JTV-519
জেটিভি-519 (কে201) একটি 1,4-বেনজোথিয়াজেপাইন ডেরিভেটিভ যা অনেক সেলুলার লক্ষ্যের সাথে যোগাযোগ করে। উচ্চ রক্তচাপ, অ্যাঞ্জিনা পেক্টোরিস এবং কিছু ধরনের অ্যারিথমিয়ার চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত একটি সিএ2 + চ্যানেল ব্লকার ডিল্টিয়াজেমের সাথে এর অনেক কাঠামোগত মিল রয়েছে। জেটিভি-519 কার্ডিয়াক মায়োসাইটের সার্কোপ্লাজমিক রেটিকুলামে (এসআর) রাইনোডাইন রিসেপ্টরকে (আরআইআর2) তার বদ্ধ অবস্থায় আবদ্ধ করে এবং স্থিতিশীল করে কাজ করে। এটি কার্ডিয়াক অ্যারিথমিয়া, হার্ট ফেইলিউর, ক্যাটেকোলামাইনার্জিক পলিমরফিক ভেন্ট্রিকুলার টাকিকার্ডিয়া (সিপিভিটি) এবং স্টোর ওভারলোড-ইনডিউসড সিএ2 + রিলিজ (এসওআইসিআর)-এর চিকিৎসায় ব্যবহার করা যেতে পারে। বর্তমানে, এই ওষুধটি শুধুমাত্র প্রাণীদের উপর পরীক্ষা করা হয়েছে এবং এর পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া এখনও অজানা। গবেষণা অব্যাহত থাকায়, কিছু গবেষণায় একটি ডোজ-নির্ভর প্রতিক্রিয়াও পাওয়া গেছে; যেখানে 0.3 মাইক্রোমিটার-এ ব্যর্থ হৃৎপিণ্ডে কোনও উন্নতি দেখা যায় না এবং 1 মাইক্রোমিটার-এ প্রতিক্রিয়া হ্রাস পায়। জেটিভি-519-এর সাথে চিকিত্সার মধ্যে রয়েছে বন্ধ অবস্থায় রাইআর2-এর স্থিতিশীলতা, ডায়াস্টোলের সময় এর উন্মুক্ত সম্ভাবনা হ্রাস করা এবং কোষের সাইটোসোলে একটি সিএ2 + ফুটো প্রতিরোধ করা। অন্তঃকোষীয় Ca2 + ফুটো হ্রাস করে, এটি Ca2 + স্ফুলিঙ্গ বা বিশ্রাম ঝিল্লির সম্ভাব্যতায় বৃদ্ধি প্রতিরোধ করতে সক্ষম হয়, যা স্বতঃস্ফূর্ত ডিপোলারাইজেশন (কার্ডিয়াক অ্যারিথমিয়া) হতে পারে এবং অবশেষে হৃৎপিণ্ডের অ্যাট্রিয়াল এবং ভেন্ট্রিকুলার বিভাগের অনির্দিষ্ট সংকোচনের কারণে হার্ট ফেইলিউর হতে পারে। যখন এস. আর থেকে সি. এ2 + স্ফুলিঙ্গ দেখা দেয়, তখন অন্তঃকোষীয় সি. এ2 +-এর বৃদ্ধি ক্রমবর্ধমান ঝিল্লির সম্ভাব্যতায় অবদান রাখে যা কার্ডিয়াক অ্যারিথমিয়ার সাথে সম্পর্কিত অনিয়মিত হৃদস্পন্দনের দিকে পরিচালিত করে। এটি একই পদ্ধতিতে এস. ও. আই. সি. আর-কে প্রতিরোধ করতে পারে; এস. আর-এর সীমার বাইরে স্তরের ভিতরে সি. এ2 +-এর বৃদ্ধির কারণে চ্যানেলটি খুলতে বাধা দেয়। আণবিক সমস্যা বদ্ধ অবস্থায়, এন-টার্মিনাল এবং কেন্দ্রীয় ডোমেনগুলি ঘনিষ্ঠ সংস্পর্শে আসে এবং ডোমেনের "জিপিং" সৃষ্টি করে। এটি গঠনমূলক সীমাবদ্ধতার দিকে পরিচালিত করে যা চ্যানেলটিকে স্থিতিশীল করে এবং বদ্ধ অবস্থা বজায় রাখে। বেশিরভাগ আর. আই. আর. 2 মিউটেশনগুলি চ্যানেলের তিনটি অঞ্চলে গুচ্ছবদ্ধ করা হয়, সবগুলিই একই ডোমেনকে প্রভাবিত করে যা চ্যানেলটিকে স্থিতিশীল করার জন্য যোগাযোগ করে। এই মিউটেশনগুলির যে কোনও একটি ডোমেনের "আনজিপিং" করতে পারে এবং চ্যানেলটি খোলার জন্য প্রয়োজনীয় শক্তি বাধা হ্রাস করতে পারে (এর উন্মুক্ত সম্ভাবনা বৃদ্ধি)। এই চ্যানেল "আনজিপিং" প্রোটিন কাইনেজ এ ফসফোরিলেশন এবং ক্যালস্ট্যাবিন2 বিচ্ছিন্নতা বৃদ্ধির অনুমতি দেয়। RyR2-এর ফসফোরিলেশন Ca2 +-এর প্রতি চ্যানেলের প্রতিক্রিয়া বৃদ্ধি করে, যা সাধারণত RyR2-কে এটি খোলার জন্য আবদ্ধ করে। যদি চ্যানেলটি ফসফরিলেটেড হয়ে যায়, তবে এটি Ca2 + সংবেদনশীলতা বৃদ্ধির কারণে Ca2 + স্ফুলিঙ্গের বৃদ্ধি ঘটাতে পারে। কিছু গবেষক বিশ্বাস করেন যে, আর. আই. আর. 2 থেকে ক্যালস্ট্যাবিন 2-এর হ্রাস ক্যালসিয়াম ফুটো হওয়ার কারণ হয়। ক্যালস্টাবিন 2-এর হ্রাস হার্ট ফেইলিউর এবং সিপিভিটি উভয় ক্ষেত্রেই ঘটতে পারে। ক্যালস্টাবিন2 হল একটি প্রোটিন যা ডায়াস্টোলের সময় Ca2 + ফুটো প্রতিরোধ করে তার বদ্ধ অবস্থায় RyR2-কে স্থিতিশীল করে। যখন ক্যালস্ট্যাবিন2 হারিয়ে যায়, তখন রাইআর2-এর আন্তঃক্ষেত্র মিথস্ক্রিয়া আলগা হয়ে যায়, যার ফলে সিএ2 + ফুটো হয়। যাইহোক, ক্যালস্ট্যাবিন 2-এর ভূমিকা বিতর্কিত হয়েছে, কারণ কিছু গবেষণায় এটি জেটিভি-519-এর প্রভাবের জন্য প্রয়োজনীয় বলে মনে করা হয়েছে, যেখানে অন্যরা ওষুধের কার্যকারিতা স্থিতিশীল প্রোটিন ছাড়াই খুঁজে পেয়েছে। আণবিক প্রক্রিয়া জেটিভি-519 বন্ধ অবস্থায় রাইআর2-এর স্থিতিশীল গঠন পুনরুদ্ধার করে বলে মনে হয়। এই প্রক্রিয়ার জন্য ক্যালস্টাবিন2-এর প্রয়োজন আছে কি না তা নিয়ে এখনও বিতর্ক রয়েছে, তবে অনেক গবেষণায় বিশ্বাস করা হয় যে জেটিভি-519 সরাসরি চ্যানেলে কাজ করতে পারে এবং বাঁধাইয়ের মাধ্যমে গঠনমূলক পরিবর্তনকে বাধা দেয়। চ্যানেলের এই স্থিতিশীলতা তার উন্মুক্ত সম্ভাবনা হ্রাস করে যার ফলে সাইটোসোলে Ca2 + এর কম ফুটো হয় এবং কম Ca2 + স্ফুলিঙ্গ ঘটে। গবেষকরা যারা বিশ্বাস করেন যে জেটিভি-519 প্রভাবের জন্য ক্যালস্ট্যাবিন 2 প্রয়োজনীয়, তারা দেখেছেন যে এই ওষুধটি চ্যানেলে ক্যালস্ট্যাবিন 2-এর বন্ধনকে প্ররোচিত করে বা রাইআর 2-এর জন্য ক্যালস্ট্যাবিন 2-এর আকর্ষণ বাড়িয়ে এবং এইভাবে এর স্থায়িত্ব বাড়িয়ে কাজ করতে পারে। তথ্যসূত্র ক্যালসিয়াম চ্যানেল ব্লকার বেনজোথিয়াজেপাইন ফেনল ইথারস পাইপেরিডিন