La principale preoccupazione nella progettazione di farmaci riguarda:
Diminuzione dell’affinità di legame del farmaco con la proteina bersaglio
Aumento dell’affinità di legame del farmaco con le proteine ​​non bersaglio
Numero crescente di interazioni del farmaco con la proteina bersaglio
Diminuire la potenza del farmaco
Ris. C. Numero crescente di interazioni del farmaco con la proteina bersaglio (Rif: Rational Approaches to Improving Selectivity in Drug Design di David J. Huggins, Woody Sherman e Bruce Tidor; J Med Chem. 23 febbraio 2012; 55(4): 1424-1444. Problemi nella progettazione di farmaci: Tradizionalmente, la progettazione di farmaci è stata perseguita con l'obiettivo primario di trovare un composto che si leghi con elevata affinità a un bersaglio di interesse. Concettualmente, il problema della progettazione per un particolare profilo di selettività è significativamente più complesso della progettazione per un profilo di selettività elevato. affinità con un singolo bersaglio. Il problema di fondo è impegnativo perché è necessario valutare le differenze energetiche per ciascun ligando che si lega a un pannello di bersagli ed esche piuttosto che a un singolo bersaglio desiderabile. Progettazione di farmaciProgettazione di un farmaco con l'appropriato equilibrio di evitamento di effetti indesiderati target (selettività ristretta) e la copertura di uno o più target di interesse (selettività ampia, detta anche promiscuità) rappresentano una sfida continua per lo sviluppo di farmaci. In molti casi questo obiettivo viene raggiunto attraverso tentativi ed errori, ma esistono approcci razionali che possono guidare la regolazione della selettività". Tradizionalmente, la progettazione di farmaci è stata perseguita con l'obiettivo primario di trovare un composto che si leghi con elevata affinità a un bersaglio di interesse. Recentemente, sono stati compiuti sforzi considerevoli per misurare le interazioni fuori bersaglio con partner come gli ioni canali (compreso il canale ionico del potassio Kv 11.1 hERG), citocromo P450 (CYP) e altre proteine ​​che possono portare a effetti collaterali avversi. Altre considerazioni, come la selettività per famiglia o sottotipo, hanno attirato notevole attenzione per bersagli con omologhi che si legano al substrati nativi uguali o simili. Mentre è più comune progettare lontano dalle interazioni con proteine ​​indesiderabili, in altri casi è desiderabile colpire un gruppo di bersagli. La promiscuità deve essere essa stessa selettiva per un dato sottoinsieme di bersagli, e il legame non specifico è sempre indesiderabili. In generale, esiste un sottile equilibrio nella progettazione del livello appropriato di selettività ristretta e ampia e si devono determinare i criteri di progettazione per la selettività in base ai processi biologici rilevanti. Concettualmente, il problema della progettazione per un particolare profilo di selettività è significativamente più complesso che progettare per un'elevata affinità con un singolo bersaglio. Il problema di fondo è impegnativo perché è necessario valutare le differenze di energia per ciascun ligando che si lega a un pannello di bersagli ed esche piuttosto che a un singolo bersaglio desiderabile. I metodi computazionali hanno una precisione limitata quando si prevedono affinità di singoli complessi: queste difficoltà aumentano quando sono necessarie più affinità relative per progettare accuratamente specificità appropriate. Questo problema diventa sempre più difficile se i ligandi di ancoraggio delle proteine ​​hanno una flessibilità significativa, poiché la dimensione dello spazio di ricerca aumenta enormemente. progettare per la selettività è significativamente più complesso che progettare per l'affinità per due ragioni: a causa della natura multifattoriale del compito; a causa della difficoltà intrinseca di considerare tutte le modalità di rilassamento con sufficiente precisione, in particolare quando i ligandi si legano ai recettori esca.
Pharmacodynamics