Proteina coinvolta nella malattia di Alzheimer
Gene dell'ApoE
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Porzione amiloide
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https://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_diseaseCauseThe causa della maggior parte dei casi di Alzheimer è ancora per lo più sconosciuta, ad eccezione dell'1%-5% dei casi in cui sono state identificate differenze genetiche.Esistono diverse ipotesi concorrenti che cercano di spiegare la causa della malattia:GeneticaL'ereditarietà genetica della malattia di Alzheimer (e delle sue componenti di memoria), basata su revisioni di studi su gemelli e famiglie, varia dal 49% al 79%. Circa lo 0,1% dei casi è costituito da forme familiari a eredità autosomica (non legata al sesso) dominante, con esordio prima dei 65 anni. Questa forma di malattia è nota come malattia di Alzheimer familiare a esordio precoce. La maggior parte dell'AD familiare autosomica dominante può essere attribuita a mutazioni in uno dei tre geni: quelli che codificano la proteina precursore dell'amiloide (APP) e le preseniline 1 e 2. La maggior parte delle mutazioni nell'APP e nelle preseniline 1 e 2 sono dovute alla presenza di un'infezione. La maggior parte delle mutazioni nei geni APP e presenilina aumentano la produzione di una piccola proteina chiamata Ab42, che è il componente principale delle placche senili. Alcune mutazioni alterano semplicemente il rapporto tra Ab42 e le altre forme principali, in particolare Ab40, senza aumentare i livelli di Ab42. Ciò suggerisce che le mutazioni della presenilina possono causare la malattia anche se riducono la quantità totale di Ab prodotto e può indicare altri ruoli della presenilina o un ruolo per le alterazioni della funzione dell'APP e/o dei suoi frammenti diversi dall'Ab. Esistono varianti del gene APP che sono protettive.La maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer non presenta un'ereditarietà autosomica-dominante e viene definita AD sporadica, in cui le differenze ambientali e genetiche possono agire come fattori di rischio. Il fattore di rischio genetico più noto è l'ereditarietà dell'allele e4 dellapolipoproteina E (APOE). Tra il 40 e l'80% delle persone con MA possiede almeno un allele APOEe4. L'allele APOEe4 aumenta il rischio di malattia di tre volte negli eterozigoti e di 15 volte negli omozigoti. Come per molte malattie umane, gli effetti ambientali e i modificatori genetici determinano una penetranza incompleta. Ad esempio, alcune popolazioni nigeriane non mostrano la relazione tra la dose di APOEe4 e l'incidenza o l'età di insorgenza della malattia di Alzheimer che si riscontra in altre popolazioni umane. I primi tentativi di esaminare fino a 400 geni candidati per l'associazione con l'AD sporadica a insorgenza tardiva (LOAD) hanno dato un risultato basso. Studi di associazione genomica (GWAS) più recenti hanno individuato 19 aree nei geni che sembrano influenzare il rischio. Questi geni includono: CASS4, CELF1, FERMT2, HLA-DRB5, INPP5D, MEF2C, NME8, PTK2B, SORL1, ZCWPW1, SlC24A4, CLU, PICALM, CR1, BIN1, MS4A, ABCA7, EPHA1 e CD2AP.Mutazioni nel gene TREM2 sono state associate a un rischio da 3 a 5 volte maggiore di sviluppare la malattia di Alzheimer. Un meccanismo d'azione suggerito è che quando TREM2 è mutato, i globuli bianchi nel cervello non sono più in grado di controllare la quantità di beta amiloide presente.Ipotesi colinergicaLa più antica, su cui si basa la maggior parte delle terapie farmacologiche attualmente disponibili, è l'ipotesi colinergica, che propone che l'AD sia causata da una ridotta sintesi del neurotrasmettitore acetilcolina. L'ipotesi colinergica non ha mantenuto un ampio sostegno, soprattutto perché i farmaci destinati al trattamento della carenza di acetilcolina non si sono rivelati molto efficaci. Sono stati proposti anche altri effetti colinergici, ad esempio l'avvio dell'aggregazione su larga scala dell'amiloide, che porta a un'infiammazione neurologica generalizzata.Ipotesi dell'amiloideNel 1991, l'ipotesi dell'amiloide ha postulato che i depositi extracellulari di amiloide beta (Ab) sono la causa fondamentale della malattia. Il sostegno a questa ipotesi deriva dalla localizzazione del gene per la proteina precursore dell'amiloide (APP) sul cromosoma 21, insieme al fatto che le persone affette da trisomia 21 (sindrome di Down), che hanno una copia extra del gene, presentano quasi universalmente almeno i primi sintomi dell'AD entro i 40 anni di età. Inoltre, una specifica isoforma di apolipoproteina, l'APOE4, è un importante fattore di rischio genetico per l'AD. Mentre le apolipoproteine migliorano la scomposizione della beta amiloide, alcune isoforme non sono molto efficaci in questo compito (come l'APOE4), portando a un accumulo eccessivo di amiloide nel cervello. Un'ulteriore prova viene dalla scoperta che i topi transgenici che esprimono una forma mutante del gene APP umano sviluppano placche amiloidi fibrillari e una patologia cerebrale simile all'Alzheimer, con deficit di apprendimento spaziale. Un vaccino sperimentale è risultato in grado di eliminare le placche amiloidi nei primi studi sull'uomo, ma non ha avuto alcun effetto significativo sulla demenza. I ricercatori sono stati portati a sospettare che gli oligomeri Ab non placca (aggregati di molti monomeri) siano la forma patogena primaria dell'Ab. Questi oligomeri tossici, chiamati anche ligandi diffusibili derivati dall'amiloide (ADDL), si legano a un recettore di superficie dei neuroni e modificano la struttura della sinapsi, interrompendo così la comunicazione neuronale. Un recettore per gli Aboligomeri potrebbe essere la proteina prionica, la stessa che è stata collegata al morbo della mucca pazza e alla patologia umana correlata, la malattia di Creutzfeldt-Jakob, collegando così potenzialmente il meccanismo alla base di questi disturbi neurodegenerativi con quello della malattia di Alzheimer. Nel 2009, questa teoria è stata aggiornata, suggerendo che un parente stretto della proteina beta-amiloide, e non necessariamente la beta-amiloide stessa, potrebbe essere il principale responsabile della malattia. La teoria sostiene che un meccanismo correlato all'amiloide, che sfronda le connessioni neuronali nel cervello nella fase di rapida crescita dei primi anni di vita, possa essere innescato da processi legati all'invecchiamento in età avanzata per causare l'avvizzimento neuronale della malattia di Alzheimer. L'N-APP, un frammento di APP dall'N-terminale del peptide, è adiacente alla beta-amiloide e viene scisso dall'APP da uno degli stessi enzimi. L'N-APP innesca il percorso di autodistruzione legandosi a un recettore neuronale chiamato recettore di morte 6 (DR6, noto anche come TNFRSF21). Il DR6 è altamente espresso nelle regioni cerebrali umane più colpite dall'Alzheimer, quindi è possibile che il percorso N-APP/DR6 venga dirottato nel cervello che invecchia per causare danni. In questo modello, la beta-amiloide svolge un ruolo complementare, deprimendo la funzione sinaptica.Ipotesi TauNella malattia di Alzheimer, le alterazioni della proteina tau portano alla disintegrazione dei microtubuli nelle cellule cerebrali.L'ipotesi tau propone che le anomalie della proteina tau diano inizio alla cascata della malattia. In questo modello, la tau iperfosforilata inizia ad accoppiarsi con altri fili di tau. Alla fine, formano grovigli neurofibrillari all'interno dei corpi delle cellule nervose. Quando ciò accade, i microtubuli si disintegrano, distruggendo la struttura del citoscheletro cellulare e facendo collassare il sistema di trasporto del neurone. Questo può portare prima a malfunzionamenti nella comunicazione biochimica tra i neuroni e successivamente alla morte delle cellule.Altre ipotesiÈ stata proposta l'ipotesi neurovascolare, secondo la quale potrebbe essere coinvolto un cattivo funzionamento della barriera emato-encefalica.L'omeostasi cellulare di biometalli come rame ionico, ferro e zinco è perturbata nell'AD, anche se non è chiaro se questo sia prodotto o causa dei cambiamenti nelle proteine. Questi ioni influenzano e sono influenzati da tau, APP e APOE e la loro disregolazione può causare stress ossidativo che può contribuire alla patologia. Alcuni studi hanno dimostrato un aumento del rischio di sviluppare l'AD con fattori ambientali come l'assunzione di metalli, in particolare di alluminio. La qualità di alcuni di questi studi è stata criticata e il legame rimane controverso. Il fumo è un fattore di rischio significativo per l'AD. I marcatori sistemici del sistema immunitario innato sono fattori di rischio per l'AD a insorgenza tardiva.Esistono prove provvisorie che l'esposizione all'inquinamento atmosferico possa essere un fattore che contribuisce allo sviluppo della malattia di Alzheimer.Un'infezione da Spirochete (un batterio) nelle malattie gengivali può causare demenza e potrebbe essere coinvolta nella patogenesi della malattia di Alzheimer.Un'altra ipotesi scientifica è la retrogenesi. La retrogenesi riguarda lo sviluppo e la progressione della malattia di Alzheimer. Questa ipotesi considera l'atrofia della materia bianca che si verifica nel sistema nervoso umano.
Degenerative Disorders