commiss decis februari establish guidanc note supplement part annex ii council direct eec contain genet modifi micro organ notifi document number text eea relev ec commiss european commun regard treati establish european commun regard council direct eec april contain genet modifi micro organ introductori paragraph part annex ii thereto consult european food safeti author criteria list part annex ii direct eec met order establish safeti genet modifi micro organ gmm human health environ suitabl inclus part annex ii direct applic criteria facilit provis guidanc note member state aid ensur nation compet author carri preliminari assess manner provid inform user content dossier submit measur provid decis accord opinion committe establish articl direct eec adopt decis articl guidanc note set annex decis supplement part annex ii direct eec articl decis address member state brussel februari commiss stavro dima member commiss oj direct amend regul ec european parliament council oj efsa journal pp annex note explic complétant annex ii parti de la direct cee introduct seul le type de mgm qui satisfont aux critèr généraux aux critèr spécifiqu énoncé dan la parti de annex ii sont jugé recev pour figur dan la parti de annex ii tou le mgm figur dan la parti de annex ii seront publié au journal officiel accompagné de leur caractéristiqu identif ou sourc de référenc approprié pour détermin si type de mgm peut être inscrit annex ii parti il lieu examin tou le élément le ca échéant le processu utilisé pour construir le mgm il convient de signal même si tou le aspect doivent être pri en considér seul le propriété du mgm seront examiné au regard de critèr énoncé annex ii parti si tou le constitu du mgm ont été examiné individuel jugé san danger il est probabl le mgm satisfera aux critèr innocuité cela ne doit cepend pa être considéré comm acqui cett hypothès doit être vérifié avec soin si de mgm intermédiair sont produit pour obtenir mgm définitif ce intermédiair doivent aussi être examiné au regard de critèr de annex ii parti pour chaqu type considéré afin exclur de facto utilis confiné dan son ensembl le état membr doivent veiller ce le présent lign directric soient appliqué par le utilisateur afin de facilit le respect de critèr lor de la préparat de dossier établiss innocuité de type de mgm inscrir dan la parti de annex ii ainsi par le autorité national compétent pour évaluer le respect de la réglement le dossier doivent contenir de élément de preuv préci concret pour permettr aux état membr de vérifier le déclarat concern innocuité de mgm au regard de critèr susmentionné sont justifié il conviendra appliqu le princip de précaution en ca incertitud scientifiqu aucun exempt ne sera envisagé pour mgm en absenc de preuv convaincant du respect de ce critèr autorité national compétent qui reçoit dossier cet effet doit aprè être assuré du respect de critèr transmettr ce dossier la commiss qui son tour consult le comité institué par articl de la direct au sujet de inscript du mgm en question annex ii parti le définit de term utilisé sont donné dan appendic criter généraux vérific authentif de la souch identité de la souch doit être établi authentifié le vecteur ou insert bien caractérisé en ce qui concern sa structur sa fonction tell qu ell apparaiss dan le mgm final historiqu détaillé de la souch de se modif génétiqu est trè util pour évaluer innocuité il convient de connaîtr le lien taxinomiqu avec le micro organism apparenté connu nocif car cela peut renseign sur éventuel caractéristiqu nociv qui ne expriment pa en temp normal mai qui pourraient exprim du fait de la modif génétiqu le systèm de cultur de cellul de tissu eucaryot doivent être vérifié afin en établir identité suivant le critèr de classif international par exempl atcc le renseign historiqu le compt rendu de sécurité le détail taxinomiqu le donné sur le marqueur phénotypiqu génétiqu doivent être recherché dan la littératur pertinent par exempl bergei manual determin bacteriolog articl revu scientifiqu inform donné par le société qui fourniss adn de renseign util peuvent aussi être obtenu auprè de collect de cultur de associ de collect de cultur tell la fédération mondial de collect de cultur fmcc qui publi le répertoir mondial de collect de cultur de micro organism organis européenn de collect de cultur ecco le grand collect de cultur européenn qui conserv de vast group de micro organism doivent également être prise en considér dan le ca nouvel isolat ou un souch ayant pa été étudié fond tout le question resté en suspen devront trouver un répons grâce aux test effectué pour confirm identité du mgm la question de identité pourrait en effet se poser lorsqu la souch du mgm diffèr notabl de la ou de souch parent par exempl lorsqu le mgm est issu un fusion cellulair ou lorsqu il résult de multipl modif génétiqu le test qui permett de confirm identité de la souch font appel aux méthode suivant morphologi color examen au microscop électroniqu typag sérologiqu profil nutritionnel fondé sur utilis ou la dégradat analys de isoenzym profil protéiqu de acid gra pourcentag de base empreint adn arn amplif de séquenc adn arn spécifiqu analys par sond génétiqu hybrid avec de sond adn spécifiqu de arnr séquençag de acid nucléiqu le résultat de ce test doivent être dûment étayé la situat idéal pour identif de gène présent dan le mgm final est lorsqu la séquenc complèt de nucléotid du vecteur ou de insert est connu la fonction de chaqu unité génétiqu peut alor être expliqué la taill du vecteur de insert doit se limit autant aux séquenc génétiqu nécessair pour remplir la fonction voulu de manièr réduir le risqu introduct express de fonction cryptiqu ou acquisit de caractéristiqu génétiqu souhaité attest de innocuité il convient apport la preuv de la sécurité utilis du mgm en produis de résultat essai antérieur de donné tiré de la littératur ou de compt rendu attest innocuité de organism il est noter qu un sécurité utilis attesté ne prouv pa nécessair innocuité du mgm notam lorsqu celui ci été utilisé dan de condit rigoureus contrôlé pour de raison de sécurité attest dûment établi de innocuité de la souch réceptric ou parental est déterminant pour décider si mgm satisfait au critèr innocuité le mgm peut toutefoi différer notabl de se parent il faut donc vérifier ce différenc affect pa la sécurité un prudenc particulièr impos si la modif génétiqu visait élimin un caractéristiqu nuisibl ou pathogèn de la souch réceptric ou parental dan ce ca de document prouvant clairement la suppress effect de caractéristiqu nuisibl ou potentiel nuisibl doivent être produit pour établir innocuité en absenc de donné sur la souch réceptric ou parental considéré il est utilis le donné rassemblé pour espèc ce donné complété par examen de la littératur un étude taxinomiqu de la variat de la souch au sein de espèc peuvent permettr de prouver innocuité de la souch réceptric ou parental concerné en absenc inform permett de prouver innocuité le test approprié devront être effectué pour établir innocuité du mgm stabilité génétiqu la modif génétiqu ne doit pa rendr le mgm stabl le micro organism de départ si cela risqu avoir de effet nuisibl lorsqu la sécurité est suscept être compromis par un instabilité de la modif génétiqu il convient de prouver la stabilité du mgm cett remarqu vaut en particuli lorsqu le mgm fait objet un mutat inactivant pour atténuer de propriété nociv critèr spécifiqu absenc de pathogénicité le mgm ne doit pa être capabl de provoqu de maladi ou de effet nuisibl chez homm le végétaux ou le animaux sain dan de condit normal utilis ou la suit incid relativ prévisibl comm un blessur par piqûr aiguil un ingest accidentel un exposit aérosol un dissémin entraîn un exposit de environn il exist un probabilité de individu immunodéprimé soient exposé au mgm par exempl lorsqu le mgm est destiné être utilisé dan environn cliniqu il lieu de tenir compt de effet possibl de cett exposit pour évaluer innocuité générale de cet mgm le recherch bibliographiqu le inform de base rassemblé pour examen de critèr généraux devraient fournir la plupart de inform requis pour la présent évaluat il convient également étudier le donné rel aux consign de manipul de sécurité prescrit pour espèc considéré le souch proch la consult de list organism pathogèn pour homm pour le animaux ou pour le plant est également conseillé le vecteur viraux eucaryot dont inscript annex ii parti est envisagé ne doivent pa provoqu effet nocif pour homm pour environn leur origin doit être connu de même le mécanism permett de le atténuer de stabilis le caractèr concerné il convient autant de confirm la présenc de tel caractèr dan le viru avant aprè la modif avec de tel vecteur il est préférabl de ne recourir qu de mutat par délétion le construct utilis de vecteur viraux adn ou arn issu de cultur de cellul hôte où aucun viru infectieux est utilisé ou suscept être produit sont également envisag peut considér le souch virulent espèc pathogèn avéré comm le vaccin vivant pour homm anim ne posent pa de risqu sanitair qu ell rempliss donc le critèr de annex ii parti pour autant innocuité de la souch soit établi absenc effet néfast pour homm anim ou environn attesté littératur ou la souch présent déficit stabl en facteur génétiqu de virul ou ait subi de mutat stabl dont sait qu ell atténuent suffisam la virul test de pathogénicité analys génétiqu sond génétiqu détection de phage de plasmid cartographi de restrict séquençag sond protéiqu son innocuité soit suffisam attesté le risqu de réversion un délétion ou un mutat de gène par nouveau transfert de gène doit être pri en considér si un étude bibliographiqu taxonomiqu ne livr pa le inform voulu il convient de soumettr le micro organism aux test de pathogénicité approprié ce test doivent être réalisé sur le mgm mai il peut se révéler opportun dan certain ca effectu de test sur la souch hôte ou parental lorsqu le mgm diffèr considérabl de organism ou de organism dont il dérive il faut veiller ne pa tirer de conclus hâtive quant son absenc de pathogénicité voici quelqu exempl de souch réceptric ou parental permett obtenir de mgm suscept de satisfair aux critèr requi pour pouvoir figur dan la parti de annex ii dérivé de souch bactérienn suffisam inactivé comm escherichia coli staphylococcu aureu dont la croissanc la survi dépendent de apport de nutriment absent chez homm ou dan environn en dehor du milieu de cultur par exempl besoin en acid diaminopiméliqu en thymin le cultur de cellul de tissu eucaryot végétaux ou animaux compri de mammifèr peuvent également être considéré comm de hôte suffisam inactivé le mgm dérivé de ce cellul doivent remplir le autr critèr mentionné dan le présent document absenc agent adventic nuisibl vecteur mobilis souch hôte de type sauvag pathogèn occup de nich écologiqu extrêmement spécialisé de sort qu un dissémin accidentel aurait impact minim sur environn ou bien trè répandu mai inoffens de sort qu un dissémin accidentel aurait de conséquenc minim pour homm anim le plant il agit par exempl hôte tel le bactéri lactiqu le rhizobactéri le thermophil extrêm le bactéri ou champignon produis de antibiotiqu il doit agir de micro organism dont le caractéristiqu génétiqu moléculair ont été bien étudié le vecteur ou insert tel qu il apparaiss dan le mgm final ne doivent pa contenir de gène exprim un protéin activ ou transcrit facteur de virul toxin de concentr sou un form conférant au mgm phénotyp suscept de provoqu un maladi chez homm anim ou le plant ou entraîn de effet néfast pour environn il convient éviter utilis vecteur ou insert conten de séquenc qui codent pour de caractèr nocif chez certain micro organism même il ne confèrent pa au mgm phénotyp suscept de provoqu un maladi chez homm anim ou le plant ou entraîn de effet néfast pour environn il faut également veiller ce le matériel génétiqu inséré ne code pa pour détermin de pathogénicité capabl de se substitu un mutat inactivant présent dan organism parent le phénotyp résultant vecteur peut dépendr de organism récepteur ou parent ce qui est vrai pour hôte est pa automatiqu applic lorsqu la construct est transféré hôte différent par exempl rétroviru inactivé utilisé comm vecteur dan de bactéri ou dan la plupart de ligné cellulair serait incap de produir de particul viral infectieus en revanch ce même vecteur utilisé dan un ligné cellulair encapsid produirait de particul viral infectieus selon la natur de la désactiv de séquenc inséré pourrait conférer au mgm phénotyp suscept de provoqu un maladi absenc de génotoxicité le mgm ne doit pa produir de toxin voulu ni présenter un génotoxicité accru du fait de la modif génétiqu le exotoxin le endotoxin le mycotoxin figur parmi le toxin bactérienn examen de la souch réceptric ou parental peut donner util inform sur ce point lorsqu la souch réceptric ou parental est exempt de toxin il faut prendr gard ce le vecteur ou insert introduis pa de toxin ce qu il ne stimul ou ne déréprime pa la product de toxin la recherch de toxin doit être effectué avec soin bien la présenc de ce substanc ne signifi pa nécessair qu il faill exclur le mgm de annex ii parti absenc allergénicité alor tou le micro organism sont potentiel allergis certain espèc sont de allergèn reconnu dont peut trouver la list dan le direct cee du conseil ce de la commiss ce de la commiss dan leur version modifié il convient examin si le mgm considéré apparti ce group le constitu allergis de micro organism comprenn le paroi cellulair le spore le métabolit naturel par exempl enzym protéolytiqu certain antibiotiqu si le vecteur insert sont exprimé dan le mgm final le produit géniqu ne doit pa avoir activité biologiqu suscept de produir de allergèn notabl il est noter ce critèr ne peut pa être appliqué de manièr absolu absenc agent pathogèn nuisibl le mgm ne doit pa contenir agent adventic connu tel mycoplasm viru bactéri champignon ou autr cellul végétale ou animal symbiot suscept entraîn de effet néfast utilis un souch réceptric ou parental notoir exempt agent adventic nuisibl permet éviter ce risqu mai il ne faut pa partir du princip qu mgm est nécessair exempt agent adventic parc le ou le organism parentaux étaient il se peut en effet de nouveaux agent aient été introduit pendant la construct du mgm il convient en particuli de vérifier avec soin le cultur de cellul animal ne contienn pa agent adventic potentiel nocif comm le viru de la chorio méningit lymphocytair ou de mycoplasm tel mycoplasma pneumonia le agent adventic sont parfoi difficil détecter tou le élément tendant réduir efficacité du dépistag doivent être pri en considér transfert de matériel génétiqu le matériel génétiqu inséré dan le mgm ne doit pa être transférabl ni mobilis si cela risqu de conférer phénotyp nocif au micro organism récepteur le vecteur insert ne doivent transférer aucun marqueur de résistanc au mgm si la résistanc risqu de compromettr le traitement thérapeutiqu la présenc de tel marqueur impliqu pa priori le mgm ne pourra pa être inscrit annex ii parti mai ell fait ressortir la nécessité de veiller ce de tel gène ne soient pa mobilis si le vecteur est viru cosmid ou tout type de vecteur dérivé viru il doit aussi être rendu lysogèn lorsqu il est utilisé comm vecteur de clonag absenc du répresseur ci lambda insert ne doit pa être mobilis du fait de la présenc par exempl de séquenc de proviru transférabl ou autr séquenc de transposit fonctionnel certain vecteur qui sont intégré dan le chromosom de hôte peuvent aussi être considéré comm mobilis mai analys doit être effectué ca par ca notam en ce qui concern le mécanism suscept de facilit la mobilité de chromosom par exempl présenc facteur sexuel chromosomiqu ou la transposit autr réplicon pouvant être présent chez hôte innocuité pour environn en ca de dissémin involontair de dommag pour environn ne peuvent survenir qu la condit le mgm puiss survivr qu il présent de caractéristiqu dangereus lor de évaluat de dommag pour environn il lieu de tenir compt de divers condit environnemental exist dan le état membr si nécessair envisag de scénario extrêm le ca échéant le modalité de précédent dissémin volontair ou seront précisé ainsi tout effet associé sur environn survi de organism pour détermin si mgm est suscept avoir de effet néfast pour environn ou de provoqu de maladi chez le animaux le végétaux il faut chercher savoir si se caractéristiqu biologiqu vont renforc maintenir ou affaiblir sa capacité de survi dan environn si le mgm est rendu biologiqu incap de survivr dan environn il ne survivra pa longtemp en dehor du confin de sort le risqu interact avec environn est limité étude de éventuel effet néfast pour environn doit aussi tenir compt du devenir de mgm disséminé involontair dan le réseau trophiqu dispers pour pouvoir implant dan environn mgm doit survivr la dispers trouver un nich instal la méthode de dispers la probabilité de survi pendant la dispers doivent être prise en considér de nombreux micro organism surviv lorsqu il sont dispersé dan de aérosol de gouttelett ou de insect de ver par exempl implant de organism dan environn implant dan environn particuli dépend de la natur de environn dan lequel le mgm est disséminé de sa capacité survivr au transfert dan ce nouvel environn le potentiel implant dan un nich approprié vari en fonction de la taill de la popul viabl de la taill de la nich de la fréquenc de nich adapté espèc ce potentiel est différent pour chaqu espèc la résistanc ou la sensibilité aux facteur de stress biotiqu abiotiqu joue également rôle import dan implant mgm dan environn la persist mgm dan environn pendant un périod assez longu est liée sa capacité survivr adapt aux condit environnemental ou développ taux de croissanc compétitif ce facteur peuvent être influencé par la modif génétiqu le site de intégrat dan certain ca la modif génétiqu est peu suscept de produir cet effet notam lorsqu le produit géniqu contribu la format métabolit secondair formé la fin de la croissanc est incap initi la croissanc transfert de matériel génétiqu dispos aujourd hui de davantag inform sur le transfert de matériel génétiqu entr micro organism même si le mgm un capacité de survi trè limité il import de détermin la capacité du matériel génétiqu introduit persist dan environn ou être transféré autr organism créer de nuisanc il été démontré le transfert de matériel génétiqu intervenait en condit expérimental par exempl dan le sol compri dan la rhizosphèr dan appareil digestif de animaux dan eau par conjugaison transduct ou transform le risqu de transfert de matériel génétiqu partir mgm qui un faibl probabilité de croissanc de chanc de survi limité est trè faibl transfert actif est quasiment exclu si le mgm ne contient pa de plasmid autotransfér ou de phage transducteur le risqu est trè faibl si le vecteur insert est pa autotransfér il est peu mobilis jo du jo appendix definit term document adventiti agent micro organ activ latent exist alongsid insid requir micro organ antigen molecul induc cell produc specif antibodi molecul specif recognis adapt element immun system cell cell allergen antigen sensitis individu hypersensit reaction provok individu subsequ exposur allergen allergi hypersensit reaction occur ig respons direct innocu antigen pathogen viabl bacteria cell result releas pharmacolog mediat ig sensitis mast cell produc acut inflammatori reaction symptom asthma eczema rhiniti conjug activ transfer dna host cosmid type clone vector compris plasmid co sequenc lambda phage insert diseas disturb structur function immunocompet human anim plant degre produc detect ill disord express process produc rna transcript protein polypeptid inform contain gene gmm guidanc express measur anticip level express insert genet materi mobilis passiv transfer host mobilis defect vector defect transfer function mobilis element suppli miss function pathogen abil micro organ diseas infect toxic allergen pathogen taxonom signific attribut properti speci plasmid extrachromosom replic piec dna found micro organ gener confer evolutionari advantag host cell recipi parent micro organ micro organ genet modif occur rhizobacteria bacteria inhabit rhizospher soil adher plant root eventu enter root intracellularli intercellularli rhizobacteria microbi seed inocul agricultur transduct incorpor bacteri dna bacteriophag particl transfer recipi bacteria transform uptak nake dna cell vector carrier dna rna molecul plasmid bacteriophag genet materi sequenc insert introduct host cell replic case express virul capac harm individu strain micro organ vari wide abil harm host speci