Demam dan sakit tenggorokan biasanya merupakan gejala awal penyakit tangan, kaki, dan mulut. Lepuh dan ruam yang khas muncul kemudian, biasanya satu atau dua hari setelah demam dimulai. Penyakit tangan, kaki, dan mulut sering disebabkan oleh jenis coxsackievirus, paling sering coxsackievirus A16. Coxsackievirus adalah bagian dari kelompok virus yang disebut Enterovirus. Dalam beberapa kasus, jenis Enterovirus lain dapat menyebabkan penyakit tangan, kaki, dan mulut. Virus dapat dengan mudah menyebar dari orang ke orang.