Tetapi mutasi gen yang diturunkan tidak dianggap menyebabkan banyak kanker saluran empedu. Mutasi gen yang berhubungan dengan kanker saluran empedu biasanya diperoleh selama hidup daripada diwariskan. Misalnya, perubahan yang didapat pada gen penekan tumor TP53 ditemukan di sebagian besar kanker saluran empedu. Gen lain yang mungkin berperan dalam kanker saluran empedu termasuk KRAS, HER2, dan MET. Beberapa perubahan gen yang menyebabkan kanker saluran empedu mungkin disebabkan oleh peradangan. Namun terkadang apa yang menyebabkan perubahan ini tidak diketahui. Banyak perubahan gen mungkin hanya peristiwa acak yang kadang-kadang terjadi di dalam sel, tanpa penyebab dari luar. Namun, mutasi gen yang diwariskan tidak dianggap sebagai penyebab banyak kanker saluran empedu. Mutasi gen yang berhubungan dengan kanker saluran empedu biasanya diperoleh selama hidup daripada diwariskan. Misalnya, perubahan yang didapat pada gen penekan tumor TP53 ditemukan di sebagian besar kanker saluran empedu.