Il risultato è una crescente gravità del ritardo mentale nei membri di sesso maschile nel corso delle generazioni
Mutazione del DNA mitocondriale
Mutazione del frameshift
Disturbi legati all'Y
Mutazione ripetuta del trinucleotide
Rif. Robbins 8/e p169-171; 9/e p169 Mutazioni triplette ripetute: sindrome dell'X fragile La sindrome dell'X fragile è il prototipo di malattie in cui la mutazione causativa si verifica in una lunga sequenza ripetuta di tre nucleotidi. Altri esempi di malattie associate a mutazioni ripetute di trinucleotidi sono la malattia di Huntington e la distrofia miotonica. Si sa che circa 40 malattie sono causate da questo tipo di mutazione e tutti i disturbi scoperti finora sono associati a cambiamenti neurodegenerativi. In ciascuna di queste condizioni, l'amplificazione di gruppi specifici di tre nucleotidi all'interno del gene ne interrompe la funzione. Tutte le caratteristiche uniche delle mutazioni ripetute di trinucleotidi, descritte più avanti, sono responsabili del modello atipico di ereditarietà delle malattie associate. La sindrome dell'X fragile è dovuta a una mutazione nel gene FMR1, che mappa su Xq27.3. La sindrome prende il nome dall'aspetto cariotipico del cromosoma X nel metodo diagnostico originale: la coltura delle cellule dei pazienti in un mezzo carente di folati rivelava tipicamente una discontinuità di colorazione o costrizione nel braccio lungo del cromosoma X. Questo metodo è stato ora soppiantato dall'analisi basata sul DNA della dimensione delle ripetizioni delle triplette, come discusso più avanti. Con una frequenza di 1 su 1550 per i maschi affetti e di 1 su 8000 per le femmine affette, la sindrome dell'X fragile è la seconda causa genetica più comune di ritardo mentale, dopo la sindrome di Down. I maschi clinicamente colpiti presentano un ritardo mentale da moderato a grave. Il fenotipo fisico caratteristico comprende un viso lungo con una grande mandibola, grandi orecchie e grandi testicoli (macroorchidismo). Sebbene caratteristiche della sindrome dell'X fragile, queste anomalie non sono sempre presenti o possono essere piuttosto subdole. L'unica anomalia fisica distintiva che può essere rilevata in almeno il 90% dei maschi postpubali con sindrome dell'X fragile è il macroorchidismo. Come tutte le malattie legate all’X, la sindrome dell’X fragile colpisce prevalentemente i maschi. L'analisi di diversi alberi genealogici, tuttavia, rivela alcuni modelli di trasmissione non tipicamente associati ad altre malattie recessive legate all'X (Fig. 6-17). Questi includono i seguenti: * Maschi portatori: circa il 20% dei maschi che, dall'analisi genealogica e dai test molecolari, sono portatori di una mutazione X fragile sono clinicamente e citogeneticamente normali. Poiché i maschi portatori trasmettono il tratto attraverso tutte le loro figlie (fenotipicamente normali) ai nipoti affetti, sono chiamati maschi trasmittenti normali.
General anatomy