알코올에 의한 간 손상 원인 규명 - 알코올성 간 손상에 관여하는 단백질 및 억제물질 밝혀내 -
연구 결과 개요
2. 연구내용
본 연구에서는 생쥐에 지속적인 또는 과도한 알코올 투여한 결과 간에서 엔도카나비노이드(endocannabinoid) 중 하나인 2-아라키도노일 글리세롤(2-arachidonoylglycerol, 2-AG)을 증가시키고, 이는 간세포의 2-아라키도노일글리세롤의 수용체인 엔도카나비노이드 수용체 (endocannabinoid receptor, CB1)를 활성화시켜 핵 호르몬 수용체 ERRγ의 발현을 증가시키는 것을 확인하였다.
또한 증가된 ERRγ는 CYP2E1의 전사조절부위에 직적 결합하여 CYP2E1의 발현을 증가시키고, 이는 활성산소의 증가로 이어져 결국 간 손상을 유발하는 새로운 분자기작을 다양한 분자생물학적 연구방법을 이용하여 규명하였다.
실제로 간세포에서 CB1, ERRγ 또는 CYP2E1의 발현 및 기능을 억제하면 알코올에 의한 간 손상이 크게 줄어드는 결과를 확인하였고, 이는 이들 유전자가 알코올성 간 손상에 핵심 역할을 한다는 것을 의미하며 더 나아가 이들 유전자의 기능 억제가 알코올성 간 손상을 억제하는 핵심 기전이 될 수 있음을 시사한다. 그 중에서도 ERRγ는 저분자 물질에 의해서 조절되는 핵 호르몬 수용체로 잘 알려져 있고, 저분자 물질인 GSK5182는 ERRγ의 전사활성을 특이적으로 억제하는 것으로 알려져 있다.
이를 근거로 하여, GSK5182를 알코올과 같이 약 한 달간 생쥐에 투여한 결과, 놀랍게도 알코올에 의한 CYP2E1의 발현을 억제하고 활성산소의 발생을 막아 활성산소에 의한 간 손상을 크게 개선하는 효과를 확인하였다. 따라서 알코올성 간 손상 유발과 관련된 새로운 핵심원인이 핵 호르몬 수용체 ERRγ에 의한 간 세포내 CYP2E1 및 활성산소 증가임을 규명하였고 저분자 물질에 의해서 활성이 특이적으로 조절되는 핵 호르몬 수용체의 특성에 착안하여 ERRγ의 활성을 억제하는 저분자 물질인 GSK5182가 알코올성 간 손상을 개선하는 새로운 물질이 될 수 있다는 것을 확인하였다.
알코올에 의한 간 손상 원인규명
어떤 핵 호르몬 수용체의 전사활성을 저분자 물질인 GSK5182가 통제하는거야
 ERRγ