Balanol
বালানোল হল একটি ছত্রাক বিপাক যা ভার্টিসিলিয়াম বালানোইড ছত্রাক দ্বারা উৎপাদিত হয়। এটি সেরিন/থ্রেওনিন কাইনেস প্রোটিন কাইনেস এ (পি. কে. এ) এবং প্রোটিন কাইনেস সি (পি. কে. সি)-এর একটি শক্তিশালী প্রতিরোধক, যা এ. টি. পি-র সাথে একইভাবে আবদ্ধ হয়। বালানোল 1993 সালে পি. কে. সি-র অভিনব প্রতিরোধকগুলির সন্ধানে আবিষ্কৃত হয়েছিল, যা সেরিন/থ্রেওনিন কাইনেসের একটি পরিবারের সদস্য, যার অতিরিক্ত সক্রিয়তা ক্যান্সার সহ সিগন্যাল ট্রান্সডাকশনের অসংখ্য মানব রোগের সাথে যুক্ত। যাইহোক, বালানোলের উপর বেশিরভাগ গবেষণা পি. কে. এ-র সাথে বন্ধনকে আণবিক কাঠামোর রাসায়নিক পরিবর্তনগুলি কীভাবে প্রভাবিত করে তার উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। প্রকৃতপক্ষে, বালানোল, এর রাসায়নিকভাবে পরিবর্তিত অ্যানালগগুলি এবং বিশেষত পি. কে. এ-এর সাথে তাদের মিথস্ক্রিয়া কাইনেসের প্রতিরোধে সিলেক্টিভিটি এবং প্রোটিন নমনীয়তার ভূমিকা আলোকিত করতে ব্যবহৃত হয়। উদাহরণস্বরূপ, পি. কে. এ সহ জটিলতায় বালানলের এক্স-রে স্ফটিক কাঠামোটি নির্বাচনযোগ্যতা প্রদান এবং এইচ. সেপিয়েন্স অ্যাক্ট (পি. কে. বি)-এর প্রতিরোধকগুলির ফার্মাকোলজিকাল কার্যকারিতা উন্নত করার জন্য ব্যবহার করা হয়েছিল, অন্য একটি সেরিন/থ্রেওনিন প্রোটিন কাইনেজ অনেক সেলুলার প্রক্রিয়াগুলির সঠিক কার্যকারিতার সাথে জড়িত। রাসায়নিক কাঠামো প্রাথমিকভাবে আইআর স্পেকট্রোস্কোপি, হাইড্রোজেন-1 এন. এম. আর, কার্বন-13 এন. এম. আর এবং 2ডি এন. এম. আর স্পেকট্রার তথ্যের সংমিশ্রণের মাধ্যমে চিহ্নিত করা হয়েছিল এবং 1999 সালে পি. কে. এ-এর সাথে জটিলতায় বালানলের স্ফটিক কাঠামো সমাধান করা হয়েছিল। বালানল অণু তিনটি অঞ্চল নিয়ে গঠিতঃ একটি বেনজোফেনোন, হেক্সাহাইড্রোয়াজেপেন এবং 4-হাইড্রক্সি বেনজোয়েল ভাগ। বেনজোফেনন এবং হেক্সাহাইড্রোয়াজেপেন মোয়েটিগুলি একটি এস্টার সংযোগের মাধ্যমে সংযুক্ত থাকে এবং আজপেন এবং বেনজোয়েল মোয়েটিগুলি একটি অ্যামাইড সংযোগের মাধ্যমে সংযুক্ত থাকে। উপরন্তু, বালানলকে কখনও কখনও অফিওকর্ডিন হিসাবে উল্লেখ করা হয়, যা কর্ডিসেপস অফিওগ্লোসয়েডস ছত্রাক দ্বারা উত্পাদিত একটি অ্যান্টিফাঙ্গাল এজেন্ট যার কাঠামো বালানলের সাথে রেজিওআইসোমেট্রিক; অর্থাৎ, অফিওকর্ডিন-এ, বেনজোফেনন একটি অ্যামাইডের পরিবর্তে হেক্সাহাইড্রোএজেপেনের সাথে যুক্ত হয়; 4-হাইড্রক্সি বেনজোয়েল গ্রুপ এবং হেক্সাহাইড্রোএজেপেন একটি এস্টার সংযোগের সাথে সংযুক্ত থাকে। বালানোল হল এটিপি-র একটি সংযোগকারী, যার আণবিক কাঠামোর স্বতন্ত্র অঞ্চলগুলি এটিপি অণুর অ্যাডেনিন বলয়, রাইবোজ এবং ফসফেট গোষ্ঠীর মতো বন্ধন তৈরি করতে সক্ষম। বিশেষত, অ্যামাইড লিঙ্কার সহ বালানলের 4-হাইড্রক্সিবেনজামাইড অংশটি এটিপি-র অ্যাডেনিনের সাথে, রাইবোজ অঞ্চলের হেক্সাহাইড্রোএজেপেন অংশের সাথে এবং বেনজোফেনোন এটিপি-র ট্রাইফসফেটের সাথে মিলে যায়। কাইনেজ বাঁধাই এবং নির্দিষ্টতার উপর রাসায়নিক পরিবর্তনের প্রভাব অধ্যয়নের জন্য অসংখ্য বালানল কনজেনার সংশ্লেষিত করা হয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, বেনজোফেনোন বলয়ের পরিবর্তন, এটিপি-র ফসফেট গোষ্ঠীর অনুরূপ, অস্বাভাবিকভাবে শক্তিশালী এবং নির্দিষ্ট প্রোটিন কাইনেজ প্রতিরোধক তৈরি করে। উপরন্তু, এই বালানল কনজেনারগুলির মধ্যে অনেকগুলিই পি. কে. সি-র তুলনায় পি. কে. এ-র প্রতি যথেষ্ট নির্দিষ্টতা দেখায়। উদাহরণস্বরূপ, বেনজোফেনোন বলয় থেকে হাইড্রক্সিল গ্রুপ অপসারণ (10 "-ডিঅক্সিবালানল উৎপাদন) পি. কে. সি-র তুলনায় পি. কে. এ-র জন্য দুটি ক্রমের বৃহত্তর নির্বাচনশীলতা প্রকাশ করে। বেনজোফেনোন বলয়ের কার্বক্সিলিক অ্যাসিড এবং পাঁচ বা সাত সদস্যের অ্যাজেপেন বলয়ের উপস্থিতির উপরও শক্তিশালী প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপ নির্ভরশীল বলে দেখানো হয়েছিল। বালানোলের নমনীয় কাঠামোও এর নির্বাচনশীলতায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। বিশেষ করে, বালানলের দূরবর্তী বেনজোফেনোন বলয় ঘোরাতে সক্ষম। প্রকৃতপক্ষে, পি. কে. এ-র জটিলতায়, বালানলের দূরবর্তী বেনজোফেনোন বলয়টি পার্শ্ববর্তী বলয়ের সাথে প্রায় অর্থোগোনাল হতে দেখা গেছে। এই নমনীয়তা বালানলকে বিভিন্ন প্রোটিন কাইনেসের উপর তার প্রতিরোধমূলক বৈশিষ্ট্য প্রয়োগ করার জন্য অসংখ্য প্রোটিন মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের সাথে খাপ খাইয়ে নেওয়ার অনুমতি দিতে পারে। কিছু কাইনেসের জন্য বালানোলের নির্বাচনশীলতা এবং অন্যদের নয়, এই কাইনেসগুলির অনুঘটক এটিপি-বাইন্ডিং সাইটগুলির দ্বারা অনুমোদিত নমনীয়তার বিভিন্ন মাত্রার প্রতিনিধিত্ব করতে পারে। জৈবিক ক্রিয়াকলাপ বালানল হল প্রোটিন কাইনেস পি. কে. সি এবং পি. কে. এ-এর সবচেয়ে শক্তিশালী, প্রাকৃতিকভাবে ঘটছে এমন প্রতিরোধকগুলির মধ্যে একটি। বালানোল মূলত পি. কে. সি এবং মানুষের মধ্যে এর অনেকগুলি আইসোফর্ম (α, β-I, β-I, γ, δ, ε, η) প্রতিরোধ করার জন্য আবিষ্কৃত হয়েছিল, স্টোরোস্পোরাইনের মতো একটি প্রতিরোধ প্রোফাইল সহ। বালানোল পি. কে. সি এবং পি. কে. এ-র অনুঘটক ক্ষেত্রের সঙ্গে প্রতিযোগিতামূলকভাবে আবদ্ধ হয়ে কাজ করতে বাধা দেয়, যেখানে এটিপি-র তুলনায় মাত্রার তিনটি মাত্রা বেশি থাকে। এটিপি আবদ্ধ ছাড়া, এই কাইনেসগুলি এটিপি থেকে কাইনেসের টার্গেট সাবস্ট্রেটে γ-ফসফেটের স্থানান্তরকে অনুঘটক করতে অক্ষম হয় এবং এইভাবে কার্যকারিতা বাধাগ্রস্ত হয়। বাইন্ডিং বাউন্ড বালানল তার 4-হাইড্রক্সিবেনজামাইডের হাইড্রক্সিল অক্সিজেন পরমাণু থেকে তার বেনজোফেনোন অংশের সবচেয়ে দূরবর্তী কার্বক্সিল অক্সিজেন পরমাণু পর্যন্ত প্রসারিত হয়, যা পি. কে. এ-এর বড় এবং ছোট অনুঘটক লোবের মধ্যে ফিট করে এবং এনজাইমের সক্রিয়-সাইট এ. টি. পি-বাইন্ডিং ফাটলের বাইরের মুখ পর্যন্ত প্রসারিত হয়। ফাটলের গ্লাইসিন সমৃদ্ধ লুপ এবং ছোট লোব শক্ত, প্ররোচিত-ফিট বাঁধাইয়ের অনুমতি দেয়। পি. কে. এ-তে এটিপি-বাইন্ডিং পকেটের প্রতিটি সাবসাইট বালানল অণুর একটি বিকল্প দ্বারা দখল করা হয় যা পি. কে. এ-এর রিকম্বিনেন্ট মাউস ক্যাটালাইটিক সাবইউনিটের গবেষণায় দেখা গেছে। পি. কে. এ-র অ্যাডেনিন সাবসাইটে হাইড্রোফোবিক উপাদান রয়েছে এবং এক বা দুটি সমতলীয় চক্রাকার বলয়ের সাথে হাইড্রোজেন বন্ধন তৈরি করতে ইলেকট্রন দান ও গ্রহণ করার সম্ভাবনা রয়েছে। বিশেষত, ভ্যাল123-এর মেরুদণ্ডের নাইট্রোজেন এবং গ্লু121-এর কার্বনিল অক্সিজেন পরমাণু 4-হাইড্রক্সিল বেনজোয়েল ভাগের বালানলের একক হাইড্রক্সিল গ্রুপের সাথে হাইড্রোজেন বন্ধন তৈরি করতে পারে। এটিপি অণুতে, ভ্যাল123 অ্যামাইড হাইড্রোজেন পরমাণু এটিপি-র পিউরিন বলয় এন1 পরমাণু থেকে ইলেকট্রন গ্রহণ করে এবং গ্লু121 ব্যাকবোন কার্বনিল অক্সিজেন পরমাণু এটিপি পিউরিন বলয় এন6 পরমাণুতে ইলেকট্রন দান করে। বালানলের মতো এটিপি-র অনুকরণগুলি হাইড্রোফোবিক অ্যাডেনিন-বাইন্ডিং পকেটে নোঙ্গর করা যেতে পারে কারণ তাদের প্ল্যানার বিকল্পগুলি অনুকূল অ-মেরু মিথস্ক্রিয়া তৈরি করতে পারে। রাইবোজ সাবসাইটটি বালানোলের অ্যাক্সিপেন রিং দ্বারা দখল করা হয়। বিশেষত, অ্যাজেপেনের এন1 পরমাণু অনুঘটক লুপের গ্লু170-এর মেরুদণ্ডের কার্বনিল অক্সিজেন পরমাণুর সঙ্গে হাইড্রোজেন বন্ধনে আবদ্ধ হয়। অ্যাজেপেন বলয়ের মধ্যে থাকা পরমাণুগুলিও অবশিষ্টাংশ গ্লাই50, ফ্লু127 এবং গ্লু170-এর সাথে অনুকূল অ-মেরু যোগাযোগ করতে পারে। যদিও অন্যান্য মিথস্ক্রিয়াও ঘটে, বেশিরভাগ মেরু এবং অ-মেরু মিথস্ক্রিয়ায় বালানলের বেনজোফেনোন বিকল্প জড়িত থাকে, যা ফসফেট-বাইন্ডিং সাবসাইট সমন্বিত অবশিষ্টাংশের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। উদাহরণস্বরূপ, বালানলের বেনজোফেনন বলয় লিউ74 এবং জিএলএন84-এর মতো বিভিন্ন অসংরক্ষিত অবশিষ্টাংশ ছাড়াও পি. কে. এ-তে প্রচুর পরিমাণে সংরক্ষিত অবশিষ্টাংশ যেমন জি. এল. আই. 52, ফি 54, এ. এস. পি. 184-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। পি. কে. এ-তে সংরক্ষিত অবশিষ্টাংশের বেশিরভাগই এ. টি. পি-র সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া করে যেখানে অসংরক্ষিত অবশিষ্টাংশের সঙ্গে এ. টি. পি-র মিথস্ক্রিয়া ঘটে না। পি. কে. এ-র সঙ্গে বালানল বন্ধনে ছয়টি ক্রমযুক্ত জলের অণুও গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। সংরক্ষিত জলের অণুর সঙ্গে লিউ49 এবং টায়ার330 হাইড্রোজেনের মতো বেশ কয়েকটি পি. কে. এ অবশিষ্টাংশের বন্ধন রয়েছে। এই জলের অণুগুলি বালানোল এবং পি. কে. এ-র অনুঘটক ফাটলের অবশিষ্টাংশের মধ্যে মিথস্ক্রিয়াও মধ্যস্থতা করে; উদাহরণস্বরূপ, দুটি জলের অণু একটি সেতু গঠন করে যাতে বালানোলের এন1 'পরমাণুটি টায়ার330-এর হাইড্রক্সিল গ্রুপের সাথে মিথস্ক্রিয়া করতে পারে। যাইহোক, এটিপি-বাইন্ডিং সাইটের সাথে বালানলের নিবিড় মিথস্ক্রিয়া যা প্রতিরোধকারী হিসাবে বালানলের শক্তির দিকে পরিচালিত করে তা হাইড্রোজেন বন্ধনের কারণে নয়, বরং অণুর প্রধান অ-মেরু মিথস্ক্রিয়ার কারণে হয়। উদাহরণস্বরূপ, বালানলের বেনজোফেনন বলয়গুলি গ্লাইসিন সমৃদ্ধ লুপের পাশে এবং আরও মেরু অনুঘটক লুপের থেকে দূরে অবস্থিত। এটিপি-র ট্রাইফসফেটের তুলনায়, বালানলের বেনজোফেনোন বলয়গুলিকে সামঞ্জস্য করা অনুঘটক পার্শ্ব-শৃঙ্খল ফে54 এবং সের53-এর পুনর্বিন্যাসকে প্ররোচিত করে, যা অনুকূল মেরু এবং অ-মেরু মিথস্ক্রিয়া সক্ষম করে এবং সম্ভবত এই কাইনেসগুলির উপর বালানলের শক্তিশালী প্রতিরোধমূলক প্রভাবকে অবদান রাখে। অন্যান্য প্রোটিন কাইনেসের বিরুদ্ধে পদক্ষেপ যেহেতু বালানল বিশেষভাবে পি. কে. এ এবং পি. কে. সি-এর অনুঘটক কেন্দ্রে এ. টি. পি-বাইন্ডিং সাইটে কাজ করে, প্রাথমিকভাবে এটি অনুমান করা হয়েছিল যে বালানল একটি সংরক্ষিত এ. টি. পি-বাইন্ডিং সাইট ভাগ করে নেওয়া সমস্ত সেরিন/থ্রেওনিন কাইনেসকে বাধা দিতে পারে। তবে, বালানল সমস্ত সেরিন/থ্রেওনিন কাইনেসকে সমানভাবে প্রতিরোধ করে না। বালানলের প্রতি অনুরাগ ব্যাপকভাবে পরিবর্তিত হয় (কি = 1.6-742 এনএম), সেরিন/থ্রেওনাইন প্রোটিন কাইনেজ পরিবারের বেশ কয়েকজন সদস্য মোটেও প্রভাবিত হয় না, যদিও এটিপি-র প্রতি এই কাইনেসগুলির অনুরাগ সামান্য পরিবর্তিত হয় (13-60 এমইউএম)। আইসোফর্ম সহ সি. জি. এম. পি-নির্ভর প্রোটিন কাইনেজ (পি. কে. জি), পি. কে. এ এবং পি. কে. সি-তে বালানোল সবচেয়ে শক্তিশালী প্রতিরোধমূলক প্রভাব (কি = <আই. ডি1> এন. এম) প্রদর্শন করে। এটি Ca2 +-ক্যালমোডুলিন-নিয়ন্ত্রিত কাইনেস, মাইটোজেন-সক্রিয়কারী প্রোটিন কাইনেস (MAPK/Erk1) এবং নির্দিষ্ট কিছু সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেসের উপর খুব কম প্রভাব ফেলে (KI = 30-742 nM), যদি থাকে। উপরন্তু, বালানল দুটি টাইরোসিন প্রোটিন কাইনেস, এসসি কাইনেস, বা এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর কাইনেসকে বাধা দেয় না। তথ্যসূত্র প্রোটিন কাইনেজ ইনহিবিটার বেনজামাইডস ফেনোলস অ্যাজেপেনস