Cadherin–catenin complex in learning and memory
দীর্ঘমেয়াদী ক্ষমতা (এলটিপি), যা শেখার এবং স্মৃতির জন্য সেলুলার ভিত্তি বলে মনে করা হয়, একটি নির্দিষ্ট সংকেত সংক্রমণ প্রক্রিয়া জড়িত যা সিনাপটিক নমনীয়তার ভিত্তি। সিনাপটিক প্লাস্টিকের রক্ষণাবেক্ষণের জন্য দায়ী অনেক পদ্ধতির মধ্যে রয়েছে ক্যাডেরিন-ক্যাটেনিন কমপ্লেক্স। ইন্ট্রাসেলুলার ক্যাটেনিন প্রোটিনের সাথে জটিল গঠন করে, নিউরাল ক্যাডেরিন (এন-ক্যাডেরিন) সিনাপটিক ক্রিয়াকলাপ এবং সিনাপটিক নমনীয়তার মধ্যে একটি যোগসূত্র হিসাবে কাজ করে এবং শেখার এবং স্মৃতির প্রক্রিয়াগুলিতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এন-ক্যাডেরিনগুলি এল. টি. পি-র মধ্যস্থতা এবং শেখার এবং স্মৃতির অন্তর্নিহিত সিনাপটিক পরিবর্তনের সাথে জড়িত বলে মনে করা হয়। ভ্রূণের বিকাশের সময়, ক্যাডেরিনগুলি প্রাথমিকভাবে ব্যাপকভাবে বিতরণ করা হয়, তবে সিনাপ্স তৈরি হওয়ার সময় এগুলি ধীরে ধীরে প্রাক এবং পরবর্তী সিনাপটিক স্থানগুলিতে আরও বেশি স্থানীয় হয়ে ওঠে। নির্দিষ্ট প্রোটিনের সাথে ক্যাডেরিন ফাংশন ব্লক করা বেসাল সিনাপটিক বৈশিষ্ট্যগুলিকে প্রভাবিত করে না, তবে এটি এল. টি. পি-র প্রবর্তনকে ক্ষতিগ্রস্ত করতে পারে। ক্যাডেরিন-ক্যাটেনিন কমপ্লেক্স এন-ক্যাডেরিনগুলির কাঠামো বেশিরভাগ সিএনএস সিনাপসে প্রকাশিত ট্রান্সমেম্ব্রেন প্রোটিন। এন-ক্যাডেরিনগুলি সাধারণত প্রি-সিনাপটিক সক্রিয় অঞ্চল এবং পোস্ট-সিনাপটিক ঘনত্ব (পিএসডি) উভয় অঞ্চলে প্রকাশ করা হয় এবং তাদের প্রোটিন অংশীদারদের আবদ্ধ করার জন্য বহির্কোষীয় সিএ2 + বাঁধাই ক্ষেত্রের পাশাপাশি আন্তঃকোষীয় ক্ষেত্র উভয়ই ধারণ করে। ক্যাডেরিনের জন্য একটি সাধারণ বন্ধনকারী অংশীদার হল আন্তঃকোষীয় ক্যাটেনিন প্রোটিন, বিশেষ করে তিনটি ভিন্ন উপপ্রকার, α-ক্যাটেনিন, β-ক্যাটেনিন এবং p120ctn পরিবারের ক্যাটেনিন। β-ক্যাটেনিন এবং p120ctn যথাক্রমে দূরবর্তী এবং নিকটবর্তী অঞ্চলে ক্যাডেরিনের আন্তঃকোষীয় ক্ষেত্রকে আবদ্ধ করে। α-ক্যাটেনিন, যখন মনোমেরিক আকারে থাকে, তখন β-ক্যাটেনিনের মাধ্যমে ক্যাডেরিন-ক্যাটেনিন কমপ্লেক্সের সাথে যুক্ত হয়। হোমোডিমেরিক আকারে, α-ক্যাটেনিনগুলি β-ক্যাটেনিনগুলিকে আবদ্ধ করে না, তবে এফ-অ্যাক্টিন পলিমারাইজেশন প্রচারকারী এফ-অ্যাক্টিন এবং অন্যান্য প্রোটিনগুলিকে অগ্রাধিকার দেয়। প্রতিটি ক্যাটেনিন উপপ্রকার এবং ক্যাডেরিনের সাথে এর মিথস্ক্রিয়া সিনাপটিক প্লাস্টিকতা এবং মেরুদণ্ডের কাঠামোর মধ্যস্থতায় একটি স্বতন্ত্র ভূমিকা পালন করে। আনুগত্য নিয়ন্ত্রণ প্রমাণ থেকে জানা যায় যে এন-ক্যাডেরিনগুলি প্রি-সিনাপটিক টার্মিনাল এবং পোস্ট-সিনাপটিক মেরুদণ্ডের মধ্যে সংযোগকে স্থিতিশীল করে এবং এই স্থিতিশীলতা এই সম্ভাবনাকে বাড়িয়ে তোলে যে মুক্তিপ্রাপ্ত গ্লুটামেট পোস্ট-সিনাপটিক নিউরনে রিসেপ্টরগুলিকে আবদ্ধ করবে। সিনাপটিক ক্রিয়াকলাপের বেসাল স্তরে, এন-ক্যাডেরিনগুলি মূলত মনোমার হয় এবং এইভাবে সিনাপ্সের বিপরীত দিকে কোষে অবস্থিত ক্যাডেরিনগুলির সাথে দুর্বলভাবে আঠালো হয়। এন. এম. ডি. এ. আর-এর মাধ্যমে সি. এ2 +-এর প্রবাহ, এন-ক্যাডেরিনের ডাইমেরাইজেশনকে উৎসাহিত করে। ডাইমেরাইজড ক্যাডেরিনগুলি সহজেই তাদের প্রি-সিনাপটিক ক্যাডেরিন অংশীদারদের সাথে আবদ্ধ হয়। ব্লকিং অ্যান্টিবডিগুলির মাধ্যমে এন-ক্যাডেরিন বাঁধাইয়ের প্রতিরোধ শেষ পর্যায় এল-দীর্ঘমেয়াদী সম্ভাবনার প্রবর্তনকে বাধা দেয়, যা পরামর্শ দেয় যে ডাইমেরিক এন-ক্যাডেরিন এর আঠালো বৈশিষ্ট্যটি শেষ পর্যায় এল-এলটিপি-র জন্য প্রয়োজনীয়। উপরন্তু, প্রেসিনেপটিক অ্যাক্সনের কেসিএল ডিপোলারাইজেশন উভয়ই এন-ক্যাডেরিনের প্রতি প্রোটিজ প্রতিরোধ ক্ষমতা প্রদান করে এবং সিনাপটিক পাঙ্কটায় তাদের মূল ক্লাস্টারিং থেকে পিএসডি জুড়ে ছড়িয়ে দেয়, এইভাবে কোষের আঠালো জন্য তাদের কার্যকারিতা বৃদ্ধি করে। এন-ক্যাডেরিন আনুগত্য এএমপিএআর-সক্রিয়করণ-প্ররোচিত মেরুদণ্ডের মাথা সম্প্রসারণ সক্ষম করে সিনাপ্সকে আরও স্থিতিশীল করে। এই রূপতাত্ত্বিক পরিবর্তন আরও সিনাপটিক পরিবর্তনগুলি প্রতিরোধ করতে সহায়তা করে যা ইতিমধ্যে বিদ্যমান সিনাপটিক সংযোগগুলির দ্বারা ধারণ করা তথ্যকে বিপন্ন করতে পারে। মেরুদণ্ডের মাথা সম্প্রসারণ এন. এম. ডি. এ. আর থেকে এ. এম. পি. এ. আর অনুপাত হ্রাস করে, আনুপাতিকভাবে কম ক্যালসিয়াম প্রবাহ তৈরি করে, পাশাপাশি মেরুদণ্ড থেকে দ্রুত ক্যালসিয়াম বিস্তারের অনুমতি দিয়ে এটি সম্পন্ন করে। ক্যালসিয়ামের দ্রুত অপসারণ এটিকে অনুবাদ-পরবর্তী পরিবর্তনগুলি শুরু করতে বাধা দেয় যা সিনাপটিক শক্তিকে আরও পরিবর্তন করবে। আঠালো করতে অক্ষম একটি এন-ক্যাডেরিন মিউট্যান্টের অতিরিক্ত অভিব্যক্তি মেরুদণ্ডের মাথা প্রসারিত করতে বাধা দেয়, যা এই প্রক্রিয়ায় এন-ক্যাডেরিন-এর অপরিহার্য ভূমিকা প্রদর্শন করে। ক্যাডেরিন পৃষ্ঠ স্তরের নিয়ন্ত্রণ, টার্নওভার এবং স্থিতিশীলতা নিয়ন্ত্রণ প্রক্রিয়া তাদের সংশ্লেষণের প্রয়োজনীয়তা এবং তাদের সাময়িক সূচনার ক্ষেত্রে পৃথক। ক্যাডেরিন নিয়ন্ত্রণের একটি পদ্ধতি হল পৃষ্ঠ স্থিতিশীলতা, একটি মোটামুটি দ্রুত প্রক্রিয়া (ক্রিয়াকলাপের প্রায় 100 মিনিট পরে ঘটে) যা প্রোটিন সংশ্লেষণ থেকে স্বাধীন। এন. এম. ডি. এ. আর-এর ক্রিয়াকলাপ টায়ার-654-এ β-ক্যাটেনিনের ফসফোরাইলেশন হ্রাস করে, যার ফলে এন-ক্যাডেরিন এন্ডোসাইটোসিস প্রতিরোধ করে এবং পৃষ্ঠের ধারণ এবং অভিব্যক্তি সহজতর করে। প্রোটোকাডেরিন-মধ্যস্থ সংযুক্তির মাধ্যমেও পৃষ্ঠের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রিত হয়। প্রোটোকাডেরিন-আলফা এবং প্রোটোকাডেরিন-গামা মিথস্ক্রিয়া করে একটি প্রোটিন কমপ্লেক্স গঠন করে যা প্রতিটি ক্যাডেরিন উপপ্রকারের পৃষ্ঠ অভিব্যক্তি বাড়ায়। ক্যাডেরিন অভিব্যক্তি ক্রিয়াকলাপ-প্ররোচিত অভ্যন্তরীণকরণ দ্বারাও নিয়ন্ত্রিত হয়, যা পৃষ্ঠের স্থিতিশীলতার তুলনায় অনেক পরে ঘটে (উদ্দীপনার পরে গড়ে 4 ঘন্টা)। অভ্যন্তরীণকরণ প্রোটিন সংশ্লেষণের উপর নির্ভরশীল, এবং পি120 ক্যাটেনিন প্রোটিন (পি120সিটিএন) সিনাপ্সে আঠালো সংযোগস্থলে ক্যাডেরিনের টার্নওভার, অবক্ষয় এবং 'ক্লাস্টারিং'-এ জড়িত। মনে করা হয় যে পি120 সিটিএন প্রোটিন হয় নিউরাল ক্যাডেরিনের এন্ডোসাইটোসিসকে বাধা দেয়, অথবা ক্যাডেরিনের টার্নওভার নিয়ন্ত্রণ করতে কোষের পৃষ্ঠে কাজ করে। পি120 সিটিএন-এর ডাউন-রেগুলেশন বৃহত্তর ক্যাডেরিন এন্ডোসাইটোসিসের দিকে পরিচালিত করে এবং প্রাক এবং পোস্ট-সিনাপটিক নিউরনের মধ্যে আনুগত্য প্রতিরোধ করে। এই ধরনের প্রমাণ দৃঢ়ভাবে পরামর্শ দেয় যে ক্যাডেরিন স্থায়িত্বের জন্য পি120 প্রয়োজনীয়। আন্তঃকোষীয় বাঁধাই অংশীদারদের বাইন্ডিং এবং সিগন্যালিং β-ক্যাটেনিন প্রি-সিনাপটিক সাইটে রিজার্ভ পুল ভেসিকেলস (আরপিভি)-কে স্থানীয়করণ করে। ভিভোতে β-ক্যাটেনিন মুছে ফেলার ফলে সিনাপটিক সাইটে স্থানীয়কৃত আরপিভি-র সংখ্যা হ্রাস পায় এবং অ্যাক্সন বরাবর ছড়িয়ে থাকা আরপিভি-র সংখ্যা বৃদ্ধি পায়। উপরন্তু, আরপিভিগুলি বি-ক্যাটেনিন নকআউটগুলিতে প্রিসাইনাপটিক নিউরনের উদ্দীপনার ক্রমাগত ট্রেনের প্রতি প্রতিক্রিয়াশীল ছিল না। বি-ক্যাটেনিনের এই প্রভাব ক্যাডেরিন-মধ্যস্থ আনুগত্য থেকে স্বাধীন, এবং পরিবর্তে পিডিজেড বাইন্ডিং প্রোটিন যেমন ভেলি থেকে ক্যাডেরিন দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। উপরন্তু, বি. ডি. এন. এফ/টিআর. কে. বি সিগন্যালিং তার ওয়াই. 654 সাইটে β-ক্যাটেনিনের ফসফোরিলেশনের দিকে পরিচালিত করে, যার ফলে β-ক্যাটেনিন-ক্যাডেরিন কমপ্লেক্স দ্রবীভূত হয় এবং ফলস্বরূপ সিনাপটিক ভেসিকলের গতিশীলতা বৃদ্ধি পায়। ক্যাটেনিন অনেক স্ক্যাফোল্ডিং প্রোটিন, রিসেপ্টর, কাইনেস এবং ফসফেটেজকেও আবদ্ধ করে। উদাহরণস্বরূপ, ক্যাডেরিন-α-ক্যাটেনিন কমপ্লেক্স অ্যাক্টিন সাইটোস্কেলেটনকে আবদ্ধ করে, যদিও এটি বাইন্ডিং প্রোটিন বা সরাসরি মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে আবদ্ধ হয় কিনা তা অজানা। জিটিপিএসের রো পরিবার সক্রিয় করতে গুয়ানিন নিউক্লিওটাইড এক্সচেঞ্জ ফ্যাক্টর (জিইএফ) এবং জিএপি-র মাধ্যমে সিগন্যাল ট্রান্সডাকশন পাথওয়ে পি120সিটিএন সংকেত দেয়। মেরুদণ্ডের ঘনত্ব এবং দৈর্ঘ্য বজায় রাখতে পি120সিটিএন দ্বারা রোএ প্রতিরোধ করা আবশ্যক। রেস (জিটিপিজ) প্রতিরোধ পি120সিটিএন-এর ঘাটতিতে মেরুদণ্ডের ঘনত্ব হ্রাস করে। পি120সিটিএন-এর সাথে ই-ক্যাডেরিন বন্ধন এসআরসি সক্রিয় করতে পারে যার ফলে রেস1 সক্রিয় হতে পারে যার ফলে এলআইএমকে1 এবং এলআইএমকে2-এর ফসফোরিলেশন কোফিলিনকে নিষ্ক্রিয় করে জি-অ্যাক্টিন পলিমারাইজেশন ঘটায়। এদিকে, এস. আর. সি দ্বারা পি. আই. 3. কে-এর ফসফোরিলেশন আর. এইচ. ও. এ-কে সক্রিয় করে যা কোফিলিন-পি-কে সক্রিয় করে এবং ফিলামেন্টাস অ্যাক্টিনের ব্যাঘাত ঘটায়। যখন ইঁদুরের মধ্যে ওয়েভ-1 জিনটি বিঘ্নিত হয়, তখন এর ফলে জ্ঞানীয় ত্রুটি যেমন শেখার এবং স্মৃতির ক্ষতি হয় যা রেস পথের ওয়েভ-1 শাখাকে জড়িত করে। ইন ভিভো ডেন্টেট গাইরাস এলটিপি মডেল ব্যবহার করে দেখা গেছে যে এলটিপি আনয়ন ডেনড্রাইটিক মেরুদণ্ডে এফ-অ্যাক্টিনের বৃদ্ধির সাথে যুক্ত এবং এটি একটি দীর্ঘস্থায়ী পরিবর্তন। এটি দেখানো হয়েছিল যে এই প্রভাবের জন্য এন. এম. ডি. এ রিসেপ্টর সক্রিয়করণ প্রয়োজন। উপরন্তু, ল্যাট্রানকুলিন এ-এর ব্যবহার এই মডেলে এল. টি. পি-র শেষ পর্যায়কে ক্ষতিগ্রস্ত করতে সক্ষম হয়েছিল, আবার পরামর্শ দেয় যে এল. টি. পি-র জন্য অ্যাক্টিন পুনর্নির্মাণ প্রয়োজনীয়। সেলুলার ফাংশন রিসেপ্টর পাচার/স্থায়িত্বে ভূমিকা যখন গ্লুটামেট রিসেপ্টর বাইন্ডিং প্রোটিন এবিপি এবং পি120সিটিএন সহ-প্রকাশিত হয়, তখন অ্যান্টি-পি120সিটিএন সিরাম সেল লাইসেট থেকে উভয় প্রোটিনযুক্ত একটি জটিল পদার্থ বের করে আনে। এ. বি. পি-র মতো একটি প্রোটিনের ক্ষেত্রেও একই ঘটনা ঘটে, যাকে জিআরআইপি বলা হয়। সি. ডি. এন. এ স্ক্রিনিং এবং ইস্ট মেটিং অ্যাসেসগুলি দেখায় যে পি120সিটিএন সি-টার্মিনাসের পি. ডি. জেড ডোমেন-বাইন্ডিং মোটিফ এই ধরনের মিথস্ক্রিয়া সক্ষম করে। কো-আইপি তথ্য দেখায় যে পি120সিটিএন একই সাথে ক্যাডেরিন এবং এবিপি বা জিআরআইপি-র সাথে জটিল হতে পারে। প্রভাবশালী ঋণাত্মক পি120সিটিএন খণ্ডগুলি, যা এবিপি এবং জিআরআইপি-র সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া করতে ব্যর্থ হয়েছিল, তা প্লাজমা ঝিল্লিতে যথাক্রমে গ্লুআর2 এবং গ্লুআর3 এএমপিএআর উপ-ইউনিটগুলির স্থিতিশীলতাকে ব্যাহত করেছিল। পিএসডি-95-এর সাথে পি120সিটিএন-এর সহ-স্থানীয়করণ থেকে বোঝা যায় যে ক্যাডেরিন-পি120সিটিএন-এবিপি/জিআরআইপি কমপ্লেক্সগুলি পোস্টসিনেপটিক ঘনত্বে এএমপিএআরগুলিকে নোঙ্গর করে, তবে এটি স্পষ্ট নয় যে পেরিসিনেপটিক সাইটগুলিতেও নোঙ্গর করা হয় কিনা। জিন অভিব্যক্তি ক্যাডেরিন এবং ক্যাটেনিনের নিয়ন্ত্রণ জিন অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণে জড়িত বলে প্রমাণিত হয়েছে, যা সিনাপটিক প্লাস্টিকের একটি গুরুত্বপূর্ণ প্রক্রিয়া। এন. এম. ডি. এ-র সঙ্গে গ্লুটামেটের বন্ধন এন-ক্যাডেরিনের ইন্ট্রাসেলুলার ডোমেন পেপটাইড, এন-ক্যাড/সি. টি. এফ 2-এর উৎপাদনকে নিয়ন্ত্রণ করে, যা এন. এম. ডি. এ রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট, এ. পি. ভি দ্বারা অবরুদ্ধ একটি প্রভাব। এন-ক্যাড/সিটিএফ2-এর সংক্রমণ নিউক্লিয়ার সিবিপি (সিআরইবি-বাইন্ডিং প্রোটিন) হ্রাস করে এবং সাইটোসোলিক সিবিপি বৃদ্ধি করে। উপরন্তু, এন-ক্যাড/সিটিএফ2 সিবিপির সাথে সহ-ইমিউনোপ্রিসিপেট করে, এবং এন-ক্যাড/সিটিএফ2 সংক্রমণ সিবিপি স্থিতিশীল অবস্থার মাত্রা হ্রাস করে, ফলস্বরূপ সিআরইবি-যুক্ত ডিএনএ জটিল গঠনকে ক্ষতিগ্রস্ত করে (ডানদিকে পরিসংখ্যান দেখুন)। লিম্ফয়েড বর্ধনকারী-বাইন্ডিং ফ্যাক্টর 1 (এলইএফ-1)-এর অভিব্যক্তি β-ক্যাটেনিনের নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরকে ট্রিগার করে, যেখানে এটি প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ করে এবং এন-ক্যাডেরিন বা α-ক্যাটেনিনের সংক্রমণ এই প্রভাবকে বিপরীত করে। উপরন্তু, এন. এম. ডি. এ. আর অ্যাগোনিস্টের সাথে নিউরনগুলির চিকিত্সা করা β-ক্যাটেনিন এন-টার্মিনাসের বিভাজন ঘটায় এবং সি-টার্মিনাল টুকরোগুলি নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত হয়, যেখানে, ট্রান্সফেকশন পরীক্ষাগুলি দেখায়, β-ক্যাটেনিন টি-সেল ফ্যাক্টর (টিসিএফ) নির্ভর প্রতিলিপি বৃদ্ধি করে। তথ্যসূত্র স্মৃতির স্নায়ুবিজ্ঞান