Người da đỏ Cherokee thường xuyên buôn bán với những người Mỹ bản địa đông nam khác, họ đặc biệt thích buôn bán đồ gốm và ống nước Cherokee chất lượng cao. Người Cherokees thường chiến đấu với những người hàng xóm của họ là Creeks, Chickasaws và Shawnees, nhưng những lần khác, họ là bạn bè và đồng minh của những bộ tộc đó.