Quận Issaquena là một quận nằm trong tiểu bang Mississippi của Hoa Kỳ. Theo điều tra dân số năm 2010, dân số là 1.406 người, khiến nó trở thành quận ít dân nhất ở phía đông sông Mississippi. Quận lỵ của nó là Mayersville. Quận Issaquena nằm trong vùng đồng bằng Mississippi. Sông Mississippi chảy toàn bộ ranh giới phía tây của quận, và nhiều cộng đồng đầu tiên là cảng sông.