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Desde su primera participación en la Copa Libertadores de América en 1961, Colo-Colo ha participado de 36 ediciones del campeonato de clubes más importante del continente, torneo que conquistó en 1991. Dicho logro permitió al club formar parte de la Supercopa Sudamericana, entre los años 1991 y 1997, de la Copa Intercontinental en 1991, así como de la Recopa Sudamericana y la Copa Interamericana en 1992. Adicionalmente, ha disputado 1 edición de la Copa Conmebol, 4 de la Copa Mercosur y 7 de la Copa Sudamericana, para un total de 59 participaciones en competencias internacionales.