Un bambino di 8 anni presenta ritardo della crescita, alopecia totale, sclerodermia localizzata, viso e mascella piccoli, naso a "becco", pelle rugosa e articolazioni rigide. È determinato ad avere una mutazione a punto singolo in una proteina nucleare, che è una mutazione silenziosa in termini di struttura primaria della proteina. Come potrebbe una tale mutazione portare a una malattia?
Attraverso l'alterazione della struttura terziaria della proteina
Inibizione della replicazione del DNA
Introducendo un codone di stop prematuro nella proteina
Creando un sito di giunzione alternativo nel gene
Il bambino manifesta i sintomi della progeria di Hutchinson-Gilford, una malattia che invecchia prematuramente, dovuta a una mutazione nel gene LMNA, che codifica la lamina A, una proteina nucleare. La mutazione più comune è C1824T, in cui la normale citosina nella posizione 1.824 del gene è sostituita da una timina. Questa è una mutazione silenziosa per quanto riguarda la proteina G608G. Tuttavia, l'introduzione della T crea un sito di giunzione criptico nel gene, in modo tale che quando l'hnRNA viene elaborato, viene creato un mRNA della lamina A a cui mancano 150 nucleotidi, corrispondente a una perdita di 50 aminoacidi vicino al terminale carbossilico del gene. proteina. In condizioni normali, la lamina A è farnesilata, il che consente alla proteina di attaccarsi alla membrana del reticolo endoplasmatico. Durante la lavorazione, l'enzima AMPSTE24 scinde parte del terminale carbossilico, rilasciando la porzione farnesilata della proteina in modo tale che la lamina A possa essere trasferita al nucleo, dove è coinvolta nella fornitura di un'impalcatura per la membrana nucleare. Nella proteina mutante (progerina), il sito di scissione viene perso a causa della perdita degli aminoacidi C-terminali, sebbene il sito di farnesilazione rimanga ancora. Pertanto, la progerina che raggiunge il nucleo è ancora legata alla membrana nucleare, distorcendo la membrana nucleare e contribuendo all’instabilità nucleare. Anche il legame della cromatina alla membrana nucleare è alterato, così come i siti di fosforilazione della progerina, il che rende più difficile la dissoluzione della membrana nucleare durante la mitosi. Poiché si tratta di una mutazione silenziosa nella proteina matura, la struttura terziaria della proteina non è alterata e nella proteina non è stato introdotto un codone di stop prematuro (sarebbe una mutazione senza senso, non una mutazione silenziosa). Poiché la sequenza aminoacidica della proteina è inizialmente la stessa, non è stato creato un sito di inizio alternativo per la trascrizione, né un semplice cambiamento di base porta ad un'inibizione della replicazione del DNA.
Molecular Genetics