Mutazione di quale dei seguenti geni è più importante nell'emoglobinuria parossistica notturna:
Fattore di accelerazione del decadimento (DAF)
Inibitore di membrana della lisi reattiva (MIRL)
Glicosilfosfatidilinositolo (GPI)
Proteina legante CD8
nell'EPN, queste proteine ​​legate al GPI (glicosil fosfatidil inositolo) sono carenti a causa di mutazioni somatiche che inattivano PIGA. PIGA è legato al cromosoma X ed è soggetto a lionizzazione. L'EPN deriva da mutazioni acquisite nel gene PIGA, necessario per la sintesi del glicano fosfatidilinositolo (PIG), un ancoraggio di membrana che è un componente di molte proteine. Senza la "coda PIG", queste proteine ​​non possono essere espresse sulla superficie cellulare. Le proteine ​​interessate ne includono diverse che limitano l'attivazione del complemento. Di conseguenza, i precursori carenti di PIGA danno origine a globuli rossi che sono eccessivamente sensibili alla lisi mediata dal complemento. Anche i leucociti sono carenti di queste proteine ​​protettive, ma le cellule nucleate sono generalmente meno sensibili al complemento rispetto ai globuli rossi e, di conseguenza, i globuli rossi subiscono il peso maggiore dell'attacco. L'emolisi parossistica notturna che dà il nome al disturbo si verifica perché la fissazione del complemento è favorita dalla leggera diminuzione del pH sanguigno che accompagna il sonno (a causa della ritenzione di CO2). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti presenta un'anemia meno drammatica a causa dell'emolisi cronica di basso livello. Un'altra complicanza spesso grave e talvolta fatale è la trombosi venosa. L'eziopatogenesi dello stato protrombotico è in qualche modo legata anche all'attività del complesso di attacco alla membrana del complemento, in quanto gli inibitori di tale complesso (descritti di seguito) riducono notevolmente l'incidenza della trombosi. Poiché PIGA è legato all'X, le cellule normali hanno un solo gene PIGA attivo, la cui mutazione è sufficiente a dare origine al deficit PIGA. Poiché nella EPN sono colpiti tutti i lignaggi mieloidi, le mutazioni responsabili devono verificarsi in un progenitore mieloide precoce dotato di capacità di autorinnovamento. Sorprendentemente, molti individui normali ospitano un piccolo numero di cellule del midollo osseo portatrici di mutazioni PIGA identiche a quelle che causano la EPN. Si ritiene che la EPN clinicamente evidente si verifichi solo in rari casi in cui il clone mutante PIGA presenta un vantaggio in termini di sopravvivenza. Un contesto in cui ciò può essere vero è l’insufficienza midollare primaria (anemia aplastica), che molto spesso sembra essere causata dalla distruzione o dalla soppressione immunomediata delle cellule staminali del midollo. Si ipotizza che le cellule staminali carenti di PIGA sfuggano in qualche modo all'attacco immunitario e alla fine sostituiscano i normali elementi del midollo. La terapia mirata con un anticorpo che inibisce il complesso di attacco alla membrana C5b-C9 è efficace nel ridurre sia l'emolisi che le complicanze trombotiche, ma espone anche i pazienti ad alto rischio di infezioni da Neisseria, inclusa la sepsi meningococcica. Rif: Robbins 9/e pag 417
Haematology