CCR5
সি-সি কেমোকাইন রিসেপ্টর টাইপ 5, যা সিসিআর 5 বা সিডি195 নামেও পরিচিত, শ্বেত রক্ত কোষের পৃষ্ঠের একটি প্রোটিন যা ইমিউন সিস্টেমে জড়িত কারণ এটি কেমোকাইনের রিসেপ্টর হিসাবে কাজ করে। মানুষের মধ্যে, সিসিআর5 জিন যা সিসিআর5 প্রোটিনকে এনকোড করে তা ক্রোমোজোম 3-এর 21তম অবস্থানে ছোট (পি) বাহুতে অবস্থিত। কিছু জনগোষ্ঠী ডেল্টা 32 মিউটেশন উত্তরাধিকারসূত্রে পেয়েছে, যার ফলে সিসিআর5 জিনের একটি অংশের জেনেটিক মুছে ফেলা হয়েছে। এই মিউটেশনের সমজাতীয় বাহক এইচআইভি-1 সংক্রমণের এম-ট্রপিক স্ট্রেনের বিরুদ্ধে প্রতিরোধী। ফাংশন সিসিআর5 প্রোটিন অবিচ্ছেদ্য ঝিল্লি প্রোটিনের বিটা কেমোকাইন রিসেপ্টর পরিবারের অন্তর্গত। এটি একটি জি প্রোটিন-সংযুক্ত রিসেপ্টর যা সিসি কেমোকিন গ্রুপে কেমোকিন রিসেপ্টর হিসাবে কাজ করে। সিসিআর5-এর কোগনেট লিগ্যান্ডগুলির মধ্যে রয়েছে সিসিএল3, সিসিএল4 (যথাক্রমে এমআইপি 1α এবং 1β নামেও পরিচিত) এবং সিসিএল3এল1। সিসিআর5 এছাড়াও সিসিএল5 (একটি কেমোট্যাক্টিক সাইটোকাইন প্রোটিন যা আরএএনটিইএস নামেও পরিচিত) এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। সিসিআর5 প্রধানত টি কোষ, ম্যাক্রোফেজ, ডেনড্রাইটিক কোষ, ইওসিনোফিল, মাইক্রোগ্লিয়া এবং স্তন বা প্রস্টেট ক্যান্সার কোষের উপ-জনসংখ্যার উপর প্রকাশ পায়। সিসিআর5-এর অভিব্যক্তি ক্যান্সার রূপান্তর প্রক্রিয়া চলাকালীন নির্বাচিতভাবে প্ররোচিত হয় এবং সাধারণ স্তন বা প্রস্টেট এপিথেলিয়াল কোষে প্রকাশিত হয় না। মানুষের স্তন ক্যান্সারের প্রায় 50 শতাংশ সিসিআর5 প্রকাশ করে, প্রাথমিকভাবে ট্রিপল নেগেটিভ স্তন ক্যান্সারে। সিসিআর5 ইনহিবিটারগুলি স্তন এবং প্রস্টেট ক্যান্সার কোষগুলির স্থানান্তর এবং মেটাস্ট্যাসিসকে অবরুদ্ধ করে যা সিসিআর5 প্রকাশ করে, যা পরামর্শ দেয় যে সিসিআর5 একটি নতুন থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে কাজ করতে পারে। সাম্প্রতিক গবেষণায় দেখা গেছে যে সিসিআর5 ক্যান্সার স্টেম কোষের বৈশিষ্ট্যযুক্ত ক্যান্সার কোষের একটি উপসেটে প্রকাশিত হয়, যা থেরাপি প্রতিরোধের জন্য পরিচিত এবং সিসিআর5 ইনহিবিটারগুলি বর্তমান কেমোথেরাপি দ্বারা নিহত কোষের সংখ্যা বাড়ায়। সম্ভবত সিসিআর5 সংক্রমণের প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়ায় ভূমিকা পালন করে, যদিও স্বাভাবিক ইমিউন ফাংশনে এর সঠিক ভূমিকা অস্পষ্ট। এই প্রোটিনের অঞ্চলগুলি কেমোকিন লিগ্যান্ড বন্ধন, রিসেপ্টরটির কার্যকরী প্রতিক্রিয়া এবং এইচআইভি সহ-রিসেপ্টর ক্রিয়াকলাপের জন্যও গুরুত্বপূর্ণ। সিসিআর5 ক্রিয়াকলাপের মড্যুলেশন বেশ কয়েকটি আফ্রিকান অ-মানব প্রাইমেট প্রজাতিতে সিমিয়ান ইমিউনোডেফিসিয়েন্সি ভাইরাস (এসআইভি) সংক্রমণের একটি অ-প্যাথোজেনিক কোর্সে অবদান রাখে যা এসআইভির দীর্ঘমেয়াদী প্রাকৃতিক হোস্ট এবং সংক্রমণের উপর ইমিউনোডেফিসিয়েন্সি এড়ায়। এই নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়াগুলির মধ্যে রয়েছেঃ জিনগত অপসারণ যা সিসিআর5-এর কোষ পৃষ্ঠের অভিব্যক্তি বাতিল করে, সিডি4 + টি কোষের পৃষ্ঠে সিসিআর5-এর নিয়ন্ত্রণ হ্রাস করে, বিশেষত মেমরি কোষে, এবং বিকাশের সময় সিডি4 + টি কোষে সিসিআর5 অভিব্যক্তি দেরিতে শুরু হয়। এইচআইভি-1 সাধারণত লক্ষ্য ইমিউনোলজিকাল কোষে প্রবেশের জন্য কেমোকিন রিসেপ্টর সিসিআর5 এবং/অথবা সিএক্সসিআর4 সহ-রিসেপ্টর হিসাবে ব্যবহার করে। এই রিসেপ্টরগুলি হোস্ট ইমিউন কোষের পৃষ্ঠে অবস্থিত যার মাধ্যমে তারা এইচআইভি-1 ভাইরাসকে কোষে সংক্রামিত করার জন্য প্রবেশের একটি পদ্ধতি সরবরাহ করে। এইচ. আই. ভি-1 খামের গ্লাইকোপ্রোটিন কাঠামো একটি লক্ষ্য পোষক কোষে এইচ. আই. ভি-1-এর ভাইরাল প্রবেশ সক্ষম করতে প্রয়োজনীয়। খামের গ্লাইকোপ্রোটিন কাঠামোটি এইচআইভি-1 এনভি জিন দ্বারা এনকোড করা একটি জিপি160 প্রোটিন অগ্রদূত থেকে বিভক্ত দুটি প্রোটিন সাবইউনিট নিয়ে গঠিতঃ জিপি120 বহিরাগত সাবইউনিট এবং জিপি41 ট্রান্সমেম্ব্রেন সাবইউনিট। এই খামের গ্লাইকোপ্রোটিন কাঠামোটি ভিরিওনের পৃষ্ঠে অবস্থিত একটি স্পাইক-সদৃশ কাঠামোতে সাজানো থাকে এবং এতে জিপি120-জিপি41 হেটেরো-ডাইমারের একটি ট্রিমার থাকে। জিপি120 খাম প্রোটিন একটি কেমোকিন অনুকরণ। যদিও এটিতে কেমোকাইনের অনন্য কাঠামোর অভাব রয়েছে, তবুও এটি সিসিআর5 এবং সিএক্সসিআর4 কেমোকাইন রিসেপ্টরগুলির সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম। এইচআইভি-1 সংক্রমণের সময়, জিপি120 খামের গ্লাইকোপ্রোটিন সাবইউনিট একটি সিডি4 গ্লাইকোপ্রোটিন এবং একটি এইচআইভি-1 কো-রিসেপ্টরকে একটি লক্ষ্য কোষে প্রকাশ করে, যা একটি হেটেরোট্রিমেরিক জটিল গঠন করে। এই জটিল গঠন একটি ফিউজোজেনিক পেপটাইডের নিঃসরণকে উদ্দীপিত করে, যার ফলে ভাইরাল ঝিল্লি লক্ষ্য পোষক কোষের ঝিল্লির সাথে মিশে যায়। কারণ শুধুমাত্র সিডি4-এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার ফলে কখনও কখনও জিপি120 হ্রাস পেতে পারে, ফিউশন এগিয়ে যাওয়ার জন্য জিপি120-কে অবশ্যই পরবর্তী কো-রিসেপ্টর সিসিআর5-এর সাথে আবদ্ধ হতে হবে। এই কো-রিসেপ্টরটির টাইরোসিন-সালফেটেড অ্যামিনো টার্মিনাস হল জিপি120 গ্লাইকোপ্রোটিন-এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার "অপরিহার্য নির্ধারক"। কো-রিসেপ্টর জিপি120-এর ভি1-ভি2 অঞ্চল এবং ব্রিজিং শীট (একটি অ্যান্টিপারালেল, 4-স্ট্র্যান্ডেড β শীট যা জিপি120-এর অভ্যন্তরীণ এবং বাইরের ডোমেনগুলিকে সংযুক্ত করে) কেও স্বীকৃতি দেয়। ভি1-ভি2 কাণ্ডটি "তার পেপটাইড গঠনের পাশাপাশি এন-লিঙ্কযুক্ত গ্লাইকোসাইলেশনের মাত্রার মাধ্যমে সহ-গ্রহণকারীর ব্যবহারকে" প্রভাবিত করতে পারে। তবে ভি1-ভি2-এর বিপরীতে, ভি3 লুপটি অত্যন্ত পরিবর্তনশীল এবং এইভাবে সহ-গ্রহণকারীর নির্দিষ্টতার সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ নির্ধারক। এই রিসেপ্টর, RANTES, MIP-1β, এবং MIP-1α-এর জন্য স্বাভাবিক লিগ্যান্ডগুলি ভিট্রোতে এইচআইভি-1 সংক্রমণ দমন করতে সক্ষম। এইচআইভি সংক্রমিত ব্যক্তিদের মধ্যে, সিসিআর5-ব্যবহারকারী ভাইরাসগুলি ভাইরাল সংক্রমণের প্রাথমিক পর্যায়ে বিচ্ছিন্ন প্রধান প্রজাতি, যা পরামর্শ দেয় যে সংক্রমণ বা রোগের তীব্র পর্যায়ে এই ভাইরাসগুলির একটি নির্বাচনী সুবিধা থাকতে পারে। উপরন্তু, সমস্ত সংক্রামিত ব্যক্তিদের মধ্যে কমপক্ষে অর্ধেক সংক্রমণের পুরো সময় জুড়ে শুধুমাত্র সিসিআর5-ব্যবহারকারী ভাইরাসকে আশ্রয় দেয়। সিসিআর5 হল প্রাথমিক সহ-গ্রাহী যা সিডি4-এর সাথে পর্যায়ক্রমে জিপি120 দ্বারা ব্যবহৃত হয়। এই বাঁধনের ফলে জিপি160-এর অন্য প্রোটিন পণ্য জিপি41 তৈরি হয়, যা তার মেটাস্টেবল গঠন থেকে মুক্তি পায় এবং পোষক কোষের ঝিল্লিতে ঢোকানো হয়। যদিও এটি নিশ্চিত করা হয়নি, জিপি120-সিসিআর5-এর বাঁধনে দুটি গুরুত্বপূর্ণ পদক্ষেপ রয়েছেঃ 1) এই কো-রিসেপ্টরটির টাইরোসিন-সালফেটেড অ্যামিনো টার্মিনাস জিপি120-এর বাঁধনের একটি "অপরিহার্য নির্ধারক" (যেমনটি আগে বলা হয়েছে) 2) ধাপ 1 অনুসরণ করে।, জিপি120 এবং সিসিআর5 ট্রান্সমেম্ব্রেন ডোমেনের মধ্যে অবশ্যই পারস্পরিক ক্রিয়া (সমন্বয়, আন্তঃসংযোগ) থাকতে হবে। এইচআইভি-1 ভাইরাসের আর5-স্ট্রেন ছড়িয়ে দেওয়ার জন্য সিসিআর5 অপরিহার্য। এইচ. আই. ভি-1-এর এই স্ট্রেনটি সংক্রমণের মধ্যস্থতা করে এমন প্রক্রিয়া সম্পর্কে জ্ঞান সিসিআর5 ফাংশনকে অবরুদ্ধ করার জন্য থেরাপিউটিক হস্তক্ষেপের বিকাশে গবেষণাকে প্ররোচিত করেছে। সিসিআর5 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট নামে বেশ কয়েকটি নতুন পরীক্ষামূলক এইচআইভি ওষুধ, জিপি120 খামের প্রোটিন এবং এইচআইভি সহ-রিসেপ্টর সিসিআর5-এর মধ্যে বন্ধনকে হস্তক্ষেপ করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে। এই পরীক্ষামূলক ওষুধগুলির মধ্যে রয়েছে পিআরও140 (সাইটোডিন), ভিক্রিভিরোক (জুলাই 2010 সালে তৃতীয় পর্যায়ের পরীক্ষা বাতিল করা হয়েছিল) (শেরিং লাঙল), অ্যাপ্লাভিরোক (জিডব্লিউ-873140) (গ্ল্যাক্সোস্মিথক্লাইন) এবং মারাভিরোক (ইউকে-427857) (ফাইজার)। মারাভিরক 2007 সালের আগস্টে এফ. ডি. এ দ্বারা ব্যবহারের জন্য অনুমোদিত হয়েছিল। এটি ক্লিনিক্যাল ব্যবহারের জন্য এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত একমাত্র, এইভাবে প্রথম সিসিআর5 প্রতিরোধক হয়ে উঠেছে। এই পদ্ধতির একটি সমস্যা হল, যদিও সিসিআর5 হল প্রধান সহ-গ্রহণকারী যার দ্বারা এইচআইভি কোষগুলিকে সংক্রামিত করে, তবে এটিই একমাত্র সহ-গ্রহণকারী নয়। এটা সম্ভব যে নির্বাচিত চাপে এইচ. আই. ভি অন্য সহ-গ্রাহী ব্যবহার করার জন্য বিকশিত হবে। যাইহোক, সিসিআর5-এর আণবিক বিরোধী এডি101-এর বিরুদ্ধে ভাইরাল প্রতিরোধের পরীক্ষা ইঙ্গিত দেয় যে প্রতিরোধী ভাইরাসগুলি অন্য কো-রিসেপ্টর (সিএক্সসিআর4)-এ স্যুইচ করেনি, তবে সিসিআর5 ব্যবহার অব্যাহত রেখেছেঃ তারা হয় সিসিআর5-এর বিকল্প ডোমেনের সাথে বা উচ্চতর সম্পর্কে রিসেপ্টরটির সাথে আবদ্ধ। যাইহোক, যেহেতু এখনও আরেকটি সহ-গ্রাহী উপলব্ধ রয়েছে, এটি সম্ভবত যে সিসিআর5 জিনের অভাব একজনকে ভাইরাসের বিরুদ্ধে প্রতিরোধ ক্ষমতা তৈরি করে না; ব্যক্তির পক্ষে এটি সংক্রামিত করা আরও চ্যালেঞ্জিং হবে। এছাড়াও, ভাইরাসটির এখনও সিডি4-এ প্রবেশাধিকার রয়েছে। সিসিআর5-এর বিপরীতে, যা প্রয়োজন হয় না (ডেল্টা32 মিউটেশনের ফলে জিনের অভাব থাকলেও যারা সুস্থ জীবনযাপন করছেন তাদের দ্বারা প্রমাণিত), সিডি4 শরীরের ইমিউন ডিফেন্স সিস্টেমে গুরুত্বপূর্ণ। এমনকি কো-রিসেপ্টর (এমনকি সিসিআর5)-এর সহজলভ্যতা ছাড়াই, ভাইরাসটি এখনও কোষে আক্রমণ করতে পারে যদি জিপি41 একটি পরিবর্তনের মধ্য দিয়ে যায় (এর সাইটোপ্লাজমিক লেজ সহ) যার ফলে সিসিআর5 এবং/অথবা সিএক্সসিআর4-এর প্রয়োজন ছাড়াই সিডি4-এর স্বাধীনতা ঘটে। সিসিআর5-এর ক্যান্সার এক্সপ্রেশন রূপান্তরের পরে স্তন এবং প্রস্টেট এপিথেলিয়াল কোষে প্ররোচিত হয়। সিসিআর5 অভিব্যক্তি প্রবর্তন কোষীয় আক্রমণ, স্থানান্তর এবং মেটাস্ট্যাসিসকে উৎসাহিত করে। মেটাস্ট্যাসিসের প্রবর্তনের সাথে মেটাস্ট্যাটিক সাইটে হোমিং জড়িত। মারাভিরক এবং লেরোনলিম্যাব সহ সিসিআর5 ইনহিবিটারগুলি মানব স্তন ক্যান্সার কোষের লাইনের ফুসফুসের মেটাস্ট্যাসিসকে অবরুদ্ধ করতে দেখা গেছে। ইমিউন সক্ষম ইঁদুরের প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণায় সিসিআর 5 ইনহিবিটারগুলি হাড় এবং মস্তিষ্কে মেটাস্ট্যাসিসকে অবরুদ্ধ করে। সিসিআর5 ইনহিবিটারগুলি টিউমার সম্পর্কিত ম্যাক্রোফেজের অনুপ্রবেশও হ্রাস করে। মেটাস্ট্যাটিক কোলন ক্যান্সারে আক্রান্ত প্রাক-চিকিত্সা করা রোগীদের মধ্যে সিসিআর5 ইনহিবিটরের একটি প্রথম পর্যায়ের ক্লিনিকাল গবেষণায় একটি উদ্দেশ্যমূলক ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়া এবং মেটাস্ট্যাটিক টিউমারের বোঝা হ্রাস করা হয়েছে। মস্তিষ্কে সিসিআর5-এর বর্ধিত মাত্রা স্ট্রোক এবং মৃত্যুর প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়ার অংশ। মারাভিরোক (এইচআইভির জন্য অনুমোদিত একটি ওষুধ) দিয়ে সিসিআর5 ব্লক করা স্ট্রোকের পরে পুনরুদ্ধারের উন্নতি করতে পারে। বিকাশমান মস্তিষ্কে, সিসিআর5-এর মতো কেমোকিন রিসেপ্টরগুলি স্নায়বিক স্থানান্তর এবং সংযোগকে প্রভাবিত করে। স্ট্রোকের পরে, তারা ক্ষতির কাছাকাছি নিউরনে সংযোগ সাইটের সংখ্যা হ্রাস করে বলে মনে হয়। সিসিআর5-ডি32 সিসিআর5-ডি32 (বা সিসিআর5-ডি32 বা সিসিআর5 ব-দ্বীপ 32) সিসিআর5-এর একটি অ্যালিল। সিসিআর5 Δ32 একটি 32-বেস-জোড়া মুছে ফেলা যা সিসিআর5 রিসেপ্টর লোকাসে একটি অকাল স্টপ কোডন প্রবর্তন করে, যার ফলে একটি অকার্যকর রিসেপ্টর হয়। এম-ট্রপিক এইচআইভি-1 ভাইরাস প্রবেশের জন্য সিসিআর5 প্রয়োজন। সি. সি. আর. 5-এর জন্য পৃথক পৃথক সমজাতীয় (চিহ্নিত α32/α32) তাদের কোষের পৃষ্ঠে কার্যকরী সি. সি. আর. 5 রিসেপ্টর প্রকাশ করে না এবং একাধিক উচ্চ-ঝুঁকিপূর্ণ এক্সপোজার সত্ত্বেও এইচ. আই. ভি-1 সংক্রমণের বিরুদ্ধে প্রতিরোধী। কোষের পৃষ্ঠে সিসিআর5-এর পরিবহনে হস্তক্ষেপকারী মিউট্যান্ট এবং ওয়াইল্ড-টাইপ রিসেপ্টরগুলির মধ্যে ডাইমেরাইজেশনের কারণে মিউট্যান্ট অ্যালিলের জন্য পৃথক পৃথক হেটেরোজাইগাস (+/Δ32)-এর কোষের পৃষ্ঠে কার্যকরী সিসিআর5 রিসেপ্টরগুলিতে 50 শতাংশেরও বেশি হ্রাস রয়েছে। হেটেরোজাইগোট বাহক বন্য প্রজাতির তুলনায় এইচআইভি-1 সংক্রমণের বিরুদ্ধে প্রতিরোধী এবং যখন সংক্রামিত হয়, হেটেরোজাইগোটগুলি ভাইরাল লোড হ্রাস করে এবং বন্য প্রজাতির তুলনায় এইডসে 2-3 বছরের ধীর অগ্রগতি প্রদর্শন করে। এই মিউট্যান্ট অ্যালিলের জন্য হেটেরোজাইগোসিটি অ্যান্টি-রেট্রোভাইরাল চিকিৎসায় একজনের ভাইরোলজিক্যাল প্রতিক্রিয়া উন্নত করতেও দেখা গেছে। সিসিআর5 Δ32-এর ইউরোপে 9 শতাংশ (হেটেরোজাইগোট) অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি এবং 1 শতাংশ হোমোজাইগোট ফ্রিকোয়েন্সি রয়েছে। সাম্প্রতিক গবেষণা ইঙ্গিত দেয় যে সিসিআর5 Δ32 জ্ঞান এবং স্মৃতিশক্তি বাড়ায়। 2016 সালে, গবেষকরা দেখিয়েছেন যে ইঁদুর থেকে সিসিআর5 জিন অপসারণ তাদের স্মৃতিশক্তির উল্লেখযোগ্য উন্নতি করেছে। সিসিআর5 স্নায়ুতন্ত্রের নমনীয়তা, শেখা এবং স্মৃতির জন্য একটি শক্তিশালী দমনকারী; ভাইরাল প্রোটিন দ্বারা সিসিআর5 অতিরিক্ত সক্রিয়করণ এইচআইভি-সম্পর্কিত জ্ঞানীয় ঘাটতিতে অবদান রাখতে পারে। অ্যালিলের বিবর্তনীয় ইতিহাস এবং বয়স সিসিআর5 Δ32 অ্যালিল তার সাম্প্রতিক উৎপত্তি, অপ্রত্যাশিতভাবে উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি এবং স্বতন্ত্র ভৌগলিক বিতরণের জন্য উল্লেখযোগ্য, যা একসাথে পরামর্শ দেয় যে (ক) এটি একটি একক রূপান্তর থেকে উদ্ভূত হয়েছিল এবং (খ) এটি ঐতিহাসিকভাবে ইতিবাচক নির্বাচনের বিষয় ছিল। দুটি গবেষণায় সিসিআর5 α32 অপসারণের বয়স অনুমান করার জন্য সংযোগ বিশ্লেষণ ব্যবহার করা হয়েছে, ধরে নেওয়া হয়েছে যে সিসিআর5 α32 অপসারণের আশেপাশের জিনোমিক অঞ্চলে পর্যবেক্ষণ করা পুনর্মিলন এবং রূপান্তরের পরিমাণ অপসারণের বয়সের সাথে আনুপাতিক হবে। 38টি জাতিগত জনগোষ্ঠীর 4000 ব্যক্তির একটি নমুনা ব্যবহার করে, স্টিফেনস এবং অন্যান্যরা। অনুমান করা হয় যে সিসিআর5-ডিইউ32 মুছে ফেলা 700 বছর আগে ঘটেছিল (275-1875,95 শতাংশ আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান)। আরেকটি দল, লিবার্ট এট আল। (1998), 2100 বছর (700-4800,95 শতাংশ আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান) সিসিআর5 Δ32 মিউটেশনের বয়স অনুমান করতে মাইক্রোস্যাটেলাইট মিউটেশন ব্যবহার করে। পর্যবেক্ষিত পুনর্মিলনের ঘটনাগুলির ভিত্তিতে, তারা মিউটেশনের বয়স 2250 বছর (900-4700,95 শতাংশ আত্মবিশ্বাসের ব্যবধান) বলে অনুমান করেছিলেন। তৃতীয় একটি অনুমান ইউরোপে অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সির উত্তর-থেকে-দক্ষিণ ঢালের উপর নির্ভর করে, যা দেখায় যে নর্ডিক দেশগুলিতে সর্বোচ্চ অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি এবং দক্ষিণ ইউরোপে সর্বনিম্ন অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি ঘটেছিল। যেহেতু ভাইকিংরা ঐতিহাসিকভাবে এই দেশগুলি দখল করেছিল, এটি সম্ভব যে 8ম থেকে 10ম শতাব্দীতে ভাইকিং ছড়িয়ে পড়ার কারণে অ্যালিলটি পুরো ইউরোপ জুড়ে ছড়িয়ে পড়ে। ভাইকিংরা পরে রাশিয়ায় ভারঙ্গিয়ানদের দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছিল, যা সম্ভবত পূর্ব-থেকে-পশ্চিম অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সির ক্লাইনে অবদান রেখেছিল। এইচ. আই. ভি-1 প্রাথমিকভাবে 1900-এর দশকের গোড়ার দিকে আফ্রিকার দক্ষিণ-পূর্ব ক্যামেরুনে গুল্মের মাংস কাটার সময় সংক্রামিত রক্ত এবং শরীরের তরল পদার্থের সংস্পর্শে এসে শিম্পাঞ্জি (প্যান ট্রোগলোডাইটস) থেকে মানুষের মধ্যে সংক্রামিত হয়েছিল। তবে, 1980-এর দশক পর্যন্ত ইউরোপ থেকে এইচআইভি-1 কার্যকরভাবে অনুপস্থিত ছিল। অতএব, সিসিআর5-ডি. 32 অ্যালিলের গড় বয়স প্রায় 1000 বছর দেওয়া হলে, এটি প্রতিষ্ঠিত করা যেতে পারে যে এইচআইভি-1 বর্তমান ফ্রিকোয়েন্সি অর্জনের জন্য মানুষের জনসংখ্যার উপর দীর্ঘ সময়ের জন্য নির্বাচনের চাপ প্রয়োগ করেনি। অতএব, বুবোনিক প্লেগ (ইয়ারসিনিয়া পেস্টিস) এবং গুটিবসন্ত (ভ্যারিয়োলা মেজর) সহ অন্যান্য রোগজীবাণুগুলিকে সিসিআর5ডি32-এর জন্য ইতিবাচক নির্বাচনের এজেন্ট হিসাবে পরামর্শ দেওয়া হয়েছে। অন্যান্য তথ্য থেকে জানা যায় যে রোমান সম্প্রসারণের সময় প্যাথোজেনগুলির ফলে অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি নেতিবাচক নির্বাচনের চাপ অনুভব করে যা আরও ব্যাপক হয়ে ওঠে। অ্যালিলের কম ফ্রিকোয়েন্সিতে নেতিবাচক নির্বাচন একটি ভূমিকা পালন করে এই ধারণাটি নকআউট ইঁদুর এবং ইনফ্লুয়েঞ্জা এ ব্যবহার করে পরীক্ষাগুলি দ্বারাও সমর্থিত, যা দেখায় যে সিসিআর 5 রিসেপ্টর উপস্থিতি একটি প্যাথোজেনের দক্ষ প্রতিক্রিয়ার জন্য গুরুত্বপূর্ণ। একটি একক মিউটেশনের প্রমাণ বেশ কয়েকটি প্রমাণ থেকে জানা যায় যে সিসিআর5 Δ32 অ্যালিল শুধুমাত্র একবার বিবর্তিত হয়েছিল। প্রথমত, বিভিন্ন ইউরোপীয় জনসংখ্যার মধ্যে সিসিআর5-এর তুলনামূলকভাবে উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি রয়েছে তবে এশীয়, মধ্য প্রাচ্য এবং আমেরিকান ভারতীয় জনসংখ্যার মধ্যে তুলনামূলকভাবে অনুপস্থিত, যা পরামর্শ দেয় যে ইউরোপীয়রা তাদের আফ্রিকান পূর্বপুরুষদের থেকে বিচ্ছিন্ন হওয়ার পরে একটি একক রূপান্তর ঘটেছিল। দ্বিতীয়ত, জেনেটিক লিঙ্কেজ বিশ্লেষণ ইঙ্গিত দেয় যে মিউটেশনটি একটি সমজাতীয় জেনেটিক পটভূমিতে ঘটে, যা বোঝায় যে মিউটেশনের উত্তরাধিকার একটি সাধারণ পূর্বপুরুষ থেকে ঘটেছে। এটি দেখানোর মাধ্যমে প্রদর্শিত হয়েছিল যে সিসিআর5 Δ32 অ্যালিল অত্যন্ত পলিমরফিক মাইক্রোস্যাটেলাইটের সাথে দৃঢ় সংযোগের ভারসাম্যহীনতায় রয়েছে। সিসিআর5-এর 95 শতাংশেরও বেশি ক্রোমোজোম IRI3.1-0 অ্যালিল বহন করে, যেখানে 88 শতাংশ IRI3.2 অ্যালিল বহন করে। বিপরীতে, মাইক্রো স্যাটেলাইট মার্কার IRI3.1-0 এবং IRI3.2-0 একটি বন্য-ধরনের সিসিআর5 অ্যালিল বহনকারী ক্রোমোজোমের মাত্র 2 বা 1.5%-এ পাওয়া গেছে। সংযোগের ভারসাম্যহীনতার এই প্রমাণ এই অনুমানকে সমর্থন করে যে, সমস্ত না হলেও, বেশিরভাগ সিসিআর5ডি32 অ্যালিল একটি একক পরিবর্তিত ঘটনা থেকে উদ্ভূত হয়েছিল। পরিশেষে, সিসিআর5 Δ32 অ্যালিলের একটি অনন্য ভৌগলিক বন্টন রয়েছে যা একটি একক উত্তর উৎসের পরে অভিবাসনের ইঙ্গিত দেয়। 18টি ইউরোপীয় জনসংখ্যার মধ্যে অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি পরিমাপের একটি গবেষণায় উত্তর থেকে দক্ষিণ ঢাল পাওয়া গেছে, ফিনিশ এবং মর্ডভিনিয়ান জনসংখ্যার মধ্যে সর্বোচ্চ অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি (16 শতাংশ) এবং সার্ডিনিয়ায় সর্বনিম্ন (4 শতাংশ)। ইতিবাচক নির্বাচন নির্বাচনের অনুপস্থিতিতে, একটি একক মিউটেশন 10 শতাংশ জনসংখ্যার ফ্রিকোয়েন্সিতে উঠতে আনুমানিক 127,500 বছর সময় নেবে। জেনেটিক রিকম্বিনেশন এবং মিউটেশন হারের উপর ভিত্তি করে অনুমানগুলি অ্যালিলের বয়স 1000 থেকে 2000 বছরের মধ্যে রাখে। এই অসামঞ্জস্য ইতিবাচক নির্বাচনের একটি চিহ্ন। অনুমান করা হয় যে এইচ. আই. ভি-1 1900-এর দশকের গোড়ার দিকে আফ্রিকার মানব জনসংখ্যায় প্রবেশ করেছিল, তবে 1980-এর দশক পর্যন্ত লক্ষণযুক্ত সংক্রমণের খবর পাওয়া যায়নি। এইচআইভি-1 মহামারীটি তাই ইতিবাচক নির্বাচনের উৎস হওয়ার জন্য অনেক কম বয়সী যা 2000 বছরে সিসিআর5ডি32-এর ফ্রিকোয়েন্সি শূন্য থেকে 10 শতাংশে নিয়ে গেছে। স্টিফেনস এবং অন্যান্যরা। (1998) থেকে জানা যায় যে, বুবোনিক প্লেগ (ইয়ারসিনিয়া পেস্টিস) সিসিআর5-এর উপর ইতিবাচক নির্বাচনী চাপ প্রয়োগ করেছিল। এই অনুমানটি ব্ল্যাক ডেথ মহামারীর সময় এবং তীব্রতার উপর ভিত্তি করে তৈরি হয়েছিল, যা 1346 থেকে 1352 সালের মধ্যে সমস্ত বয়সের ইউরোপীয় জনসংখ্যার 30 শতাংশকে হত্যা করেছিল। ব্ল্যাক ডেথের পরে, কম গুরুতর, বিরতিহীন মহামারী ছিল। পৃথক শহরগুলিতে উচ্চ মৃত্যুহার দেখা গেলেও ইউরোপে সামগ্রিক মৃত্যুহার ছিল মাত্র কয়েক শতাংশ। 1655-1656-এ "গ্রেট প্লেগ" নামে একটি দ্বিতীয় মহামারী লন্ডনের জনসংখ্যার 15-20% কে হত্যা করে। গুরুত্বপূর্ণভাবে, প্লেগের মহামারীগুলি বিরতিহীন ছিল। বুবোনিক প্লেগ একটি জুনোটিক রোগ, যা প্রাথমিকভাবে ইঁদুরকে সংক্রামিত করে, মাছি দ্বারা ছড়িয়ে পড়ে এবং কেবল মাঝে মাঝে মানুষকে সংক্রামিত করে। বুবোনিক প্লেগের মানব-থেকে-মানব সংক্রমণ ঘটে না, যদিও এটি নিউমোনিক প্লেগে ঘটতে পারে, যা ফুসফুসকে সংক্রামিত করে। শুধুমাত্র যখন ইঁদুরের ঘনত্ব কম থাকে তখনই সংক্রামিত মাছিগুলি মানুষের মতো বিকল্প পোষককে খাওয়াতে বাধ্য হয় এবং এই পরিস্থিতিতে একটি মানব মহামারী ঘটতে পারে। জনসংখ্যার জিনগত মডেলের উপর ভিত্তি করে, গ্যালভানি এবং স্ল্যাটকিন (2003) যুক্তি দেখান যে প্লেগ মহামারীর বিরতিহীন প্রকৃতি ইউরোপে সিসিআর5ডি32 থেকে 10 শতাংশের অ্যালিল ফ্রিকোয়েন্সি চালানোর জন্য পর্যাপ্ত শক্তিশালী নির্বাচনী শক্তি তৈরি করেনি। এই অনুমান পরীক্ষা করার জন্য, গ্যালভানি এবং স্ল্যাটকিন (2003) প্লেগ এবং গুটিবসন্ত দ্বারা সৃষ্ট ঐতিহাসিক নির্বাচনের চাপের মডেল তৈরি করেছিলেন। প্লেগকে ঐতিহাসিক বিবরণ অনুসারে মডেল করা হয়েছিল, যেখানে 1770 থেকে 1812 সালের মধ্যে ইয়র্কে (ইংল্যান্ড) গুটিবসন্তের কবরের বয়স বিতরণ থেকে বয়স-নির্দিষ্ট গুটিবসন্তের মৃত্যুহার সংগ্রহ করা হয়েছিল। গুটিবসন্ত জনসংখ্যার তরুণ, প্রাক-প্রজননশীল সদস্যদের অগ্রাধিকারের সাথে সংক্রামিত করে কারণ তারা একমাত্র ব্যক্তি যাদের টিকা দেওয়া হয় না বা অতীতের সংক্রমণ থেকে মারা যায় না। যেহেতু গুটিবসন্ত জনসংখ্যার প্রাক-প্রজননশীল সদস্যদের প্রাধান্য দেয়, তাই এটি প্লেগের চেয়ে শক্তিশালী নির্বাচনী চাপ তৈরি করে। প্লেগের মতো, গুটিবসন্তের কোনও প্রাণীর ভাণ্ডার নেই এবং এটি কেবল মানুষ থেকে মানুষে সংক্রামিত হয়। লেখকরা হিসেব করেছেন যে, যদি প্লেগ সিসিআর5ডি32-এর জন্য নির্বাচন করা হয়, তবে অ্যালিলের ফ্রিকোয়েন্সি এখনও 1 শতাংশের কম হবে, যেখানে গুটিবসন্ত 10 শতাংশে পৌঁছানোর জন্য যথেষ্ট নির্বাচনী শক্তি প্রয়োগ করেছে। এই অনুমান যে গুটিবসন্ত সিসিআর5ডি32-এর জন্য ইতিবাচক নির্বাচন করেছে তা জৈবিকভাবেও যুক্তিসঙ্গত, যেহেতু এইচআইভির মতো পক্সভাইরাসগুলি কেমোকিন রিসেপ্টর ব্যবহার করে শ্বেত রক্ত কোষে প্রবেশ করে। এর বিপরীতে, ইয়ারসিনিয়া পেস্টিস একটি খুব ভিন্ন জীববিজ্ঞান সহ একটি ব্যাকটেরিয়া। যদিও ইউরোপীয়রা একমাত্র গোষ্ঠী যাদের সিসিআর5 Δ32-এর উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি সহ উপ-জনসংখ্যা রয়েছে, তারা একমাত্র জনসংখ্যা নয় যা গুটিবসন্ত দ্বারা নির্বাচিত হয়েছে, যা 1980 সালে নির্মূল ঘোষিত হওয়ার আগে বিশ্বব্যাপী বিতরণ করা হয়েছিল। গুটিবসন্তের প্রাচীনতম সুস্পষ্ট বর্ণনা পাওয়া যায় চীনে 5ম শতাব্দীতে, ভারত ও ভূমধ্যসাগরে 7ম শতাব্দীতে এবং দক্ষিণ-পশ্চিম এশিয়ায় 10ম শতাব্দীতে। বিপরীতে, সি. সি. আর. 5 Δ32 মিউটেশন শুধুমাত্র ইউরোপীয়, পশ্চিম এশীয় এবং উত্তর আফ্রিকার জনসংখ্যার মধ্যে পাওয়া যায়। এই জনসংখ্যার মধ্যে সিসিআর5 Δ32-এর অস্বাভাবিকভাবে উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি উত্তর ইউরোপে একটি অনন্য উত্স এবং গুটিবসন্ত দ্বারা পরবর্তী নির্বাচন উভয়েরই প্রয়োজন বলে মনে হয়। কিছু সংক্রমণে (যেমন, এইচ. আই. ভি-1, সম্ভবত গুটিবসন্ত) সম্ভাব্য খরচ সিসিআর5ডি32 পোষকের জন্য উপকারী হতে পারে, তবে অন্যদের জন্য ক্ষতিকারক (যেমন, টিক-বাহিত এনসেফালাইটিস, ওয়েস্ট নাইল ভাইরাস)। প্রদত্ত সংক্রমণের প্রেক্ষাপটে সিসিআর5 ফাংশন সহায়ক বা ক্ষতিকারক কিনা তা ইমিউন সিস্টেম এবং প্যাথোজেনের মধ্যে একটি জটিল মিথস্ক্রিয়ার উপর নির্ভর করে। সাধারণভাবে, গবেষণা থেকে জানা যায় যে সিসিআর5 Δ32 মিউটেশন সংক্রমণ-পরবর্তী প্রদাহজনক প্রক্রিয়াগুলিতে একটি ক্ষতিকারক ভূমিকা পালন করতে পারে, যা টিস্যুকে আঘাত করতে পারে এবং আরও প্যাথলজি তৈরি করতে পারে। এই প্রস্তাবিত অ্যান্টাগোনিস্টিক প্লিওট্রপির সর্বোত্তম প্রমাণ পাওয়া যায় ফ্ল্যাভিভাইরাস সংক্রমণে। সাধারণভাবে অনেক ভাইরাল সংক্রমণ উপসর্গহীন বা জনসংখ্যার বিশাল সংখ্যাগরিষ্ঠের মধ্যে শুধুমাত্র হালকা উপসর্গ তৈরি করে। যাইহোক, কিছু দুর্ভাগ্যজনক ব্যক্তি একটি বিশেষভাবে ধ্বংসাত্মক ক্লিনিকাল কোর্সের অভিজ্ঞতা অর্জন করে, যা অন্যথায় অব্যক্ত তবে জিনগতভাবে মধ্যস্থতাকারী বলে মনে হয়। সিসিআর5ডি32-এর জন্য সমজাতীয় রোগীদের টিক-বাহিত এনসেফালাইটিসের (একটি ফ্ল্যাভিভাইরাস) নিউরোইনভেসিভ ফর্মের ঝুঁকি বেশি বলে দেখা গেছে। উপরন্তু, ওয়েস্ট নাইল ভাইরাস, আরেকটি ফ্ল্যাভিভাইরাস সংক্রমণের পরে লক্ষণযুক্ত রোগ প্রতিরোধের জন্য কার্যকরী সিসিআর 5-এর প্রয়োজন হতে পারে; সিসিআর 5 Δ32 প্রাথমিক লক্ষণ বিকাশ এবং ওয়েস্ট নাইল ভাইরাস সংক্রমণের পরে আরও স্পষ্ট ক্লিনিকাল প্রকাশের সাথে যুক্ত ছিল। মানুষের মধ্যে এই আবিষ্কারটি সিসিআর5 Δ32 হোমোজাইগোসিটির একটি প্রাণী মডেলে পূর্বে পর্যবেক্ষণ করা একটি পরীক্ষা নিশ্চিত করেছে। ওয়েস্ট নাইল ভাইরাস সংক্রমণের পর, সিসিআর5 Δ32 ইঁদুরগুলি কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রে ভাইরাল টাইটারগুলি উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি করেছিল এবং বন্য-ধরনের ইঁদুরের তুলনায় মৃত্যুহার বৃদ্ধি করেছিল, এইভাবে পরামর্শ দেয় যে ওয়েস্ট নাইল ভাইরাসের বিরুদ্ধে একটি শক্তিশালী পোষক প্রতিরক্ষা মাউন্ট করার জন্য সিসিআর5 অভিব্যক্তি প্রয়োজনীয় ছিল। চিকিৎসা সংক্রান্ত প্রয়োগ এইচ. আই. ভি-1 সংক্রমিত ব্যক্তিদের জন্য চিকিৎসা হিসাবে সিসিআর5 অভিব্যক্তি অবরুদ্ধ করে এমন ইন্ট্রাবডিগুলির সাথে জড়িত একটি জেনেটিক পদ্ধতির প্রস্তাব করা হয়েছে। যখন টি-কোষগুলি পরিবর্তিত হয় যাতে তারা আর সিসিআর 5 প্রকাশ না করে সিসিআর 5 প্রকাশকারী অপরিবর্তিত টি-কোষগুলির সাথে মিশ্রিত হয় এবং তারপরে এইচআইভি-1 সংক্রমণের দ্বারা চ্যালেঞ্জ করা হয়, পরিবর্তিত টি-কোষগুলি যা সিসিআর 5 প্রকাশ করে না অবশেষে কালচারটি গ্রহণ করে, কারণ এইচআইভি-1 অ-পরিবর্তিত টি-কোষগুলিকে হত্যা করে। এই একই পদ্ধতি ভিভোতে সংক্রামিত ব্যক্তিদের মধ্যে একটি ভাইরাস-প্রতিরোধী কোষ পুল স্থাপন করতে ব্যবহার করা যেতে পারে। এই অনুমানটি একজন এইডস রোগীর মধ্যে পরীক্ষা করা হয়েছিল যিনি মায়েলয়েড লিউকেমিয়াও বিকাশ করেছিলেন এবং ক্যান্সার দমন করতে কেমোথেরাপি দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল। এরপরে ইমিউন সিস্টেম পুনরুদ্ধারের জন্য একটি মিলে যাওয়া দাতার স্টেম সেল সম্বলিত একটি অস্থি মজ্জা প্রতিস্থাপন ব্যবহার করা হয়েছিল। যাইহোক, সিসিআর5-ডি. 32 মিউটেশন জিনের 2টি কপি দিয়ে একজন দাতার কাছ থেকে প্রতিস্থাপন করা হয়েছিল। 600 দিন পর, রোগী সুস্থ হয়ে ওঠেন এবং রক্তে এবং পরীক্ষিত মস্তিষ্ক ও মলদ্বার টিস্যুতে এইচআইভির সনাক্তযোগ্য মাত্রা ছিল না। প্রতিস্থাপনের আগে, এইচআইভি এক্স4-এর নিম্ন মাত্রা, যা সিসিআর5 রিসেপ্টর ব্যবহার করে না, তাও সনাক্ত করা হয়েছিল। তবে, প্রতিস্থাপনের পরেও এই ধরনের এইচ. আই. ভি সনাক্ত করা যায়নি। যাইহোক, এই ফলাফলটি এই পর্যবেক্ষণের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ যে সিসিআর5-ডি. 32 বৈকল্পিক প্রোটিন প্রকাশকারী কোষগুলিতে তাদের পৃষ্ঠে সিসিআর5 এবং সি. এক্স. সি. আর4 রিসেপ্টর উভয়েরই অভাব রয়েছে, যার ফলে এইচ. আই. ভি. এক্স4 সহ এইচ. আই. ভি বৈকল্পিকগুলির একটি বিস্তৃত পরিসরে প্রতিরোধ প্রদান করে। ছয় বছরেরও বেশি সময় পরে, রোগী এইচ. আই. ভি-র বিরুদ্ধে প্রতিরোধ বজায় রেখেছে এবং এইচ. আই. ভি সংক্রমণ থেকে নিরাময় হয়েছে বলে ঘোষণা করা হয়েছে। 2009 সালে একটি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে এইচ. আই. ভি-পজিটিভ রোগীদের তালিকাভুক্তি শুরু হয় যেখানে রোগীদের কোষগুলিকে জিনগতভাবে জিঙ্ক ফিঙ্গার নিউক্লিয়াস দিয়ে সিসিআর5-ডি. 32 বৈশিষ্ট্য বহন করার জন্য পরিবর্তন করা হয় এবং তারপর একটি সম্ভাব্য এইচ. আই. ভি চিকিৎসা হিসাবে শরীরে পুনরায় প্রবর্তন করা হয়। 2014 সালে প্রকাশিত ফলাফল আশাব্যঞ্জক ছিল। এইচআইভি থেকে নিরাময় হওয়া প্রথম ব্যক্তির দ্বারা অনুপ্রাণিত হয়ে, বার্লিন রোগী, স্টেমসাইট বিশ্বব্যাপী কর্ড ব্লাড ব্যাঙ্কের সাথে সহযোগিতা শুরু করে 2011 সালে সিসিআর 5 মিউটেশনের জন্য নাভি কর্ড রক্তের নমুনাগুলি পদ্ধতিগতভাবে পরীক্ষা করার জন্য। 2018 সালের নভেম্বরে, জিয়ানকুই ঘোষণা করেন যে তিনি দুটি মানব ভ্রূণ সম্পাদনা করেছেন, সিসিআর5-এর জন্য জিন নিষ্ক্রিয় করার চেষ্টা করার জন্য, যা এইচআইভি কোষে প্রবেশের জন্য ব্যবহার করে এমন একটি রিসেপ্টরকে কোড করে। তিনি বলেছিলেন যে যমজ মেয়ে লুলু এবং নানা কয়েক সপ্তাহ আগে জন্মগ্রহণ করেছিল এবং মেয়েরা এখনও প্রতিবন্ধী সিসিআর 5 (মোজাইসিজম) সহ সিসিআর 5-এর কার্যকরী অনুলিপি বহন করে, তাই এখনও এইচআইভি-র ঝুঁকিতে রয়েছে। এই কাজটিকে অনৈতিক, বিপজ্জনক এবং অকাল বলে ব্যাপকভাবে নিন্দা করা হয়েছিল। আরও দেখুন সিসিআর5 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্টের আবিষ্কার ও বিকাশ এন্ট্রি ইনহিবিটর এইচআইভি ট্রপিজম স্টিফেন ক্রোন এইচআইভি ইমিউনিটি রেফারেন্স আরও পড়া এইচআইভি কোরসেপ্টর ব্যবহারের (সিসিআর5) পূর্বাভাসের জন্য সিসিআর5 এইচআইভিপ্রেড এ সার্ভারের আবিষ্কার সম্পর্কে একটি পিবিএস ডকুমেন্টারি থেকে ভিডিও এবং পাঠ্য। পিএলওএস ওয়ান 8 (4): মানব ক্রোমোজোম 3 কেমোকিন রিসেপ্টর টি কোষে পার্থক্যকারী জিনের ই61437 গুচ্ছ