Kota ini didirikan oleh Vacceos sebelum era Romawi. Bangsa Romawi menduduki kota dan kemudian diperintah oleh bangsa Moor hingga abad ke-11. Kota ini makmur pada abad ke-13 pada masa pemerintahan Kaisar Alfonso IX. Ia membangun Universitas Salamanca yang merupakan salah satu akademi bergengsi di Eropa. Salamanca adalah salah satu kota Renaisans yang mengesankan di Eropa.