루게릭병(근위축측삭경화증)의 신규 조절 단백질 발견 - 미국국립과학원회보(PNAS) 지(誌) 발표, “루게릭병의 효과적 치료제 개발 목적의 새로운 표적후보 인자 제시”-
□ 루게릭병은 대부분이 산발적 요인에 의해서 발병되지만, 대표적인 루게릭병 유발 유전자인 SOD1(superoxide dismutase 1)의 변이가 어떻게 운동성 신경세포를 사멸시키는지 분자적 수준의 기전 규명이 질병 이해의 핵심이었다.
□ 연구팀은 루게릭병 환자의 척수 조직에서 세포사멸 촉진 단백질로 알려진 MST1의 활성화를 관찰하고, 이에 착안하여 MST1 매개성 신경세포사멸에 주목했다.
o 실제 루게릭병 모델 쥐의 운동성 신경세포에서 MST1의 활성이 증가되었으며, 이는 SOD1 유전자 변이에 의한 산화적 스트레스가 주된 원인인 것으로 확인되었다. 흥미롭게도 MST1은 대부분의 세포에서 발현되지만, 루게릭병 모델 쥐의 척수 조직에서 운동성 신경세포에서만 활성화가 발생되고 교세포(astrocyte)에서는 활성화가 되지 않음을 관찰하였다.
o 또한 루게릭병 모델 쥐에 MST1 유전자 결핍 마우스(knock-out mouse)를 교차 교배시켜 세포 내 MST1 발현을 인위적으로 억제하면, 운동성 신경세포사멸과 행동장애, 그리고 생존률 감소가 현저히 회복됨을 알아냈다. 루게릭병 모델 쥐에서 보여지는 카스파아제의 활성화 및 자가포식도 억제됨을 관찰하였다.
□ 연구팀은 더 나아가 루게릭병 모델에서 MST1 활성화 기전도 규명하였다.
o 정상상태에서는 티오레독신(thioredoxin 1) 단백질이 MST1과 결합하여 MST1의 동형접합 과정을 통한 활성화를 억제하고 있지만, 질병상태에서는 MST1이 티오레독신 단백질로부터 유리되어 MST1의 동형접합 과정이 촉진되어 활성화됨을 밝혔다.
o 한편 연구팀은 현재 루게릭병을 포함한 퇴행성 신경계 치료제 개발 목적으로 MST1 활성억제 물질 개발을 추진 중에 있다.
루게릭병의 신규 조절 단백질 발견
루게릭병 환자의 척수 조직에서 세포사멸을 촉진시키는 단백질의 이름은 뭐야
MST1