Sindrom Prader-Willi disebabkan oleh hilangnya fungsi gen di wilayah tertentu dari kromosom 15. Orang biasanya mewarisi satu salinan kromosom ini dari setiap orang tua. Sebagian besar kasus sindrom Prader-Willi tidak diwariskan, terutama yang disebabkan oleh penghapusan pada kromosom ayah 15 atau dengan disomi uniparental ibu.