ํ–ˆ์–ด! 2 : ์ข‹๊ฒŸ๋‹ค ์ž˜ํ•ด์„œ ๊ณต๋ถ€ 3 : ์„ฑ์ ...๋’ค์—์„œ...์žˆ์—ˆ์–ด์š” ํ‚คํ‚ค
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