cuando tienen relaciones sheldon y amy
Al final de la tercera temporada empezó su amistad con Amy Farrah Fowler, una chica que quedó con él por intervención de Howard y Raj. Desde entonces, fueron amigos (conocidos como los "Shamy" en una amalgama de Sheldon y Amy). Sin embargo, empezaron una relación como novios oficiales a partir del capítulo 10 de la quinta temporada. Para el fin de la quinta temporada ya podían darse la mano, mientras que en la sexta la incluye en su ficha de trabajo del instituto CalTech para que la llamen en caso de emergencia. En el episodio 15 de la siguiente temporada llega a besarla en una cita, luego de una acalorada discusión en un tren. Por último, al término de la octava temporada, en "La Determinación del Compromiso" la besa otra vez, y más tarde se revela implícitamente que estaba por proponerle matrimonio, cuando Amy le corta, diciendo que "necesita tomarse un tiempo". Once horas después, Sheldon va a ver a Amy para volver a hablar de su relación de nuevo pero lo habla en otro momento para ir a la casa de Howard y Benardette para ver a la boda de Leonard y Penny a través de Internet. Sin embargo Sheldon continua provocando a Amy siendo humillada e insultada, por lo que le dice que no necesita pensar más tiempo y oficialmente terminan su relación. Para la temporada 9, a partir de varios sucesos, tales como que Sheldon le pida a Raj y a Howard encontrar a una nueva pareja, Amy ya tuvo 6 citas con tres personas diferentes. Hasta que después de varios capítulos se reconcilian y en el capítulo 11 (día del cumpleaños de Amy y estreno de la película más nueva de Star Wars) Sheldon decide ir al cumpleaños de su novia y darle como regalo una noche de intimidad. Mostrando así, una nueva fase de Sheldon.