Tutti i seguenti farmaci sono inibitori del CYP3A tranne aEUR'
Eritromicina
Itraconazolo
Ritonavir
Saquinavir
Saquinavir Metabolismo dei farmaci Il metabolismo dei farmaci è diviso in due generi! categorie di reazioni di trasformazione di fase I e di fase II. Fase I Implica l'alterazione strutturale del farmaco tipicamente mediante processi che coinvolgono ossidazione, idrolisi e riduzione. - Le reazioni di fase I introducono gruppi funzionali nei farmaci. - Le reazioni effettuate dagli enzimi di fase 1 portano solitamente all'inattivazione di un farmaco attivo. Fase II Le reazioni di Fase II solitamente comportano reazioni di coniugazione (glucuronidazione, suftazione, metilazione). - Le reazioni della Fase 11 producono un metabolita con migliorata solubilità in acqua e maggior peso molecolare che serve a facilitare l'eliminazione del farmaco dai tessuti. La maggior parte delle reazioni di fase I sono effettuate dalla famiglia di isoenzimi P 450. Gli enzimi del citocromo P-450 (CYP450) si trovano principalmente nell'intestino e nel fegato. Il loro nome deriva dalla loro caratteristica di massimo assorbimento alla lunghezza d'onda di 450 nm. Il citocromo P 450 è una grande superfamiglia di proteine ​​"eme". Tutti gli enzimi della superfamiglia contengono una molecola di eme. Gli isoenzimi del citocromo P 450 sono indicati anche con la lettera "CYP" (dal citocromo P 450) seguita da un numero che indica un gruppo familiare, quindi una lettera di sottofamiglia e quindi un numero per il singolo enzima all'interno della famiglia. Pertanto, CYP3A4 è il numero della sottofamiglia familiare dell'enzima individuale all'interno della famiglia. Gli isoenzimi "CYP" hanno molte caratteristiche che conferiscono loro una grande variabilità nell'azione, sia all'interno che tra gli individui. I CYP hanno un'enorme capacità di metabolizzare un gran numero di sostanze chimiche strutturalmente diverse. Ciò è dovuto sia alle molteplici forme di CYP sia alla capacità di un singolo CYP di metabolizzare molte sostanze chimiche strutturalmente distinte. A differenza di altri enzimi del corpo che sono altamente specifici, i CYP sono di natura promiscua, cioè catalizzano un gran numero di substrati. - Questa caratteristica insolita di un'ampia sovrapposizione di specificità di substrato da parte dei CYP è una delle ragioni alla base della predominanza delle interazioni farmaco-farmaco. - Quando due farmaci co-somministrati vengono entrambi metabolizzati da un singolo CYP, competono per legarsi al sito attivo dell'enzima. - Ciò può comportare l'inibizione del metabolismo di uno o entrambi i farmaci, portando ad elevati livelli plasmatici del farmaco. Anche l'induzione e l'inibizione dei CYP rappresentano un'importante fonte di interazioni farmacologiche. Alcuni farmaci possono anche inibire i CYP indipendentemente dal fatto di essere substrati dei CYP. - Ad esempio, il ketoconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e di altri CYPS e la somministrazione concomitante di ketoconazolo con altri farmaci come gli inibitori della proteasi virale dell'HIV riduce la clearance di tali farmaci e aumenta la loro concentrazione plasmatica e il rischio di tossicità. Alcuni farmaci sono induttori del CYP che possono indurre non solo il proprio metabolismo ma anche il metabolismo di altri farmaci somministrati in concomitanza. Il CYP3A è il gruppo più abbondante e clinicamente significativo di isoenzimi del citocromo P-450. Il gruppo CYP3A è composto da quattro isoenzimi principali CYP3A3 - CYP3A4 - CYP3A5 - CYP3A7 Tra questi il ​​CYP3A4 è il più comune ed è implicato nella maggior parte delle interazioni farmacologiche. - Tuttavia, poiché questi enzimi sono così strettamente correlati (avendo fino al 97% di omologia di sequenza, spesso vengono indicati collettivamente con il nome della sottofamiglia CYP3A). Fino al 60% del citocromo P-450 totale del fegato è CYP3A e quasi il 50% di tutti i farmaci clinicamente rilevanti vengono metabolizzati dal CYP3A. SUBSTRATI DEL CITOCROMO INIBITORI DEL CYP3A Alprazolani, Astetnizolo, Atorvastatina, Carbatnazepina, Cisapride Ciclosporina, Diltiazem, Losaan, lovastatina, Midazolam, Nifedipina, Sinzvastatina, Terfenadina, Teofillina Carbamazepina, Etanolo, Fenobarbital, Fenitoina, Rifampicina Cinze tidina, claritromicina, ciclosporina, diltiazenz, eritromicina, fluoxetina , Fluvexamina, Succo di pompelmo 1111' Inibitori della proteasi, Itraconazolo, Ketoconazolo, Nifedipina, Verapantil Verapanzil Informazioni sugli inibitori della proteasi "Tutti gli inibitori della proteasi antiretrovirali sono substrati e inibitori del CYP3A4 con ritonavir che ha l'effetto inibitorio più pronunciato e saquinavir il minore". - È interessante notare che le potenti proprietà inibitorie del CYP3A4 del ritonavir sono state utilizzate con vantaggio clinico facendolo "aumentare" i livelli di altri agenti quando somministrati in combinazione. Un punto importante Il ritonavir è un induttore enzimatico a somministrazione cronica (ripetuta). Ritonavir Somministrazione acuta Inibitore enzimatico Somministrazione cronica Induttore enzimatico (p. 64 Katzung 11 "'/e)