Imatinib utilizzato nella LMC agisce
inibendo la traslocazione tirosina chinasi Bcr/abl
Bloccando l'azione della glicoproteina P
Inibizione competitiva del sito di legame dell'ATP della chinasi Abl
Inibizione della chinasi C-kit
Inibizione competitiva del sito di legame dell'ATP della chinasi ABL [Ref. La LMC Harrison 16thie p 4781 è caratterizzata dalla presenza di un'anomalia molecolare distintiva, vale a dire il cromosoma Philadelphia. Il cromosoma Philadelphia si è formato a seguito della traslocazione reciproca tra il braccio lungo del cromosoma 22 e il cromosoma 9, cioè t (9; 22). Il protooncogene ABL dal cromosoma 9 viene traslocato sul cromosoma 22 dove è presente BCR e determina la formazione del gene chimerico di fusione BCR-ABL. Il farmaco imatinib mesilato è un inibitore della trasduzione del segnale della tirosina chinasi BCR-ABL. Questo farmaco agisce come un inibitore del sito di legame dell'ATP sulla proteina e ne impedisce la fosforilazione e quindi la sua attività. Una LMC punto importante è causata dalla traslocazione reciproca tra il gene BCR e ABL situato sui cromosomi 9 e 22. Imatinib mesilato non blocca questa traslocazione, ovvero la traslocazione ABL di BCR. - Blocca invece la tirosina chinasi anormale costitutiva, BCR-ABL, creata dal cromoso Philadelphia (BCR-ABL). - Il farmaco inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule positive a BCR-ABL. Conosciuti anche Inibitori della proteina tirosina chinasi Le proteine ​​chinasi sono componenti ubiquitari e critici delle vie di trasduzione del segnale che trasmettono informazioni riguardanti condizioni extracellulari o citoplasmatiche al nucleo, influenzando così la trascrizione genica e/o la sintesi del DNA. Le proteina chinasi possono essere classificate in tre categorie: (i) Tirosina chinasi (ii) Serina treonina chinasi (iii) Chinasi con attività per tutti e tre i residui L'attivazione anormale di una specifica tirosina chinasi è stata dimostrata in molte neoplasie umane. Pertanto possono essere presi di mira in numerose terapie antitumorali. Attualmente esistono tre inibitori della proteina tirosina chinasi a basso peso molecolare approvati dalla FDA e molti altri sono in fase di sperimentazione clinica. i) Imatinib Imatinib ha efficacia nelle malattie in cui ABL, KIT o PDGFR hanno un ruolo dominante nel guidare la proliferazione del tumore. Pertanto, imatinib mostra notevoli benefici terapeutici in pazienti con - LMC (BCR-ABL) - GIST (positivo per mutazione KIT) - CMML (EVT6-PDGFR) ii) Gefitinib Il recettore del fattore di crescita epidenale (EGFR) appartiene alla famiglia delle tirosina chinasi. Il gefitinid è un inibitore specifico della tirosina chinasi EGFR che inibisce competitivamente il legame dell'ATP. L'EGFR è sovraespresso nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, pertanto Gefitinib è stato approvato per l'uso nel carcinoma non a piccole cellule. iii) Erlotinib È un inibitore umano della tirosina chinasi HERI/EGFR. È indicato per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico.