La resistenza al metotrexato si manifesta tramite:
Deplezione di folati
Sovrapproduzione di DHFR
Carenza di timidilato sintasi
Carenza di tiamina chinasi
Ris. è 'b' cioè sovrapproduzione di DHFR \Ref: Goodman Gilman 11/ep. 1336; Katzung 10/ep. 887 \ Meccanismo d'azione del metotrexato Il metotrexato entra nella cellula tramite un trasportatore ridotto di folato Una volta all'interno della cellula, il metotrexato viene poliglutamilato. Le forme poliglutamilate del metotrexato sono potenti inibitori della diidrofolato reduttasi. Le forme poliglutamasizzate del metotrexato vengono riconvertite in forma monoglutammato nei lisosomi glutamil idrolasi e viene successivamente espulso dalla cellula La resistenza al metotrexato può verificarsi attraverso uno qualsiasi dei seguenti cinque meccanismi Diminuzione dell'ingresso nella cellula a causa di un trasporto compromesso Diminuzione della ritenzione come conseguenza della mancata formazione di poliglutammato Un aumento di DHFR Un DHFR alterato e mutato che si lega meno avidamente dell'enzima normale al farmaco. Aumento del livello dell'enzima lisosomiale l glutamil idrolasi che idrolizza i poli glutammati del metotrexato Diminuzione del trasporto Un meccanismo comune di resistenza al metotrexato è un ridotto trasportatore di trasporto del folato. Il contenuto intracellulare dei derivati ​​​​del poliglutammato del metotrexato è controllato da un equilibrio tra l'attività della fol poliglutammato sintetasi e della glutamil idrolasi. La fol poliglutammato sintetasi produce poliglutammato mentre la l glutamil idrolasi converte il suo bact in forma monoglutammato. Un contenuto inferiore di metotrexato poliglutammato potrebbe essere dovuto alla diminuzione della sintesi o un aumento del catabolismo dei poliglutammati di metotrexato da parte dell'l glutammato idrolasi. Aumento del DHFR. Il principale meccanismo d'azione del metotrexato è l'inibizione dell'enzima DHFR. Il metotrexato è un inibitore strettamente vincolante del DHFR e la concentrazione di metotrexato richiesta per ottenere aumenti dell'attività enzimatica in proporzione diretta alla quantità di enzima nelle cellule bersaglio. Se è ormai accertato che un importante meccanismo di resistenza delle cellule al metotrexato è un aumento della produzione di DHFR dovuto all'amplificazione del gene DHFR. La mutazione nel gene DHFR La mutazione dei geni DHFR potrebbe essere responsabile della resistenza al metotrexato. La mutazione nel DHFR provoca la produzione di forme alterate di DHFR che hanno una ridotta affinità per l'inibitore.
Anti-Neoplastic Agents