Endocrine therapy resistance in breast cancer
এন্ডোক্রাইন থেরাপি হল ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর পজিটিভ স্তন ক্যান্সারের একটি সাধারণ চিকিৎসা। যাইহোক, এই থেরাপির বিরুদ্ধে প্রতিরোধ গড়ে উঠতে পারে, যার ফলে রোগের পুনরাবৃত্তি এবং অগ্রগতি হতে পারে। এটি এই প্রতিরোধের বিরুদ্ধে লড়াই করার জন্য নতুন কৌশলের প্রয়োজনীয়তাকে তুলে ধরে। স্তন ক্যান্সারের সংক্ষিপ্ত বিবরণ স্তন ক্যান্সারের হরমোনের অবস্থা বিশ্বব্যাপী, স্তন ক্যান্সার হল দ্বিতীয় সর্বাধিক সাধারণ ধরনের ক্যান্সার, যা 2018 সালে বিশ্বব্যাপী মোট ক্যান্সারের ক্ষেত্রে 11.6% নিয়ে গঠিত। যুক্তরাজ্যে, স্তন ক্যান্সার হল সবচেয়ে সাধারণ ধরনের ক্যান্সার, যা 8 জনের মধ্যে 1 জন মহিলাকে প্রভাবিত করে। এটি শিথিলভাবে অ-আক্রমণাত্মক হিসাবে বিভক্ত করা যেতে পারে, যেখানে ক্যান্সারটি সেই নালী বা লোবিউলগুলিতে স্থানীয়করণ করা হয় যেখানে এটি উদ্ভূত হয়েছিল (ইন-সিটু), বা আক্রমণাত্মক, যেখানে ক্যান্সার কোষগুলি প্রাথমিক নালী বা লোবিউলের বাইরে পার্শ্ববর্তী স্তন ক্যান্সার বা শরীরের অন্যান্য অংশে ছড়িয়ে পড়েছে। স্তন ক্যান্সারের ঝুঁকির কারণগুলির মধ্যে রয়েছে বয়স বৃদ্ধি এবং স্তন ক্যান্সারের পারিবারিক ইতিহাস। বয়সের সাথে স্তন ক্যান্সারের ঘটনা বৃদ্ধি পাওয়া সত্ত্বেও, মেনোপজের পরে এই বৃদ্ধির একটি উল্লেখযোগ্য হ্রাস রয়েছে। উপরন্তু, সম্মিলিত মৌখিক গর্ভনিরোধক বড়ি এবং সম্মিলিত হরমোন প্রতিস্থাপন থেরাপি ব্যবহারের পরে স্তন ক্যান্সারের ঝুঁকি বৃদ্ধি পায়। এস্ট্রোজেন এবং প্রোজেস্টেরনের মাত্রায় অন্তঃসত্ত্বা এবং বহিরাগত পরিবর্তনগুলি স্তন ক্যান্সারের ঝুঁকি নিয়ন্ত্রণ করে এই প্রমাণের সাহায্যে, এটি স্পষ্ট যে হরমোনগুলি স্তন ক্যান্সারে মূল ভূমিকা পালন করতে পারে। প্রকৃতপক্ষে, স্তনের টিউমারগুলি নির্দিষ্ট হরমোন রিসেপ্টরগুলি প্রকাশ করতে পারে এবং এগুলি বৃদ্ধি এবং প্রসারিত করতে ব্যবহার করে। এই হরমোন রিসেপ্টরগুলি (এইচআর) হল ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর (ইআর) এবং প্রোজেস্টেরন রিসেপ্টর (পিআর)। বায়োপসির মাধ্যমে বা অস্ত্রোপচারের পরে নেওয়া টিউমারের নমুনার ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল বিশ্লেষণ এই রিসেপ্টরগুলির উপস্থিতি নির্ধারণ করতে ব্যবহৃত হয়। একটি টিউমারকে ইআর বা পিআর নেতিবাচক বা ইতিবাচক হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করার জন্য, অলরেড স্কোর ব্যবহার করা হয়, যা উপস্থিত ইআর এবং পিআর-এর অনুপাত এবং দাগের সামগ্রিক তীব্রতা স্কোর উভয়কেই বিবেচনা করে-তবে এই পদ্ধতিটি বিতর্কিত বলে মনে করা হয়। আরেকটি রিসেপ্টর যা প্রায়শই স্তন ক্যান্সারে ভূমিকা পালন করে, যদিও এটি হরমোন রিসেপ্টর নয়, তা হল হিউম্যান এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর 2 (এইচইআর2)। এইচ. ই. আর. 2-এর অতিরিক্ত অভিব্যক্তি ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি (আই. এইচ. সি) দ্বারা নির্ধারিত হয়, অথবা সেইসব দ্ব্যর্থহীন ক্ষেত্রে যেখানে আই. এইচ. সি একটি স্পষ্ট ফলাফল প্রদান করে না সেখানে ফ্লুরোসেন্ট ইন সিটু হাইব্রিডাইজেশন দ্বারা নির্ধারিত হয়। স্তন ক্যান্সারের বিভিন্ন আণবিক উপপ্রকারও বর্ণনা করা হয়েছে, যা রিসেপ্টর স্থিতির সাথে আলগাভাবে সারিবদ্ধ হয়ঃ লুমিনাল এ (ইআর এবং/অথবা পিআর পজিটিভ; এইচইআর2 নেগেটিভ) লুমিনাল বি (ইআর এবং/অথবা পিআর পজিটিভ; এইচইআর2 পজিটিভ) এইচইআর2-সমৃদ্ধ (ইআর/পিআর নেগেটিভ; এইচইআর2 পজিটিভ) বেসাল (ট্রিপল নেগেটিভ)। উপরন্তু, ক্যান্সারগুলি ইআর-/ পিআর + বা ইআর +/পিআর-হতে পারে, তবে এগুলি নামহীন এবং তুলনামূলকভাবে বিরল। ক্যান্সারের রিসেপ্টর অবস্থা সমস্ত স্তন ক্যান্সারের জন্য মূল্যায়ন করা হয় কারণ এটি রোগীর পূর্বাভাসের উপর গুরুত্বপূর্ণ প্রভাব ফেলে। এটি প্রদত্ত চিকিৎসাকেও নির্দেশ করেঃ যে ক্যান্সারগুলি ই. আর প্রকাশ করে সেগুলি অন্তঃস্রাবী থেরাপিতে সাড়া দেওয়ার সম্ভাবনা থাকে, তবে এই ধরনের থেরাপি ট্রিপল-নেগেটিভ স্তন ক্যান্সারের উপর কোনও প্রভাব ফেলবে না। ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর অ্যাকশনের প্রক্রিয়া 75 শতাংশ স্তন ক্যান্সার ইআর +। ইআর একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যা একটি ডিএনএ-বাইন্ডিং ডোমেন ধারণ করে যা এস্ট্রোজেন রেসপন্স এলিমেন্টস (ইআরই) নামে নির্দিষ্ট ক্রমগুলিতে ডিএনএ বাঁধতে দেয়, যা 5 '-জিজিটিসিএএনএনটিজিএসিসি-3' হিসাবে সংজ্ঞায়িত করা হয়, যেখানে "এন" যে কোনও নিউক্লিওটাইডকে বোঝায়। ইআর-এর এন-টার্মিনাল অ্যাক্টিভেশন ফাংশন 1 (এএফ1) ডোমেইন ধারণ করে; ইআর-এর এএফ2 ডোমেইন লিগ্যান্ড বাইন্ডিং ডোমেনের মধ্যে রয়েছে। এ. এফ. 2 ডোমেনে কো-অ্যাক্টিভেটরদের জন্য বাইন্ডিং সাইট রয়েছে। ইস্ট্রোজেন একটি স্টেরয়েড হরমোন এবং কোষের ঝিল্লি অবাধে অতিক্রম করতে পারে। এরপরে এটি একটি ই. আর-এর সাথে আবদ্ধ হতে পারে, যা কোষের কোষরসের মধ্যে অবস্থিত। বাঁধাইয়ের পরে, লিগ্যান্ড-রিসেপ্টর কমপ্লেক্সটি অন্যটির সাথে ডাইমেরাইজ হয় এবং এই হোমোডাইমারটি নিউক্লিয়াসে চলে যায়। এস্ট্রোজেন লিগ্যান্ডের বন্ধন ইআর-এর সাথে সংযুক্ত করার জন্য কো-অ্যাক্টিভেটরদের জন্য এএফ2 ডোমেনের একটি সাইট প্রকাশ করে। কো-অ্যাক্টিভেটর এবং ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর নিয়োগের মাধ্যমে, ইস্ট্রোজেন প্রতিক্রিয়াশীল জিন হিসাবে উল্লেখ করা ডাউনস্ট্রিম জিনের প্রতিলিপি শুরু করা হয়। এই জিনগুলি বৈচিত্র্যময় কাজ করে, তবে অস্বাভাবিক কোষের বেঁচে থাকা এবং বিস্তারকে শক্তিশালী করতে পারে, যা টিউমারজেনেসিস এবং ক্যান্সারের অগ্রগতিতে অবদান রাখতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, ইআর কোষচক্রের একটি গুরুত্বপূর্ণ নিয়ন্ত্রক সাইক্লিন ডি1-এর প্রতিলিপি প্রচার করতে পারে। এই নিয়ন্ত্রকের অভিব্যক্তিতে হস্তক্ষেপ করে, ইস্ট্রোজেন এবং ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর সংকেত কোষ চক্রকে ব্যাহত করতে পারে। অন্তঃস্রাবী থেরাপিগুলি এই পথকে বাধা দেয়, প্রতিক্রিয়া উপাদানের সাথে রিসেপ্টরটির বন্ধনকে বাধা দেয় এবং এই ইস্ট্রোজেন-প্রতিক্রিয়াশীল জিনের পরবর্তী প্রতিলিপি। ইআর +/পিআর + ক্যান্সারগুলি ইআর +/পিআর-ক্যান্সারের তুলনায় এসইআরএম-এর ব্যবস্থাপনায় আরও ভাল ফলাফল দেখায়। এই প্রবণতাটি এআই থেরাপির ক্ষেত্রেও পাওয়া গেছে, যদিও কম গবেষণায়। এর জৈবিক ভিত্তি এখনও অজানা। এন্ডোক্রাইন থেরাপির সংক্ষিপ্ত বিবরণ এস্ট্রোজেন এস্ট্রোজেন মহিলা প্রজনন ব্যবস্থার নিয়ন্ত্রণ এবং গৌণ যৌন বৈশিষ্ট্যগুলির বিকাশের জন্য দায়ী। 17β-এস্ট্র্যাডিওল হল ইস্ট্রোজেন নামে পরিচিত যৌন হরমোনের জৈবিকভাবে সক্রিয় রূপ। এটি ডিম্বাশয়ের ফলিকল এবং কর্পাস লুটিয়ামের গ্রানুলোজ কোষ দ্বারা নিঃসৃত হয় এবং এটি ইস্ট্রোজেনের সঞ্চালিত রূপের প্রাথমিক রূপ। অন্তঃসত্ত্বা ইস্ট্রোজেনের অন্যান্য রূপ রয়েছে, যেমন ইস্ট্রোন, ইস্ট্রিয়ল এবং ইস্ট্রট্রোল। প্রাথমিকভাবে গর্ভাবস্থায় শরীরে এস্ট্রট্রোল এবং এস্ট্রিয়াল পাওয়া যায় এবং মেনোপজের সময় এস্ট্রোন উপস্থিত থাকে। মানবদেহে পাওয়া ইস্ট্রোজেনের সমস্ত রূপ কোষে উপস্থিত ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর (ইআর)-এর সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম। এটি এই কোষগুলিতে প্রতিলিপি শুরু করে, যার ফলে জিন অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ হয়। স্তন ক্যান্সারের উপর ইস্ট্রোজেনের প্রভাবকে অবরুদ্ধ করে যে চিকিৎসা কৌশলগুলি কাজ করে সেগুলিকে অন্তঃস্রাবী (বা হরমোন) থেরাপি হিসাবে উল্লেখ করা হয়। এগুলি দুটি স্বতন্ত্র উপায়ে হরমোন নিয়ন্ত্রণকে লক্ষ্য করতে পারে। ইস্ট্রোজেন সংশ্লেষণ বন্ধ করা প্রথমত, ইস্ট্রোজেন সংশ্লেষণ বন্ধ করার জন্য কিছু ধরনের অন্তঃস্রাবী থেরাপি দেওয়া যেতে পারে। প্রাক-রজোনিবৃত্তি মহিলাদের মধ্যে, এটি অস্ত্রোপচারের ডিম্বাশয় হ্রাস (ওফোরেক্টমি দ্বারা) বা রাসায়নিক ডিম্বাশয় দমন (ল্যুটিনিজিং হরমোন মুক্তিকারী হরমোন অ্যাগোনিস্ট, যেমন গোসেরিলিন ব্যবহার করে) এর মাধ্যমে অর্জন করা যেতে পারে। রজোনিবৃত্তি পরবর্তী মহিলাদের মধ্যে, ডিম্বাশয় ইস্ট্রোজেন উৎপাদনের প্রধান উৎস হওয়া বন্ধ করে দেয়, পরিবর্তে ইস্ট্রোজেনকে হাড়, চর্বি এবং স্তনের টিস্যুতে অ্যানড্রোজেন নামক নিয়ন্ত্রক স্টেরয়েড হরমোন থেকে সংশ্লেষিত করা হয় এনজাইম অ্যারোমাটেজের ক্রিয়াকলাপের মাধ্যমে। এটি অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটার (এ. আই)-এর প্রশাসনের মাধ্যমে অবরুদ্ধ করা যেতে পারে, যা অ্যানাস্ট্রোজোল এবং লেট্রোজোলের মতো বিপরীতমুখী প্রতিরোধক (অ-স্টেরয়েডাল) বা এক্সমেস্টেনের মতো অপরিবর্তনীয় (স্টেরয়েডাল) প্রতিরোধক হতে পারে। ইস্ট্রোজেনের প্রভাবকে প্রভাবিত করা দ্বিতীয়ত, অন্যান্য অন্তঃস্রাবী থেরাপি ক্যান্সার কোষে ইস্ট্রোজেনের প্রভাবকে সরাসরি প্রভাবিত করতে পারে। ট্যামোক্সিফেনের মতো সিলেক্টিভ ইআর মড্যুলেটর (এসইআরএম) সহ অ্যান্টি-ইস্ট্রোজেন ব্যবহার করে প্রাক-এবং রজোনিবৃত্তি পরবর্তী মহিলাদের মধ্যে ইআর ফাংশন রাসায়নিকভাবে অবরুদ্ধ করা যেতে পারে। এসইআরএমগুলি আংশিক ইস্ট্রোজেন অ্যাগোনিস্ট হিসাবে কাজ করে, ইআরকে বাঁধতে ইস্ট্রোজেনের সাথে প্রতিযোগিতা করে। ফুলভেস্ট্র্যান্টের মতো সিলেক্টিভ ইআর ডিগ্রেডার বা ডাউন-রেগুলেটর (এসইআরডি)। এস. ই. আর. ডিগুলি যা পূর্ণ ইস্ট্রোজেন বিরোধী হিসাবে কাজ করে, ই. আর-এর সাথে আবদ্ধ হয় এবং এর অবক্ষয়ের দিকে পরিচালিত করে। অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের সংক্ষিপ্ত বিবরণ অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের সংজ্ঞা অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধ শব্দটি ইস্ট্রোজেন সংকেত দমনের প্রতিরোধকে বর্ণনা করে। যাইহোক, অনেক বৈজ্ঞানিক গবেষণায় অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধ ইস্ট্রোজেন বা ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর দমন প্রতিরোধকে বোঝায়। এই প্রতিরোধের কারণ হল পালানোর পথের বিকাশ যা অন্তঃস্রাবী থেরাপির উপস্থিতিতে ক্যান্সার কোষগুলিকে বেঁচে থাকার নতুন উপায় প্রদান করে। যদি ইআর + স্তন ক্যান্সারে আক্রান্ত কোনও রোগীর অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের বিকাশ ঘটে, তবে ক্যান্সারের চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত অন্তঃস্রাবী থেরাপি আর কার্যকর হবে না। ই. আর + স্তন ক্যান্সার রোগীদের প্রায় <আই. ডি. 1> অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের ফলে পুনরায় দেখা দেবে, যা ই. আর + স্তন ক্যান্সার রোগীদের চিকিৎসায় এটি একটি প্রধান চ্যালেঞ্জ হিসাবে প্রমাণিত হবে। অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের প্রকার দুই ধরনের অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধ রয়েছেঃ প্রাথমিক এবং গৌণ। প্রাথমিক প্রতিরোধকে ডি নোভো প্রতিরোধ বা অভ্যন্তরীণ প্রতিরোধ হিসাবেও বর্ণনা করা যেতে পারে, যার অর্থ যে কোনও চিকিৎসা শুরু হওয়ার আগে প্রতিরোধের অস্তিত্ব ছিল। গৌণ প্রতিরোধ ক্ষমতা অর্জিত হয়, যার অর্থ এটি অন্তঃস্রাবী থেরাপির সংস্পর্শে আসার কারণে চিকিত্সার কিছু প্রাথমিক প্রতিক্রিয়ার পরে ঘটে। অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের বৈশিষ্ট্য নীচের সারণিতে সংক্ষেপে বর্ণনা করা হয়েছে যে, কীভাবে দুই ধরনের প্রতিরোধকে ক্লিনিক্যাল সেটিংসে চিহ্নিত করা হয়। স্তন ক্যান্সারে অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের প্রভাব রোগের অগ্রগতি এবং পুনরাবৃত্তির দিকে পরিচালিত করে। অন্তঃস্রাবী থেরাপির প্রতিরোধ, যা স্তন ক্যান্সারের মেটাস্ট্যাসিস (ক্যান্সারের উৎপত্তি স্থানের বাইরে ছড়িয়ে পড়া) ঘটায়, যা স্তন ক্যান্সার রোগীদের মৃত্যুর অন্যতম প্রধান কারণ। এটি অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধকে কাটিয়ে উঠতে এবং ইআর + স্তন ক্যান্সারের আরও ভাল চিকিৎসার জন্য নতুন কৌশলের প্রয়োজনীয়তার উপর আলোকপাত করে। অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধ প্রক্রিয়া ই. এস. আর. 1 পরিবর্তন ই. এস. আর. 1 জিনের রূপান্তরগুলি অন্তঃস্রাবী থেরাপির প্রতিরোধের বিকাশের সাথে যুক্ত হয়েছে। ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টরগুলির (ERα এবং ERβ) জন্য ESR1 জিন কোড। যদিও এটি এখনও পুরোপুরি বোঝা যায় না যে ERβ কীভাবে স্তন ক্যান্সারের বিকাশকে প্রভাবিত করে, ERα টিউমারের বৃদ্ধি এবং কোষের বেঁচে থাকার ক্ষেত্রে ভূমিকা রাখে বলে জানা যায়। মিসসেন্স মিউটেশন, যা একটি জিনের মধ্যে ছোট মিউটেশন যা ফলস্বরূপ প্রোটিনকে পরিবর্তন করতে পারে, এস্ট্রোজেন স্বাধীনতার দিকে নিয়ে যেতে পারে। এর মানে হল যে এস্ট্রোজেন সংশ্লেষণকে বাধা দেওয়া অন্তঃস্রাবী থেরাপিগুলি, যেমন অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটারগুলি, কার্যকারিতা হারায় কারণ এস্ট্রোজেন স্বাধীনতার অবস্থায়, ইআর এস্ট্রোজেনের প্রয়োজন ছাড়াই উদ্দীপিত হয়, যার ফলে ধ্রুবক ইআর ক্রিয়াকলাপ ঘটে। প্রাথমিক টিউমারে এই মিউটেশনগুলি বিরল; তবে, মেটাস্ট্যাটিক ক্ষতগুলিতে ফ্রিকোয়েন্সি 30 গুণ বেশি হতে পারে। আরেকটি প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে ই. এস. আর. 1 জিনের পরিবর্তনগুলি অন্তঃস্রাবী থেরাপি প্রতিরোধের দিকে পরিচালিত করতে পারে তা হল স্থানান্তরের ঘটনা। স্থানান্তরের সময়, কোষের বিস্তার এবং অ্যাপোপটোসিসের (প্রোগ্রামযুক্ত কোষের মৃত্যু) জন্য গুরুত্বপূর্ণ জিন ওয়াইএপি1 এবং ইএসআর1-এর মধ্যে একটি ফিউশন প্রোটিন গঠিত হয়। এই ফিউশন প্রোটিন তৈরির ফলে টিউমারটি ইস্ট্রোজেন থেকে স্বাধীনভাবে বৃদ্ধি পেতে পারে, অ্যান্টি-ইস্ট্রোজেন প্রতিরোধের বিকাশ ঘটাতে পারে, কোষের গতিশীলতা এবং ইআর লক্ষ্য জিনের গঠনমূলক অভিব্যক্তি তৈরি করতে পারে। অবশেষে, এটি দেখানো হয়েছে যে স্তন ক্যান্সার রোগীদের মধ্যে 37 শতাংশ পর্যন্ত ইএসআর1 জিন পরিবর্ধন হতে পারে। তবে এখন পর্যন্ত এই পরিবর্ধন এবং অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের মধ্যে কোনও স্পষ্ট সম্পর্ক দেখানো কোনও গবেষণা নেই। এম. আই. আর. এন. এ নিয়ন্ত্রক এম. আই. আর. এন. এ হল আর. এন. এ-র নন-কোডিং বিভাগ যা জিন অভিব্যক্তিতে জড়িত। এটি দেখানো হয়েছে যে এই এম. আই. আর. এন. এ-গুলির মধ্যে কিছু নিয়ন্ত্রণ দুটি সম্ভাব্য পথের মাধ্যমে অ্যান্টি-ইস্ট্রোজেন প্রতিরোধের বিকাশের সাথে যুক্ত হতে পারে। প্রথমত বিকল্প বৃদ্ধির পথ সক্রিয় করে এবং দ্বিতীয়ত ই. আর অভিব্যক্তি প্রতিরোধ করে। এর কয়েকটি উদাহরণ নীচে বর্ণনা করা হয়েছে। এমআইআর-155 স্ট্যাট3 সংকেত পথকে উদ্দীপিত করে এবং এটি কোষের বেঁচে থাকা এবং অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের সাথে যুক্ত, বিশেষ করে ট্যামোক্সিফেনের প্রতিরোধের সাথে। প্রতিরোধের ক্ষেত্রে, কিছু এম. আই. আর. এন. এ পি27 পথের মূল প্রতিরোধকগুলিকে বাধা দেয় বলে জানা যায়, তাই এটি অনিয়ন্ত্রিতভাবে চলতে দেয়। পি27 পথের প্রতিরোধ টিউমারে কোষের বিস্তার ঘটানোর জন্য সুপরিচিত, এবং পি27-এর মাত্রা পরিমাপ করা যেতে পারে এবং ট্যামোক্সিফেন প্রতিরোধের জন্য চিহ্নিতকারী হিসাবে ব্যবহার করা যেতে পারে। এর বিপরীতে, অন্যান্য এম. আই. আর. এন. এ-র নিয়ন্ত্রণ হ্রাস অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের বিকাশের সাথেও যুক্ত। কিছু এম. আই. আর. এন. এ ই. আর. এ-36-এর প্রতিরোধক হিসাবে কাজ করে যা ই. আর. বি. এ বিরোধী এবং ইস্ট্রোজেনের মতো এস. ই. আর. এম প্রভাবের অ্যাগোনিস্ট হিসাবে কাজ করে। অতএব, এই এম. আর. এন. এ-র নিম্ন মাত্রা ই. আর. এ-36 মধ্যস্থ প্রতিরোধের সঙ্গে যুক্ত। আরেকটি প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে এম. আই. আর. এন. এ-র ডাউন-রেগুলেশন অন্তঃস্রাবী থেরাপি প্রতিরোধের বিকাশে জড়িত হতে পারে তা হল সি. ডি. কে 3-এর অতিরিক্ত অভিব্যক্তি এবং ই. আর-এর বর্ধিত প্রতিলিপিগত ক্রিয়াকলাপ। জিপিইআর জিপিইআর হল একটি ট্রান্সমেম্ব্রেন প্রোটিন যা ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর হিসাবে কাজ করে এবং এটি স্তন ক্যান্সারের ক্ষেত্রে 50-60%-এ উপস্থিত থাকে। জিপিইআর-এর কোষীয় অবস্থান টিউমারের পূর্বাভাসের সাথে কিছুটা সম্পর্কযুক্ত বলে মনে হয়, যেখানে সাইটোপ্লাজমিক জিপিইআর নিম্ন গ্রেডের টিউমার এবং নিউক্লিয়ার জিপিইআর-এর সাথে মেটাস্ট্যাসিসের উচ্চ হারের সাথে যুক্ত। জিপিইআর প্রোটিনের সাথে যুক্ত সংকেত পথগুলি টাইরোসিন কাইনেস (এসআরসি পরিবার থেকে) জড়িত। উপরন্তু, জিপিইআর এবং ইজিএফআর সংকেত পথের মধ্যে ক্রসস্টক রয়েছে। ট্যামোক্সিফেন তার রিসেপ্টরকে আবদ্ধ করে জিপিইআর-এর অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করতে দেখা গেছে। শুরু হওয়া সংকেত পথগুলি কেবল ট্যামোক্সিফেন প্রতিরোধের দিকেই নয়, মেটাস্ট্যাসিস এবং কোষের বৃদ্ধির ঝুঁকিও বাড়ায়। উচ্চ জিপিইআর এক্সপ্রেশন প্রদর্শনকারী রোগীদের সামগ্রিক বেঁচে থাকার হার হ্রাস পায়। পিআর এক্সপ্রেশন পিআর (প্রোজেস্টেরন রিসেপ্টর) একটি জিন যা প্রায় 50 শতাংশ ইআর + স্তন ক্যান্সার রোগীদের মধ্যে প্রকাশিত হয়। ক্লিনিকাল গবেষণায় দেখা গেছে যে ইআর +/পিআর + কেসগুলি ইআর +/পিআর-কেসগুলির তুলনায় অন্তঃস্রাবী থেরাপির প্রতি বেশি সংবেদনশীল, যা পরামর্শ দেয় যে পিআর এক্সপ্রেশন হ্রাস অন্তঃস্রাবী থেরাপি প্রতিরোধের বিকাশের সাথে যুক্ত। পি. আই. 3. কে/এ. কে. টি/এম. টি. ও. আর পথের মাধ্যমে বৃদ্ধির কারণগুলি সক্রিয় হলে পিআর স্তরগুলি নিয়ন্ত্রিত হতে দেখা গেছে। এইচ. ই. আর. 2-এর অতিরিক্ত অভিব্যক্তি মেটাস্ট্যাটিক স্তন টিউমারের প্রায় 30 শতাংশের মধ্যে এইচ. ই. আর. 2-এর অতিরিক্ত অভিব্যক্তি উপস্থিত রয়েছে এবং এটি একটি দরিদ্রতর পূর্বাভাসের সাথে যুক্ত। গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচইআর2 এবং ইআর সিগন্যালিং পথের মধ্যে ক্রসস্টক রয়েছে। বিশেষত, গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচইআর2 এবং ইআর কো-অ্যাক্টিভেটর এ1বি1-এর মধ্যে ক্রসস্টক রয়েছে যা ট্যামোক্সিফেন আবদ্ধ ইআর-এর এস্ট্রোজেন অ্যাগোনিস্ট ক্রিয়াকলাপকে বাড়িয়ে তুলতে পারে। উপরন্তু, এইচ. ই. আর. 2-এর কোষের ঝিল্লি ই. আর-এর সাথে শারীরিক সম্পর্ক রয়েছে এবং তাদের মধ্যে মিথস্ক্রিয়া ই. আর-প্রবর্তিত অ্যাপোপটোসিসকে বাধা দিতে দেখা গেছে। অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের মোকাবিলা স্তন ক্যান্সারে অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধের মোকাবিলা করার সময়, বর্তমান কৌশলগুলি অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধ বিভাগের প্রক্রিয়াগুলিতে বর্ণিত হিসাবে বেশ কয়েকটি পালানোর পথকে লক্ষ্য করে ওষুধের সাথে হরমোনের এজেন্টগুলিকে একত্রিত করার দিকে মনোনিবেশ করা হয়। এর লক্ষ্য হল টিউমার থেকে বেঁচে থাকা সকলকে বের হওয়া থেকে বিরত রাখা। ই. আর. + এবং এইচ. ই. আর. 2 + উভয় স্তন ক্যান্সারের অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধকে কাটিয়ে ওঠার প্রধান উপায় হল অন্তঃস্রাবী এবং এইচ. ই. আর. 2-টার্গেটিং এজেন্টের সংমিশ্রণ ব্যবহার করা। অ্যান্টি-এইচইআর2 এজেন্ট এবং একটি অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটরের সংমিশ্রণে পরিচালিত পরীক্ষায়, উল্লেখযোগ্য ক্লিনিকাল সুবিধা এবং উন্নত অগ্রগতি-মুক্ত বেঁচে থাকা লক্ষ্য করা গেছে। ট্র্যাস্টুজুমাব একটি অ্যান্টি-এইচইআর2 এজেন্টের উদাহরণ যা মূলত এইচইআর2-কে অতিরিক্তভাবে প্রকাশকারী কোষের বৃদ্ধিকে দমন করে। অনেক অন্তঃস্রাবী প্রতিরোধী স্তন ক্যান্সার যা অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটারগুলিতে সাড়া দেয় না তা এখনও ইআর সংকেতের উপর নির্ভর করে। এই ক্ষেত্রে সিলেক্টিভ ইস্ট্রোজেন রিসেপ্টর ডিগ্রেডার (এসইআরডি) ব্যবহার করা যেতে পারে কারণ তারা ইআরকে অস্থিতিশীল করে এবং ইআর রিসেপ্টরে বিশুদ্ধ বিরোধী হিসাবে কাজ করে। একটি উদাহরণ হল এস. ই. আর. ডি হল ফুলভেস্ট্র্যান্ট যা ই. আর-এর ডাইমেরাইজেশন এবং পারমাণবিক স্থানীয়করণকে বাধা দেওয়ার জন্য তার সাথে আবদ্ধ হয়। ফুলভেস্ট্র্যান্ট-ইআর কমপ্লেক্সটি অস্থিতিশীল, যার ফলে অবক্ষয় ঘটে। ই. আর এবং ই. জি. এফ. আর-এর সম্মিলিত প্রতিরোধের বিষয়েও গবেষণা হয়েছে। বিশুদ্ধ ই. জি. এফ. আর প্রতিরোধকের একটি উদাহরণ হল জেফিতিনিব, যা এইচ. আর-পজিটিভ উন্নত স্তন ক্যান্সারের রোগীদের মধ্যে ট্যামোক্সিফেনের সংযোজন মূল্যায়নের জন্য দ্বিতীয় পর্যায়ের পরীক্ষায় ব্যবহার করা হয়েছে। পিআই3কে-অ্যাক্ট-এমটিওআর সংকেত পথ এবং ইআর সংকেত পথের সাথে ক্রসস্টক অন্তঃস্রাবী থেরাপির প্রতিরোধের বিকাশে জড়িত বলে মনে করা হয়। অতএব, ইআর-পজিটিভ স্তন ক্যান্সারে এভারোলিমাস বা টেমসিরোলিমাসের মতো এমটিওআর ইনহিবিটার ব্যবহারের কার্যকারিতা মূল্যায়নের জন্য গবেষণা করা হয়েছে। কিছু প্রাক-ক্লিনিকাল এবং ক্লিনিকাল গবেষণায় অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটরের প্রধান চিকিৎসা দেওয়ার আগে স্তন ক্যান্সারের টিউমার সঙ্কুচিত করার প্রথম পদক্ষেপের চিকিৎসা হিসাবে এমটিওআর ইনহিবিটারের সম্ভাবনা দেখানো হয়েছে। এটি সম্মত যে এই সমস্যাটি নিশ্চিত করার জন্য আরও ক্লিনিকাল ট্রায়াল প্রয়োজন। উপরন্তু, সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ (সিডিকে) 4/6 প্রতিরোধ অন্তঃস্রাবী চিকিত্সার কার্যকারিতা উন্নত করতে দেখা গেছে। তথ্যসূত্র স্তন ক্যান্সার