Rachel McAdams adalah pilihan pertama Favreau, tapi dia menolak. Jessica Biel, Gemma Arterton, Natalie Portman, Jessica Alba dan Angelina Jolie semuanya dipertimbangkan untuk peran Black Widow. Eliza Dushku berkampanye untuk peran tersebut. Emily Blunt awalnya berperan sebagai Black Widow, tetapi harus mundur karena konflik penjadwalan.