DeSoto County adalah sebuah county yang terletak di negara bagian Mississippi, AS. Pada sensus 2010, populasinya adalah 161.252, menjadikannya county terpadat ketiga di Mississippi. Kursi county-nya adalah Hernando. DeSoto County adalah bagian dari Memphis, TN-MS-AR Metropolitan Statistical Area (MSA). Ini adalah county terpadat kedua di MSA. Kabupaten ini adalah bagian dari Delta Mississippi dan negara perbukitan.