La resistenza al metotrexato si verifica entro
Deplezione di folati
Sovrapproduzione di DHFR
Carenza di timidilato sintasi
Carenza di tiamina chinasi
Sovrapproduzione di DHFR Meccanismo d'azione del metotrexato Il metotrexato entra nella cellula tramite un trasportatore ridotto di folato Una volta all'interno della cellula, il metotrexato viene poliglutamilato. Le forme poliglutammilate del metotrexato sono potenti inibitori della diidrofolato reduttasi Le forme poliglutamasizzate del metotrexato vengono riconvogliate nella forma monoglutammato nei lisosomi dalla glitamil idrolasi e vengono successivamente espulse dalla cellula La resistenza al metotrexato può verificarsi attraverso uno qualsiasi dei seguenti cinque meccanismi Diminuzione ingresso nella cellula a causa di un transpo compromesso Diminuzione della ritenzione come conseguenza della mancata formazione di ipoglutammato Aumento del DHFR Un DHFR alterato e mutato che si lega meno avidamente del normale enzima al farmaco. Aumento del livello dell'enzima lisosomiale 2 glutamil idrolasi che idrolizza i poliglutammati del metotrexato Diminuzione del transpo Un meccanismo comune di resistenza al metotrexato è ridotto. trasportatore del transpo folale La diminuzione del transpo è un meccanismo comune per la resistenza al metotrexato nella LLA recidivante. Poliglutammazione compromessa Le forme poliglutammate del metotrexato inibiscono la diidrofolato reduttasi. Il contenuto intracellulare dei derivati ​​poliglutammati del metotrexato è controllato da un equilibrio tra l’attività della folipoliglutammato sintetasi e della glutamil idrolasi. La folipoliglutammato sintetasi produce poliglutammato mentre la glutamil idrolasi A conveste il suo bact in forma monoglutammato. Un contenuto inferiore di metotrexato poliglutammato potrebbe essere dovuto alla ridotta sintesi o ad un aumento del catabolismo dei poliglutammati di metotrexato da parte della glutammato A idrolasi. Aumento del DHFR Il principale meccanismo d'azione del metotrexato è l'inibizione dell'enzima DHFR. - Il metotrexato è un inibitore strettamente legante della DHFR e la concentrazione di metotrexato necessaria per ottenere l'attività enzimatica aumenta in proporzione diretta alla quantità di enzima nelle cellule bersaglio. - È ormai ben accertato che un importante meccanismo di resistenza delle cellule al metotrexato è un aumento della produzione di DHFR dovuto all'amplificazione del gene DHFR. Mutazione nel DHFR La mutazione dei geni DHFR potrebbe essere responsabile della resistenza al metotrexato. La mutazione nel DHFR causa la produzione di forme alterate di DHFR che hanno una ridotta affinità per l'inibitore.