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Su debut se produjo en Rosario Central el 14 de diciembre de 2005 en el empate 2-2 con Independiente. Tras ser considerado como promesa de la cantera rosarina fue fichado por el S.L. Benfica, dónde disputó 45 partidos y ganó tres títulos. En 2010 llamó la atención del Real Madrid, club que lo contrató por 5 años con un valor de €25.000.000. En el club español ganó su primera y única Liga de Campeones de la UEFA, convirtiéndose también en referente del plantel. En 2014-15 tuvo un breve paso por Manchester United para terminar fichando con el Paris Saint-Germain dónde estuvo 7 años y ganó 19 títulos. En 2022 se desligó de Paris para ser contratado por Juventus de Turín, allí jugó 40 partidos para volver a ser fichado S.L. Benfica después 13 años.