Esistono più di 300 varianti del gene dell'emoglobina umana. Tra questi solo pochi sono mortali. Quindi il fattore più importante da conservare in una proteina per la sua funzione è:
Sequenza aminoacidica
Residui di legame del ligando
Struttura
Ambiente
B cioè Residui leganti il ​​ligando La funzione in biochimica ruota attorno a un'interazione reversibile del ligando proteico. Una molecola legata in modo reversibile da una proteina è chiamata "ligando". Un ligando si lega a un sito della proteina chiamato "sito di legame", che è complementare al ligando per dimensioni, carica e carattere idrofobico o idrofilo. Finché i residui di legame del ligando vengono preservati per consentire l'interazione tra il ligando e i siti di legame, la funzione sarà essenzialmente preservata. Le alterazioni della sequenza aminoacidica sono compatibili con 0 emoglobina funzionalmente normale: (mutazioni missenso accettabili) ad es. L'emoglobina Hikari è stata trovata in almeno due famiglie di giapponesi. Questa emoglobina ha l'asparginina sostituita alla lisina in posizione 61 nella catena IL 13. (cambiamento nella sequenza AA). Questa sostituzione della lisina specifica con l'arginina apparentemente non altera la normale funzione della catena 3 in questi individui. Finché i domini/recettori del ligando sono preservati, una variazione nella struttura è ancora compatibile con la normale funzione. I cambiamenti ambientali non spiegano il perché solo poche delle 300 varianti del gene della globina umana che sono incompatibili funzioneranno.