Ular raja biasa bermanfaat bagi ekosistem. Sebagai predator, mereka membantu mengendalikan jumlah tikus, katak, dan ular lain seperti ular derik dan mulut kapas. Mereka dimakan oleh ular yang lebih besar dan burung pemangsa dan mamalia. Mereka juga mendapatkan beberapa parasit dari kelompok apicomplexans. Ular raja biasa dimakan oleh buaya di Florida, ular yang lebih besar, elang, rakun, sigung bergaris, dan opossum Virginia. Mereka mempertahankan diri dari pemangsa dengan mendesis, menyerang, membuat pose mencolok berbentuk S, menggigit, dan terbang.