Per trattare la tossicità del metotrexato, ....viene utilizzato: marzo 2011
Acido folico
Acido folinico
Riboflavina
Cianocobalamina
Ris. B: Acido folinico L'unico utilizzo dell'acido folinico è nel trattamento della tossicità dovuta agli antagonisti dell'acido folico come il metotrexato. Acido folinico/leucovorin Generalmente somministrato come calcio o sodio folinato (o leucovorin calcio/sodio). È un adiuvante utilizzato nella chemioterapia antitumorale che coinvolge il farmaco metotrexato. Viene utilizzato anche in combinazione sinergica con l'agente chemioterapico 5-fluorouracile. L’acido folinico va distinto dall’acido folico. L'acido folinico è un derivato 5-formilico dell'acido tetraidrofolico. Viene facilmente convogliato ad altri derivati ​​ridotti dell'acido folico (ad esempio, tetraidrofolato) e, quindi, ha un'attività vitaminica equivalente a quella dell'acido folico. Tuttavia, poiché non richiede l'azione della diidrofolato reduttasi per la sua conversione, la sua funzione come vitamina non è influenzata dall'inibizione di questo enzima da parte di farmaci come il metotrexato. L'acido folinico, quindi, consente la sintesi di purine/pirimidine in presenza dell'inibizione della diidrofolato reduttasi, in modo che possano procedere alcuni normali processi di replicazione del DNA e di trascrizione dell'RNA. Metotrexato Inibisce competitivamente la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato. L’affinità del metotrexato per la DHFR è circa mille volte quella del folato. Il DHFR catalizza la conversione del diidrofolato nel tetraidrofolato attivo. L'acido folico è necessario per la sintesi de novo del nucleoside timidina, necessario per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle basi purine, quindi tutta la sintesi delle purine sarà inibita. Il metotrexato, quindi, inibisce la sintesi di DNA, RNA, timidilati e proteine. Il metotrexato agisce specificamente durante la sintesi del DNA e dell'RNA e quindi è citotossico durante la fase S del ciclo cellulare. Logicamente, ha quindi un effetto tossico maggiore sulle cellule che si dividono rapidamente (come le cellule maligne e mieloidi, e la mucosa gastrointestinale e orale), che replicano il loro DNA più frequentemente, e quindi inibisce la crescita e la proliferazione di queste cellule non cancerose, così come causando gli effetti collaterali. Il metotrexato è un acido dicarbossilico debole con pKa 4,8 e 5,5, e quindi è prevalentemente ionizzato a pH fisiologico. L’assorbimento orale è saturabile e quindi dose-dipendente. La biodisponibilità orale media è del 33% (intervallo 13-76%) e non vi è alcun chiaro vantaggio nel suddividere una dose orale. La biodisponibilità intramuscolare media è del 76%. Il metotrexato viene metabolizzato dai batteri intestinali nel metabolita inattivo acido 4-ammino-4-desossi-N-metilpteroico (DAMPA), che rappresenta meno del 5% della perdita della dose orale. I fattori che riducono l'assorbimento includono il cibo, gli antibiotici orali non assorbibili (ad esempio vancomicina, neomicina e bacitracina) e un transito più rapido attraverso il tratto gastrointestinale (GI), come la diarrea, mentre un tempo di transito più lento nel tratto gastrointestinale dovuto alla stitichezza aumenterà l'assorbimento. Gli effetti avversi più comuni comprendono: stomatite ulcerosa, basso numero di globuli bianchi e quindi predisposizione alle infezioni, nausea, dolore addominale, affaticamento, febbre, vertigini e raramente fibrosi polmonare. Il metotrexato è un farmaco altamente teratogeno