Un uomo di 40 anni soffre di tosse cronica con febbre da diversi mesi. La radiografia rivela una diffusa sindrome di Patten reticolonodulare. Al microscopio alla biopsia transbronchiale sono presenti aree focali di infiammazione che contengono granuloma a cellule epitioidi, cellule di Langerhans, linfociti, questi reperti sono tipicamente per quale dei seguenti tipi di risposta immunologica di ipersensibilità
Tipo 1
Tipo2
Tipo3
Tipo4
Ref Robbins 9/e p 210 Ipersensibilità mediata da cellule T (tipo IV) È ormai noto che diversi disturbi autoimmuni, così come le reazioni patologiche a sostanze chimiche ambientali e a microbi persistenti, sono causati dalle cellule T (Tabella 4-5). La presenza e l'importanza delle lesioni tissutali mediate dai linfociti T sono state sempre più apprezzate con il miglioramento dei metodi di rilevamento e purificazione delle cellule T dalla circolazione e dalle lesioni dei pazienti. Questo gruppo di malattie è di grande interesse clinico perché molte delle nuove terapie biologiche razionalmente progettate per le malattie infiammatorie immuno-mediate sono state sviluppate per colpire le reazioni anormali delle cellule T. Due tipi di reazioni delle cellule T sono in grado di causare lesioni tissutali e malattie: (1) l'infiammazione mediata da citochine, in cui le citochine sono prodotte principalmente dalle cellule T CD4+, e (2) la citotossicità cellulare diretta, mediata dalle cellule T CD8+ (Fig. 4-12). Nell'infiammazione, esemplificata dalla reazione di ipersensibilità di tipo ritardato (DTH), le cellule T CD4+ delle sottopopolazioni TH1 e TH17 secernono citochine che reclutano e attivano altre cellule, in particolare i macrofagi, che sono le principali cellule effettrici della lesione. Nella citotossicità cellulo-mediata, le cellule T CD8+ citotossiche sono responsabili del danno tissutale. La sequenza di eventi delle reazioni infiammatorie mediate dalle cellule T CD4+ inizia con la prima esposizione all'antigene ed è essenzialmente la stessa delle reazioni dell'immunità cellulo-mediata (Fig. 4-4). I linfociti T CD4+ ingenui riconoscono antigeni peptidici di proteine auto o microbiche in associazione con molecole MHC di classe II sulla superficie di DC (o macrofagi) che hanno processato gli antigeni. Se le DC producono IL-12, le cellule T naive si differenziano in cellule effettrici di tipo TH1. La citochina IFN-g, prodotta dalle cellule NK e dalle stesse cellule TH1, promuove ulteriormente la dif- ferenziazione TH1, fornendo un potente circuito di feedback positivo. Se le APC producono IL-1, IL-6 o IL-23 invece di IL-12, le cellule CD4+ si trasformano in effettori TH17. Alla successiva esposizione all'antigene, le cellule effettrici precedentemente generate vengono reclutate nel sito di esposizione all'antigene e attivate dall'antigene presentato dalle APC locali. Le cellule TH1 secernono IFN-g, che è la più potente citochina di attivazione macrofagica conosciuta. I macrofagi attivati hanno una maggiore attività fagocitaria e microbicida. I macrofagi attivati esprimono anche un maggior numero di molecole MHC di classe II e di costimolatori, con conseguente aumento della capacità di presentazione dell'antigene, e le cellule secernono più IL-12, stimolando così più risposte TH1. In seguito all'attivazione da parte dell'antigene, le cellule effettrici TH17 secernono IL-17 e diverse altre citochine, che promuovono il reclutamento di neutrofili (e monociti) e quindi inducono l'infiammazione. Poiché le citochine prodotte dalle cellule T aumentano il reclutamento e l'attivazione dei leucociti, queste reazioni infiammatorie diventano croniche a meno che l'agente patogeno non venga eliminato o il ciclo venga interrotto terapeuticamente. In effetti, l'infiammazione si verifica come risposta precoce ai microbi e alle cellule morte (Capitolo 2), ma è notevolmente aumentata e prolungata quando sono coinvolte le cellule T. L'ipersensibilità di tipo ritardato (DTH), descritta in seguito, è un modello illustrativo dell'infiammazione mediata dalle cellule T e delle lesioni tissutali. Le stesse reazioni sono alla base di diverse malattie. La dermatite da contatto è un esempio di lesione tissutale derivante dall'infiammazione mediata dalle cellule T. È evocata dal contatto con il pentagono. È evocata dal contatto con il pentadecilcatecolo (noto anche come urushiol, il componente attivo dell'edera velenosa e della quercia velenosa, che probabilmente diventa antigenico legandosi a una proteina dell'ospite). Alla riesposizione di una persona precedentemente esposta alle piante, le cellule TH1 CD4+ sensibilizzate si accumulano nel derma e migrano verso l'antigene nell'epidermide. Qui rilasciano citochine che danneggiano i cheratini, causando la separazione di queste cellule e la formazione di una vescicola intraepidermica e l'infiammazione che si manifesta come dermatite vescicolare. Da tempo si ritiene che diverse malattie sistemiche, come il diabete di tipo 1 e la sclerosi multipla, siano causate da reazioni TH1 e TH17 contro antigeni self, mentre la malattia di Crohn potrebbe essere causata da reazioni non controllate che coinvolgono le stesse cellule T ma dirette contro i batteri intestinali. L'infiammazione mediata dalle cellule T svolge anche un ruolo nel rigetto dei trapianti, descritto più avanti nel capitolo. Figura 4-12 Meccanismi delle reazioni di ipersensibilità mediate dalle cellule T (tipo IV). A, nelle reazioni infiammatorie mediate da citochine, le cellule T CD4+ rispondono agli antigeni tissutali secernendo citochine che stimolano l'infiammazione e attivano i fagociti, portando a lesioni tissutali. B, In alcune malattie, i CTL CD8+ uccidono direttamente le cellule dei tessuti. APC, cellula presentante l'antigene; CTL, linfociti T citotossici. Infiammazione mediata da citochine Infiammazione Lesione tissutale APC che presenta l'antigene Tessuto normale Cellula T CD4+ Uccisione cellulare e lesione tissutale CTL CD8+ Citochine Citolisi mediata da cellule T A B Ipersensibilità di tipo ritardato L'ipersensibilità di tipo ritardato (DTH) è una reazione mediata da cellule T che si sviluppa in risposta alla sfida con l'antigene in un individuo precedentemente sensibilizzato. A differenza dell'ipersensibilità immediata, la reazione DTH è ritardata da 12 a 48 ore, il tempo necessario alle cellule T effettrici per essere reclutate nel sito di sfida dell'antigene e attivate per secernere citochine. L'esempio classico di DTH è la reazione tubercolinica, che viene provocata dalla sfida con un estratto proteico di M. tuberculosis (tubercolina) in una persona che è stata precedentemente esposta al bacillo tubercolare. Tra le 8 e le 12 ore dopo l'iniezione intracutanea di tubercolina, compare un'area locale di eritema e indurimento, che raggiunge un picco (in genere da 1 a 2 cm di diametro) in 24-72 ore e poi si attenua lentamente. All'esame istologico, la reazione DTH è caratterizzata da un accumulo perivascolare ("cuffia") di cellule T helper CD4+ e macrofagi (Fig. 4-13). La secrezione locale di citochine da parte di queste cellule porta a un aumento della permeabilità microvascolare, dando luogo a edema cutaneo e deposito di fibrina; quest'ultima è la causa principale dell'indurimento del tessuto in queste risposte. Le reazioni DTH sono mediate principalmente dalle cellule TH1; il contributo delle cellule TH17 non è chiaro. La risposta alla tubercolosi viene utilizzata per individuare le popolazioni che hanno avuto una precedente esposizione alla tubercolosi e che quindi hanno in circolo cellule T memoria specifiche per le proteine micobatteriche. In particolare, l'immunosoppressione o la perdita di cellule T CD4+ (ad esempio, a causa dell'infezione da HIV) può portare a una risposta tubercolinica negativa anche in presenza di un'infezione grave. Le reazioni DTH prolungate contro microbi persistenti o altri stimoli possono dare luogo a un particolare modello morfologico di reazione chiamato infiammazione granulomatosa. L'infiltrato iniziale di cellule T CD4+ perivascolari viene progressivamente sostituito da macrofagi nell'arco di 2 o 3 settimane. Questi macrofagi accumulati mostrano tipicamente un'evidenza morfologica di attivazione, cioè diventano grandi, piatti ed eosinofili e sono chiamati cellule epitelioidi. Le cellule epitelioidi occasionalmente si fondono sotto l'influenza di citochine (ad esempio, IFN-g) per formare cellule giganti multinucleate. Un aggregato microscopico di cellule epitelioidi, tipicamente circondato da un collare di linfociti, è chiamato granuloma (Fig. 4-14, A). Il processo è essenzialmente una forma cronica di infiammazione mediata da TH1 e di attivazione dei macrofagi (Fig. 4-14, B). I granulomi più vecchi sviluppano un bordo di fibroblasti e tessuto connettivo. Il riconoscimento di un granuloma è di importanza diagnostica a causa del numero limitato di condizioni che possono causarlo (Capitolo 2). Citotossicità mediata dalle cellule T In questa forma di danno tissutale mediato dalle cellule T, i CTL CD8+ uccidono le cellule bersaglio portatrici di antigene. Come discusso in precedenza, le molecole MHC di classe I si legano agli antigeni peptidici intracellulari e presentano i peptidi ai linfociti T CD8+, stimolando la differenziazione di queste cellule T in cellule effettrici chiamate CTL. I CTL svolgono un ruolo fondamentale nella resistenza alle infezioni virali e ad alcuni tumori. Il principale meccanismo di uccisione da parte dei CTL dipende dal sistema perforina-granzima. La perforina e i granzimi sono immagazzinati nei granuli delle CTL e vengono rapidamente rilasciati quando le CTL agganciano i loro bersagli (cellule che portano gli appropriati peptidi legati all'MHC di classe I). La perforina si lega alla membrana plasmatica delle cellule bersaglio e promuove l'ingresso dei granzimi, che sono proteasi che scindono in modo specifico e quindi attivano le caspasi cellulari. Questi enzimi inducono la morte apoptotica delle cellule bersaglio (Capitolo 1). I CTL svolgono un ruolo importante nel rigetto dei trapianti di organi solidi e possono contribuire a molte malattie immunologiche, come il diabete di tipo 1 (in cui le cellule b produttrici di insulina nelle isole pancreatiche vengono distrutte da una reazione autoimmune delle cellule T). Anche le cellule T CD8+ possono secernere IFN-g e contribuire all'infiammazione mediata da citochine, ma meno delle cellule CD4+. Figura 4-14 Infiammazione granulomatosa. A, Una sezione di un linfonodo mostra diversi granulomi, ciascuno costituito da un aggregato di cellule epi-lioidi e circondato da linfociti. Il granuloma al centro mostra diverse cellule giganti multinucleate. B, Gli eventi che danno luogo alla formazione di granulomi nelle reazioni di ipersensibilità di tipo IV. Si noti il ruolo svolto dalle citochine derivate dalle cellule T. (A, per gentile concessione del Dr. Trace Worrell, Dipartimento di Patologia, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, Texas). A Cellula presentante l'antigene Cellula CD4+ TH1 IL-12 TNF Monociti Fibroblasto IFN-g Cellula gigante Cellula epitelioide B Linfocita Macrofago Antigene SOMMARIO Meccanismi delle reazioni di ipersensibilità mediate dalle cellule T * Infiammazione mediata da citochine: Le cellule T CD4+ sono attivate dall'esposizione a un antigene proteico e si differenziano in cellule effettrici TH1 e TH17. La successiva esposizione all'antigene provoca la secrezione di citochine. L'IFN-g attiva i macrofagi a produrre sostanze che causano danni ai tessuti e promuovono la fibrosi, mentre l'IL-17 e altre citochine reclutano i leucociti, promuovendo l'infiammazione. * Citotossicità mediata dalle cellule T: I CTL CD8+ specifici per un antigene riconoscono le cellule che esprimono l'antigene bersaglio e le uccidono. Le cellule T CD8+ secernono anche IFN-g. Con i meccanismi di base delle reazioni immunitarie patologiche come sfondo, passiamo ora a considerare due categorie di reazioni di grande importanza clinica: l'autoimmunità e il rigetto del trapianto. Figura 4-13 Reazione di ipersensibilità di tipo ritardato nella pelle. A, accumulo peri-vascolare ("cuffia") di cellule infiammatorie mononucleate (linfociti e macrofagi), con associato edema cutaneo e deposito di fibrina. B, la colorazione con immunoperossidasi rivela un infiltrato cellulare perivascolare predominante che si marca positivamente con gli anticorpi anti-CD4. (B, per gentile concessione del Dr. Louis Picker, Dipartimento di Patologia, Oregon Health & Science University, Polonia, Oregon).
General anatomy