La resistenza al metotrexato è dovuta a:
Deplezione di folati
Sovrapproduzione di DHFRasi
Sovrapproduzione di timidilato chinasi
Diminuzione della DHFRasi
Meccanismi di resistenza farmacocinetica e cellulare al metotrexato. Il metabolismo del metotrexato nel fegato in 7-idrossimetotrexato inattivo riduce le concentrazioni plasmatiche di metotrexato e crea competizione per l'assorbimento cellulare RFC, che internalizza anche folati ridotti e acido folico, sebbene con bassa affinità per quest'ultimo. I recettori del folato mediano l’endocitosi a bassa affinità del metotrexato. Alterazioni quantitative o qualitative nelle RFC o nell'espressione dei recettori dei folati conferiscono resistenza al metotrexato correlata al transpo, così come alti livelli di folati esogeni che competono per l'ingresso nelle cellule. A livello intracellulare, il metotrexato viene metabolizzato in forme poliglutammate dall'FPGS e queste vengono scomposte dall'FPGH. Le forme monoglutammate e, in una certa misura, le forme poliglutammate vengono espulse dai transpori ABCC1-ABCC5 e ABCG2. ABCB1 non trasporta farmaci anionici come il metotrexato. Le forme poliglutammate di metotrexato possono inibire diversi enzimi chiave nel metabolismo dei folati, come DHFR e TS, prevenendo la biosintesi de novo delle purine da parte di APFase e AICAFase. L'inibizione enzimatica, la deplezione dei folati e gli effetti diretti o indiretti sulle vie di segnalazione del rilascio di citochine (come quelle mediate da NFkB e IKK) creano tutti percorsi attraverso i quali il metotrexato potrebbe sopprimere l'artrite reumatoide. RIFERIMENTO: www.medscape.com
Chemotherapy