희귀난치성 유전질환에 의한 학습장애 원인 규명 -누난증후군에 의한 학습장애 원인 규명 및 치료법 제시-
연구 결과 개요
2. 연구내용
본 연구에서는 누난증후군 환자들에게서 발견되는 것과 동일한 돌연변이 유전자(PTPN11D61G, PTPN11N308D)를 가진 돌연변이 생쥐(knock-in mice)를 사용하였다. 우선, 돌연변이 생쥐들이 학습장애를 보이는지를 행동실험을 통해 분석하였는데, 누난증후군 생쥐들은 공간기억을 측정하는 모리스 수중미로 실험에서 큰 장애를 보였다. 이러한 행동장애가 PTPN11 유전자 변이가 뇌 기능에 영향을 미쳐 발생하는 것인지 확인하기 위해 정상적인 생쥐의 뇌 해마부위에 돌연변이 PTPN11을 과발현 시켰을 때도 동일하게 수중미로 실험에서 장애를 유도할 수 있었다.
생화학적 분석을 통해 돌연변이 PTPN11이 발현되면 Ras-Erk 신호경로가 비정상적으로 활성화되는 것을 밝혔으며 이는 후시냅스 뉴런에 발현되는 중요한 수용체 중 하나인 GluA1 수용체의 세포표면으로 이동을 비정상적으로 증가시키는 원인이 되었다. GluA1이 세포표면에 비정상적으로 많아짐에 따라 시냅스 가소성에 문제가 생기게 되고 이는 곧바로 학습과 기억 장애를 유도하는 것이다. 
연구팀은 Ras-Erk 활성을 저해시키는 약물을 이용하여 이러한 문제들을 해결할 수 있는지 살펴보았는데 FDA 승인 약물인 스타틴을 사용하였다. 스타틴은 콜레스테롤 합성과정에 관여하는 HMG-Co 환원효소 억제제로 임상에서는 고지혈증 치료제로 사용되는 약물인데, 연구팀은 이 약물이 뇌세포의 Ras 경로 활성을 낮출 수 있음을 발견하고 이를 누난증후군 치료에 적용하였다. 누난증후군 모델 생쥐(성체)에 스타틴을 투여하였더니 돌연변이 생쥐들이 수중미로 실험에서 대조군과 같은 정상적인 학습과 기억 능력을 보였다. 또한 이들 뇌에서 시냅스 가소성도 정상적으로 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
기존에는 발달질환이라고 하면 발달 초기 과정에 문제가 생겨 발생하는 것으로성인이 된 후에는 치료하기 어려운 것으로 생각되었으나 본 연구에서는 성체 모델 생쥐에 스타틴을 투여하여 신호전달경로를 바로잡아 학습장애를 개선시킬 수 있음을 보였다.
희귀난치성 유전질환에 의한 학습장애 원인 규명
무엇이 임상에서는 고지혈증 치료제로 활용되며 콜레스테롤 합성과정에 개입하는 약물일까
스타틴