Sindrom Angelman disebabkan oleh mutasi genetik pada kromosom 15. Nama gen ini adalah UBE3A. Biasanya, orang mewarisi satu salinan gen dari setiap orang tua, dan kedua salinan menjadi aktif di banyak area dalam tubuh. Sindrom Angelman terjadi ketika hanya satu salinan gen yang aktif di area otak tertentu.