Retosiban
ಜಿ. ಎಸ್. ಕೆ-221,149-ಎ ಎಂದೂ ಕರೆಯಲಾಗುವ ರೆಟೋಸಿಬನ್ ಮೌಖಿಕ ಔಷಧಿಯಾಗಿದ್ದು, ಇದು ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ ವಿರೋಧಿ ಔಷಧಿಯಾಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತದೆ. ಅವಧಿಪೂರ್ವ ಹೆರಿಗೆಯ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ಇದನ್ನು ಗ್ಲಾಕ್ಸೊ ಸ್ಮಿತ್ಕ್ಲೈನ್ ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿದೆ. ರೆಟೋಸಿಬನ್ ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕಕ್ಕೆ (ಕಿ = 0.65 ಎನ್ಎಂ) ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಕರ್ಷಣೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ ಮತ್ತು ಸಂಬಂಧಿತ ವಾಸೊಪ್ರೆಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗಿಂತ 1400 ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಅವಧಿಪೂರ್ವ ಹೆರಿಗೆ ಮತ್ತು ಅಕಾಲಿಕ ಜನನವನ್ನು ತಡೆಗಟ್ಟಲು ಇದನ್ನು ಬಳಸಲಾಗಿದೆ. ಫಾರ್ಮಕಾಲಜಿ ರೆಟೋಸಿಬನ್ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಟೋಕೋಲಿಟಿಕ್ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಇಂಟ್ರಾವೀನಸ್ ಮತ್ತು ಮೌಖಿಕ ಆಡಳಿತದಿಂದ ಇದು ಗರ್ಭಿಣಿಯಲ್ಲದ ಹೆಣ್ಣು ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್-ಪ್ರೇರಿತ ಗರ್ಭಾಶಯದ ಸಂಕೋಚನಗಳಲ್ಲಿ ಡೋಸ್-ಅವಲಂಬಿತ ಇಳಿಕೆಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ. ತಡವಾದ ಅವಧಿಯ ಗರ್ಭಿಣಿ ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಇದು ಇಂಟ್ರಾವೆನಸ್ ಆಡಳಿತದ ಮೂಲಕ ಡೋಸ್-ಅವಲಂಬಿತ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಸ್ವಾಭಾವಿಕ ಗರ್ಭಾಶಯದ ಸಂಕೋಚನಗಳನ್ನು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಮಾನವರಲ್ಲಿ ರೆಟೊಸಿಬನ್ ಗರ್ಭಾವಸ್ಥೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಅವಧಿಪೂರ್ವ ಜನನವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಸ್ವಯಂಪ್ರೇರಿತ ಅವಧಿಪೂರ್ವ ಹೆರಿಗೆ ಹೊಂದಿರುವ ಮಹಿಳೆಯರಲ್ಲಿ ಇಂಟ್ರಾವೆನಸ್ ರೆಟೊಸಿಬನ್ ಅನ್ನು ನೀಡುವುದು ಪ್ಲಸೀಬೊಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಹೆರಿಗೆಯ ಸಮಯದಲ್ಲಿ 1 ವಾರಕ್ಕಿಂತ ಹೆಚ್ಚಿನ ಹೆಚ್ಚಳ, ಅವಧಿಪೂರ್ವ ಹೆರಿಗೆಯಲ್ಲಿ ಗಮನಾರ್ಹ ಇಳಿಕೆ, ಗರ್ಭಾಶಯದ ನಿಶ್ಚಲತೆಯಲ್ಲಿ ಗಮನಾರ್ಹವಲ್ಲದ ಹೆಚ್ಚಳ ಮತ್ತು ಅನುಕೂಲಕರ ಸುರಕ್ಷತಾ ಪ್ರೊಫೈಲ್ನೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದೆ. ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಅಪಾಯದಲ್ಲಿರುವ ಸ್ವಯಂಪ್ರೇರಿತ ಅವಧಿಪೂರ್ವ ಹೆರಿಗೆಯ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಲ್ಲಿ ಪರಿಕಲ್ಪನೆಯ ಪುರಾವೆಯನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತವೆ ಫಾರ್ಮಾಕೋಕೈನೆಟಿಕ್ಸ್ ರೆಟೊಸಿಬನ್ನ ಮೌಖಿಕ ಜೈವಿಕ ಲಭ್ಯತೆಯು ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ 100% ನ ಕ್ರಮದಲ್ಲಿ 1.4 ಗಂಟೆಗಳ ಅರ್ಧ ಜೀವಿತಾವಧಿಯೊಂದಿಗೆ ಇರುತ್ತದೆ. ಇದು ಮೂರು ಪೂರ್ವ-ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಭೇದಗಳಿಂದ (ಇಲಿ, ನಾಯಿ, ಸಿನೊಮೊಲ್ಗಸ್ ಮಂಗ) ಸೂಕ್ಷ್ಮಜೀವಿಗಳಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆ ಮತ್ತು ಮಧ್ಯಮ ಆಂತರಿಕ ತೆರವು ಮತ್ತು ಮಾನವ ಸೂಕ್ಷ್ಮಜೀವಿಗಳಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆ ಆಂತರಿಕ ತೆರವು ಹೊಂದಿದೆ. ಇದು ಐಸಿ50> 100ಎಂಎಂ, ಕಡಿಮೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಬೈಂಡಿಂಗ್ (<80 ಪ್ರತಿಶತ) ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ಮುನ್ಸೂಚನೆಯ ಸಿಎನ್ಎಸ್ ನುಗ್ಗುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಯಾವುದೇ ಗಮನಾರ್ಹ ಪ್ರತಿಬಂಧವಿಲ್ಲದ ಉತ್ತಮ ಸೈಟೋಕ್ರೋಮ್ ಪಿ450 (ಸೈಪ್450) ಪ್ರೊಫೈಲ್ ಅನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಭೌತಿಕ ಮತ್ತು ರಾಸಾಯನಿಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳು ಶಾರೀರಿಕ pH ನಲ್ಲಿ, ರೆಟೊಸಿಬನ್ ಚಾರ್ಜ್ ಮಾಡದ ಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿದೆ. ಇದು ಉತ್ತಮ ಕರಗುವಿಕೆಯನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ (> 0.02 ಮಿ. ಗ್ರಾಂ./ಮಿಲಿ), ಇದು 2.2ರ ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ರೆಟೋಸಿಬನ್ 3 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಆರ್-ಇಂಡನಿಲ್ ಗುಂಪು ಮತ್ತು 6 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಆರ್ (ಎಸ್-ಸೆಕ್ಬುಟೈಲ್) ಹೊಂದಿರುವ ಕೇಂದ್ರ 2,5 ಡೈಕೋಟೋಪೈಪೆರಾಜೈನ್ ಉಂಗುರವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತದೆ, ಎರಡೂ ಪರಸ್ಪರ ಸಿಸ್ ಆಗಿರುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಎನ್-1 ಸ್ಥಾನಕ್ಕೆ ಜೋಡಿಸಲಾದ ಅಸಿಕ್ಲಿಕ್ ಅಮೈಡ್ನಲ್ಲಿ 7 ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಆರ್-2-ಮೀಥೈಲ್ ಆಕ್ಸಜೋಲ್ ಉಂಗುರವನ್ನು ಹೊಂದಿರುತ್ತದೆ. ರೆಟೋಸಿಬನ್ (3ಆರ್, 6ಆರ್, 7ಆರ್)-ಐಸೋಮರ್ ಆಗಿದೆ ಮತ್ತು ಇದು ಸಬ್-ನ್ಯಾನೊಮೋಲಾರ್ (ಕಿ = 0.65 ಎನ್ಎಂ) ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ ವಿರೋಧಿ, ಆದರೆ (3ಆರ್, 6ಆರ್, 7ಎಸ್)-ಐಸೋಮರ್ ಅಲ್ಲಿ ಸಿ-7ರಲ್ಲಿರುವ ಅಮೈಡ್ ಸೈಡ್-ಚೈನ್ನಲ್ಲಿನ ಸ್ಟೀರಿಯೋಕೆಮಿಸ್ಟ್ರಿಯು ತಲೆಕೆಳಗಾಗುತ್ತದೆ, ಇದು 10 ಪಟ್ಟು ಕಡಿಮೆ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ 2,5 ಡೈಕೆಟೊಪೈರಾಜೈನ್ ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ವಿರೋಧಿಗಳ ಈ ಸರಣಿಯಲ್ಲಿ (3S, 6S, 7S) ಐಸೋಮರ್ (3R, 6R, 7R)-ಐಸೋಮರ್ಗಿಂತ> 500 ಕಡಿಮೆ ಸಕ್ರಿಯವಾಗಿರುತ್ತದೆ. 2, 5 ಡೈಕೆಟೊಪೈಪರಾಜಿನ್ ಎಸೆನ್ಷಿಯಲ್ ಕೋರ್ ಜೊತೆಗೆ, ರೆಟೊಸಿಬನ್ ಅದರ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವ ಮತ್ತು ಸುರಕ್ಷತೆಯನ್ನು ಸುಧಾರಿಸುವ ಹಲವಾರು ರಚನಾತ್ಮಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಸಹ ಹೊಂದಿದೆ. 3ನೇ ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿರುವ ಇಂಡನೈಲ್ ಗುಂಪು ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ ವಿರೋಧಿ ಸಾಮರ್ಥ್ಯದ ದೃಷ್ಟಿಯಿಂದ ಉತ್ತಮ ಆಯ್ಕೆಯಾಗಿದೆ, ಅದರ ಬದಲಿಗೆ ಫೆನೆಥೈಲ್ ಮತ್ತು ಬೆಂಜೈಲ್ ಗುಂಪುಗಳು ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಪ್ರಗತಿಶೀಲವಾಗಿ ದುರ್ಬಲಗೊಳಿಸಲು ಕಾರಣವಾಯಿತು. ಸಿ-3ಯಲ್ಲಿ, 4-ಇಂಗಾಲದ ಶಾಖೆಯ ಆಲ್ಕೈಲ್ಗೆ ಆದ್ಯತೆ ನೀಡಲಾಗುತ್ತಿದ್ದು, ಆರ್ (ಎಸ್-ಸೆಕೆಬ್ಯುಟೈಲ್) ಅತ್ಯುತ್ತಮವಾಗಿದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ; ಸಣ್ಣ ಆಲ್ಕೈಲ್ ಗುಂಪುಗಳು ವಿರೋಧಿ ಚಟುವಟಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತವೆ. 7ನೇ ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿರುವ 2-ಮೀಥೈಲ್ ಆಕ್ಸಜೋಲ್ ಉಂಗುರವು ಉತ್ತಮ ಜಲೀಯ ಕರಗುವಿಕೆ, ಕಡಿಮೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಬಂಧಿಸುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಕನಿಷ್ಠ ಸೈಪ್ 450 ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ. ಈ ರಚನೆ-ಚಟುವಟಿಕೆಯ ಸಂಬಂಧವು (ಎಸ್ಎಆರ್) ರೆಟೋಸಿಬನ್ ಸಂಕೀರ್ಣದಲ್ಲಿರುವ ಮಾನವ ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕದ ಸ್ಫಟಿಕ ರಚನೆಯಿಂದ ಬೆಂಬಲಿತವಾಗಿದೆ, ಅಲ್ಲಿ ಲಿಪೊಫಿಲಿಕ್ ಇಂಡಾನಿಲ್ ಪರ್ಯಾಯವು ಬಂಧಿಸುವ ಪಾಕೆಟ್ನ ಕೆಳಭಾಗದಲ್ಲಿರುವ ಆಳವಾದ, ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ಹೈಡ್ರೋಫೋಬಿಕ್ ಬಿರುಕುಗಳಿಗೆ ಭೇದಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಆಕ್ಸಜೋಲ್-ಮಾರ್ಫೋಲಿನ್ ಅಮೈಡ್ ಭಾಗವು ಬಾಹ್ಯಕೋಶೀಯ ಮೇಲ್ಮೈಗೆ ಹತ್ತಿರದಲ್ಲಿದೆ. ಆಕ್ಸಜೋಲ್ ಉಂಗುರವು ಅತ್ಯಂತ ದ್ರಾವಕ-ಒಡ್ಡಿದ ಪರ್ಯಾಯವಾಗಿದೆ, ಮತ್ತು ಮಾರ್ಫೋಲಿನ್ ಉಂಗುರವು ಗ್ರಾಹಕದೊಂದಿಗೆ ಯಾವುದೇ ನೇರ ಸಂವಹನವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವುದಿಲ್ಲ. 2, 5-ಡೈಕೆಟೊಪೈಪೆರಾಜೈನ್ ಕೋರ್ ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ ಧ್ರುವೀಯ ಸಂವಹನ ಇಂಟರ್ಫೇಸ್ ಮೂಲಕ ಗ್ರಾಹಕದೊಂದಿಗೆ ಸಂವಹನ ನಡೆಸುತ್ತದೆ. ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆ ರೆಟೊಸಿಬನ್ ಒಂದು ಆವರ್ತಕ ಡಿಪೆಪ್ಟೈಡ್ ಅಥವಾ 2,5-ಡೈಕೆಟೊಪೈಪೆರಾಜೈನ್ ಆಗಿದೆ ಮತ್ತು ಇವುಗಳು ಅನುಗುಣವಾದ ರೇಖೀಯ ಡಿಪೆಪ್ಟೈಡ್ ಅನ್ನು ಆವರ್ತಿಸುವ ಮೂಲಕ ರೂಪುಗೊಳ್ಳುತ್ತವೆ. ರೆಟೋಸಿಬನ್ 8 ರ ಸಣ್ಣ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯ-ಪ್ರಮಾಣದ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚು ಸ್ಟೀರಿಯೋಸೆಲೆಕ್ಟಿವ್ ಸಂಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ, ರೇಖೀಯ ಪೆಪ್ಟೈಡ್ 5 ಅನ್ನು ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಿಬೆನ್ಜಿಲ್ (ಸಿಬಿಝಡ್) ಸಂರಕ್ಷಿತ ಆರ್-ಇಂಡಾನಿಲ್ಗ್ಲೈಸಿನ್ 1, ಡಿ-ಅಲೋಯಿಸೋಲ್ಯೂಸಿನ್ ಮೀಥೈಲ್ ಈಸ್ಟರ್ ಹೈಡ್ರೋಕ್ಲೋರೈಡ್ 2,2-ಮೀಥೈಲೋಕ್ಸಜೋಲ್-4-ಕಾರ್ಬಾಕ್ಸಾಲ್ಡಿಹೈಡ್ 3 ಮತ್ತು 2-ಬೆಂಜೈಲೋಕ್ಸಿಫೆನಿಲಿಸೋನೈಟ್ರೈಲ್ 4 ರ ನಾಲ್ಕು-ಘಟಕ ಯುಜಿ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯಿಂದ ರಚಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಸಿಬಿಝಡ್ ಮತ್ತು ಬೆಂಜೈಲ್ ರಕ್ಷಿಸುವ ಗುಂಪುಗಳನ್ನು ತೆಗೆದುಹಾಕಲು ಹೈಡ್ರೋಜನೀಕರಣವು, ಫೀನಾಲಿಕ್ ಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಡಿಪೆಪ್ಟೈಡ್ 6 ಅನ್ನು ನೀಡಲು ರೇಖೀಯ ಪೆಪ್ಟೈಡ್ 5 ರ ಸೈಕ್ಲೈಸೇಶನ್ ಅನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸಿತು. ಫೀನಾಲಿಕ್ ಅಮೈಡ್ನ ಜಲವಿಚ್ಛೇದನವು, ಕಾರ್ಬೊನಿಲ್ ಡೈಮಿಡಾಜೋಲ್ (ಸಿಡಿಐ) ನೊಂದಿಗೆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಿಸುವ ಮೂಲಕ, ಜಲೀಯ ಹೈಡ್ರೋಕ್ಲೋರಿಕ್ ಆಮ್ಲದ ಸೇರ್ಪಡೆಯು ಆಮ್ಲ 7 ಅನ್ನು ನೀಡಿತು, ಇದನ್ನು ಪೆಪ್ಟೈಡ್ ಕಪ್ಲಿಂಗ್ ರೀಜೆಂಟ್ ಪೈಬಿಒಪಿ (ಬೆಂಜೋಟ್ರಿಯಾಜೋಲ್-1-ಐಲಾಕ್ಸಿಟ್ರಿಪಿರೋಲಿಡಿನೋಫಾಸ್ಫೋನಿಯಂ ಹೆಕ್ಸಾಫ್ಲೋರೋಫಾಸ್ಫೇಟ್) ಯೊಂದಿಗೆ ಆಮ್ಲವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವ ಮೂಲಕ ಅಮೈಡ್ ರೆಟೋಸಿಬನ್ 8 ಆಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸಲಾಯಿತು. ರೇಖೀಯ ಪೆಪ್ಟೈಡ್ 5 ಮತ್ತು ಆವರ್ತಕ ಡಿಪೆಪ್ಟೈಡ್ 6 ಎಕ್ಸೋಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಅಮೈಡ್ನಲ್ಲಿರುವ ಡಯಾಸ್ಟೀರಿಯೋಐಸೋಮರ್ಗಳ (7ಆರ್ಎಸ್) ಮಿಶ್ರಣವಾಗಿದ್ದರೂ, ಸಕ್ರಿಯ ಫೀನಾಲಿಕ್ ಅಮೈಡ್ನ ಹೈಡ್ರೋಕ್ಲೋರಿಕ್ ಆಮ್ಲದ ಜಲವಿಚ್ಛೇದನವು ಎಕ್ಸೋಸೈಕ್ಲಿಕ್ ಸ್ಥಾನದಲ್ಲಿ ಎಪಿಮೆರೈಸೇಶನ್ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಅಗತ್ಯವಿರುವ (7ಆರ್)-ಸ್ಟೀರಿಯೋಕೆಮಿಸ್ಟ್ರಿಯೊಂದಿಗೆ ಆಮ್ಲ 7 ಅನ್ನು ಪ್ರಮುಖ ಉತ್ಪನ್ನವಾಗಿ ನೀಡುತ್ತದೆ. ಅಟೋಸಿಬನ್ ಬರುಸಿಬನ್ ಎಪೆಲ್ಸಿಬನ್ ಎಲ್-368,899 ಎಲ್-371,257 ಉಲ್ಲೇಖಗಳು ಇಂಡನ್ಸ್ 4-ಮಾರ್ಫೋಲಿನಿಲ್ ಸಂಯುಕ್ತಗಳು ಆಕ್ಸಜೋಲ್ಸ್ ಡಿಕೇಟೊಪೈಪೆರ್ಜೈನ್ಸ್ ಆಕ್ಸಿಟೋಸಿನ್ ಗ್ರಾಹಕ ವಿರೋಧಿಗಳನ್ನು ಸಹ ನೋಡಿ.