Một số trường hợp mắc chứng homocysteinemia nghiêm trọng là do đột biến gen MTHFR hiếm gặp (đôi khi kết hợp với đột biến gen MTHFR phổ biến thứ hai). Các triệu chứng ở những bệnh nhân này rất đa dạng nhưng thường liên quan đến các triệu chứng thần kinh rõ rệt và bệnh mạch máu.