Un maschio giovane, alto e magro affetto da aracnodattilia presenta un'ectopia lenticolare in entrambi gli occhi. La diagnosi più probabile è
La sindrome di Marfan
La sindrome di Marchesani
Omocistinuria
Sindrome di Danlos di Ehler
Sindrome di Marfan La sindrome di Marfan è una malattia dei tessuti connettivi, che si manifesta principalmente con alterazioni dello scheletro, degli occhi e del sistema cardiovascolare. La sua prevalenza è stimata in 1 su 5.000. Circa il 70%-85% dei casi sono familiari e trasmessi con modalità autosomica dominante. Il resto è sporadico e deriva da nuove mutazioni. Patogenesi. La sindrome di Marfan deriva da un difetto ereditario in una glicoproteina extracellulare chiamata fibrillina 1. Esistono due meccanismi fondamentali attraverso i quali la perdita di fibrillina porta alle manifestazioni cliniche della sindrome di Marfan: perdita di supporto strutturale nel tessuto connettivo ricco di microfibrille ed eccessiva attivazione di TGF-b. segnalazione. Ognuno di questi è discusso di seguito. *La fibrillina è il componente principale delle microfibrille presenti nella matrice extracellulare. Queste fibrille forniscono un'impalcatura sulla quale si deposita la tropoelastina per formare fibre elastiche. Sebbene le microfibrille siano ampiamente distribuite nel corpo, sono particolarmente abbondanti nell'aoa, nei legamenti e nelle zonule ciliari che sostengono il cristallino; questi tessuti sono colpiti in modo prominente nella sindrome di Marfan. La fibrillina si presenta in due forme omologhe, fibrillina-1 e fibrillina-2, codificate da due geni separati, FBN1 e FBN2, mappati rispettivamente sui cromosomi 15q21.1 e 5q23.31. Le mutazioni di FBN1 sono alla base della sindrome di Marfan; le mutazioni del gene correlato FBN2 sono meno comuni e danno origine all'aracnodattilia contrattuale congenita, una malattia autosomica dominante caratterizzata da anomalie scheletriche. L'analisi mutazionale ha rivelato più di 600 mutazioni distinte del gene FBN1 in individui con sindrome di Marfan. La maggior parte di queste sono mutazioni missenso che danno origine a fibrillina-1 anomala. Questi possono inibire la polimerizzazione delle fibre di fibrillina (effetto negativo dominante). In alternativa, la riduzione del contenuto di fibrillina al di sotto della soglia ceina indebolisce il tessuto connettivo (aploinsufficienza). * Mentre molte manifestazioni cliniche della sindrome di Marfan possono essere spiegate da cambiamenti nelle proprietà meccaniche della matrice extracellulare derivanti da anomalie della fibrillina, molte altre, come la crescita eccessiva dell'osso e i cambiamenti mixoidi nelle valvole mitraliche, non possono essere attribuite a cambiamenti nell'elasticità dei tessuti. Studi recenti indicano che la perdita di microfibrille dà luogo ad un'attivazione anomala ed eccessiva del fattore di crescita trasformante b (TGF-b), poiché le microfibrille normali sequestrano il TGF-b e quindi controllano la biodisponibilità di questa citochina. Un'eccessiva segnalazione del TGF-b ha effetti deleteri sullo sviluppo della muscolatura liscia vascolare e aumenta anche l'attività delle metalloproteasi, causando la perdita di matrice extracellulare. Questo schema è supportato da due ordini di osservazioni. Innanzitutto, in un piccolo numero di individui con caratteristiche cliniche della sindrome di Marfan (MFS2), non sono presenti mutazioni in FBN1 ma invece mutazioni con guadagno di funzione nei geni che codificano per i recettori TGF-b. In secondo luogo, nei modelli murini della sindrome di Marfan generati da mutazioni in Fbn1, la somministrazione di anticorpi anti-TGF-b previene le alterazioni delle valvole aoa e mitrale. Caratteristiche cliniche. Sebbene le lesioni della valvola mitrale siano più frequenti, sono clinicamente meno importanti delle lesioni aoiche. La perdita di tessuto connettivo nei lembi della valvola mitrale li rende morbidi e gonfi, creando una cosiddetta valvola floscia. Le lesioni valvolari, insieme all'allungamento delle corde tendinee, danno spesso luogo a rigurgito mitralico. Cambiamenti simili possono interessare la valvola tricuspide e, raramente, l'aoica. L'ecocardiografia migliora notevolmente la capacità di rilevare le anomalie cardiovascolari ed è quindi estremamente preziosa nella diagnosi della sindrome di Marfan. La grande maggioranza dei decessi è causata dalla rottura delle dissezioni aoiche, seguita nell'impotenza dall'insufficienza cardiaca. Rif. Robbins 9/e pag 145
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