Hội chứng Prader-Willi là do mất chức năng của các gen trong một vùng cụ thể của nhiễm sắc thể số 15. Mọi người thường thừa hưởng một bản sao của nhiễm sắc thể này từ mỗi cha mẹ. Hầu hết các trường hợp hội chứng Prader-Willi không được di truyền, đặc biệt là những trường hợp do mất đoạn. trong nhiễm sắc thể số 15 của người cha hoặc do mẹ không có con.