Pada 21 Januari 2014, para pemeran diumumkan, dengan Ed Helms bergabung sebagai Mr. Krupp/Captain Underpants; Kevin Hart sebagai George Beard; Thomas Middleditch sebagai Harold Hutchins; Nick Kroll sebagai penjahat berbahaya, Profesor Poopypants; dan Jordan Peele sebagai Melvin, musuh bebuyutan George dan Harold.