Jenis sindrom Down ini, yang menyumbang 95% kasus, disebut trisomi 21. Sindrom Down biasanya disebabkan oleh kesalahan dalam pembelahan sel yang disebut nondisjunction. Nondisjunction menghasilkan embrio dengan tiga salinan kromosom 21, bukan dua seperti biasanya. . Sebelum atau pada saat pembuahan, sepasang kromosom ke-21 baik dalam sperma atau sel telur gagal untuk berpisah.