Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors
ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್ಗಳು ಸಂಕೀರ್ಣ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಿತ ಕ್ಯಾಸ್ಕೇಡ್ನಲ್ಲಿ ಭಾಗವಹಿಸುವ ಕಿಣ್ವಗಳಾಗಿವೆ, ಇದು ಪಾಲಿಅನ್ಸಾಚುರೇಟೆಡ್ ಕೊಬ್ಬಿನಾಮ್ಲಗಳನ್ನು ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ಗಳು ಮತ್ತು ಥ್ರಂಬಾಕ್ಸೇನ್ಗಳಾಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸುತ್ತದೆ. ಅವುಗಳ ಮುಖ್ಯ ಪಾತ್ರವೆಂದರೆ ಅರಾಕಿಡೋನಿಕ್ ಆಮ್ಲವನ್ನು ಮಧ್ಯಂತರ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ಎಚ್2 ಆಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸುವುದನ್ನು ವೇಗವರ್ಧಿಸುವುದು, ಇದು ವೈವಿಧ್ಯಮಯ ಮತ್ತು ಪ್ರಬಲವಾದ ಜೈವಿಕ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ವಿವಿಧ ಪ್ರೊಸ್ಟನಾಯ್ಡ್ಗಳ ಪೂರ್ವಸೂಚಕವಾಗಿದೆ. ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್ಗಳು COX-1 ಮತ್ತು COX-2 (ಹಾಗೆಯೇ COX-3) ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಎರಡು ಪ್ರಮುಖ ಐಸೋಫಾರ್ಮ್ಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ. ಜೀರ್ಣಾಂಗವ್ಯೂಹ ಮತ್ತು ರಕ್ತದ ಪ್ಲೇಟ್ಲೆಟ್ಗಳು ಸೇರಿದಂತೆ ಅನೇಕ ರೀತಿಯ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಸ್ಟಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ಮತ್ತು ಥ್ರಂಬಾಕ್ಸೇನ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಗೆ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-1 ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. ಉರಿಯೂತದ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಮತ್ತು ಕೇಂದ್ರ ನರಮಂಡಲದಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ಜೈವಿಕ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರಮುಖ ಪಾತ್ರ ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಸ್ಥಳಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯು ಉರಿಯೂತ ಮತ್ತು ಹೈಪರ್ಅಲ್ಜೀಸಿಯಾದ ಬೆಳವಣಿಗೆಯಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಅಂಶವಾಗಿದೆ. ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳು ಆರಾಕಿಡೋನಿಕ್ ಆಮ್ಲವನ್ನು ಆಯ್ದ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ಎಚ್2 ಆಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸುವುದನ್ನು ತಡೆಯುವ ಮೂಲಕ ನೋವುನಿವಾರಕ ಮತ್ತು ಉರಿಯೂತದ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ. ಆಯ್ದ ಸಿ. ಓ. ಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯ ಹೆಚ್ಚಳ ಆಯ್ದ ಸಿ. ಓ. ಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯ ಪ್ರಚೋದನೆಯು ಎನ್. ಎಸ್. ಎ. ಐ. ಡಿ. ಗಳ ಪ್ರತಿಕೂಲ ಜಠರಗರುಳಿನ ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮಗಳಾಗಿದ್ದವು. ಎನ್ಎಸ್ಎಐಡಿಗಳ ಕ್ರಿಯೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿದ ಸ್ವಲ್ಪ ಸಮಯದ ನಂತರ, ಸಿಒಎಕ್ಸ್ನ ಪರ್ಯಾಯ ರೂಪಗಳಿಗೆ ಬಲವಾದ ಸೂಚನೆಗಳು ಹೊರಹೊಮ್ಮಿದವು, ಆದರೆ ಕಡಿಮೆ ಬೆಂಬಲಿಸುವ ಪುರಾವೆಗಳು ಕಂಡುಬಂದವು. ಸಿಒಎಕ್ಸ್ ಕಿಣ್ವವನ್ನು ಶುದ್ಧೀಕರಿಸುವುದು ಕಷ್ಟಕರವೆಂದು ಸಾಬೀತಾಯಿತು ಮತ್ತು 1988 ರವರೆಗೆ ಅದನ್ನು ಅನುಕ್ರಮಗೊಳಿಸಲಾಗಲಿಲ್ಲ. 1991ರಲ್ಲಿ ಬ್ರಿಗ್ಹ್ಯಾಮ್ ಯಂಗ್ ವಿಶ್ವವಿದ್ಯಾಲಯದಲ್ಲಿ ಡಾ. ಡಾನ್ ಸಿಮ್ಮನ್ಸ್ ಅವರು ಕ್ಲೋನ್ ಮಾಡುವ ಮೂಲಕ COX-2 ಕಿಣ್ವದ ಅಸ್ತಿತ್ವವನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸಿದರು. ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಅಸ್ತಿತ್ವವನ್ನು ದೃಢೀಕರಿಸುವ ಮೊದಲು, ಡುಪಾಂಟ್ ಕಂಪನಿಯು ಡ್ಯುಪಿ-697 ಎಂಬ ಸಂಯುಕ್ತವನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿತ್ತು, ಇದು ಅನೇಕ ಉರಿಯೂತದ ವಿರೋಧಿ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರಬಲವಾಗಿತ್ತು ಆದರೆ ಎನ್ಎಸ್ಎಐಡಿಗಳ ಅಲ್ಸರೋಜೆನಿಕ್ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರಲಿಲ್ಲ. ಒಮ್ಮೆ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಕಿಣ್ವವನ್ನು ಗುರುತಿಸಿದ ನಂತರ, ಡುಪ್-697 ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಗೆ ಬಿಲ್ಡಿಂಗ್ ಬ್ಲಾಕ್ ಆಯಿತು. ಮಾರುಕಟ್ಟೆಯನ್ನು ತಲುಪಿದ ಮೊದಲ COX-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾದ ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ಡ್ಯುಪಿ-697 ಅನ್ನು ಆಧರಿಸಿವೆ. ಮೊದಲ COX-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕವನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲು ಮತ್ತು ಮಾರಾಟ ಮಾಡಲು ಎಂಟು ವರ್ಷಗಳಿಗಿಂತ ಕಡಿಮೆ ಸಮಯ ತೆಗೆದುಕೊಂಡಿತು, ಸೆಲೆಬ್ರೆಕ್ಸ್ (ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್) ಅನ್ನು ಡಿಸೆಂಬರ್ 1998 ರಲ್ಲಿ ಪ್ರಾರಂಭಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ವಿಯೋಕ್ಸ್ (ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್) ಅನ್ನು ಮೇ 1999 ರಲ್ಲಿ ಪ್ರಾರಂಭಿಸಲಾಯಿತು. ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ಇತರ COX-2 ಆಯ್ದ ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾದ ವಾಲ್ಡಿಕಾಕ್ಸಿಬ್, ಪ್ಯಾರೆಕೋಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ಮಾವಾಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳನ್ನು ಜಾನ್ ಟ್ಯಾಲಿ ನೇತೃತ್ವದ ಮೊನ್ಸಾಂಟೊದ ಸಿಯರ್ಲೆ ವಿಭಾಗದ ತಂಡವು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದೆ. COX-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿ ಆರಂಭಿಕ ಅಧ್ಯಯನಗಳು, ಉರಿಯೂತವನ್ನು ಪ್ರಚೋದಿಸಿದಾಗ, ಪೀಡಿತ ಅಂಗವು ಅನಿರೀಕ್ಷಿತವಾಗಿ ಪ್ರೊಸ್ಟಗ್ಲಾಂಡಿನ್ಗಳನ್ನು ಉತ್ಪಾದಿಸುವ ಅಗಾಧ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ. ಈ ಹೆಚ್ಚಳವು ತಾಜಾ ಕಿಣ್ವದ ಡಿ ನೊವೊ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಿಂದಾಗಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. 1991ರಲ್ಲಿ, ರೌಸ್ ಸಾರ್ಕೊಮಾ ವೈರಸ್ನಿಂದ ರೂಪಾಂತರಗೊಂಡ ಫೈಬ್ರೊಬ್ಲಾಸ್ಟ್ಗಳಲ್ಲಿನ ಆರಂಭಿಕ-ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯ ವಂಶವಾಹಿಗಳ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯ ತನಿಖೆಯ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ಮೂಲ COX ಕಿಣ್ವಕ್ಕೆ ಹೋಲುವ, ಆದರೆ ಒಂದೇ ಆಗಿರದ ಹೊಸ mRNA ಪ್ರತಿಲೇಖನವನ್ನು ಗುರುತಿಸಲಾಯಿತು. ಸಿಒಎಕ್ಸ್ನ ಐಸೊಎಂಜೈಮ್ ಅನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಗಿದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸಲಾಗಿದೆ. ಮತ್ತೊಂದು ಗುಂಪು ಸ್ವಿಸ್ 3T3 ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಫಾರ್ಬೋಲ್-ಎಸ್ಟರ್-ಪ್ರೇರಿತ ವಂಶವಾಹಿಗಳನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡುವಾಗ COX-1 ಗೆ ಹೋಲುವ ರಚನೆಯೊಂದಿಗೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಎನ್ಕೋಡಿಂಗ್ ಮಾಡುವ ಹೊಸ ಸಿಡಿಎನ್ಎ ಪ್ರಭೇದವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿದಿದೆ. ಈ ಜೀನ್ ನಿಜವಾಗಿಯೂ ಹೊಸ COX ಕಿಣ್ವವನ್ನು ವ್ಯಕ್ತಪಡಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಅದೇ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯವು ತೋರಿಸಿದೆ. ಮೂಲ ಕಿಣ್ವ ಮತ್ತು COX-2 ಅನ್ನು ಉಲ್ಲೇಖಿಸಿ ಈ ಎರಡು ಕಿಣ್ವಗಳನ್ನು COX-1 ಎಂದು ಮರುನಾಮಕರಣ ಮಾಡಲಾಯಿತು. ಆ ಫಲಿತಾಂಶಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ, ವಿಜ್ಞಾನಿಗಳು ಆಯ್ದ COX-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕರಿಸಲು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಿದರು. 1960 ಮತ್ತು 1980ರ ನಡುವೆ ಎನ್. ಎಸ್. ಎ. ಐ. ಡಿ. ಗಳ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೆ ಅಪಾರ ಪ್ರಯತ್ನಗಳನ್ನು ಮಾಡಲಾಗಿತ್ತು, ಆದ್ದರಿಂದ ಸಿ. ಓ. ಎಕ್ಸ್-2 ಪತ್ತೆಯಾದಾಗ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ಹಲವಾರು ಫಾರ್ಮಾಕೋಫೋರ್ಗಳು ಇದ್ದವು. ಆರಂಭಿಕ ಪ್ರಯತ್ನಗಳು ಡ್ಯುಪಿ-697 ಮತ್ತು ಎನ್ಎಸ್-398 ಎಂಬ ಎರಡು ಸೀಸದ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಮಾರ್ಪಾಡುಗಳ ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕೃತವಾಗಿದ್ದವು. ಈ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಅರಿಲಾಲ್ಕೋನಿಕ್ ಆಮ್ಲದ ಪ್ರತಿರೂಪಗಳಾದ ಎನ್. ಎಸ್. ಎ. ಐ. ಡಿ. ಗಳಿಗಿಂತ ಬಹಳ ಭಿನ್ನವಾಗಿವೆ. ಆಯ್ದ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳೊಂದಿಗಿನ "ಕಾನ್ಸೆಪ್ಟ್ ಟೆಸ್ಟಿಂಗ್" ಪ್ರಯೋಗಗಳಿಂದ ಪ್ರೋತ್ಸಾಹಿಸಲ್ಪಟ್ಟ, ಮತ್ತು ಹಲವಾರು ಘನ ಲೀಡ್ಗಳು ಮತ್ತು ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನ ಸ್ವರೂಪದ ಸ್ಪಷ್ಟ ಕಲ್ಪನೆಯೊಂದಿಗೆ, ಈ ಕ್ಷೇತ್ರದ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯು ತ್ವರಿತವಾಗಿತ್ತು. ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ರಿಕಾಂಬಿನೆಂಟ್ ಕಿಣ್ವ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗಳು COX ಆಯ್ಕೆ ಮತ್ತು ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ಪ್ರಬಲವಾದ ವಿಧಾನಗಳನ್ನು ಒದಗಿಸಿದವು ಮತ್ತು ತರ್ಕಬದ್ಧವಾಗಿ ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾದ ಮೊದಲ COX-2 ಆಯ್ದ ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾದ ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ನ ಆವಿಷ್ಕಾರ ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಗೆ ಕಾರಣವಾಯಿತು. ಅಲ್ಕೈಲ್ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಲಿಕ್ ಆಮ್ಲದ ಅಡ್ಡ-ಸರಪಳಿಯನ್ನು ವಿಸ್ತರಿಸುವ ಮೂಲಕ ಎನ್. ಎಸ್. ಎ. ಐ. ಡಿ. ಗಳನ್ನು ಇಂಡೊಮೆಟಾಸಿನ್ನಂತಹ ಆಯ್ದ ಸಿ. ಓ. ಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಾಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸುವ ಪ್ರಯತ್ನಗಳನ್ನು ಮಾಡಲಾಗಿದೆ, ಆದರೆ ಯಾವುದನ್ನೂ ಮಾರಾಟ ಮಾಡಲಾಗಿಲ್ಲ. ಸ್ಟ್ರಕ್ಚರ್ ಆಕ್ಟಿವಿಟಿ ರಿಲೇಶನ್ಶಿಪ್ (ಎಸ್ಎಆರ್) ಡ್ಯುಪಿ-697 ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಗೆ ಒಂದು ಬಿಲ್ಡಿಂಗ್-ಬ್ಲಾಕ್ ಆಗಿತ್ತು ಮತ್ತು ಇಂದು ಮಾರುಕಟ್ಟೆಯಲ್ಲಿರುವ ಏಕೈಕ ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಾದ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳಿಗೆ ಮೂಲ ರಾಸಾಯನಿಕ ಮಾದರಿಯಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸಿತು. ಡಿಯುಪಿ-697 ಎಂಬುದು ಸಿಸ್-ಸ್ಟಿಲ್ಬೀನ್ ಭಾಗವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಡೈರೀಲ್ ಹೆಟೆರೊಸೈಕಲ್ ಆಗಿದೆ. ಡೈರಿಲ್ ಹೆಟೆರೊಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳ ಸ್ಟ್ರಕ್ಚರ್ ಆಕ್ಟಿವಿಟಿ ರಿಲೇಶನ್ಶಿಪ್ (ಎಸ್ಎಆರ್) ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಸಿಸ್-ಸ್ಟಿಲ್ಬೀನ್ ಭಾಗ ಮತ್ತು ಆರಿಲ್ ಉಂಗುರಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದರ ಪ್ಯಾರಾ-ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿನ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಆಯ್ಕೆಯಲ್ಲಿ ಪ್ರಮುಖ ಪಾತ್ರವಹಿಸುತ್ತವೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸಿವೆ. ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ಆರಿಲ್ ಉಂಗುರಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದರ ಮೇಲೆ ಪ್ಯಾರಾ-ಪೊಸಿಷನ್ನಲ್ಲಿ ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ ಸಬ್ಸ್ಟಿಟ್ಯೂಯೆಂಟ್ (SO2NH2) ಅನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದರೆ, ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ಮೀಥೈಲ್ಸಲ್ಫೋನ್ (SO2CH3) ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತವೆ. ಆಯ್ದುಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಗೆ ಗಂಧಕದ ಮೇಲಿನ ಉತ್ಕರ್ಷಣ ಸ್ಥಿತಿಯು ಮುಖ್ಯವಾಗಿದೆ; ಸಲ್ಫೋನ್ಗಳು ಮತ್ತು ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ಗಳು COX-2ಗೆ ಆಯ್ದವಾಗಿವೆ ಆದರೆ ಸಲ್ಫಾಕ್ಸೈಡ್ಗಳು ಮತ್ತು ಸಲ್ಫೈಡ್ಗಳು ಅಲ್ಲ. ಈ ಸ್ಟಿಲ್ಬೀನ್ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಲ್ಲಿ ಬೆಸೆಯಲಾದ ವರ್ತುಲ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯನ್ನು ವಿವಿಧ ವರ್ತುಲ ಗಾತ್ರಗಳ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಕಲ್ಪಿಸಬಹುದಾದ ಹೆಟೆರೊಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಮತ್ತು ಕಾರ್ಬೋಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಅಸ್ಥಿಪಂಜರವನ್ನು ಸೇರಿಸಲು ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಕುಶಲತೆಯಿಂದ ನಿರ್ವಹಿಸಲಾಗಿದೆ. ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನಲ್ಲಿರುವಂತೆ ಎಸ್. ಓ. 2. ಎನ್. ಎಚ್. ಸಿ. ಓ. ಸಿ. ಎಚ್. 3 ಭಾಗವು, ಇದು ವಾಲ್ಡಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗೆ ಪೂರಕ ಔಷಧಿಯಾಗಿದೆ, ಇದು ಸರಳ ಅಮೈಡ್ಗಳಿಗಿಂತ ಸೆರಿನ್ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ ಗುಂಪುಗಳ ಕಿಣ್ವದ 105-106 ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಅಸಿಟಿಲೇಟಿಂಗ್ ಏಜೆಂಟ್ ಆಗಿದೆ ಎಂದು ತಿಳಿದುಬಂದಿದೆ. ವಿವಿಧ ಚಲನೆಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳು COX-1 ಮತ್ತು COX-2ರ ಸಾಮರ್ಥ್ಯದ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತವೆ ಎಂಬ ಅಂಶದಿಂದಾಗಿ, ಮಾನವನ ಸಂಪೂರ್ಣ ರಕ್ತದಲ್ಲಿನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಮತ್ತು ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸುವುದನ್ನು ಅನೇಕ ಗುಂಪುಗಳು ಬಳಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಇದನ್ನು COX-2 ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಮತ್ತು ಆಯ್ಕೆಯ ಪ್ರಮಾಣಿತ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನವೆಂದು ಒಪ್ಪಿಕೊಳ್ಳಲಾಗಿದೆ. COX-2 ಕಿಣ್ವದ ಅಮೈನೊ ಆಸಿಡ್ ಪ್ರೊಫೈಲ್ ಮತ್ತು ಇನ್ಹಿಬಿಷನ್ ಮೆಕ್ಯಾನಿಸಮ್ನ ನಡುವಿನ ಸಂಬಂಧವು COX-2 ಆಯ್ದ ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸುವ ಕೀಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದಾದ COX-2 ನ ದೊಡ್ಡ ಸಕ್ರಿಯ ತಾಣವಾಗಿದೆ, ಇದು COX-1 ಸಕ್ರಿಯ ತಾಣಕ್ಕೆ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳಲು ತುಂಬಾ ದೊಡ್ಡ ಅಣುಗಳನ್ನು ಮಾಡಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗಿಸುತ್ತದೆ ಆದರೆ ಇನ್ನೂ COX-2 ಗೆ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳಲು ಸಾಧ್ಯವಾಗುತ್ತದೆ. COX-2 ನ ದೊಡ್ಡ ಸಕ್ರಿಯ ತಾಣವು ಭಾಗಶಃ ಧ್ರುವೀಯ ಹೈಡ್ರೋಫಿಲಿಕ್ ಸೈಡ್-ಪಾಕೆಟ್ನಿಂದಾಗಿ ರೂಪುಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ, ಇದು COX-1 ರಲ್ಲಿ Ile523, ಹಿಸ್513, ಮತ್ತು Ile434 ಅನ್ನು COX-2 ರಲ್ಲಿ Val523, Arg513, ಮತ್ತು Val434 ನಿಂದ ಬದಲಿಸುತ್ತದೆ. ವ್ಯಾಲ್523 ಐಲ್523 ಗಿಂತ ಕಡಿಮೆ ದೊಡ್ಡದಾಗಿದೆ, ಇದು ಸಕ್ರಿಯ ಸೈಟ್ನ ಪರಿಮಾಣವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ವ್ಯಾಲ್ 434 ಗೆ ಐಲ್ 434 ಅನ್ನು ಬದಲಿಸುವುದರಿಂದ ಫೆ518 ನ ಸೈಡ್-ಚೈನ್ ಹಿಂತಿರುಗಲು ಮತ್ತು ಸ್ವಲ್ಪ ಹೆಚ್ಚುವರಿ ಜಾಗವನ್ನು ಮಾಡಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. ಈ ಸೈಡ್-ಪಾಕೆಟ್ ಆರ್ಗ್ 513 ನೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-1 ರ ಹಿಸ್ 513 ಗೆ ಬದಲಿಯಾಗಿದೆ. ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳಂತಹ ಡೈರಿಲ್ ಹೆಟೆರೊಸೈಕಲ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಿಗೆ ಆರ್ಜಿ513 ಪ್ರಮುಖ ಅವಶೇಷವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಭಾವಿಸಲಾಗಿದೆ. ರಿಸೆಪ್ಟರ್ ಚಾನೆಲ್ನ ಮೇಲ್ಭಾಗದಲ್ಲಿರುವ ಲಿಯು384 ನ ಸೈಡ್-ಚೈನ್, ಸಿಒಎಕ್ಸ್-1 ರ ಸಕ್ರಿಯ ಸೈಟ್ಗೆ ಆಧಾರಿತವಾಗಿದೆ, ಆದರೆ, ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ರಲ್ಲಿ, ಇದು ಸಕ್ರಿಯ ಸೈಟ್ನಿಂದ ದೂರದಲ್ಲಿದೆ ಮತ್ತು ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನ ತುದಿಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಜಾಗವನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ. ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನಂತಹ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳಲ್ಲಿನ ಬೃಹತ್ ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ ಗುಂಪು ಅಣುವು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-1 ಮಾರ್ಗವನ್ನು ಪ್ರವೇಶಿಸುವುದನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ಅತ್ಯುತ್ತಮ ಚಟುವಟಿಕೆ ಮತ್ತು ಆಯ್ಕೆಗಾಗಿ, ವೈಸಿನಲ್ ಲಿಪೊಫಿಲಿಕ್ ಗುಂಪಿನೊಂದಿಗೆ (ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್) ಅಪರ್ಯಾಪ್ತವಾದ (ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ) ಐದು-ಸದಸ್ಯರ ಉಂಗುರಕ್ಕೆ ಜೋಡಿಸಲಾದ 4-ಮೀಥೈಲ್ಸಲ್ಫೋನಿಲ್ಫಿನಿಲ್ ಅಗತ್ಯವಿದೆ. SO2CH3 ಅನ್ನು SO2NH2 ನಿಂದ ಬದಲಾಯಿಸಬಹುದು, ಇದರಲ್ಲಿ ಲಿಪೊಫಿಲಿಕ್ ಪಾಕೆಟ್ ಅನ್ನು ಐಚ್ಛಿಕವಾಗಿ ಬದಲಿಸಿದ ಫಿನೈಲ್ ರಿಂಗ್ ಅಥವಾ ಬೃಹತ್ ಆಲ್ಕಾಕ್ಸಿ ಸಬ್ಸ್ಟಿಟ್ಯೂಯೆಂಟ್ (ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್) ಆಕ್ರಮಿಸುತ್ತದೆ. COX-2ನ ಹೈಡ್ರೋಫಿಲಿಕ್ ಸೈಡ್-ಪಾಕೆಟ್ನೊಳಗೆ, ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ (ಅಥವಾ ಸಲ್ಫೋನ್) ಗುಂಪಿನ ಆಮ್ಲಜನಕವು ಹಿಸ್ಟ್90, ಆರ್ಗ್513, ಮತ್ತು ಜಿಎಲ್ಎನ್192ಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಹೈಡ್ರೋಜನ್ ಬಂಧಗಳನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತದೆ. ಕಾಲುವೆಯ ಮೇಲ್ಭಾಗದಲ್ಲಿರುವ ಬದಲಿ ಫಿನೈಲ್ ಗುಂಪು ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಮತ್ತು ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಸ್ಟಾಟಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮೂಲಕ ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲದ ಅವಶೇಷಗಳ ಅಡ್ಡ-ಸರಪಳಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಟೈರ್385 ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಸೈಟ್ನ ಈ ಬದಿಯ ಕೆಲವು ಸ್ಟೆರಿಕಲ್ ನಿರ್ಬಂಧಗಳನ್ನು ಮಾಡುತ್ತದೆ ಆದ್ದರಿಂದ ಫಿನೈಲ್ ಗುಂಪಿನ ಸಣ್ಣ ಪರ್ಯಾಯವು ಉತ್ತಮ ಬೈಂಡಿಂಗ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಬಂಧನಕ್ಕೆ ಸ್ವಾತಂತ್ರ್ಯದ ಡಿಗ್ರಿಗಳು ಸಹ ಮುಖ್ಯವಾಗಿವೆ. ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ಕೇಂದ್ರ ಉಂಗುರವು ಆರೊಮ್ಯಾಟಿಕ್ ಉಂಗುರಗಳ ದೃಷ್ಟಿಕೋನವನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಆದ್ದರಿಂದ, ಇದು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಯಾವುದೇ ಅಮೈನೊ ಆಸಿಡ್ ಅವಶೇಷಗಳೊಂದಿಗೆ ಯಾವುದೇ ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಸ್ಟಾಟಿಕ್ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿಲ್ಲದಿದ್ದರೂ ಸಹ, COX ಕಿಣ್ವಕ್ಕೆ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಳದ ಹೆಚ್ಚಿನ ಲಿಪೊಫಿಲಿಸಿಟಿಗೆ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ಕೇಂದ್ರ ಸ್ಕ್ಯಾಫೋಲ್ಡ್ನ ಕಡಿಮೆ ಧ್ರುವೀಯತೆಯ ಅಗತ್ಯವಿರುತ್ತದೆ. ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳ ಬಂಧಿಸುವ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನದ ಮೇಲಿನ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಅವು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-1 ಮತ್ತು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಎರಡರಲ್ಲೂ ಎರಡು ಹಿಂತಿರುಗಿಸಬಹುದಾದ ಹಂತಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ ಎಂದು ತೋರಿಸುತ್ತವೆ, ಆದರೆ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ರ ಆಯ್ಕೆಯು ನಿಧಾನ ಮತ್ತು ಬದಲಾಯಿಸಲಾಗದ ಮತ್ತೊಂದು ಹಂತದಿಂದಾಗಿ ಮತ್ತು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ರ ಪ್ರತಿಬಂಧದಲ್ಲಿ ಮಾತ್ರ ಕಂಡುಬರುತ್ತದೆ, ಸಿಒಎಕ್ಸ್-1 ಅಲ್ಲ. ಬದಲಾಯಿಸಲಾಗದ ಹಂತವು COX-2 ನ ಸೈಡ್-ಪಾಕೆಟ್ಗೆ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳುವ ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ (ಅಥವಾ ಸಲ್ಫೋನ್) ಇರುವಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ. ಇದನ್ನು ಎಸ್ಸಿ-58125 (ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ನ ಸಾದೃಶ್ಯ) ಮತ್ತು ರೂಪಾಂತರಿತ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಅನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ, ಇದರಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಲಿನ್ 523 ಅವಶೇಷವನ್ನು ಐಸೊಲುಸಿನ್ 523 ನಿಂದ ಬದಲಾಯಿಸಲಾಗಿದೆ. ಬದಲಾಯಿಸಲಾಗದ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಸಂಭವಿಸಲಿಲ್ಲ, ಆದರೆ ಬದಲಾಯಿಸಬಹುದಾದ ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಗಮನಕ್ಕೆ ಬಂದಿತು. ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಪರಿಣಾಮಗಳ ಹಿಂದಿನ ಈ ಮೂರು-ಹಂತದ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನವನ್ನು ವಿವರಿಸಲು ಒಂದು ಮಾದರಿಯನ್ನು ತಯಾರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಮೊದಲ ಹಂತವು ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಕಾಲುವೆಯ ದ್ವಾರದೊಂದಿಗೆ ಪ್ರತಿರೋಧಕದ ಸಂಪರ್ಕಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ (ಇದನ್ನು ಲಾಬಿ ಪ್ರದೇಶ ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುತ್ತದೆ). ಎರಡನೇ ಹಂತವು ಲಾಬಿ ಪ್ರದೇಶದಿಂದ COX ಕಿಣ್ವದ ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಳಕ್ಕೆ ಪ್ರತಿರೋಧಕದ ಚಲನೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು. ಕೊನೆಯ ಹಂತವು ಬಹುಶಃ ಸಕ್ರಿಯ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ ಪ್ರತಿರೋಧಕದ ಮರುಸ್ಥಾಪನೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ, ಇದು ಪ್ರತಿರೋಧಕದ ಫಿನೈಲ್ಸಲ್ಫೋನಮೈಡ್ ಅಥವಾ ಫಿನೈಲ್ಸಲ್ಫೋನ್ ಗುಂಪಿನ ಬಲವಾದ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳಿಗೆ ಮತ್ತು ಪಕ್ಕದ ಪಾಕೆಟ್ನ ಅಮೈನೊ ಆಮ್ಲಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ಪೋಸ್ಟಗ್ಲ್ಯಾಂಡಿಂಗ್ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ಸ್ಗೆ ನೇರವಾಗಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿದೆ. ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ದೇಹದಾದ್ಯಂತ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಹರಡಿಕೊಂಡಿವೆ. ಎಲ್ಲಾ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ಕೇಂದ್ರ ನೋವು ನಿವಾರಕ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಹೊಂದಲು ಸಾಕಷ್ಟು ಮೆದುಳಿನ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಸಾಧಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಎಲ್ಲಾ ಉರಿಯೂತದ ಕೀಲುಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ ರಚನೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತವೆ. ಇವೆಲ್ಲವೂ ಚೆನ್ನಾಗಿ ಹೀರಲ್ಪಡುತ್ತವೆ, ಆದರೆ ಗರಿಷ್ಠ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ನಡುವೆ ಭಿನ್ನವಾಗಿರಬಹುದು. ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರೋಟೀನ್-ಬದ್ಧವಾಗಿರುತ್ತವೆ, ಮತ್ತು ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಪ್ರಕಟಿತ ಅಂದಾಜು ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ನಡುವೆ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ. ಸಂಧಿವಾತ ಮತ್ತು ಅಸ್ಥಿಸಂಧಿವಾತದ ರೋಗಿಗಳಿಗೆ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡಲು ಅನುಮೋದಿಸಲಾದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ನ ಮೊದಲ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿರೋಧಕ ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಆಗಿದೆ. ಮೌಖಿಕವಾಗಿ ನೀಡಿದಾಗ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯ ಪ್ರಮಾಣವು ಮಧ್ಯಮವಾಗಿರುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಸುಮಾರು 2 ರಿಂದ 4 ಗಂಟೆಗಳ ನಂತರ ಗರಿಷ್ಠ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಒಂದು ಅಧ್ಯಯನವು ತೋರಿಸಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯ ವ್ಯಾಪ್ತಿಯು ಚೆನ್ನಾಗಿ ತಿಳಿದಿಲ್ಲ. ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಪ್ರೋಟೀನ್ಗಳಿಗೆ, ವಿಶೇಷವಾಗಿ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಅಲ್ಬುಮಿನ್ಗೆ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬಂಧಿಸುವ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಇದು ಮಾನವರಲ್ಲಿ 455 +/- 166 ಎಲ್ನ ಸ್ಪಷ್ಟ ಪ್ರಮಾಣದ ವಿತರಣೆಯನ್ನು (ವಿಡಿ) ಹೊಂದಿದೆ ಮತ್ತು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆ-ಸಮಯದ ವಕ್ರರೇಖೆಯ (ಎಯುಸಿ) ಅಡಿಯಲ್ಲಿರುವ ಪ್ರದೇಶವು 100 ಮತ್ತು 800 ಮಿಗ್ರಾಂಗಳ ನಡುವೆ ಹೆಚ್ಚಿದ ಮೌಖಿಕ ಪ್ರಮಾಣಗಳಿಗೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಾಗುತ್ತದೆ. ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ ಅನ್ನು ಪ್ರಾಥಮಿಕವಾಗಿ ಸಿವೈಪಿ2ಸಿ9 ಐಸೊಎಂಜೈಮ್ನಿಂದ ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಲಿಕ್ ಆಮ್ಲವಾಗಿ ಮತ್ತು ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡ್ ಚಯಾಪಚಯಕ್ಕೆ ಸಿವೈಪಿ-ಅವಲಂಬಿತವಲ್ಲದ ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡೇಷನ್ ಮೂಲಕ ಚಯಾಪಚಯಗೊಳಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗಳು ಮೂತ್ರ ಮತ್ತು ಮಲದಲ್ಲಿ ಹೊರಹಾಕಲ್ಪಡುತ್ತವೆ, ಮೂತ್ರದಲ್ಲಿ ಬದಲಾಗದ ಔಷಧದ ಒಂದು ಸಣ್ಣ ಪ್ರಮಾಣವು (2 ಪ್ರತಿಶತ) ಇರುತ್ತದೆ. ಆರೋಗ್ಯವಂತ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ಇದರ ನಿರ್ಮೂಲನ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ಸುಮಾರು 11 ಗಂಟೆಗಳು (6-12 ಗಂಟೆಗಳು), ಆದರೆ ಔಷಧದ ಮನೋಭಾವದಲ್ಲಿನ ಜನಾಂಗೀಯ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು ಮತ್ತು ವಯಸ್ಸಾದವರಲ್ಲಿ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ವರದಿಯಾಗಿವೆ. ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಮೂತ್ರಪಿಂಡದ ಕಾಯಿಲೆ ಇರುವ ಜನರು ಆರೋಗ್ಯಕರ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಶೇಕಡಾ 43 ರಷ್ಟು ಕಡಿಮೆ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತಾರೆ, ಸ್ಪಷ್ಟ ಕ್ಲಿಯರೆನ್ಸ್ನಲ್ಲಿ ಶೇಕಡಾ 47 ರಷ್ಟು ಹೆಚ್ಚಾಗುತ್ತದೆ, ಮತ್ತು ಸೌಮ್ಯದಿಂದ ಮಧ್ಯಮ ಯಕೃತ್ತಿನ ದುರ್ಬಲತೆ ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳು ಸ್ಥಿರ-ಸ್ಥಿತಿಯ ಎಯುಸಿ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಿದ್ದಾರೆ ಎಂದು ನಿರೀಕ್ಷಿಸಬಹುದು. ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ವ್ಯಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಸೋಡಿಯಂ ನೀರಿನಲ್ಲಿ ಕರಗುವ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯ ಎಸ್ಟರ್ ಅಮೈಡ್ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ ಆಫ್ ವ್ಯಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಆಗಿದೆ, ಇದು ಹೊಸ ಎರಡನೇ ತಲೆಮಾರಿನ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಚುಚ್ಚುಮದ್ದಿನ ಬಳಕೆಗಾಗಿ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾದ ಮೊದಲ ಏಜೆಂಟ್ ಆಗಿದೆ. ಇದು ಯಕೃತ್ತಿನ ಕಿಣ್ವದ ಜಲವಿಚ್ಛೇದನದಿಂದ ಸಕ್ರಿಯ ರೂಪವಾದ ವಾಲ್ಡಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಆಗಿ ವೇಗವಾಗಿ ಪರಿವರ್ತನೆಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ. ಈ ಸಂಯುಕ್ತವು ನಂತರ ಮತ್ತೊಂದು ಪರಿವರ್ತನೆಗೆ ಒಳಗಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು ಸೈಟೋಕ್ರೋಮ್ P450-ಮಧ್ಯಸ್ಥ ಮಾರ್ಗ (CYP2C9, CYP3A4) ಮತ್ತು ಸೈಟೋಕ್ರೋಮ್ ಅಲ್ಲದ P450-ಮಧ್ಯಸ್ಥ ಮಾರ್ಗ ಎರಡನ್ನೂ ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತದೆ, ಇದು ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲೇಟೆಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ ಮತ್ತು ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗೆ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ. ದುರ್ಬಲವಾದ COX-2-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲೇಟೆಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್, ನಂತರ ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗೆ ಸೈಟೋಕ್ರೋಮ್ ಅಲ್ಲದ P450 ಮಾರ್ಗದಿಂದ ಮತ್ತಷ್ಟು ಚಯಾಪಚಯಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ. ಈ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗಳನ್ನು ಮೂತ್ರದಲ್ಲಿ ಹೊರಹಾಕಲಾಗುತ್ತದೆ. ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಇಂಟ್ರಾ-ಮಸ್ಕ್ಯುಲರ್ ಆಡಳಿತದ ನಂತರ ಸೋಡಿಯಂ ಗರಿಷ್ಠ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯು 15 ನಿಮಿಷಗಳಲ್ಲಿ ತಲುಪುತ್ತದೆ. ಸುಮಾರು 15-52 ನಿಮಿಷಗಳಷ್ಟು ಕಡಿಮೆ ಪ್ರಮಾಣದ ಸೀರಮ್ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಕಾರಣದಿಂದಾಗಿ, ಸೇವಿಸಿದ ನಂತರ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ವೇಗವಾಗಿ ಕಡಿಮೆಯಾಗುತ್ತದೆ. ವಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ತ್ವರಿತ ರಚನೆಯಿಂದ ಇದನ್ನು ವಿವರಿಸಬಹುದು. ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ತ್ವರಿತ ಕ್ಲಿಯರೆನ್ಸ್ಗೆ ವ್ಯತಿರಿಕ್ತವಾಗಿ, ದೀರ್ಘಾವಧಿಯ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಕಾರಣದಿಂದಾಗಿ ವಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ನಿಧಾನವಾಗಿ ಕುಸಿಯುತ್ತದೆ. ಮತ್ತೊಂದೆಡೆ, ವಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಅನ್ನು ಮೌಖಿಕವಾಗಿ ತೆಗೆದುಕೊಂಡಾಗ ಅದು ವೇಗವಾಗಿ ಹೀರಲ್ಪಡುತ್ತದೆ (1-2 ಗಂಟೆಗಳು), ಆದರೆ ಆಹಾರದ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯು ಗರಿಷ್ಠ ಸೀರಮ್ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ವಿಳಂಬಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ನಂತರ ಅದು ಮೇಲೆ ವಿವರಿಸಿದ ಅದೇ ಚಯಾಪಚಯ ಕ್ರಿಯೆಗೆ ಒಳಗಾಗುತ್ತದೆ. ಇದು ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಪ್ರೋಟೀನ್-ಬದ್ಧವಾಗಿದೆ (98 ಪ್ರತಿಶತ), ಮತ್ತು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ಸುಮಾರು 7-8 ಗಂಟೆಗಳು. ವಯಸ್ಸಾದವರಲ್ಲಿ ಅಥವಾ ಯಕೃತ್ತಿನ ದುರ್ಬಲತೆ ಇರುವವರಲ್ಲಿ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಾಗಬಹುದು ಮತ್ತು ಔಷಧದ ಶೇಖರಣೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು ಎಂಬುದನ್ನು ಗಮನಿಸಿ. ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿಲ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ ಸೇವಿಸಿದ 3 ರಿಂದ 4 ಗಂಟೆಗಳ ಒಳಗೆ ಅದರ ಗರಿಷ್ಠ ಸರಾಸರಿ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ತಲುಪುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಇದು ವಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಿಂತ ಅಥವಾ ವಾಲ್ಡೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಮಟ್ಟಕ್ಕಿಂತ ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಕಡಿಮೆಯಾಗಿದೆ. ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಸಂಧಿವಾತ ಮತ್ತು ಮಸ್ಕ್ಯುಲೋಸ್ಕೆಲಿಟಲ್ ಮತ್ತು ಹಲ್ಲಿನ ನೋವಿನ ರೋಗಿಗಳಿಗೆ ಬಳಸಲಾಗುವ ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಅನ್ನು ಮೌಖಿಕವಾಗಿ ನೀಡಿದಾಗ ಮಧ್ಯಮವಾಗಿ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳಲಾಗುತ್ತದೆ. ಅದರ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ಸ್ನ ಅಧ್ಯಯನವು ಇಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಗರಿಷ್ಠ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ಸುಮಾರು 1 ಗಂಟೆಯ ನಂತರ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ. ಇದು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಅಲ್ಬುಮಿನ್ಗೆ (ಸುಮಾರು 90 ಪ್ರತಿಶತ) ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬಂಧಿಸಲ್ಪಟ್ಟಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಮಾನವರಲ್ಲಿ 120 ಲೀಟರ್ನ ಸ್ಪಷ್ಟ ಪ್ರಮಾಣದ ವಿತರಣೆಯನ್ನು (ವಿ. ಡಿ.) ಹೊಂದಿದೆ. ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆ-ಸಮಯದ ವಕ್ರರೇಖೆಯ (ಎಯುಸಿ) ಅಡಿಯಲ್ಲಿರುವ ಪ್ರದೇಶವು ಹೆಚ್ಚಿದ ಪ್ರಮಾಣಕ್ಕೆ (5-120 ಮಿಗ್ರಾಂ) ಅನುಪಾತದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಾಗುತ್ತದೆ. ಆರೋಗ್ಯಕರ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ಎಲಿಮಿನೇಷನ್ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ಸುಮಾರು 20 ಗಂಟೆಗಳು, ಮತ್ತು ಅಂತಹ ದೀರ್ಘ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ದಿನಕ್ಕೆ ಒಮ್ಮೆ ಡೋಸೇಜ್ ಹೊಂದಲು ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ಶಕ್ತಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್, ಇತರ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳಂತೆ, ಮೂತ್ರ ಮತ್ತು ಮಲದಲ್ಲಿ ಹೊರಹಾಕಲ್ಪಡುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಅದೇ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಚಯಾಪಚಯಗೊಳ್ಳುತ್ತದೆ. ಸಿವೈಪಿ3ಎ4 ಹೆಚ್ಚಾಗಿ ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಅನ್ನು ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಲಿಕ್ ಆಸಿಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗೆ ಜೈವಿಕ ಪರಿವರ್ತನೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ, ಆದರೆ ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡ್ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗೆ ಸಿವೈಪಿ450 ಅಲ್ಲದ ಚಯಾಪಚಯ ಮಾರ್ಗವೂ ಸಹ ಕೈಯಲ್ಲಿದೆ. ಮೂತ್ರದಲ್ಲಿ ಬದಲಾಗದೆ ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ (<1 ಪ್ರತಿಶತ) ಒಂದು ಸಣ್ಣ ಭಾಗವನ್ನು ತೆಗೆದುಹಾಕಲಾಗುತ್ತದೆ. ದೀರ್ಘಕಾಲದ ಮೂತ್ರಪಿಂಡ ಕಾಯಿಲೆಯ ರೋಗಿಗಳು ಆರೋಗ್ಯಕರ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ವಿಭಿನ್ನ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯ ವಕ್ರರೇಖೆಯನ್ನು (ಎಯುಸಿ) ಹೊಂದಿರುವುದಿಲ್ಲ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಮಧ್ಯಮ ಯಕೃತ್ತಿನ ದುರ್ಬಲತೆ ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯ ವಕ್ರರೇಖೆಯನ್ನು (ಎಯುಸಿ) ಸುಮಾರು 40 ಪ್ರತಿಶತದಷ್ಟು ಹೆಚ್ಚಿಸಿದ್ದಾರೆ ಎಂದು ವರದಿಯಾಗಿದೆ. ಇತರ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಆಯ್ಕೆಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಎಟೋರಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಜನಗಳು ಮತ್ತು ಅಪಾಯಗಳ ವಿಷಯದಲ್ಲಿ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳ ಪ್ರಸ್ತುತತೆಯನ್ನು ನಿಖರವಾಗಿ ವಿವರಿಸಲು ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಧ್ಯಯನದ ಅಗತ್ಯವಿದೆ ಎಂದು ಹೇಳಲಾಗಿದೆ. ಲುಮಿರಾಕೊಕ್ಸಿಬ್ ಲುಮಿರಾಕೊಕ್ಸಿಬ್ ದುರ್ಬಲ ಆಮ್ಲವಾಗಿರುವುದರಿಂದ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳಲ್ಲಿ ವಿಶಿಷ್ಟವಾಗಿದೆ. ಅಸ್ಥಿಸಂಧಿವಾತ, ಸಂಧಿವಾತ ಮತ್ತು ತೀವ್ರವಾದ ನೋವಿನ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಇದನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ಲುಮಿರಾಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಆಮ್ಲೀಯ ಸ್ವರೂಪವು ಉರಿಯೂತದ ಪ್ರದೇಶಗಳಿಗೆ ಚೆನ್ನಾಗಿ ಭೇದಿಸಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಡುತ್ತದೆ. ಇದು ವೇಗವಾಗಿ ಮತ್ತು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ, ಗರಿಷ್ಠ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ಸುಮಾರು 1 ರಿಂದ 3 ಗಂಟೆಗಳಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ. ಒಂದು ವಿಷಯಕ್ಕೆ 400 ಮಿಗ್ರಾಂ ಡೋಸ್ ನೀಡಿದಾಗ, ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದಲ್ಲಿನ ಬದಲಾಗದ ಔಷಧದ ಪ್ರಮಾಣವು 2.5 ಗಂಟೆಗಳ ನಂತರದ ಡೋಸ್ ಮಿತವಾದ ಮೊದಲ ಪಾಸ್ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಒಂದು ಅಧ್ಯಯನವು ತೋರಿಸಿದೆ. ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದಲ್ಲಿನ ಅಂತಿಮ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು 5.4 ರಿಂದ 8.6 ಗಂಟೆಗಳವರೆಗೆ (ಸರಾಸರಿ = 6.5 ಗಂಟೆಗಳು) ಇರುತ್ತದೆ. ಸೈನೋವಿಯಲ್ ದ್ರವದ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾಗಿಂತ ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಉದ್ದವಾಗಿದೆ, ಮತ್ತು ಸೇವಿಸಿದ 24 ಗಂಟೆಗಳ ನಂತರ ಸೈನೋವಿಯಲ್ ದ್ರವದ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ಗಣನೀಯ COX-2 ಪ್ರತಿಬಂಧಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ ಎಂದು ನಿರೀಕ್ಷಿಸಲಾಗಿದೆ. ಅಲ್ಪಾವಧಿಯ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಹೊರತಾಗಿಯೂ ಕೆಲವು ಬಳಕೆದಾರರು ದಿನಕ್ಕೆ ಒಮ್ಮೆ ಮಾತ್ರೆ ಏಕೆ ಸಾಕಾಗಬಹುದು ಎಂಬುದನ್ನು ಈ ಸತ್ಯವು ವಿವರಿಸುತ್ತದೆ. ಪ್ರಮುಖ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗಳು 5-ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿ, 4 '-ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿ ಮತ್ತು 4'-ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿ-5-ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿ ಉತ್ಪನ್ನಗಳಾಗಿವೆ. ಲುಮಿರಾಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಅನ್ನು ಹೊರಹಾಕುವ ಮೊದಲು ಅದನ್ನು ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಚಯಾಪಚಯಗೊಳಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ವಿಸರ್ಜನೆಯ ಮಾರ್ಗಗಳು ಮೂತ್ರ ಅಥವಾ ಮಲದಲ್ಲಿರುತ್ತವೆ. ಗರಿಷ್ಠ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಸಾಂದ್ರತೆಯು ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಅನ್ನು ಗರಿಷ್ಠವಾಗಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸಲು ಅಗತ್ಯವಾದವುಗಳನ್ನು ಮೀರಿದೆ ಮತ್ತು ಇದು ದೀರ್ಘವಾದ ಔಷಧೀಯ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರವಾಗಿದೆ. ಇನ್ ವಿಟ್ರೊ ಲುಮಿರಾಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಇತರ ಯಾವುದೇ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳಿಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚಿನ COX-2 ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸಿದೆ. ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮಾರಾಟ ಮಾಡಲಾದ ಎರಡನೇ ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಮಾರುಕಟ್ಟೆಯಿಂದ ತೆಗೆದುಹಾಕಲಾದ ಮೊದಲನೆಯದಾಗಿದೆ. ಆರೋಗ್ಯಕರ ಮಾನವ ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ಸ್ ಅನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಿದಾಗ, ಸುಮಾರು 17 ಗಂಟೆಗಳ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಅರ್ಧ-ಜೀವಿತಾವಧಿಯೊಂದಿಗೆ 9 ಗಂಟೆಗಳಲ್ಲಿ ಗರಿಷ್ಠ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಸಾಧಿಸಲಾಯಿತು. ಎರಡನೆಯ ಗರಿಷ್ಠ ಮಟ್ಟವನ್ನು ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ, ಇದು ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯು ಕರುಳಿನ ಚಲನಶೀಲತೆಯೊಂದಿಗೆ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸಬಹುದು, ಆದ್ದರಿಂದ ಗರಿಷ್ಠ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಪೂರೈಸುವವರೆಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಶೇಖಡ ಎಪ್ಪತ್ತೊಂದು ಒಂದೂವರೆ ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಮೂತ್ರದಲ್ಲಿ ಪಡೆಯಲಾಯಿತು (ಶೇಖಡ 1ಕ್ಕಿಂತ ಕಡಿಮೆ ಭಾಗವು ಚಯಾಪಚಯಗೊಳ್ಳಲಿಲ್ಲ) ಮತ್ತು 14.2% ಅನ್ನು ಮಲದಲ್ಲಿ ಪಡೆಯಲಾಯಿತು (ಪಿತ್ತರಸದಲ್ಲಿ ಸರಿಸುಮಾರು ಶೇಖಡ 1.8ರಷ್ಟು). ಮೆಟಾಬೋಲೈಟ್ಗಳಲ್ಲಿ ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್-3 ', 4'-ಡೈಹೈಡ್ರೋಡಿಯೋಲ್, 4 '-ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್-ಓ-ಬೀಟಾ-ಡಿ-ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡ್, 5-ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್-ಓ-ಬೀಟಾ-ಡಿ-ಗ್ಲೂಕುರೊನೈಡ್, 5-ಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್, ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್-ಎರಿಥ್ರೋ-3,4-ಡೈಹೈಡ್ರೋಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿ ಆಮ್ಲ, ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್-ಥ್ರಿಯೋ-3,4-ಡೈಹೈಡ್ರೋಹೈಡ್ರಾಕ್ಸಿ ಆಮ್ಲ, ಸಿಸ್-3,4-ಡೈಹೈಡ್ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ಟ್ರಾನ್ಸ್-3,4-ಡೈಹೈಡ್ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಸೇರಿವೆ. ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಘಟನೆಗಳು ಮೊದಲ ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ ಅನ್ನು ಮಾರಾಟ ಮಾಡುವ ಮೊದಲೇ, ಈ ವರ್ಗದ ಔಷಧಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಅಪಾಯವಿರಬಹುದು ಎಂದು ತಜ್ಞರು ಅನುಮಾನಿಸಲು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಿದರು. ವಿಗೋರ್ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ (ವಿಯೋಕ್ಸ್ ಗ್ಯಾಸ್ಟ್ರೋಇಂಟೆಸ್ಟಿನಲ್ ಔಟ್ಕಮ್ಸ್ ರಿಸರ್ಚ್), ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ (ವಿಯೋಕ್ಸ್) ಅನ್ನು ನ್ಯಾಪ್ರೋಕ್ಸೆನ್ಗೆ ಹೋಲಿಸಲಾಗಿದೆ. ಅಲ್ಪಾವಧಿಯ ನಂತರ, ನ್ಯಾಪ್ರೋಕ್ಸೆನ್ ಪಡೆದ ಗುಂಪಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ ಮಯೋಕಾರ್ಡಿಯಲ್ ಇನ್ಫಾರ್ಕ್ಷನ್ನ ಐದು ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಪಾಯವಿದೆ ಎಂಬುದು ಸ್ಪಷ್ಟವಾಯಿತು. ನ್ಯಾಪ್ರೋಕ್ಸೆನ್ನ ಕಾರ್ಡಿಯೋಪ್ರೊಟೆಕ್ಟಿವ್ ಪರಿಣಾಮಗಳಿಂದಾಗಿ ಈ ವ್ಯತ್ಯಾಸವಾಗಿದೆ ಎಂದು ಲೇಖಕರು ಸೂಚಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಅಡೆನೊಮಾಗಳ ಇತಿಹಾಸ ಹೊಂದಿರುವ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ ನಿಯೋಪ್ಲಾಸ್ಟಿಕ್ ಪಾಲಿಪ್ಗಳ ಪುನರಾವರ್ತನೆಯ ಮೇಲೆ ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ನೊಂದಿಗಿನ ಮೂರು ವರ್ಷಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸುವ ಗುರಿಯನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಎ. ಪಿ. ಪಿ. ಆರ್. ಓ. ವಿ. (ಅಡೆನೊಮಾಟಸ್ ಪಾಲಿ ಪ್ರಿವೆನ್ಷನ್ ಆನ್ ವಿಯೋಕ್ಸ್) ಅಧ್ಯಯನವು ಮಲ್ಟಿಸೆಂಟರ್, ಯಾದೃಚ್ಛಿಕ, ಪ್ಲಸೀಬೊ-ನಿಯಂತ್ರಿತ, ಡಬಲ್ ಬ್ಲೈಂಡ್ ಪ್ರಯೋಗವಾಗಿದೆ. 2000 ಮತ್ತು 2001ರಲ್ಲಿ, ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಅಡೆನೊಮಾಗಳ ಇತಿಹಾಸ ಹೊಂದಿರುವ 2587 ರೋಗಿಗಳನ್ನು ನೇಮಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಅನುಸರಿಸಲಾಯಿತು. ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ವಿಷತ್ವದ ಬಗೆಗಿನ ಕಳವಳದಿಂದಾಗಿ ಅದರ ದತ್ತಾಂಶ ಸುರಕ್ಷತೆ ಮತ್ತು ಮೇಲ್ವಿಚಾರಣಾ ಮಂಡಳಿಯ ಶಿಫಾರಸುಗಳ ಮೇಲೆ ಪ್ರಯೋಗವನ್ನು ಮೊದಲೇ (ನಿರೀಕ್ಷಿತ ಪೂರ್ಣಗೊಳ್ಳುವ 2 ತಿಂಗಳುಗಳ ಮೊದಲು) ನಿಲ್ಲಿಸಲಾಯಿತು. ಅಧ್ಯಯನದ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ನೋಡುವಾಗ, 18 ತಿಂಗಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ನಂತರ ಪ್ರಾರಂಭವಾಗುವ ಪ್ಲಸೀಬೊಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವಾಗ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಅಪಾಯದಲ್ಲಿ ಸಂಖ್ಯಾಶಾಸ್ತ್ರೀಯವಾಗಿ ಗಮನಾರ್ಹ ಹೆಚ್ಚಳವನ್ನು ಇದು ತೋರಿಸಿದೆ. ನಂತರ ಸೆಪ್ಟೆಂಬರ್ 30 ರಂದು ಮೆರ್ಕ್ ಅವರು ವಿಶ್ವಾದ್ಯಂತ ವೈಯಾಕ್ಸ್ ಅನ್ನು ಸ್ವಯಂಪ್ರೇರಿತವಾಗಿ ಹಿಂತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವುದಾಗಿ ಘೋಷಿಸುವ ಸುದ್ದಿ ಪ್ರಕಟಣೆಯನ್ನು ನೀಡಿದರು. ಇತರ ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳ ಕೆಲವು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಘಟನೆಗಳ ಅಪಾಯದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಳವನ್ನು ತೋರಿಸಿವೆ, ಆದರೆ ಇತರರು ತೋರಿಸಿಲ್ಲ. ಉದಾಹರಣೆಗೆ, ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಅಧ್ಯಯನದೊಂದಿಗೆ ಅಡೆನೊಮಾ ತಡೆಗಟ್ಟುವಿಕೆ (ಎ. ಪಿ. ಸಿ) ಪ್ಲಸೀಬೊಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವಾಗ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಸಾವು, ಮಯೋಕಾರ್ಡಿಯಲ್ ಇನ್ಫಾರ್ಕ್ಷನ್, ಸ್ಟ್ರೋಕ್ ಅಥವಾ ಹೃದಯ ವೈಫಲ್ಯದ ಅಪಾಯದಲ್ಲಿ ಡೋಸ್-ಸಂಬಂಧಿತ ಹೆಚ್ಚಳವನ್ನು ತೋರಿಸಿದೆ; ಮತ್ತು ಸಕ್ಸೀವ್ ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಎಫಿಷಿಯಸಿ ಮತ್ತು ಸೇಫ್ಟಿ ಸ್ಟಡಿ I (ಎಸ್ಯುಸಿಸಿಇಎಸ್ಎಸ್-I) ಡಿಕ್ಲೋಫೆನಾಕ್ ಮತ್ತು ನ್ಯಾಪ್ರೋಕ್ಸೆನ್ಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ದಿನಕ್ಕೆ ಎರಡು ಬಾರಿ 100 ಮಿಗ್ರಾಂ ಸೆಲೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವಾಗ ಮಯೋಕಾರ್ಡಿಯಲ್ ಇನ್ಫಾರ್ಕ್ಷನ್ ಅಪಾಯವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಿದೆ; ಆದರೆ ದಿನಕ್ಕೆ ಎರಡು ಬಾರಿ 200 ಮಿಗ್ರಾಂ ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವುದರಿಂದ ಡೈಕ್ಲೋಫೆನಾಕ್ ಮತ್ತು ನ್ಯಾಪ್ರೋಕ್ಸೆನ್ಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಮಯೋಕಾರ್ಡಿಯಲ್ ಇನ್ಫಾರ್ಕ್ಷನ್ ಕಡಿಮೆ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ. ನಸ್ಮಿಯರ್ ಮತ್ತು ಇತರರು. (2005) ಪರಿಧಮನಿಯ ಬೈಪಾಸ್ ಶಸ್ತ್ರಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ನಂತರ ಪ್ಯಾರೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ವಾಲ್ಡಿಕಾಕ್ಸಿಬ್ (ಪ್ಲಸೀಬೊಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ) ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವಾಗ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಘಟನೆಗಳ ಹೆಚ್ಚಳವನ್ನು ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ ತೋರಿಸಿದೆ. ಸಂಭಾವ್ಯ ಕಾರ್ಯವಿಧಾನಗಳು COX-2 ಆಯ್ಕೆಯು ರಕ್ತನಾಳದಲ್ಲಿ ಪ್ರೊಸ್ಟಾಗ್ಲಾಂಡಿನ್ಗಳ ಅಸಮತೋಲನಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು ಎಂದು ಪ್ರಸ್ತಾಪಿಸಲಾಗಿದೆ. ಹೆಚ್ಚಿದ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಅಪಾಯಕ್ಕೆ ಇದು ವಿವರಣೆಯಾಗಿದ್ದರೆ, ಕಡಿಮೆ ಪ್ರಮಾಣದ ಆಸ್ಪಿರಿನ್ ಈ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ನಿರಾಕರಿಸಬೇಕು, ಇದು ಅಪ್ಪ್ರೊವ್ ಪ್ರಯೋಗದಲ್ಲಿ ಆಗಿರಲಿಲ್ಲ. ಅಲ್ಲದೆ, ಆಯ್ದವಲ್ಲದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಸಹ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಘಟನೆಗಳಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಳವನ್ನು ತೋರಿಸಿವೆ. ಮತ್ತೊಂದು ಸಂಭವನೀಯ ವಿವರಣೆಯನ್ನು ಲೀ ಎಚ್. ಮತ್ತು ಇತರರು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಿದರು. (2008). ಸ್ವಯಂಪ್ರೇರಿತವಾಗಿ ಅಧಿಕ ರಕ್ತದೊತ್ತಡದ ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ (ಎಸ್ಎಚ್ಆರ್) ಆಯ್ದವಲ್ಲದ ಎನ್ಎಸ್ಎಐಡಿಗಳು ಮತ್ತು ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳು ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತವೆ ಎಂದು ಅವರು ತೋರಿಸಿದರು, ಇದು ವರ್ಧಿತ ನಾಳೀಯ ಸೂಪರ್ಆಕ್ಸೈಡ್ (ಒ2−) ಅಂಶ ಮತ್ತು ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿದ ಪೆರಾಕ್ಸೈಡ್ನಿಂದ ಸೂಚಿಸಲ್ಪಡುತ್ತದೆ, ಇದು ಎನ್ಎಡಿಪಿಹೆಚ್ ಆಕ್ಸಿಡೇಸ್ನ ವರ್ಧಿತ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಗೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿದೆ, ಇದನ್ನು ಡಿಕ್ಲೋಫೆನಾಕ್ ಮತ್ತು ನ್ಯಾಪ್ರೋಕ್ಸೆನ್ ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ಪ್ರಮಾಣದಲ್ಲಿ ರೋಫೆಕಾಕ್ಸಿಬ್ ಮತ್ತು ಸೆಲಿಕೋಕ್ಸಿಬ್ನ ಬಳಕೆಯಿಂದ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ. ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದಲ್ಲಿನ ನೈಟ್ರೈಟ್ ಕೂಡ ಕಡಿಮೆಯಾಗಿದ್ದು, ಇದು ನಾಳೀಯ ನೈಟ್ರಿಕ್ ಆಕ್ಸೈಡ್ (ಎನ್. ಓ.) ನ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯು ಕಡಿಮೆಯಾಗಿರುವುದನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಎಂಡೋಥೆಲಿಯಲ್ ನೈಟ್ರಿಕ್ ಆಕ್ಸೈಡ್ ಸಿಂಥೇಸ್ (ಇ. ಎನ್. ಓ. ಎಸ್.) ನ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯು ಕಡಿಮೆಯಾಗಿರುವುದರಿಂದ ಮತ್ತು ಕೆಲವು ಉತ್ಪನ್ನಗಳಿಗೆ ಇ. ಎನ್. ಓ. ಎಸ್. ಎಂ. ಆರ್. ಎನ್. ಎ. ಯ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯು ಕಡಿಮೆಯಾಗದ ಕಾರಣ, ಈ. ಎನ್. ಓ. ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿನ ಈ ಇಳಿಕೆಯು ಉಂಟಾಗಲಿಲ್ಲ. NO ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿನ ಇಳಿಕೆಯನ್ನು, ಬದಲಿಗೆ, eNOS ಕಾರ್ಯದ ನಷ್ಟದಿಂದ ವಿವರಿಸಬಹುದು. ಇ. ಎನ್. ಓ. ಎಸ್. ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸಲು, ಇದು ಡೈಮರ್ ಅನ್ನು ರೂಪಿಸಬೇಕು ಮತ್ತು ಅದರ ಕೋಫ್ಯಾಕ್ಟರ್ ಬಿ. ಎಚ್. 4 ಅನ್ನು ಹೊಂದಿರಬೇಕು, ಇದು ನೈಸರ್ಗಿಕವಾಗಿ ಸಂಭವಿಸುವ ಅತ್ಯಂತ ಪ್ರಬಲವಾದ ಕಡಿಮೆಗೊಳಿಸುವ ಏಜೆಂಟ್ಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದಾಗಿದೆ. BH4 ಪೆರಾಕ್ಸಿನೈಟ್ರೈಟ್ನ (ONOO−) ಉತ್ಕರ್ಷಣಕ್ಕೆ ಸಂವೇದನಾಶೀಲವಾಗಿದೆ, ಇದು O2−ನೊಂದಿಗೆ NO ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಿಸಿದಾಗ ಉತ್ಪತ್ತಿಯಾಗುತ್ತದೆ, ಆದ್ದರಿಂದ BH4ನ ಸವಕಳಿಯು ಅತಿಯಾದ ಉತ್ಕರ್ಷಣ ಒತ್ತಡದಿಂದ ಸಂಭವಿಸಬಹುದು (ಇದು NSAIDಗಳಿಂದ ಉಂಟಾಗಬಹುದು) ಮತ್ತು ಆದ್ದರಿಂದ, eNOS ಅಪಸಾಮಾನ್ಯ ಕ್ರಿಯೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗಬಹುದು ಎಂದು ಊಹಿಸಲಾಗಿದೆ. ಇ. ಎನ್. ಓ. ಎಸ್. ಅನ್ನು ಬೇರ್ಪಡಿಸದಿರುವುದು ಎಂದು ಕರೆಯಲಾಗುವ ಈ ಅಪಸಾಮಾನ್ಯ ಕ್ರಿಯೆಯು, ಇ. ಎನ್. ಓ. ಎಸ್. ನಿಂದ O2-ಉತ್ಪಾದನೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ, ಇದರಿಂದಾಗಿ ಇ. ಎನ್. ಓ. ಎಸ್. ನಿಂದ ಉತ್ಪತ್ತಿಯಾಗುವ ಹೆಚ್ಚು ಉತ್ಕರ್ಷಣ ಒತ್ತಡಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಒಂದು ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ, ಆಯ್ದ COX-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳು ಮತ್ತು ಆಯ್ದವಲ್ಲದ NSAIDಗಳು ಎರಡೂ ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತವೆ, ಆಯ್ದವಲ್ಲದ NSAIDಗಳ ಬಳಕೆಯಿಂದ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪರಿಣಾಮಗಳು ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ. ಇದು ಪ್ರೋಸ್ಟಾಸಿಕ್ಲಿನ್/ಥ್ರಂಬಾಕ್ಸೇನ್ ಅಸಮತೋಲನಕ್ಕೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಊಹೆಯೊಂದಿಗೆ ಹೊಂದಿಕೊಳ್ಳಬಹುದು. ಅಂದರೆ, ಆಯ್ದವಲ್ಲದ ಎನ್ಎಸ್ಎಐಡಿಗಳು ಹೆಚ್ಚು ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತವೆಯಾದರೂ, ಅವು ಪ್ಲೇಟ್ಲೆಟ್ಗಳ ಒಟ್ಟುಗೂಡಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತವೆ, ಆದರೆ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು ಪ್ರೊಸ್ಟಾಸಿಕ್ಲಿನ್ ಉತ್ಪಾದನೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತವೆ, ಮತ್ತು ಆದ್ದರಿಂದ, ಆಯ್ದವಲ್ಲದ ಎನ್ಎಸ್ಎಐಡಿಗಳಿಗೆ ಹೃದಯರಕ್ತನಾಳದ ಅಪಾಯವು ಕಾಕ್ಸಿಬ್ಗಳಿಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚಾಗಿರುವುದಿಲ್ಲ. ಇತರ ಊಹೆಗಳ ಪೈಕಿ ಹೆಚ್ಚಿದ ರಕ್ತದೊತ್ತಡ, ಎಪಿ-ಲಿಪೊಕ್ಸಿನ್ಗಳ ಉತ್ಪಾದನೆಯು ಕಡಿಮೆಯಾಗುವುದು (ಇದು ಉರಿಯೂತದ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ), ಮತ್ತು ಆಯ್ದ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಪ್ರತಿರೋಧಕಗಳನ್ನು ಬಳಸುವಾಗ ನಾಳೀಯ ಮರುರೂಪಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ತಡೆಯುವುದು. ಅರಾಕಿಡೋನಿಕ್ ಆಸಿಡ್ ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್ ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್ 1 ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್ 2 ಎನ್ಎಸ್ಎಐಡಿ ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಆಯ್ದ ಪ್ರತಿರೋಧಕ ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಸೈಕ್ಲೋಆಕ್ಸಿಜನೇಸ್ 2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳು, ಸಿಒಎಕ್ಸ್-2 ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್ಗಳ ಆವಿಷ್ಕಾರ ಮತ್ತು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಯನ್ನು ಸಹ ನೋಡಿ.