Che è utile per diminuire la moalità e l'insufficienza renale nelle malattie epatiche acute dovute all'alcolismo
>Pentossifillina
>Orlistat
>S-adenosil metionina
>Sirlamisina
Terapie a base di pentossifillina per l'epatite alcolica acuta e/o la cirrosi alcolica Coicosteroidi Il razionale alla base dell'uso dei coicosteroidi nell'epatite alcolica acuta è quello di migliorare la caratteristica risposta infiammatoria che accompagna questa patologia. Questi agenti hanno effetti ben noti sulla risposta immunitaria, riducono la produzione di citochine, sopprimono la formazione di addotti di acetaldeide e inibiscono la produzione di collagene. I raid Coico.ste sono stati studiati in numerosi studi randomizzati in doppio cieco e sono stati oggetto di numerose meta-analisi. Nonostante questo intenso interesse, né gli studi di partenza né le meta-analisi hanno raggiunto una conclusione unanime sull'efficacia dei coicosteroidi nel trattamento dell'epatite alcolica acuta. Lo studio più recente di Mathurin et al. ha rianalizzato i dati originali di tre studi randomizzati che includevano pazienti con malattia grave (102 pazienti sono stati trattati con placebo e 113 con steroidi). La sopravvivenza a 28 giorni è risultata più elevata nel gruppo dei coicosteroidi, tanto che, per ogni cinque pazienti trattati, si è evitato un decesso. Questo beneficio è stato costante durante il primo anno di trattamento, ma è scomparso a 2 anni di follow-up. Nonostante l'apparente beneficio dei coicosteroidi nelle malattie gravi, molti medici rimangono scettici sul loro uso. Una spiegazione di questo fenomeno è che molti potenziali candidati alla terapia con coicosteroidi hanno una o più controindicazioni al trattamento, come infezioni batteriche coincidenti, emorragie gastrointestinali o insufficienza renale. Un'ulteriore ragione può essere rappresentata dai dati contrastanti .degli studi, comprese le meta-analisi, che non hanno dimostrato un beneficio dei coicosteroidi. Oxpentifillina (pentossifillina) L'oxpentifillina (pentossifillina) è un inibitore della fosfodiesterasi utilizzato nel trattamento della claudicatio intermittens. - Oltre a migliorare la risposta dei globuli rossi allo stress defonatorio, l'oxpentifillina (pentossifillina) inibisce la produzione di TNF-a modulando la trascrizione del gene TNF-a. Recentemente, Akridis et al. hanno condotto uno studio clinico randomizzato e controllato con placebo sull'oxpentifillina (pentossifillina) su 101 pazienti con epatite alcolica grave. - La sindrome epatorenale è stata la causa di morte in sei casi su 12 (50%) nel gruppo trattato e in 22 casi su 24 (91,7%) nel gruppo placebo. Pertanto, il beneficio dell'oxpentifillina (pentossifillina) nel trattamento dell'epatite alcolica acuta sembra essere correlato a una significativa riduzione del rischio di sviluppare la sindrome epatorenale. - Sebbene questi dati forniscano l'evidenza di un beneficio drammatico, essi attendono la convalida di studi clinici indipendenti randomizzati e controllati. Terapia anti-TNF L'epatite alcolica acuta è un'indicazione potenzialmente importante per l'uso di agenti diretti anti-TNF-a, anche se la limitazione della loro somministrazione in relazione all'ultimo uso di alcol e la fornitura di un'adeguata profilassi contro le infezioni possono essere questioni pratiche critiche. - Finora sono stati riportati solo due studi sull'uomo che utilizzano la terapia diretta anti-TNF nell'epatite alcolica acuta. In uno di questi, l'anticorpo monoclonale anti-TNF-a (infliximab) è stato confrontato con il placebo in pazienti con epatite alcolica che ricevevano coicosteroidi. - Sebbene l'istologia non sia migliorata, il punteggio di Maddrey a 28 giorni è migliorato significativamente nel gruppo che riceveva l'anti-TNF. Purtroppo, non sono stati forniti dati sulla mortalità e, in loro assenza, l'interpretazione del punteggio di Maddrey come end-point surrogato è discutibile. In un altro studio recente, è stato descritto l'uso open-label e non controllato di infliximab in 12 pazienti con epatite alcolica acuta. Gli autori hanno riferito che oltre l'80% dei pazienti è sopravvissuto per 15 mesi dall'inizio della terapia. Sebbene l'espressione dell'RNA messaggero del TNFa nel fegato non sia cambiata, l'espressione dell'IL-8, una citochina regolata principalmente dal TNF-a, era quasi assente al 28° giorno.1 Entrambi gli studi sono a favore di studi controllati randomizzati di potenza adeguata per determinare se il trattamento anti-TNF-a sia efficace nell'epatite alcolica acuta. Nonostante l'evidenza che la malattia epatica alcolica sia associata a un maggiore stress ossidativo, questa ricerca non è stata tradotta in terapia clinica. Gli studi pubblicati in forma astratta non sono riusciti a dimostrare che diversi tipi di antiossidanti (rispetto ai coicosteroidi o al placebo) conferiscano un beneficio nel trattamento dell'epatite alcolica acuta. Per quanto riguarda l'uso di antiossidanti in caso di cirrosi, sono stati condotti diversi studi che hanno utilizzato la silimarina (cardo mariano) come antiossidante. In uno studio clinico prospettico, randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 170 pazienti con cirrosi (91 pazienti con cirrosi alcolica), 87 pazienti sono stati trattati con 140 mg di silimarina tre volte al giorno e 83 pazienti hanno ricevuto un placebo. Il periodo medio di osservazione è stato di 41 mesi. Cinquanta degli 87 (58%) pazienti trattati con silimarina, rispetto a 32 degli 83 (39%) pazienti trattati con placebo, sono sopravvissuti per 4 anni o più. Un altro obiettivo della terapia antiossidante è il potenziamento della capacità antiossidante della cellula stessa, che è il motivo per cui si ricorre all'integrazione esterna di S-adenosil metionina. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, di S-adenosil metionina o placebo è stato condotto su 123 pazienti cirrotici alcolici. La mortalità complessiva/trapianto di fegato alla fine dello studio è diminuita, passando dal 30% nel gruppo placebo al 16% nel gruppo trattato, anche se questa differenza non era statisticamente significativa. In sintesi, mancano prove convincenti che gli antiossidanti, come la silimarina, o gli stabilizzatori di membrana, come la S-adenosilmetionina, esercitino un effetto salutare sostanziale nei pazienti con cirrosi dovuta al danno epatico mediato dall'alcol. Propiltiouracile Il razionale alla base dell'uso del propiltiouracile nel trattamento della malattia epatica alcolica si basa sull'osservazione che il danno più grave indotto dall'alcol è spesso nell'area perivenulare (zona 3), assomigliando così a un danno ischemico. Il meccanismo putativo del propiltiouracile per produrre un beneficio in questo contesto è la riduzione del consumo epatico di ossigeno da parte degli epatociti. Un primo studio condotto da Halle et al. non ha rilevato alcun beneficio del propiltiouracile nel trattamento dell'epatite alcolica. Alcuni anni dopo, Orrego et al. hanno osservato, in un gruppo più ampio, che la somministrazione di propiltiouracile riduceva la mortalità dovuta all'epatite alcolica. Questo studio clinico randomizzato controllato con placebo è stato notevole per la cura con cui è stato monitorato il consumo di alcol da parte dei partecipanti allo studio, controllando così il principale fattore di confondimento che complica l'interpretazione delle indagini sul trattamento della malattia epatica alcolica. Nonostante l'ammirevole disegno dello studio e la dimostrazione di un beneficio statisticamente impressionante nei riceventi di propiltiouracile rispetto ai controlli, il propiltiouracile non si è affermato come trattamento per la malattia epatica alcolica. Inoltre, una recente meta-analisi, comprendente i dati di 710 pazienti con diverse forme di malattia epatica alcolica, non ha potuto dimostrare alcun beneficio del propiltiouracile sulla mobilità, sulla mobilità correlata al fegato, sulle complicanze epatiche o sull'istologia epatica. Colchicina La colchicina è un inibitore della sintesi del collagene. Purtroppo, i risultati relativi all'uso della colchicina nel trattamento della cirrosi epatica sono contrastanti. I dati più potenti a favore del suo utilizzo provengono dallo studio di Kershenobich et al. Nel loro studio sulla colchicina per il trattamento di tutte le forme di cirrosi, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stato del 74% nel gruppo trattato con la colchicina rispetto al 34% del gruppo placebo. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni era doppio per il gruppo trattato con la colchicina. Questo studio è stato confuso dall'alto tasso di abbandono. Inoltre, una recente meta-analisi condotta da Rambaldi e Gluud, che ha combinato i risultati di 14 studi clinici randomizzati che hanno coinvolto 1150 pazienti, non ha dimostrato alcun effetto benefico significativo della colchicina sulla mortalità, sulla mortalità correlata al fegato, sulle complicanze dell'insufficienza epatica, sulla biochimica epatica, sull'istologia epatica o sul consumo di alcol. Al contrario, la colchicina è stata associata a un rischio significativamente maggiore di eventi avversi. Fosfatidilcolina Sono stati ottenuti risultati incoraggianti con alcuni "super" nutrienti nel trattamento della malattia epatica alcolica. Si è scoperto che la fosfatidilcolina, purificata dalla lecitina polinsatura, si oppone alla fibrosi indotta dall'etanolo diminuendo l'attivazione delle cellule stellate a cellule transizionali e forse anche stimolando l'attività della collagenasi. Recenti evidenze hanno suggerito che la fosfatidilcolina possa avere un effetto sul danno epatico indotto dall'alcol diminuendo le attività del citocromo P450 2E1, un enzima ossidativo implicato nel metabolismo dell'alcol, e modulando il TNF-a. Recentemente, è stato condotto uno studio clinico randomizzato, prospettico, in doppio cieco, che ha confrontato la fosfatidilcolina con il placebo in 789 alcolisti maschi presso 20 Centri Medici degli Affari dei Veterani. Tutti i soggetti presentavano una fibrosi epatica che non soddisfaceva i criteri per la cirrosi alla biopsia epatica prima dell'inizio dello studio. Il trattamento è stato mantenuto per 2 anni. Non è stato osservato alcun beneficio istologico nel gruppo trattato rispetto al gruppo placebo.