L'uso a lungo termine dei nitrati porta ad una diminuzione dell'effetto a causa di:
Sviluppo della resistenza
Gruppo SH nell'enzima
Diminuzione dell'assorbimento orale
Maggiore resistenza
Ris. è "b", cioè gruppi SH nell'enzima o La tolleranza si sviluppa agli effetti emodinamici e antiischemici dei nitrati se sono costantemente presenti nell'organismo. Non si sviluppa alcuna tolleranza significativa quando i nitrati vengono utilizzati in modo intermittente. Tuttavia; una tolleranza significativa si sviluppa quando i nitrati vengono utilizzati continuamente. Questo meccanismo di tolleranza ai nitrati non è ben compreso. Il meccanismo proposto è --> "Ridotta capacità di generare NO a causa dell'esaurimento dei radicali SH cellulari".