Il modello di ereditarietà dell'ipercolesterolemia familiare è
Autosomico recessivo
Autosomico dominante
Dominante legata all'X
Recessivo legato all'X
Le mutazioni che coinvolgono singoli geni seguono uno dei tre modelli di ereditarietà: autosomico dominante, autosomico recessivo o legato all'X. Ereditarietà autosomica dominante Ipercolesterolemia familiare Malattia di Huntington Sindrome di Marfan Sindrome di Ehlers-Danlos Sferocitosi ereditaria Neurofibromatosi di tipo 1 Malattia del rene policistico dell'adulto Ipercolesterolemia familiare L'ipercolesterolemia familiare è tra i disturbi mendeliani più comuni; la frequenza della condizione eterozigote è di 1 su 500 nella popolazione generale. È causata da una mutazione nel gene LDLR che codifica per il recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), la forma in cui viene trasportato il 70% del colesterolo plasmatico totale. Segue una breve rassegna della sintesi e del trasporto del colesterolo. Metabolismo normale del colesterolo. Il colesterolo può derivare dalla dieta o dalla sintesi endogena. I trigliceridi alimentari e il colesterolo sono incorporati nei chilomicroni della mucosa intestinale, che drenano nel sangue attraverso i vasi linfatici intestinali. Questi chilomicroni vengono idrolizzati da una lipoproteina lipasi endoteliale nei capillari del muscolo e del grasso. I residui dei chilomicroni, ricchi di colesterolo, vengono poi consegnati al fegato. Una parte del colesterolo entra nel pool metabolico (da descrivere) e una parte viene escreta come colesterolo libero o acidi biliari nel tratto biliare. La sintesi endogena del colesterolo e delle LDL inizia nel fegato (Fig. 6-2). Il primo passo nella sintesi delle LDL è la secrezione di lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) ricche di trigliceridi da parte del fegato nel sangue. Nei capillari del tessuto adiposo e muscolare, il pallino VLDL subisce la lipolisi e viene convogliato nelle lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL). Rispetto alle VLDL, il contenuto di trigliceridi è ridotto e quello di esteri del colesterolo arricchito in lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL), ma l'IDL trattiene sulla sua superficie due delle tre apolipoproteine ​​associate alle VLDL, B-100 ed E. Metabolismo di Fuher. delle IDL avviene lungo due percorsi: la maggior parte dei paicoli IDL vengono assorbiti direttamente dal fegato attraverso il recettore LDL descritto più avanti; altri vengono convogliati nelle LDL ricche di colesterolo mediante un'ulteriore perdita di trigliceridi e di apolipoproteina E. Nelle cellule del fegato, l'IDL viene riciclato per generare VLDL. Due terzi dei pacchetti di LDL risultanti vengono metabolizzati dalla via del recettore delle LDL, mentre il resto viene metabolizzato da un recettore per le LDL ossidate (recettore scavenger), che verrà descritto più avanti. Il recettore LDL si lega alle apolipoproteine ​​B-100 ed E ed è quindi coinvolto nel traspo sia di LDL che di IDL. Sebbene i recettori LDL siano ampiamente distribuiti, circa il 75% si trova sugli epatociti, quindi il fegato svolge un ruolo estremamente importante nel metabolismo delle LDL. Il primo passo nel trasporto delle LDL mediato dal recettore prevede il legame al recettore della superficie cellulare, seguito dall'internalizzazione endocitotica all'interno delle cosiddette "fosse rivestite di clatrina" (Fig. 6-3). All'interno della cellula, le vescicole endocitiche si fondono con i lisosomi e la molecola LDL viene degradata enzimaticamente, con conseguente rilascio di colesterolo libero nel citoplasma. Il colesterolo non solo viene utilizzato dalla cellula per la sintesi di membrana, ma partecipa anche all'omeostasi del colesterolo intracellulare mediante un sofisticato sistema di controllo a feedback: * Sopprime la sintesi del colesterolo inibendo l'attività dell'enzima 3-idrossi-3- metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi), che è l’enzima limitante la velocità nella via sintetica. *Stimola la formazione di esteri del colesterolo per lo stoccaggio del colesterolo in eccesso. * Sottoregola la sintesi dei recettori LDL della superficie cellulare, proteggendo così le cellule dall'eccessivo accumulo di colesterolo. Il trasporto delle LDL da parte dei recettori scavenger, a cui si è accennato in precedenza, sembra avvenire nelle cellule del sistema mononucleo-fagocito e forse anche in altre cellule. Monociti e macrofagi hanno recettori per le LDL chimicamente modificate (ad esempio, acetilate o ossidate). La quantità catabolizzata da questa via del "recettore scavenger" è direttamente correlata al livello di colesterolo nel plasma. (Robbins Basic Pathology,9a edizione,pagina n. 219)
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