Burung Hantu Bertanduk Besar adalah predator ganas yang dapat mengambil mangsa besar, termasuk burung raptor seperti Ospreys, Peregrine Falcons, Prairie Falcons, dan burung hantu lainnya. Mereka juga memakan barang-barang yang jauh lebih kecil seperti tikus, katak, dan kalajengking. Saat terkepal, cakar yang kuat dari Burung Hantu Bertanduk Besar membutuhkan gaya sebesar 28 pon untuk membukanya.