Zinc finger inhibitor
thumb|right। 300পিএক্স। এই চিত্রটি এনসিপি7-এর সাধারণ কাঠামো দেখায়, যা এইচআইভি-র বিরুদ্ধে লড়াই করার সময় জিঙ্ক ফিঙ্গার ইনহিবিটার দ্বারা লক্ষ্য করা হয়। জিঙ্ক ফিঙ্গার ইনহিবিটার বা জিঙ্ক ইজেক্টর হল এমন পদার্থ বা যৌগ যা জিঙ্ক আঙ্গুলের সাথে বিরূপভাবে মিথস্ক্রিয়া করে এবং তাদের জিঙ্ককে তার বাঁধাই সাইট থেকে ছেড়ে দেয়, পলিপেপটাইড চেইনের গঠনকে ব্যাহত করে এবং জিঙ্ক আঙ্গুলগুলিকে অকার্যকর করে তোলে, যার ফলে তাদের সম্পর্কিত সেলুলার ফাংশনগুলি সম্পাদন করতে বাধা দেয়। এটি সাধারণত দস্তা বাঁধাই সাইটের চিলেশনের মাধ্যমে সম্পন্ন করা হয়। যেহেতু দস্তা আঙ্গুলগুলি এম-আরএনএ নিয়ন্ত্রণ, বিপরীত প্রতিলিপি, সংশ্লেষিত ভাইরাল ডিএনএ সুরক্ষা, প্রতিলিপি প্রতিরোধ এবং প্রাথমিক সংহতকরণ প্রক্রিয়াগুলিতে জড়িত বলে জানা যায়, তাই দস্তা আঙুলের কার্যকারিতা প্রতিরোধ কোষ বা ভাইরাসের কার্যকারিতার উপর কঠোর প্রভাব ফেলতে পারে। জিঙ্ক ফিঙ্গার ইনহিবিটারগুলি সাধারণত এইচআইভির বিরুদ্ধে লড়াই করতে ব্যবহৃত হয়। এইচআইভি চিকিৎসা সাধারণত বিপরীত প্রতিলিপি এবং প্রোটিজকে লক্ষ্য করার উপর নির্ভর করে। যাইহোক, ভাইরাসের প্রতিরোধী স্ট্রেনের বিকাশ বা চিকিৎসা বন্ধ হওয়ার কারণে এই পদ্ধতিগুলি অকার্যকর প্রমাণিত হচ্ছে। দস্তা আঙুলগুলিকে লক্ষ্য এবং অস্থিতিশীল করতে দস্তা আঙুল প্রতিরোধক ব্যবহার করার এই পদ্ধতিটি এইচআইভির বিরুদ্ধে লড়াইয়ের একটি নতুন পদ্ধতির প্রতিনিধিত্ব করে। অন্যান্য ভাইরাস যেমন সার্স, পোলিও, ইবোলা, হাম, হিউম্যান কক্সস্যাকি, ডেঙ্গু, জলাতঙ্ক, হিউম্যান হেপাটাইটিস, হিউম্যান প্যারাইনফ্লুয়েঞ্জা এবং হিউম্যান রেসপিরেটরি সিনসাইটিক্যালের দস্তা আঙুলের অনুরূপ মোটিফ রয়েছে এবং দস্তা আঙুল প্রতিরোধক প্রযুক্তি থেকে সম্ভাব্যভাবে উপকৃত হতে পারে। জিঙ্ক ইজেক্টরগুলি 2008 সালে পেটেন্ট করা হয়েছিল এবং কিছু এইচআইভি ড্রাগ হিসাবে প্রথম/দ্বিতীয় পর্যায়ে পরীক্ষায় প্রবেশ করেছে। জিঙ্ক ফিঙ্গার ইনহিবিটর টার্গেটঃ নিউক্লিওক্যাপসিড প্রোটিন এইচআইভি-1 নিউক্লিওক্যাপসিড প্রোটিন 7 (এনসিপি 7) হল জিঙ্ক ইজেক্টর দ্বারা লক্ষ্য করা প্রোটিন। এনসিপি7 প্রাথমিকভাবে গ্যাগ পলিপেপটাইডের অংশ হিসাবে গঠিত হয় এবং একটি গ্যাগ-নকল দস্তা আঙুলের গঠন অনুসরণ করে। তার জীবদ্দশায়, এন. সি. পি. 7 টিআর. এন. এ-কে শিথিল করতে সহায়তা করে, বিপরীত প্রতিলিপির জন্য প্রাইমার হিসাবে কাজ করে, এইচ. আই. ভি-1-এর ক্যাপসিডের মধ্যে চেপারোন নিউক্লিক অ্যাসিড, ভাইরাল আর. এন. এ-কে উদীয়মান ভিরিওনের মধ্যে সংহত করতে সহায়তা করে এবং প্রাথমিক পর্যায় এবং শেষ পর্যায়ে এইচ. আই. ভি-1-এর প্রতিলিপিতে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত। এই প্রক্রিয়াগুলি এইচ. আই. ভি-1-এর প্রতিলিপিতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, এইভাবে এন. সি. পি-7-কে প্রতিলিপি প্রক্রিয়া লঙ্ঘন করতে চাওয়া ওষুধের জন্য একটি প্রধান লক্ষ্যবস্তু করে তোলে। এন. সি. পি. 7 একটি 55-অ্যামিনো অ্যাসিড প্রোটিন যা অত্যন্ত মৌলিক এবং দুটি গ্যাগ-নকল মোটিফ নিয়ে গঠিত। এই মোটিফগুলিতে সিস-এক্স2-সিস-এক্স4-হিস-এক্স4-সিসের (সিসিএইচসি) দুটি পেপটাইড ইউনিট রয়েছে, যেখানে এক্স একটি প্রতিস্থাপিত অ্যামিনো অ্যাসিডের প্রতিনিধিত্ব করে, যা দস্তা (II) আয়ন বাঁধাই সাইটগুলি তৈরি করে। ডোমেনটি কার্যকরী হওয়ার জন্য এবং কাঠামোর গঠন স্থিতিশীল করার জন্য সিসিএইচসি বাঁধাই সাইটে দস্তা (II) বাঁধাই প্রয়োজন, যা এনসিপি 7-কে এইচআইভি প্রতিলিপির জন্য প্রয়োজনীয় প্রক্রিয়াগুলি পরিচালনা করার অনুমতি দেয়। যেহেতু সি. সি. এইচ. সি বাইন্ডিং সাইটটি মিউটেশন প্রতিরোধী এবং এইচ. আই. ভি-1-এর প্রতিলিপিতে জড়িত, তাই এটি জিঙ্ক ইজেক্টরের মাধ্যমে এইচ. আই. ভি প্রতিরোধের জন্য একটি প্রধান প্রার্থী করে তোলে। এন. সি. পি. 7-এর কার্যকারিতা প্রতিরোধ করে, ভাইরাল প্রতিলিপি প্রভাবিত হয় এবং একটি অ-কার্যকরী ভাইরাস তৈরি হয় যা তার পোষককে সংক্রামিত করতে অক্ষম। জিঙ্ক ইজেক্টর যৌগ অ্যাজোডিকার্বোনামাইড অ্যাজোডিকার্বোনামাইড (এ. ডি. এ) ছিল প্রথম জিঙ্ক ইজেক্টর যা এইচ. আই. ভি-র চিকিৎসার জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়ালে যায়। এ. ডি. এ দস্তা সমন্বিত সিস্টিনের সালফার পরমাণুগুলিকে বৈদ্যুতিনভাবে আক্রমণ করে এইচ. আই. ভি প্রতিরোধ করে। এই ইলেক্ট্রোফিলিক মিথস্ক্রিয়া দস্তা বাঁধাই সাইটকে অস্থিতিশীল করে তোলে যা বন্ধনের নতুন বিন্যাসের কারণে দস্তা আয়ন প্রত্যাহার করা সহজ করে তোলে। বাঁধাই স্থানটি তখন একটি ডাইসালফাইড বিনিময় করে, নতুন আন্তঃআণবিক ডাইসালফাইড বন্ধন গঠন করে এবং দস্তা আঙুলকে এমন একটি বিন্যাসে রেখে পুনর্বিন্যাস ঘটে যা তার কার্যকারিতা বাধা দেয়। সি-নাইট্রোসো 3-নাইট্রোসোবেনজামাইড (এনওবিএ) এবং 6-নাইট্রোসো-1,2-বেনজোপাইরন (এনওবিপি) প্রথম যৌগ যা এনসিপি 7 থেকে দস্তা বের করে এইচআইভি সংক্রমণ প্রতিরোধ করার ক্ষমতা প্রদর্শন করেছিল। এ. ডি. এ-র মতো একই পদ্ধতিতে, যৌগগুলি এইচ. আই. ভি নিউক্লিওক্যাপসিড প্রোটিনের এন টার্মিনাল জিঙ্ক নকল অঞ্চলে একটি 18-অবশিষ্টাংশের পলিপেপটাইডের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে যা সিস্টিনের অবশিষ্টাংশগুলিকে সমযোজীভাবে পরিবর্তন করে অঞ্চল থেকে জিঙ্কের নির্গমন ঘটায়। গবেষণায় দেখা গেছে যে এনওবিএ এবং এনওবিপি বিপরীত প্রতিলিপির আপাত দুর্বলতা ছাড়াই বিপরীত প্রতিলিপি প্রতিরোধ করে এইচআইভি-1 সংক্রমণ প্রতিরোধ করতে সক্ষম হয়েছিল। এটি বিপরীত প্রতিলিপিতে এনসিপি7-এর ভূমিকার পুনরাবৃত্তি করে। 2, 2 '-ডাই-থিওবিসবেনজামাইড (ডিআইবিএ) ডিআইবিএ এ. ডি. এ, এন. ও. বি. এ এবং এন. ও. বি. পি-র মতোই কাজ করে। এগুলি এনসিপি7-এর দস্তা আঙুলে সিস্টিনের অবশিষ্টাংশের সাথে বিক্রিয়া করে এবং একটি সমযোজী গঠন পরিবর্তন ঘটায় যা দস্তা আঙুলের ক্ষেত্র থেকে দস্তা বের করে দেয়। যদিও ডিআইবিএগুলি প্রাথমিকভাবে অ্যান্টিভাইরাল প্রার্থীদের প্রতিশ্রুতিবদ্ধ বলে মনে হয়েছিল, তবে তাদের স্থিতিশীলতার সাথে ক্লিনিকাল সমস্যা ছিল। ডি. আই. বি. এ-গুলির বেনজিসোথিয়াজোলোনগুলিতে সাইক্লাইজ হওয়ার প্রবণতা থাকে যা মূল যৌগের মতো রেট্রোভাইরাসগুলির বিরুদ্ধে লড়াই করার জন্য ব্যবহৃত হলে একই শক্তি থাকে না। উপরন্তু, গ্লুটাথিয়ন ডি. আই. বি. এ-তে ডাইসালফাইড বন্ধনকে হ্রাস করতে পারে যার ফলে ভিট্রোতে এর কার্যকারিতা সীমাবদ্ধ হয়। মার্কেপ্টোবেনজামাইড প্রোড্রাগগুলি এসাইল গ্রুপকে এনসিপি 7-এর 36তম সিস্টাইন অবশিষ্টাংশে স্থানান্তর করে এবং এসাইল গ্রুপটি পার্শ্ববর্তী লাইসিন অবশিষ্টাংশে স্থানান্তরিত হয় যা জেডএন-এর নির্গমনকে ট্রিগার করে। পরিচিত এইচ. আই. ভি ওষুধের সঙ্গে মিলিত হলে মার্কেপ্টোবেনজামাইড এবং এর সংশ্লিষ্ট প্রোড্রাগ সমন্বয় ঘটায়। উপরন্তু তারা কোনও সাইটোটক্সিসিটি দেখায়নি। পাইরিডিনিওআল্কানয়ল থাইলেস্টার (পিএটিইএস) এন-[2-(5-পাইরিডিনিওভালরয়লথিও) বেনজোয়েল] সালফাসিটামাইড ব্রোমাইড (যৌগ 45 হিসাবে উল্লেখ করা হয়) একটি পাইরিডিনিওয়াল্কানয়ল থাইলেস্টার যা দস্তা নির্গতকারী হিসাবে কাজ করতে পারে। সিলভার দিয়ে একবার সক্রিয় হয়ে গেলে, যৌগ 45 তার পাইরিডিনিওআল্কানয়েল গ্রুপগুলি এনসিপি 7-কে সমযোজীভাবে সংশোধন করতে ব্যবহার করে, বিশেষত কার্বক্সিল-টার্মিনাল দস্তা আঙুলের সিস্টিন 36 এবং 49-কে পরিবর্তন করে। এটি দুটি ধাপে দস্তা বাঁধাই সাইট থেকে দস্তা বের করে দেয়। কার্বক্সিল-টার্মিনাল দস্তা আঙুলে দস্তা প্রথমে নির্গত হয়, তারপরে অ্যামিনো-টার্মিনাল দস্তা আঙুল থেকে দস্তা নির্গত হয়। বিস-থিয়াদিজোলবেনজিন-1,2-ডায়ামিন বিস-থিয়াদিজোলবেনজিন-1,2-ডায়ামিন (এন. ভি038) হল নতুন দস্তা নির্গমকগুলির মধ্যে একটি। ভাইরাস কোষে প্রবেশ করার পরে কিন্তু বিপরীত প্রতিলিপি সম্পন্ন হওয়ার আগে NV038 দস্তা আঙুলের কার্যকারিতা প্রভাবিত করতে দেখা যায়। অন্যান্য জিঙ্ক ইজেক্টর যৌগের মতো এন. ভি038, জিঙ্ককে তার বাঁধাই স্থান থেকে সরিয়ে ফেলার জন্য চিলেট করে। যাইহোক, কাঠামোগত বৈশিষ্ট্যের কারণে এটি অন্যান্য দস্তা নির্গতকারীগুলির তুলনায় একটি ভিন্ন পদ্ধতির মাধ্যমে কাজ করে বলে মনে করা হয়। এর কাঠামো সহজেই থাইওল-ডাইসালফাইড বিনিময় বা সিস্টিনে অ্যাসাইল স্থানান্তরের অনুমতি দেয় না। পরিবর্তে, এনভি038 এস্টারগুলিতে পাওয়া দুটি কার্বনিল অক্সিজেন ব্যবহার করে জিঙ্কের সাথে বিক্রিয়া করে বলে মনে করা হয়। নিরাপত্তা উদ্বেগ এনসিপি 7-এ দস্তা আঙ্গুলের শুধুমাত্র সিসিএইচসি বাঁধাই সাইটগুলিকে লক্ষ্য করার জন্য দস্তা ইজেক্টরগুলির পর্যাপ্ত নির্বাচনযোগ্যতা ছিল কিনা তা নিয়ে অনিশ্চয়তার কারণে এই দস্তা ইজেক্টরগুলি ব্যবহার করা নিরাপদ কিনা তা নিয়ে উদ্বেগ ছিল। জিঙ্ক ফিঙ্গার ডোমেনগুলি এইচআইভির জন্য অনন্য নয় বরং কোষ জীববিজ্ঞানে সর্বব্যাপী, এবং সেলুলার প্রতিলিপি, প্রোটিন-প্রোটিন মিথস্ক্রিয়া এবং ডিএনএ প্রতিলিপির মতো অনেক প্রক্রিয়াতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। যদি এই জিঙ্ক ইজেক্টরগুলি অনিচ্ছাকৃতভাবে ভুল জিঙ্ক ফিঙ্গার ডোমেনের সাথে আবদ্ধ হয় তবে তাদের অন্যান্য সেলুলার ফাংশনগুলিকে বিরূপভাবে প্রভাবিত করার সম্ভাবনা রয়েছে যা সঠিক শারীরিক ক্রিয়াকলাপের জন্য প্রয়োজনীয় হতে পারে। ডি. আই. বি. এ-1, এ. ডি. এ এবং অন্যান্য জিঙ্ক ইজেক্টরের নির্বাচনশীলতার পরীক্ষা এবং মডেলিং দেখেছে যে এই নিরাপত্তা উদ্বেগ মূলত ভিত্তিহীন ছিল। সমস্ত জিঙ্ক ইজেক্টরগুলি এইচআইভির প্রতিলিপির বিরুদ্ধে কার্যকরভাবে লড়াই করতে দেখা গেছে যা সাইটোটক্সিক প্রভাব প্রদর্শন করে না যা বোঝায় যে তারা বিশেষভাবে এনসিপি 7 কে লক্ষ্য করে এবং অন্যান্য জিঙ্ক আঙ্গুলগুলিকে লক্ষ্য করে না। মনে করা হয় যে লিগ্যান্ড বাইন্ডিং অ্যাফিনিটি, লিগ্যান্ড প্রতিক্রিয়াশীল প্রক্সিমিটি এবং যৌগের বাইন্ডিং পকেটে ফিট করার জন্য প্রয়োজনীয় সাধারণ স্যাডলশেপের মতো কারণগুলি জিঙ্ক ইজেক্টর দ্বারা প্রদর্শিত সিলেক্টিভিটিতে ভূমিকা পালন করে। তথ্যসূত্র আণবিক জীববিজ্ঞান এনজাইম প্রতিরোধক