เวียงกุมกาม
เวียงกุมกามล่มสลายลงเพราะเกิดน้ำท่วมครั้งใหญ่ โดยช่วงเวลานี้อยู่ในช่วงระหว่างปี พ.ศ. 2101 - 2317 ซึ่งตรงกับสมัยพม่าปกครองล้านนา พม่าปกครองล้านนาเป็นเวลาสองร้อยกว่าปี แต่ไม่ปรากฏหลักฐานที่กล่าวถึงเวียงกุมกามทั้งๆที่เหตุการณ์น้ำท่วมครั้งใหญ่นี้เป็นเรื่องร้ายแรงมากและสมควรที่จะบันทึกไว้ แต่ก็ไม่มีการบันทึกไว้ในประวัติศาสตร์ใดเลย ผลของการเกิดน้ำท่วมนี้ทำให้เวียงกุมกามถูกฝังจมลงอยู่ใต้ตะกอนดินจนยากที่จะฟื้นฟูกลับมา สภาพวัดต่างๆ และโบราณสถานที่สำคัญเหลือเพียงซากวิหารและเจดีย์ร้างที่จมอยู่ดินในระดับความลึกจากพื้นดินลงไปประมาณ 1.50 -2.00 เมตร โดยวัดที่จมดินลึกที่สุดคือวัดอีค่าง รองลงมาคือ วัดปู่เปี้ย และวัดกู่ป่าด้อม
การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่ง
สมเด็จพระมหาจักรพรรดิทรงทราบก็ทรงเสียพระทัย จึงเสด็จไปประทับที่วังหลัง ให้พระมหินทร์พระโอรสว่าราชการแทน เมื่อพระชนมายุประมาณ 59 พรรษา ต่อมาได้เสด็จออกผนวชใน พ.ศ. 2109 โดยมีข้าราชการออกบวชด้วยจำนวนมาก โดยพระมหินทร์ พระราชโอรสทรงได้ว่าราชการแทนต่อมาทรงมีเรื่องกินแหนงแคลงใจกับพระมหาธรรมราชาจนเกิดความร้าวฉานระหว่างพิษณุโลกกับกรุงศรีอยุธยาเนื่องจากพระองค์สมคบพระไชยเชษฐากษัตริย์แห่งอาณาจักรล้านช้างยกทัพไปตีเมืองพิษณุโลกเพื่อกำจัดพระมหาธรรมราชา จนพระองค์มิอาจรั้งราชการแผ่นดินจึงทูลเชิญให้สมเด็จพระมหาจักรพรรดิลาผนวชหลังจากที่ผนวชได้ไม่นาน แล้วกลับมาว่าราชการตามเดิม