Druggability
ಔಷಧಿಯ ಆವಿಷ್ಕಾರದಲ್ಲಿ ಬಳಸುವ ಪದವೆಂದರೆ ಜೈವಿಕ ಗುರಿಯನ್ನು (ಪ್ರೋಟೀನ್ನಂತಹ) ವಿವರಿಸಲು ಬಳಸುವ ಪದವಾಗಿದ್ದು ಅದು ಔಷಧಕ್ಕೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಎಂದು ತಿಳಿದಿದೆ ಅಥವಾ ಊಹಿಸಲ್ಪಟ್ಟಿದೆ. ಇದಲ್ಲದೆ, ವ್ಯಾಖ್ಯಾನದ ಪ್ರಕಾರ, ಔಷಧಿಯನ್ನು ಮಾದಕದ್ರವ್ಯದ ಗುರಿಯೊಂದಿಗೆ ಬಂಧಿಸುವುದರಿಂದ ರೋಗಿಗೆ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಪ್ರಯೋಜನದೊಂದಿಗೆ ಗುರಿಯ ಕಾರ್ಯವನ್ನು ಬದಲಾಯಿಸಬೇಕು. ಮಾದಕದ್ರವ್ಯದ ಪರಿಕಲ್ಪನೆಯು ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ಸಣ್ಣ ಅಣುಗಳಿಗೆ (ಕಡಿಮೆ ಆಣ್ವಿಕ ತೂಕದ ಸಾವಯವ ಪದಾರ್ಥಗಳು) ಸೀಮಿತವಾಗಿದೆ ಆದರೆ ಚಿಕಿತ್ಸಕ ಮೊನೊಕ್ಲೋನಲ್ ಪ್ರತಿಕಾಯಗಳಂತಹ ಜೈವಿಕ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಉತ್ಪನ್ನಗಳನ್ನು ಸೇರಿಸಲು ಸಹ ವಿಸ್ತರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಔಷಧದ ಆವಿಷ್ಕಾರವು ಜೈವಿಕ ಊಹೆಯಿಂದ ಅನುಮೋದಿತ ಔಷಧಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಹಲವಾರು ಹಂತಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ. ಗುರಿ ಗುರುತಿಸುವಿಕೆಯು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಆಧುನಿಕ ಔಷಧ ಆವಿಷ್ಕಾರ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯ ಆರಂಭಿಕ ಹಂತವಾಗಿದೆ. ವಿವಿಧ ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಮಾನದಂಡಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಅಭ್ಯರ್ಥಿಯ ಗುರಿಗಳನ್ನು ಆಯ್ಕೆ ಮಾಡಬಹುದು. ಈ ಮಾನದಂಡಗಳು ರೋಗದ ಸಂಪರ್ಕವನ್ನು (ಪ್ರೋಟೀನ್ನಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ರೋಗವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತವೆ ಎಂದು ತಿಳಿದುಬಂದಿದೆ), ಯಾಂತ್ರಿಕ ತಾರ್ಕಿಕತೆ (ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಪ್ರೋಟೀನ್ ರೋಗ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯಲ್ಲಿ ಒಳಗೊಂಡಿರುವ ನಿಯಂತ್ರಕ ಮಾರ್ಗದ ಭಾಗವಾಗಿದೆ), ಅಥವಾ ಮಾದರಿ ಜೀವಿಗಳಲ್ಲಿನ ಆನುವಂಶಿಕ ಪರದೆಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರಬಹುದು. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಒಂದು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಔಷಧದ ಗುರಿಯಾಗಲು ರೋಗದ ಪ್ರಸ್ತುತತೆ ಮಾತ್ರ ಸಾಕಾಗುವುದಿಲ್ಲ. ಇದರ ಜೊತೆಗೆ, ಗುರಿಯು ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಗೆ ಯೋಗ್ಯವಾಗಿರಬೇಕು. ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯ ಮುನ್ಸೂಚನೆ ಒಂದು ಔಷಧಿಯನ್ನು ಈಗಾಗಲೇ ಒಂದು ಗುರಿಗಾಗಿ ಗುರುತಿಸಲಾಗಿದ್ದರೆ, ಆ ಗುರಿಯು ವ್ಯಾಖ್ಯಾನದ ಪ್ರಕಾರ ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯ ಗುರಿಯಾಗಿದೆ. ಯಾವುದೇ ತಿಳಿದಿರುವ ಔಷಧಿಗಳು ಗುರಿಯೊಂದಿಗೆ ಬಂಧಿಸದಿದ್ದರೆ, ವಿಕಸನೀಯ ಸಂಬಂಧಗಳು, 3ಡಿ-ರಚನಾತ್ಮಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು ಅಥವಾ ಇತರ ವಿವರಣೆಗಳನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿರುವ ವಿಭಿನ್ನ ವಿಧಾನಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯನ್ನು ಸೂಚಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ ಅಥವಾ ಊಹಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಒಂದು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕುಟುಂಬದ ಸದಸ್ಯನಾಗಿದ್ದರೆ, ಕುಟುಂಬದ ಇತರ ಸದಸ್ಯರು ಔಷಧಿಗಳಿಂದ ಗುರಿಯಾಗುತ್ತಾರೆ ಎಂದು ತಿಳಿದಿದ್ದರೆ (ಅಂದರೆ, ಸಂಘದಿಂದ "ಅಪರಾಧ") ಒಂದು ಪ್ರೋಟೀನ್ "ಮಾದಕವಸ್ತು" ಎಂದು ಊಹಿಸಲಾಗಿದೆ. ಇದು ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯ ಉಪಯುಕ್ತ ಅಂದಾಜಾಗಿದ್ದರೂ, ಈ ವ್ಯಾಖ್ಯಾನವು ಎರಡು ಪ್ರಮುಖ ಕಾರಣಗಳಿಗಾಗಿ ಮಿತಿಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆಃ (1) ಇದು ಐತಿಹಾಸಿಕವಾಗಿ ಯಶಸ್ವಿಯಾದ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಮಾತ್ರ ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆ, ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯ ಸಾಧ್ಯತೆಯನ್ನು ನಿರ್ಲಕ್ಷಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಇನ್ನೂ ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯಿಲ್ಲದ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕುಟುಂಬ; ಮತ್ತು (2) ಪ್ರೋಟೀನ್ ಕುಟುಂಬದ ಎಲ್ಲಾ ಸದಸ್ಯರು ಸಮಾನವಾಗಿ ಮಾದಕ ದ್ರವ್ಯ ಸೇವನೆಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಹೊಂದಿದ್ದಾರೆ ಎಂದು ಊಹಿಸುತ್ತದೆ. ರಚನೆ-ಆಧಾರಿತ ಇದು ಪ್ರಾಯೋಗಿಕವಾಗಿ ನಿರ್ಧರಿಸಲಾದ 3ಡಿ ರಚನೆಗಳು ಅಥವಾ ಉತ್ತಮ ಗುಣಮಟ್ಟದ ಹೋಮೋಲಜಿ ಮಾದರಿಗಳ ಲಭ್ಯತೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿದೆ. ಮಾದಕದ್ರವ್ಯದ ಈ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನಕ್ಕೆ ಹಲವಾರು ವಿಧಾನಗಳು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿವೆ ಆದರೆ ಅವೆಲ್ಲವೂ ಮೂರು ಮುಖ್ಯ ಅಂಶಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿವೆಃ ರಚನೆಯ ಮೇಲೆ ಕುಳಿಗಳು ಅಥವಾ ಚೀಲಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸುವುದು ಪಾಕೆಟ್ನ ಭೌತ ರಾಸಾಯನಿಕ ಮತ್ತು ಜ್ಯಾಮಿತೀಯ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಲೆಕ್ಕಹಾಕುವುದು ಈ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು ತಿಳಿದಿರುವ ಮಾದಕವಸ್ತು ಗುರಿಗಳ ತರಬೇತಿ ಗುಂಪಿಗೆ ಹೇಗೆ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳುತ್ತವೆ ಎಂಬುದನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸುವುದು, ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಯಂತ್ರ ಕಲಿಕೆ ಕ್ರಮಾವಳಿಗಳನ್ನು ಬಳಸುವುದು ರಚನೆ ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿಯ ಕೆಲವು ನಿಯತಾಂಕಗಳನ್ನು ಪರಿಚಯಿಸುವ ಆರಂಭಿಕ ಕೆಲಸವು ಅಬಗ್ಯಾನ್ ಮತ್ತು ಸಹೋದ್ಯೋಗಿಗಳು ಮತ್ತು ನಂತರ ಫೆಸಿಕ್ ಮತ್ತು ಸಹೋದ್ಯೋಗಿಗಳಿಂದ ಬಂದಿತು, ಎರಡನೆಯದು ಎನ್ಎಂಆರ್ ಆಧಾರಿತ ತುಣುಕು ಪರದೆಯ ಹೊಡೆತಗಳೊಂದಿಗೆ ಕೆಲವು ಭೌತ ರಾಸಾಯನಿಕ ನಿಯತಾಂಕಗಳ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸುವ ಮೂಲಕ. ಅಂದಿನಿಂದ ಸಂಬಂಧಿತ ವಿಧಾನಗಳನ್ನು ವರದಿ ಮಾಡುವ ಹಲವಾರು ಪ್ರಕಟಣೆಗಳು ಬಂದಿವೆ. ರಚನೆ-ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿಯ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನಕ್ಕಾಗಿ ಹಲವಾರು ವಾಣಿಜ್ಯ ಸಾಧನಗಳು ಮತ್ತು ದತ್ತಸಂಚಯಗಳಿವೆ. ಪ್ರೋಟೀನ್ ಡೇಟಾ ಬ್ಯಾಂಕ್ (ಪಿ. ಡಿ. ಬಿ) ಯೊಳಗಿನ ಎಲ್ಲಾ ರಚನಾತ್ಮಕ ಡೊಮೇನ್ಗಳಿಗೆ ಪೂರ್ವ-ಲೆಕ್ಕಾಚಾರದ ಔಷಧಿಯ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನಗಳ ಸಾರ್ವಜನಿಕವಾಗಿ ಲಭ್ಯವಿರುವ ದತ್ತಸಂಚಯವನ್ನು ಚಿಇಎಂಬಿಎಲ್ನ ಡ್ರಗ್ಇಬಿಐಲಿಟಿ ಪೋರ್ಟಲ್ ಮೂಲಕ ಒದಗಿಸಲಾಗಿದೆ. ಸಣ್ಣ ಅಣುವಿಗೆ ಸೂಕ್ತವಾದ ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಗುರುತಿಸಲು ರಚನೆ-ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ; ಆದಾಗ್ಯೂ, ಕೆಲವು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಹೆಲಿಕಲ್ ಮಿಮೆಟಿಕ್ಸ್ ಅನ್ನು ಬಂಧಿಸಲು ಸೂಕ್ತವಾದ ಚಡಿಗಳ ಲಭ್ಯತೆಗಾಗಿ 3D ರಚನೆಗಳನ್ನು ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮಾಡಿವೆ. ಪ್ರೋಟೀನ್-ಪ್ರೋಟೀನ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಔಷಧಿಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಪರಿಹರಿಸುವಲ್ಲಿ ಇದು ಹೆಚ್ಚು ಜನಪ್ರಿಯವಾದ ವಿಧಾನವಾಗಿದೆ. ಇತರ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ಮುನ್ಸೂಚನೆಗಳು ಮತ್ತು 3ಡಿ ರಚನೆ ಮತ್ತು ಕುಟುಂಬದ ಆದ್ಯತೆಯನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು, ಪ್ರೋಟೀನ್ನ ಇತರ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅಮೈನೊ-ಆಸಿಡ್ ಅನುಕ್ರಮದಿಂದ ಪಡೆದ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳನ್ನು (ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯ-ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿ) ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಔಷಧಿಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಅಂದಾಜು ಮಾಡಲು ಸಾಧ್ಯವಿದೆ, ಇದು ಸಣ್ಣ-ಅಣು ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಅಥವಾ ಜೈವಿಕ-ಚಿಕಿತ್ಸಕ-ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಅಥವಾ ಪ್ರೋಟೀನ್ನನ್ನು ಬಂಧಿಸುವ ಲಿಗಂಡ್ಗಳು ಅಥವಾ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು (ಲಿಗಂಡ್-ಆಧಾರಿತ ಔಷಧಿಯ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ) ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ಅನ್ವಯಿಸುತ್ತದೆ. ತರಬೇತಿಯ ಸೆಟ್ಗಳ ಪ್ರಾಮುಖ್ಯತೆಯು ಔಷಧಿ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸುವ ಎಲ್ಲಾ ವಿಧಾನಗಳು ಅವುಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲು ಬಳಸುವ ತರಬೇತಿ ಸೆಟ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಹೆಚ್ಚು ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿವೆ. ಇದು ಮೇಲೆ ಚರ್ಚಿಸಿದ ಎಲ್ಲಾ ವಿಧಾನಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದು ಪ್ರಮುಖ ಎಚ್ಚರಿಕೆಯನ್ನು ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆಃ ಅದು ಅವರು ಇಲ್ಲಿಯವರೆಗಿನ ಯಶಸ್ಸಿನಿಂದ ಕಲಿತಿದ್ದಾರೆ. ತರಬೇತಿ ಸೆಟ್ಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಕ್ಯುರೇಟೆಡ್ ಔಷಧ ಗುರಿಗಳ ದತ್ತಸಂಚಯಗಳಾಗಿವೆ; ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ ಗುರಿಗಳ ದತ್ತಸಂಚಯಗಳು (ಚಿಇಎಂಬಿಎಲ್, ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಡಿಬಿ, ಪಬ್ಚೆಮ್ ಇತ್ಯಾದಿ). ); ಅಥವಾ 3ಡಿ ರಚನೆಯ ಹಸ್ತಚಾಲಿತವಾಗಿ ಸಂಕಲಿಸಿದ ಸೆಟ್ಗಳಲ್ಲಿ ಡೆವಲಪರ್ಗಳು ಮಾದಕ ಎಂದು ತಿಳಿದಿದ್ದಾರೆ. ತರಬೇತಿ ಸೆಟ್ಗಳು ಸುಧಾರಿಸಿದಂತೆ ಮತ್ತು ವಿಸ್ತರಿಸಿದಂತೆ, ಔಷಧದ ಮಿತಿಗಳನ್ನು ಸಹ ವಿಸ್ತರಿಸಬಹುದು. ಮಾನವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಕೇವಲ 2 ಪ್ರತಿಶತವು ಪ್ರಸ್ತುತ ಅನುಮೋದಿತ ಔಷಧಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಇದಲ್ಲದೆ, ಕೇವಲ 10-15% ಮಾನವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳು ಮಾತ್ರ ರೋಗವನ್ನು ಮಾರ್ಪಡಿಸುತ್ತವೆ ಎಂದು ಅಂದಾಜಿಸಲಾಗಿದೆ, ಆದರೆ 10-15% ಮಾತ್ರ ಔಷಧಿಯಾಗಬಲ್ಲವು (ಇವೆರಡರ ನಡುವೆ ಯಾವುದೇ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧವಿಲ್ಲ), ಅಂದರೆ 1-2.25% ರೋಗವನ್ನು ಮಾರ್ಪಡಿಸುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳು ಮಾತ್ರ ಔಷಧಿಯಾಗಬಲ್ಲವು. ಆದ್ದರಿಂದ ಪತ್ತೆಯಾಗದ ಹೊಸ ಔಷಧ ಗುರಿಗಳ ಸಂಖ್ಯೆ ಬಹಳ ಸೀಮಿತವಾಗಿದೆ ಎಂದು ತೋರುತ್ತದೆ. ಸಣ್ಣ ಅಣುಗಳಿಂದ ಪ್ರೋಟೀನ್-ಪ್ರೋಟೀನ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳಿಗೆ ಅಡ್ಡಿಯಾದರೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಶೇಕಡಾವಾರು ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳನ್ನು ಔಷಧಿಯನ್ನಾಗಿ ಮಾಡಬಹುದು. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಈ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳಲ್ಲಿ ಬಹುಪಾಲು ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆ ನಡೆಸುವ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಪಾಲುದಾರರ ತುಲನಾತ್ಮಕವಾಗಿ ಸಮತಟ್ಟಾದ ಮೇಲ್ಮೈಗಳ ನಡುವೆ ಸಂಭವಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಸಣ್ಣ ಅಣುಗಳು ಈ ಮೇಲ್ಮೈಗಳಿಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಯೊಂದಿಗೆ ಬಂಧಿಸುವುದು ತುಂಬಾ ಕಷ್ಟ. ಆದ್ದರಿಂದ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳ ಮೇಲೆ ಈ ರೀತಿಯ ಬಂಧಿಸುವ ತಾಣಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಅಸಹನೀಯವೆಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿದೆ ಆದರೆ ಈ ತಾಣಗಳನ್ನು ಗುರಿಯಾಗಿಸಿಕೊಂಡು ಸ್ವಲ್ಪ ಪ್ರಗತಿಯಾಗಿದೆ (2009 ರ ಹೊತ್ತಿಗೆ). ಕೀಮೋಪ್ರೋಟಿಯೋಮಿಕ್ಸ್ ತಂತ್ರಗಳು ಇತ್ತೀಚೆಗೆ ಪ್ರೋಟಿಯೋಮ್ನ ಉದ್ದಕ್ಕೂ ಕೋವೆಲೆಂಟ್ ಆಗಿ ಮಾರ್ಪಡಿಸಬಹುದಾದ ತಾಣಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸುವ ಮೂಲಕ ಮಾದಕವಸ್ತುಗಳ ಗುರಿಯೆಂದು ಪರಿಗಣಿಸಲಾದ ವ್ಯಾಪ್ತಿಯನ್ನು ವಿಸ್ತರಿಸಿವೆ. ಹೆಚ್ಚಿನ ಓದುವ ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಬಾಹ್ಯ ಕೊಂಡಿಗಳು ಔಷಧದ ಆವಿಷ್ಕಾರ