“신약 개발의 새로운 시대 온다” - 표적단백질 추적 시스템(FITGE)을 이용한 표현형 유발 인자 규명으로 신약 개발 과정 단축 -
연구결과 개요
2. 연구내용
박 교수팀에서는 자체 개발·보유하고 있는 ‘포도당 형광 유사체’를 이용하여 저분자 물질 화합물들이 근육 세포나 지방세포에서 포도당 흡수를 촉진시키는 현상을 관측하였다. 여기에 표적 단백질 동정 기술인 ‘FITGE’를 적용하여 포도당 흡수를 촉진 시키는 원인 단백질이 PPAR gamma 임을 밝혀낼 수 있었다.
먼저 지방 세포에서 포도당 흡수를 촉진시키는 저분자 화합물에 광반응성 물질을 결합시킨 후 세포 내에서 빛을 쪼여 표적단백질과 직접 결합하도록 만들고, 결합한 생리활성 물질은 형광 물질로 표지되도록 하였다. 실험군과 경쟁적 저해제를 처리한 대조군에 각각 다른 형광 물질을 표지하고 같은 젤 상에서 두 차이를 분석하여 표적 단백질 동정의 효율성을 높였다.
단백질 질량 분석을 통하여 지방세포에서 포도당 흡수를 촉진 시키는 활성 물질이 PPAR gamma와 결합하고 있음을 밝혔다. 연구팀은 PPAR gamma가 지방세포나 근육세포에서 지방이나 당 대사에 중요한 역할을 하고있는 사실에 착안하여 새롭게 발굴한 활성 물질 또한 PPAR gamma에 작용하여 포도당 흡수를 촉진 했다는 가정하게 추가 연구를 진행하였다.
PPAR gamma에 초점을 맞춘 정밀 연구 결과, 안타깝게도 최초 발굴한 물질은 PPAR gamma 단백질과의 결합도나 활성 정도가 기존 PPAR gamma 대상의 약물에 비해 현저히 떨어졌다. 따라서 연구팀은 의약 화학적 방법을 사용하여 효능을 개선하였다. PPAR gamma 단백질의 활성 자리 구조를 체계적으로 분석하여 그 자리에 좀 더 잘 들어맞도록 구조를 화학적으로 변형하였다. 결과적으로 최초 발굴한 물질의 효능이 4000배 개선된 물질을 개발하였다. 새롭게 개발된 선도 물질은 기존 당뇨병 치료제인 rosiglitazone에 비해서도 약 50배 이상 생리 활성이 향상되었다. 이번 연구는 표적 단백질 동정 기술인 ‘FITGE’의 성공 사례로서 PPAR gamma의 새로운 리간드를 효율적으로 찾아내어 당뇨병 신약 개발의 가능성을 높였다는 데에 의의가 있다.
신약개발 과정을 획기적으로 단축할 수 있는 방법 개발
박 교수팀은 근육 세포와 지방 세포가 포도당이 빨리 흡수될 수 있도록 만드는 현상을 무엇을 이용해 관찰했어
포도당 형광 유사체