La paraparesi spastica tropicale è causata da
Virus linfotropico delle cellule T umane
Virus dell'epatite B
Virus dell'immunodeficienza umana
Virus Epstein Barr
Virus oncogeni a RNA Lo studio dei retrovirus oncogeni negli animali ha fornito informazioni spettacolari sulle basi genetiche del cancro. Tuttavia, è stato dimostrato che solo un retrovirus, il virus linfotropico delle cellule T umane-1 (HTLV-1), causa il cancro negli esseri umani. L'HTLV-1 è associato a una forma di leucemia/linfoma a cellule T che è endemica in gran parte del Giappone e del bacino dei Caraibi, ma che si riscontra sporadicamente altrove, compresi gli Stati Uniti. Similmente al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), l’HTLV-1 ha tropismo per le cellule T CD4+ e questo sottoinsieme di cellule T è il principale bersaglio per la trasformazione neoplastica. L’infezione umana richiede la trasmissione di cellule T infette attraverso rapporti sessuali, emoderivati ​​o allattamento al seno. La leucemia si sviluppa solo nel 3-5% circa delle persone infette, dopo un lungo periodo di latenza compreso tra 20 e 50 anni. Ci sono pochi dubbi che l’infezione da HTLV-1 dei linfociti T sia necessaria per la leucemogenesi, ma i meccanismi molecolari della trasformazione non sono chiari. Il genoma dell'HTLV-1 non contiene un oncogene virale e, a differenza dei retrovirus animali ceain, non è stato scoperto alcun sito di integrazione coerente accanto a un oncogene cellulare. In effetti, il lungo periodo di latenza tra l’infezione iniziale e lo sviluppo della malattia suggerisce un processo a più fasi, durante il quale si accumulano molte mutazioni oncogene. Il genoma dell'HTLV-1 contiene, oltre ai soliti geni retrovirali, una regione unica chiamata pX. Questa regione contiene diversi geni, incluso uno chiamato TAX. La proteina TAX ha dimostrato di essere necessaria e sufficiente per la trasformazione cellulare. Interagendo con diversi fattori di trascrizione, come NF-kB, la proteina TAX può transattivare l'espressione di geni che codificano per citochine, recettori per le citochine e molecole costimolatorie. Questa espressione genica inappropriata porta a circuiti di segnalazione autocrini e ad una maggiore attivazione delle cascate di segnalazione promitogenica. Inoltre, TAX può guidare la progressione attraverso il ciclo cellulare legandosi direttamente e attivando le cicline. Inoltre, TAX può reprimere la funzione di diversi geni oncosoppressori che controllano il ciclo cellulare, inclusi CDKN2A/p16 e TP53. Da queste e altre osservazioni emerge il seguente scenario (Fig. 5-31): il gene TAX attiva diversi geni delle citochine e i loro recettori (ad es. le interleuchine IL-2 e IL-2R e IL-15 e IL-15R), creando un sistema autocrino che guida la proliferazione delle cellule T. Di queste citochine, l'IL-15 sembra essere la più importante, ma molto resta da definire. Inoltre, una via paracrina parallela viene attivata dall'aumentata produzione del fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, che stimola i macrofagi vicini a produrre altri mitogeni delle cellule T. Inizialmente, la proliferazione delle cellule T è policlonale, perché il virus infetta molte cellule, ma a causa dell’inattivazione basata su TAX di geni oncosoppressori come TP53, le cellule T proliferanti corrono un rischio maggiore di eventi trasformanti secondari (mutazioni), che portare infine alla crescita di una popolazione di cellule T neoplastiche monoclonali.
General anatomy