Năm 1952, ông được bầu vào Thượng viện. Năm 1960, Kennedy giành được đề cử tổng thống của đảng và đánh bại Richard Nixon trong cuộc bầu cử tiếp theo cùng năm đó. Ở tuổi 43, ông là tổng thống trẻ nhất của đất nước cũng như là nguyên thủ Công giáo đầu tiên của đất nước.