Loại hội chứng Down này, chiếm 95% các trường hợp, được gọi là thể tam nhiễm 21. Hội chứng Down thường do lỗi trong quá trình phân chia tế bào được gọi là nondisjunction .. Nondisjunction dẫn đến một phôi thai có ba bản sao của nhiễm sắc thể 21 thay vì hai bản sao như bình thường. . Trước hoặc khi thụ thai, một cặp nhiễm sắc thể thứ 21 trong tinh trùng hoặc trứng không phân tách được.