La trasformazione del benzopirene in cancerogeno negli animali avviene a causa di tutti tranne che di aEUR'
Formazione di epossidi
attivazione p53
Attivazione del citocromo C
Inducendo il metabolismo del cit p450
Attivazione del citocromo C Un gran numero di agenti causano danni genetici e possono indurre trasformazioni neoplastiche. Includono - Cancerogeni chimici - Energia radiante - Virus oncogeni Cancerogeni chimici Le sostanze chimiche sono state a lungo associate al cancro. Gli agenti cancerogeni chimici hanno una struttura estremamente diversificata. Rientrano principalmente in due categorie: i) Composti ad azione diretta - Non richiedono trasformazioni chimiche nel corpo per la loro cancerogenicità. ii) Composti ad azione indiretta - Richiedono una conversione metabolica in vivo per produrre agenti cancerogeni definitivi in ​​grado di trasformare le cellule. - Gli agenti cancerogeni possono essere inattivati ​​nell'organismo anche attraverso numerose vie metaboliche. - Pertanto la potenza cancerogena di una sostanza chimica è determinata non solo dalla reattività intrinseca dei suoi derivati ​​elettrofili ma anche dall'equilibrio tra reazioni di attivazione e inattivazione. La cancerogenesi è un processo a più fasi: -Iniziazione Durante questo processo un agente cancerogeno (iniziatore) avvia una cellula alla cancerogenesi. Dopo una sufficiente esposizione all'agente cancerogeno, la cellula subisce un'alterazione. Tutti gli agenti chimici cancerogeni iniziali sono elettrofili altamente reattivi (hanno atomi carenti di elettroni) che possono reagire con i siti nucleofili (ricchi di elettroni) nella cellula. I loro bersagli sono il DNA, l'RNA e le proteine. Una cellula iniziatrice provoca un'alterazione non riparata nel DNA. - L'alterazione non riparata del DNA è il primo passo essenziale nel processo di iniziazione. Affinché la modifica sia ereditaria, il modello di DNA danneggiato deve essere replicato. - Pertanto, affinché avvenga l'iniziazione, le cellule alterate dal cancerogeno devono subire almeno un ciclo di proliferazione in modo che i cambiamenti nel DNA si fissino. Promozione L'inizio da solo non è sufficiente per la formazione del tumore: la cellula iniziatrice alterata deve essere sottoposta a promozione. I promotori possono indurre tumori nelle cellule iniziate, ma di per sé non sono tumorigenici. A differenza dell'effetto degli iniziatori, i cambiamenti cellulari derivanti dall'applicazione dei promotori non influenzano direttamente il DNA e sono reversibili. Inoltre, i tumori non si verificano quando l'agente promotore viene applicato prima piuttosto che dopo l'agente iniziatore. I promotori portano alla proliferazione e all'espansione clonale delle cellule iniziate (mutate). - Quando le cellule iniziatore proliferano sotto l'influenza dei promotori subiscono ulteriori mutazioni che alla fine si trasformano in una cellula maligna. Schema generale degli eventi nella cancerogenesi chimica La benzopirina è un idrocarburo aromatico policiclico - Gli idrocarburi policiclici aromatici sono uno dei più potenti agenti cancerogeni conosciuti. - Sono di particolare interesse come cancerogeni perché vengono prodotti nella combustione del tabacco in particolare con il fumo di sigaretta. Il benzopirene si trova nel catrame, nei fumi di scarico delle automobili, nel fumo derivante dalla combustione di materiale organico e nella carne alla griglia. cibo. Richiede una conversione metabolica nel corpo per esercitare il suo effetto biologico. Come la maggior parte dei carcinomi conosciuti, è metabolizzato dalla monoossigenasi p450 dipendente. Circa il 10% della popolazione bianca ha una forma altamente inducibile di uno degli enzimi p450 (CYPIA1). - Questo enzima è indotto dal benzopirene presente nel fumo di sigaretta e provoca il cancro. Primo passaggio Il citocromo P450 (cYP 1A1) catalizza l'epossidazione iniziale. Secondo passaggio L'epossido idrolasi catalizza la formazione di diidrodioli. Terzo passaggio I diidrodioli vengono ulteriormente metabolizzati dal citocromo P450 (CYP 1A1) per formare diolo-epossido vicinale. Quarto passo L'epossido diolo-vicinale, altamente instabile, si apre spontaneamente per formare carhocation. Fornisce uno ione carbonio altamente reattivo che può formare un prodotto di addizione covalente (cioè un addotto) con macromolecole cellulari incluso il DNA e porta alla cancerogenesi. Il benzopirene viene metabolizzato dal citocromo p450 e dall'epossido idrolasi in un agente cancerogeno definitivo -->benzopirene-7,8 diolo 9,10 epossido-2. Azione degli idrocarburi policiclici su p53. -Il benzopirene attiva il gene umano p53 attraverso l'induzione dell'attività nucleare del fattore kappa B.