title: Proposition de directive du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires - (version codifiée)

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approximation of laws
codification of EU law
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public health
veterinary drug

text: COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES Bruxelles, le 08. 09. 1999 COM(l999) 213 final 99/0180 (COD) Proposition de DIRECTIVE DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL instituant un code communautaire relatü aux médicaments vétérinaires (version codifiée) (présentée par la Comn1ission) COMMISSION DES COMMUNAUTES EUROPEENNES Bruxelles, le 08. 09. 1999 COM(1999) 213 final 99/0180 (COD) Proposition de DIRECTIVE DU PARLEMENT EUROPEEN ET DU CONSEIL instituant un code communautaire relatü aux médicaments vétérinaires (version codifiée) (présentée par la Comnlission) EXPOSt DES MOTIFS 1. Dans le contexte de I'"Europe dc!s citdyens", la Commission attache une grande importance à la simplification et AJa clarté du droit communautaire afin de le rendre plus accessible et compréhensible au citoyen, en lui oftiant ainsi de nouvelles possibilités et en lui reconnaissant des droits spécifiques dont il peut se prévaloir. 2. 3. 4. Mais cet objectif ne pouna etre atteint tant que subsistera un trop grand nombre de dispositions qui, ayant ~ modifi6es plusieurs fois et souvent de façon substantieUe, se trouvent éparpillées en partie dans l'acte originaire et en partie dans les · actes modificatifs ultaieurs. Un travail de recherche et de comparaison d'un grand nombre d'actes est ainsi nâ:essaire pour identifier les dispositions en vigueur. · De ce fait, la clarté et la transparence du droit communautaire dépendent aussi de la codification de la réglementation souvent modifiée. La Commission, par sa décision du t• avril 1987, ·a donné instruction· à ses services de procéder à la codification constitutive ou officielle des actes juridiques au plus tard après leur dixième modification, tout en soulignant qu'il s'agit lA d'une règle minimale car, dans l'intéret de la c~ et de la bonne compréhension de la législation communautaire, les services devraient s'efforcer de codifier les textes dont ils ont la responsabilité à des intervalles plus brefs. Les conclusions de la Présidence du Conseil européen d'Édimbourg, en décembre 1992, ont confmné ces impératifs, en soulignant l'importance de la codification constitutive ou officielle "qui offre une sécurité juridique quant au droit applicable à un moment donné à propos d'une question donnée". Cette codification doit ~tre effectuée en respectant intégralement le processus législatif communautaire nonnal. Dans la mesure où, lors de la codification constitutive ou officielle, aucune modification de substance ne peut etre introduite dans les actes qui en font l'objet, le Parlement européen, le Conseil et la Commission ont convenu, par un accord interinstitutionnel du 20 décembre 1994, d'une méthode de travail accélérée qui vise l'adoption rapide des actes codifiés. La présente proposition de codification(1) des directives 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, concernant Je rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinaires; 81/852/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les nonnes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires; 90/677/CEE du Conseil du 13 décembre 1990 élargissant le champ d'application de la directive 811851/CEE concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinaires et prévoyant des dispositions complémentaires pour les médicaments vétérinaires immunologiques; et 92/74/CEE du Consèil du 22 septembre 1992 élargissant le champ d'application de la directive 81/851/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux médicaments vétérinaires et fixant des dispositions complémentaires pour les médicaments homéopathiques vétérinaires, vise à réaliser ce type de codification: la nouvelle directive se substituera aux diverses directives qui font l'objet de l'opération de codification(2); la présente proposition respecte totalement la substance des textes codifiés et se borne donc à les regrouper en y apportant les seules modifications fonnelles requises par l'opération· même de codification. 4. bis Il est à signaler qu'il a paru opponun de saisir l'occasion de la codification des directives précitées pour tenir compte du fait que depuis l'adoption de la dernière directive citée au point 41'agence européenne pour l'évaluation des médicaments a été instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil, du 22juillet 1993. De m~me, il est à signaler que la présente proposition de codification qui concerne les médicaments vétérinaires a !!té. • élabor6: en parallèle avec la proposition de codification des directives relatives aux médicaments à usage humain. s. La présente proposition de codification a été élaborée à panir des textes des actes publiés au Journal officiel, dans toutes les langues officielles. L'ancienne numérotation des articles a été conservée pour en faciliter la lecture: elle est indiquée en marge, la nouvelle se trouvant au-dessus des articles; les deux numérotations sont reprises dans un tableau de correspondance qui figure à l'annexe III de la directive codifiée. · (1) Inscrite au pl'OII'IIIlllle 16aislabfpour 1998. (2) Amlcxe n. partie A. de la pracnte propositioa. 2 Proposition de DIRECTIVE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSÈIL '·du ••••. •. •••••••••••••••••••••• instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE, le traité w notamment son article· 95. , instituant la Communauté eW'Opéenne, et w la proposition de la Commission, w l'avis du Comité économique et si>ciat1, statuant confonnément à la procédure visée à l'article 251 du traité2, les nonnes et protocoles analytiques, 1) considérant que la directive 81185 1/CEE du Conseil du 28 septembre 1981 concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinaires3, la directive 81/852/CEE du Conseil du 28 septembre 1981 relative au rapprochement des législations des États membres concernant toxico phannacologiques et cliniques en matière d'essais de médicaments vétérinaires4, la directive 90/677/CEE du Conseil du 13 décembre 1990 élargissant le champ d'application de la directive 81/851/CEE concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux médicaments vétérinaires et prévoyant des dispositions complémentaires pour les. médicaments vétérinaires immunologiques5, et la directive 92174/CEE du Conseil 'du 22 septembre 1992 élargissant le champ d'application de la directive 81/85 1/CEE concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives aux médicaments vétérinaires et fixant des dispositions complémentaires pour les médicaments homéopathiques vétérinaires6, ont été modifiées à pblsieurs reprises et de façon substantielle; qu'il convient dès lors, pour des raisons de rationalité et de clané, de procéder à la codification desdites directives en les regroupant en un texte unique; 1 JOC 2 3 JO L 317 du 6. 11. 1981, p. 1. Directiw modifiée a demicr lieu FI• directive93/40/CEE (JO L 214 du 24. 1. 1993, p. 31). 4 JO L 317 du 6. 11. 1911. p. 16. Directive modifiée Cft denùcr lieu Fla directive 93/40/CEE. S JO L 373 du 31. 12. 1990. p. 26. 6 JO L 297 du 13. JO. 1992. p. 12. 3 2) considérant que toute réglementation en matiàe de production et de distribution des médicaments vétérinaires doit avoir comme objectif essentiel la sauvegarde de la santé publique; 1. 811851/CEE 3) considérant toutefois que ce but doit atre atteint par des moyens qui ne puissent pas freiner le développement de l'industrie et les échanges de médicaments au sein de la Communauté; 2. 81/851/CEE 4) considérant que, dans la mesure où les États. membres possi:dent déjà certaines dispositions réglementaires et acbninistratives concernant les médicaments vétérinaires, celles-ci divérgent sur des principes essentiels; qu'elles ont pour effet d'entraver les échanges de-médicaments au sein de la Communauté et qu'elles ont donc une incidence directe sur le fonctionnement du marché intérieur; législatives, 3. ·81/851/CEE (adapté) S) considérant qu'il importe par suite d'éliminer. ces entraves et que, pour atteindre cet objectif, un rapprochement des dispositions dont il s'agit est nécessaire; 4. 811851/CEE 6) considérant qu'il est nécessaire, du point de we de la santé publique et de la libre circulation des médicaments vétérinaires, que les autorités compétentes disposent de toute infonnation utile sur les médicaments vétérinaires autorisés, sous fonne de résumés approuvés des caractéristiques des produits; 3. 90/676/CEE 7) considérant que, à l'exception des médicaments soumis à la procédure communautaire centralisée d'autorisation préwe par le règlement (CEE) n° 2309/93 du Conseil du 22 juillet 1993 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une agence européenne pour l'évaluation des médicaments 1, une autorisation de mise sur le marché délivrée par une autorité compétente d'un État membre devrait atre reconnue par les autorités compétentes des autres États membres, à moins qu'elles aient de sérieux motifs de supposer que l'autorisation du médicament vétérinaire en question puisse présenter un danger pour la Santé humaine ou animale ou pour l'environnement; que, dans l'éventualité d'un désaccord entre les États membres sur la qualité, la sécurité et l'efficacité d'un médicament, une évaluation scientifique de la question devrait atre réalisée au niveau communautaire, afin d'aboutir à une décision unique sur les points litigieux, et contraignante pour les États membres concernés; que cette décision devrait être adoptée selon une procédure rapide prévoyant une coopération étroite entre la Commission et les États membres; 8) considérant que, à cette fm, il convient d'instituer un comité des médicaments l'évaluation des vétérinaires l'agence européenne pour médicaments instituée par le règlement (CEE) D0 2309/93; relevant de 3. 93/40/CEE (adapté) 1 O. 811851/CEE (adapté) 1 JO L 214 du 24. 1. 1993, p. 1. Rqlemeat modifié. -le rèJiemeat (CE) n• 649191 de la Cœunissioa (JO L 14 elu 24. 3. 1991. p. 7). 4 9) considmmt que la présente directive constitue WJe étape importante dans la réalisation de l'objectif de la libre circulation des médicaments v6térinaires; que· de nouvelles mesures peuvent toutefois s'avérer nécessaires à cette fin, compte tenu de l'expérience acquise, notamment au sein du comité des médicaments vétérinaires, en vue d'éliminer les obstacles à~ la libre circulation qui subsistent encore; 1 0) considérant que les aliments médicamenteux ne tombent pas dans le champ. d'application de la présente directive mais qu'il est nécessaire, tant pour des raisons de santé publique qu'économiques, d'interdire l'utilisation de médicaments non autorisés pour la fabrication des alimen~ médicamenteux; 11) considérant que les notions de nocivité et d'effet thérapeutique ne peuvent être examinées qu'en relation réciproque et n'ont qu'Wle signification relative appréciée en fonction de l'état d'avancement de la science et compte tenu de la destination du médicament; que les documents et renseignements qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché doivent démontrer que le bénéfice lié à l'efficacité l'emporte sur les risques potentiels; 11. 811851/CEnE (adapté) 6. 7. 81/851/CEE (adapté) 81/8521CEE (adapté) 12) considérant que l'autorisation de mise sur le marché doit être refusée lorsque l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuftlsamment justifié et que la notion d'effet thérapeutique doit être entendue comme l'effet promis par le fabricant; 7. 81/851/CEE 13) considérant que l'autorisation de mise sur le marché doit être également refusée dans le cas où le temps d'attente indiqué est insuff1S8Dt pour éliminer les dangers que présentent les résidus pour la santé; 8. 811851/CEE 14) considérant que, avant la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament vétérinaire immunologique, le fabricant doit démontrer qu'il est capable d'assurer de façon continue la conformité des lots; S. 90/677/CEE 15) considérant que les autorités compétentes doivent être habilitées à interdire l'utilisation d'un médicament vétérinaire immunologique lorsque les réactions immunologiques des animaux traités interfèrent avec un programme national ou communautaire pour le diagnostic, 'l'éradication ou le -contrôle des maladies des animaux; 16) considérant qu'il convient de fournir en priorité · aux utilisateurs de médicaments homéopathiques une indication très claire de leur caractère homéopathique et des garanties suffisantes quant à leur qualité et à leur innocuité; 17) considérant que les règles relatives à la fabrication, au contrôle et aux inspections des médicaments homéopathiques vétérinaires doivent ·être harmonisées afin de permettre la circulation dans toute la Communauté de médicaments sûrs et de bonne qualité; 6. 90/677/CFJ:. 7. 92!14/CEE ·s. 92!14/CEE 5 18) considérant que, compte tenu des caractâisdques particuliires des médicaments homéopathiques, telles leur 1rà faible concentration en principes actifs et la difticulté de leur appliquer la m6thodologie Slatistique conventionnelle relative aux essais cliniques, il apparatt. souhaitable de prévoir une proœdure d'emegistrement simplifi~ SJ*iale pour les médicaments homéopathiques traditionnels, mis sur le marché sans indication thérapeutique et sous une forme pharmaceutique et dans un dosage ne présentant pas de risque pour l'animal; 19) considérant que, pour un médicament homéopathique ritmnaire commercialisé avec des indications thérapeutiques ou SQUS une présentation susceptible de présenter des risques, à meure en ·rapport avec l'effet thérapeutique espéré, les règles habituelles de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments vétérinaires doivent an appliqu'-; que, toutefois, les États membres doivent pouvoir appliquer des règles particulières pour l'évaluation des résultats des essais visant à 6tablir la sécurité et reffacacité de ces médicaments destin6s aux animaux de compagnie et aux esp6ces exotiques, à condition de les notifier à la Commission; 20) considérant que, afm de mieux prot6ger la sant6 humaine et auimale et d'éviter la répétition inutile des eff011s durant l'examen des demandes d'autorisation de mise sur le marché de médicaments vétérinaires, les États membres devront préparer systématiquement des rapports d'évaluation ~ chaque médicament vétérinaire qu'ils ont autorisé et les échanger sur demande; que, en outre, un État membre devrait pouvoir suspendre l'examen d'une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament vétérinaire qui est déjà activement examiné par un autre État membre dans la perspective d'une reconnaissance de la décision prise par ce dernier État membre; 9. 92174/CEE (aciaJ*) 11. 92174/CEE (adapt6) 4. 93/40/CEE 21) considérant que, afm de faciliter la circulation des médicaments vétérinaires et d'éviter que les contrôles effectués dans un État membre ne soient refaits dans un autre État membre, il y a lieu de rendre applicables aux médicaments vétérinaires des conditions hannonisées d~ fabrication et d'importation en provenance de pays tiers et d'octroi des autorisations correspondantes; 12. 8118Sl/CEE (adapté) 22) considérant qu'il faut garantir la qualité des médicaments vétérinaires produits dans la Communauté en exigeant qu'ils suivent les principes relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de ces médicaments, quelle que soit la destination finale de ces médicaments; 7. 90/676/CEE (adapté) 23) considérant que des mesures doivent également etre prises afin que les distributeurs de médicaments vétérinaires soient autorisés par les États membres et tiennent des registres appropri6s; 10. 90/676/CEE 6 24) considérant que des normes et protocoles pour l' ex6cution des essais SW" les m~caments v6térinaires, qui sont un moyen efficace pour Je contt6le de ceux-ci et, partant, pour la sauvegarde·de la sant6 publique, sont de nature 6. faciliter la circulation des m6dicaments v~ s'ils fixent des règles commœes pour la conduite des essais et la constitution des dossiers, permettent aux autorités comp6tentes de se. prononcer sur la base d'essais uniformis6s et en fonction de critères. communs et contribuent par consiquent à pr6venir les divergences d'appréciation; 3. + 4. 81/8S2/CEE (adapt6) fournir 2S) considaut qu'il est souhaitable d'indiquer plus pr6cisément les cas où il n'est pas nécessaire de résultats d'essais pharmacologiques, toxicologiques ou cliniques pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché d'un m~cament vêt6rinaire similaire i ·un m~cament innovatew-, tout en veillant i ce que les fumes innovatrices ne soient pas désavantagées; qu'il convient toutefois, pour des raisons d'intér!t public, de ne pas faire répéter sans nécessité absolue les essais effectués sur les animaux; les 26) considérant que, à la suite de la mise en place du marché intérieur, l'exemption des contr6les spécifiques visant à garantir la qualité des médicaments vétérinaires importés des pays tiers ne poum etre accordée que si des arrangements appropriés sont intervenus avec la Communauté, garantissant que les contrôles nécessaires ont été effectués dans le pays exportateur; 27) considérant qu'il est souhaitable de réglementer et d'améliorer la coopération et. l'échange d'infonnations entre États membres, en ce qui concerne la surveillance des médicaments vétérinaires et, en particulier, la surveillance des effets indésirables dans les conditions normales d'emploi, au travers des systèmes nationaux de pharmacovigilance; 28) considérant que, afin de mieux protéger la santé publique, il est nécessaire de spécifier que les denrées alimentaires destinées à la consommation humaine ne peuvent pas provenir d'animaux qui ont été traités dans le cadre d'essais cliniques de médicaments vétérinaires, sauf si un niveau maximal de résidus a été fiXé pour. les résidus du médicament vétérinaire concerné, en confonnité avec les dispositions du règlement (CEE) n° 23n/90 du Conseil du 26 juin 1990 établissant une procédure communautaire pour la fJ. Xation des limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale1; 29) considérant que modification nécessaire à l'annexe 1 afin de scientifiques et techniques; la Commission doit atre habilitée à adopter toute l'adapter aux progrès 6. 90/676/CEE S. 93/40/CEE 6. 93/40/CEE 7. 93/40/CEE 7. 90/677/CEE (adapté) 30) considérant que la présente directive ne doit pas porter atteinte aux obligations des États membres concernant les délais de transposition des directives indiqués à l'annexe II, partie B, ONT A~TÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:. 1 JO L 224 du 18. 8. 1990, p. 1. Rqlement modifi~ en demicr lieu pli' le NaJement (CE) a• 1951198 de la eaaUnissiaa (10 L 2S4 du 16. 9. 1998. p. 1). 7 TITREI DEFINITIONS- Artlele premier Aux fins de la présente directive, on entend par: 1) spécialité phannacntiqur. 65165/CEE art. 1 points 1 et 2 (ad&Jd) tout m6dicament préparé i l'avanee, mis sur le marché sous une dénomination spéciale et sous un conditionnement particulier; 2) médiceiinent vétérlmire: toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou 81/85 1/CEE art. 1 par. 1 préventives à l'égard des maladies animales. (ada)d) Toute substance ou composition pouvant etre adminiStrée à l'animal en we d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier. des fonctions physiologiques chez l'animal est également considér6e comme ~édicament vétérinaire; 3) médicament vétérinaire préfabriqué: 81/851/CEE art. 1 par. 2 tout médicament vétérinaire, préparé à l'avance et ne répondant pas i la définition des 2e tiret spécialités pharmaceutiques, mis sur le marché sous une forme phannaceutique utilisable sans transformation; 4) substance: toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant etre: - humaine, telle que: le sang humain et les produits dérivés du sang humain, - animale, telle que: 65/65/CEE art. 1 point 3 81/851/CEE art. 1 par. 1 (adapté) les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes, sécrétions animales, toxines, substances obtenues par extraction, produits dérivés du sang, 8 - végétale, telle que: les micro-organismes, plantes, par. ties de plantes, sécrétions v~gétales, substances obtenues par extraction, chimique, telle que: les ~léments, matières chimiques naturelles et transformation et de synthèse; les produits chimiques de 65/65/CEE art. 1 point 3 811851/CEE art. 1 par. 1 (adapté) 5) prémélange pour aliments médicamentera: 81/851/CEE art. 1 par. 2, tout médicament v~térinaire préparé à l'avance en we de la fabrication ult_érieure 3e et 4e tirets d'aliments médicamenteux; 6) aliments médicamenteux: tout mélange de médicament(s) vétérinaire(s) et d'aliment(s) préparé préalablement à sa mise sur Je marché et destiné à 6tre administré aux animaux sans transfonnation, en raison des propriétés curatives ou préventives ou des autres propriétés du médicament visées. au point 2; 7) médicament immunologique vétérinaire: un médicament vétérinaire administré aux animaux en we de provoquer une immunité active ou passive ou de diagnostiquer l'état d'immunité; 8) médicament homéopathique vétérinaire: tout médicament vétérinaire obtenu à partir de produits, substances ou compositions appelés «souches homéopathiques)) selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la Phannacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les États membres. Un médicament homéopathique vétérinaire peut aussi contenir plusieurs principes; 9) temps d'attente: 90/677/CEE art. 1 par. 2 (adapté) 92174/CEE art. 1 période entre la dernière administration du médicament vétérinaire à l'animal dans les conditions nonnales d'emploi et l'obtention des denrées alimentaires provenant de cet 90/676/CEE art. 1 p()int 5) animal, afin de garantir qu'elles ne contiennent pas de résidus en quantités supérieures aux limites maximales établies en application du règlement (CEE) n° 23. 77/90; (adapté) 811851/CEE art. 5 al. 3 point 8 (modification résultant de 9 1 0) effet indésirable: 811851/CEE art. 42 ter (modification résultant de une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez ranimai pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou ]a 93/40/CEE art. 1 point 12) modification d'une fonction physiologique; · Il) effet indésirable grave: un effet indésirable létal ou susceptible de mettre la vie en danger ou entratnant des lésions ou une invalidité ou une incapacité ou provoquant des symptômes pennanents ou prolongés chez l'animal traité; · 12) effet indésirable inattendu: un effet indésirable qui n'est pas mentionné dans le résumé des caractéristiques du produit; 13) effet indésirable grave et inattendu:. un effet indésirable qui est à ·la fois grave et inattendu; 14) distribution en gros des médicaments vétérinaires: toute activité qui comprend l'importation et l'exportation de médicaments vétérinaires ou toute autre opération commerciale portant sur ces médicaments, à des fms lucratives ou non, à l'exclusion: l'achat, la vente, de la fourniture,. par un fabricant, de médicaments vétérinaires fabriqués par lui même, de la vente au détail de médicaments vétérinaires par les personnes habilitées à exercer cette activité conformément à l'article '66; 15) agence: l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments instituée par le règlement (CEE) D0 2309/93; 16) risque pour la santé humaine ou animale ou pour 1 'environnement: tout risque lié à la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament vétérinaire. 81/851/CEE art. 50 bis par. 1 al. 2 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 27) (adapté) 81/851/CEE art. 16 par. 1 (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) (adapté). 81185 1/CEE an. 18 par. 1, note de bas de page (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 1 0) (adapté) 10 TITREll CHAMP D'APPLICATION Artiele2 Les dispositions de la présente directive s'appliquent aux médicaments vétérinaires. La Jrisente directive ne s'applique pas: Artiele3 1) aux aliments médicamenteux visés par la directive 90/167/CEE du Conseill. · 81/851/CEE an. 2 par. 1 (adapté) 81/851/CEE an. 2 par. 2 1er tiret (adapté) Toutefois, les aliments médicamenteux ne peuvent etre préparés qu'à partir des 81/851/CEE reçu une autorisation an. 2 par. 3 prémélanges pour aliments médicamenteux ayant conformément à la présente directive; (adapté) 2) aux médicaments immunologiques vétérinaires inactivés fabriqués à partir 90/677/CEE d'organismes pathogènes obtenus à panir d'un animal ou d'animaux d'un même art. 1 par. 3 élevage et utilisés pour le traitement de cet animal ou de cet élevage, dans la même localité; 3). aux médicaments préparés en phannacie selon une prescription destinée à un animal détenniné (dénommés communément formule magistrale); 4) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une phannacopée et destiné à etre délivrés directement à l'utilisateur fmal (dénommés communémeÎJt fonnule officinale); 65/65/CEE art. 1 points 4 et 5 (modification résultant de 89/341/CEE 111. 1 point 2) {adapté) 81/851/CEE art. 1 par. 1 5) aux médicaments vétérinaires à base d'isotopes radioactifs;. (adapté) 81185 1/CEE art. 2 par. 2 3e tiret 1 6) aux additifs visés dans la directive 70/524/CEE du CoDsei12 et incorJ)orés aux 81185 1/CEE aliments des animaux et les aliments complémentaires des animaux dans les art. 1 par. 4 conditions préwes par ladite directive. (adapté) 1 JOL92du7. 4. 1990,p. 42. 2 JO L 270 du 14. 12. 1970. p. 1. DirectM IDOdifWe CD denüer lieu Jill' la directM: 91119/Œ de la Coauaission (JO L 96 du 21. 3. 1991, p. 39). 11 Article4 1. Les États membres peuvent }rivoir de ne Pas appliquer Ja présente directive aux 90/677/CEE médicaments l partir art. l pat. 4 d'organismes patbogmes obtenus l panir d'un animal ou d'animaux d'un meme élevage et utilisa J)OlD' le traitement de Cet animal OU de cet élevage, dans Ja meme localité. immunologiques vtirinaires non fabriqués inactivés (adapt6) 2. Les États membres peuvent admettre, sur leur territoire, dans le cas de médicaments 81185 1/CEE vétérinaires qui sont destinés exclusivement à etre utilisés pour les poissons art. 3 d'aquarium, oiseaux d'appartement, pigeons voyageurs, animaux de temrium et petits rongeurs, des dérogations aux articles 5, 7 et 8 pour autant que ces médicaments ne contiennent pas de substances dont l'utilisation nécessite un contrôle v~rinaire _et que toutes les mesures ont été prises pow éviter une utilisation abusive de ces médicaments pow d'autres animaux. TITRE rn MISE SUR LE MARCHE Chapitre 1 Autorisation de mise sur le marché Artiele 5 Aucun médicament vétérinaire ne peut !tre mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État membre conformément à la présente directive ou qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée conformément au règlement (CEE) n° 2309/93. 81/851/CEE art. 4 par. 1 al. 1 (modification r6sultant de 93/40/CEE art. 1 point 1) (adapté) Artiele 6 Afin qu'un médicament vétérinaire puis. se faire l'objet d'une autorisation de mise sur le marché en we d'une administration à des animaux producteurs d'aliments, les substances actives qu'il contient doivent figurer à J'annexe 1, Il ou fil du règlement (CEE) n° 2377/90. 81/851/CEE art. 4 par. 2 al. 1 (modification résultant de 90/676/CEE an. 1 point 4) (adapté) Artiele 7 Lorsque la situation sanitaire l'exige, un État membre peut autoriser la mise sur le 811851/CEE marché ou l'administration aux animaux de médicaments vétérinaires autorisés par un art. 4 par. 1 al. 2 autre État membre conformément à la présente directive. (modification résuhant de 90/676/CEE art. 1 point 4). 12 Artlele 8 En cas de maladies épidémiques graves, les États membres peuvent provisoirement permettre l'utilisation de médicaments Uiununologiques vétérinaires sans autorisation ·de mise sur le marché, en l'absence de médicaments adéquats et après avoir infonné la Commission des conditions d~llées d'utilisation. 81/851/CEE art. 4 par. 1 al. 3 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 4) (adapté) Article 9 Aucun médicament vétérinaire ne peut etre administré à un animal si l'autorisation de mise sur le marché n'a pas été délivrée, sauf dans le cas d'essais de médicaments vétérinaires au sens de l'article 12 paragraphe 3 point j), acceptés par les autorités nationales compétentes, après notification ou autorisation, conformément à la législation nationale en vigueur. ·· 81/851/CEE art. 4 par. 3 al. 1 (modification résultant de- 90/676/CEE art. 1 point 4) (adapté) Article 10 1. Les États membres peuvent, exceptionnellement, lorsqu'il n'existe pas de médicaments autorisés pour une affection, autoriser l'administration, par un vétérinaire ou sous sa responsabilité personnelle, à. un ou à un petit nombre d'animaux d'une exploitation donnée, notamment afin de leur éviter des souffrances inacceptables: a) d'un médicament vétérinaire autorisé dans l'État membre concerné en vertu de la présente directive ou en vertu du règlement (CEE) n° 2309/93 pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux de la m!me espèce, mais pour une affection différente, 81/851/CEE art. 4par. 4al. l et2 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 4) (adapté) ou, b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, d'un médicament à usage humain autorisé dans l'État membre concerné en vertu de la directive [ 65/65/CEE] ou en vertu du règlement (CEE) n° 2309/93, ou, c) si le médicament visé au point b) n'existe pas et dans les limites découlant de la législation de l'État membre concerné, d'un médicament vétérinaire préparé la législation nationale extemporanément par un~ personne autorisée selon conformément aux termes d'une prescription vétérinaire. - Aux fins du premier alinéa, l'expression "à un ou à un petit nombre d'animaux d'une exploitation donnée" couvre également les animaux de compagnie et est à interpréter de façon plus souple pour les espèces animales mineures ou exotiques qui ne sont pas · productrices d'aliments. 13 2. Les dispositions du paragraphe 1 s'appliquent à condition que le médicament, s'il est 811851/CEE administré aux animaux producteurs d'aliments, contienne. seulement des substances art. 4 par. 4 al. J et 2 contenues dans un médicament vétérinaire autorisé chez de tels animaux dans l'État membre concerné et que le v6t&inaire responsai)Je fixe un temps d'attente approprié 90/676/CEE art. 1 point 4) pour les ·animaux producteurs d'aliments afin d'assurer que les aliments provenant des animaux traités ne contiennent pas de résidus dangereux pour les consommateurs. (modification résuJ. Umt de (adapté) Si le médicament utilisé n'indique aucun temps d'attente pour les espèces concernées, Je temps d'attente spécifié. ne 4oit pas etre inférieur à: 7 jours: 7 jours: pour les œufs, pour le lait, 28 jours: pour la viande de volaille et de mammifères, y compris les graisses et les abats, 500 degrés-jour: pour la viande de poisson. Dans le cas d'mt médicament homéopathique vétérinaire pour lequel le contenu du 92174/CEE principe actif est présent dans une concentration égale ou inférieure à une partie par art. 2 par. 1 al. 2 million, le temps d'attente visé au deuxième alinéa est porté à zéro. (adapté) Article 11 Le vétérinaire tient un registre de toutes les informations appropri~, à savoir la date 81/85 1/CEE d'examen des animaux, l'identification du propriétaire, le nombre d'animaux traités, le art. 4 par. 4 al. 3 diagnostic, les médicaments prescrits, les dosages administrés, la durée du traitement ainsi que les temps d'attente recommandés. Il tient cette documentation à la disposition 90/676/CEE art. 1 point 4) des autorités compétentes, à des fins d'inspection, pendant trois ans au moins. Les États membres peuvent étendre cette obligation à des animaux qui ne sont pas des animaux producteurs d'aliments. (modification résultant de (adapté) Article 12 1. En we de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'mt médicament vétérinaire ne relevant pas de la procédure instituée par le règlement (CEE) n° 2309/93, une demande doit 6tre introduite auprès de l'autorité cOmpétente de l'État membre concerné. 2. Une autorisation de mise sur le marché ne peUt etre délivrée qu'à un demandeur établi dans la Communauté. 811851/CEE an. 5 al. 1 (modifica~on résultant de 90/676/CEE art. 1 point 5) (adap~) 81/851/CEE an. 5 al. 2 (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 3) (aéapté) 14 3. À la demande doivent etre joints les renseignements et documents suivants, pr6sentâ conformaent à l'annexe 1: a). nom ou raison sociale et domiclle ou siège Social du demandew et, le cas 6chéant, elu ou des fabricants concernés, ainsi que l'indication des sites de fabrication; 81/BSI/CEE art. s al. 3 points J 19 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point S). (adapté) b) dénomination du ml!dicament vétl!rinaire (nom de fantaisie, di!Domination + commune, assortie ou non d'une marque ou du nom du fabricant, ou di!Domination scientifique ou formule, assorties ou non d'une marque ou du nom du fabricant); 811852/CEE art. 1 al. 1 c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du ml!dicament vét6rinaire en termes usuels, à l'exclusion des formules chimiques brutes, et avec la d6nomination commune internationale recommandl!e par l'Organisation mondiale de la santiS, si une telle di!Domination existe; cf) description du mode de fabrication; e) indications thl!rapeutiques, contre-indications et effets indésirables; f) posologie pour les différentes espèces animales auxquelles le ml!dicament vétl!rinaire est destinl!, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée limite d'utilisation; g) s'il y a lieu, explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration aux animaux et de l'élimination des déchets, ainsi que l'indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement, la santé humaine et animale et pour les plantes; h) indication du temps d'attente. Au besoin; le demandeur propose et justifie un niveau le de résidus acceptable dans consommateur, ainsi que des méthodes d'analyse de routine pouvant être utilisées par les autorités compétentes-pour le dépistage des résidus; les denrées. alimentaires sans risque pour · i) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant (analyse qualitative et quantitative des composants et du produit fini, essais particuliers, par exemple essais de stérilité, essais pour la recherche des substances pyrogènes, recherche des métaux lourds, essais de stabilité, essais biologiques et de toxicité, contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication); 15 j) râultats des essais: - - - pbysico-chimiques, biologiqu~ ou. microbiologiques, toxicologiques et pharmacologiques, cliniques; 81/851/CEE art. s al. 3 point 10 al. 1 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point S) k) un résumé des caractéristiques du produit, conforme aux dispositions de l'article 14, 8'1/851/CEE un ou plusieurs échantillons ou maquettes du mod6le-vente du médicament art. S al. 3 points 11 et 12 vétérinaire ainsi que la notice; (modification râullant de 90/676/CEE art. 1 point S) 1) un document dont il ressort que le fabricant est autorisé dans son pays à produire des médicaments vétirinaires; m) une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour ce médicament 81/85 1/CEE vétérinaire dans un autre État membre ou daDs un pays tiers, avec la liste des États art. 5 81. 3 point 13 (modification râwtant de membres où la demande d'autorisation soumise en conformité avec cette directive est à l'examen; m~e copie du résumé des caractéristiques du produit proposé par le 93/40/CEE art. 1 point 4) demandeur en vertu de l'article l4 ou approuvé par l'autorité compétente de l'État membre conformément à l'article 25, ainsi qu'une copie de la notice proposée, les détails de toute décision de refus d'autorisation, que ce soit dans la Communauté ou clans un pays tiers et les motifs de cette décision. (adapté) Cette infonnation doit etre mise à jour régulièrement; n) dans le cas des médicaments contenant des substances actives nouvelles qui ne sont pas mentionnées aux annexes 1, II ou III du règlement (CEE) n° 2377/90, une copie des documents présentés à la Commission conformément à ·t'annexe V dudit règlement · 81/851/CEE art. S al. 3 point 14 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point S) (adapté) 16 (2) Article 13 L Par dérogation à l'article 12 paragraphe 3 point j), et sans préjudice de droit relatif à la protection de la propriété industrielle et commerciale: a) le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniq~es s'il peut démontrer: 811851/CEE art. s al. 3 point 10 al. 2 (modification résultant de 90/676/CEE art 1 point S) (adapté) i) le médicament vétérinaire est essentiellement similaire à un soit que médicament autorisé dans l'État membre concerné et que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire original a consenti à œ que la documentation toxicologique, pharmacologique et clinique figurant au dossier du médicament vétérinaire original soit utilisée en vue de l'examen de la demande en question; ii) soit que le ou les composants du médicament vétérinaire sont d'un usage médical bien établi et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, avec une bibliographie scientifique détaillée; iii) soit que le médicament· vétérinaire est essentiellement similaire à un médicament autorisé, selon les dispositions communautaires en vigueur, depuis au moins six ans dans la Communauté et commercialisé dans l'État membre concerné par la demande. Cette période est portée à dix ans lorsqu'il s'agit d'un médicament de haute technologie ayant été autorisé en venu de la procédure instituée par l'article 2 paragrapheS de la directive 87/22/CEE du Consei11. De plus, un État membre peut également étendre cette période à dix ans, par une décision unique couvrant tous les médicaments mis sur le marché de son territoire, s'il estime que les besoins de la santé publique l'exigent. Les États membres peuvent ne pas appliquer la période de six ans au-delà de la date d'expiration d'un brevet protégeant le médicament original, b) dans le cas de médicaments vétérinaires nouveaux contenant des composants connus, mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques · et cliniques relatifs à l'association doivent être présentés, sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaque composant individuel; 2. L'annexe 1 s'applique par analogie lors de la présentation d'une bibliographie 81/852/CEE scientifique détaillée en vertu du paragraphe 1 point a) ii). · an. 1 al. 2 (adapté) 1 JO L lS du 17. 1. 987. p. 38. Direcùve lbrosées- a. directive 93/41/CEE (JO L 214 du 24. 1. 1993. p. 40). 17 81/SS 1/CEE art. s bis (modification résultant ·de 90/676/CEE art. 1 point 6) (adapté) Article 14 Le résumé des caractéristiques du produit comporte les renseignements suivants: 1. dénomination du médicament vétérinaire; 2. composition qualitative et quantitative en substances actives et composants de l'excipient dont la connaiSSI1lce est nécessaire à une bonne administration du internationales médicament. Sont employées recommandées par l'Organisation mondiale de la. sant6 chaque fois que ces dénominations existent ou, à défaut, les dénominations communes usuelles ou les dénominations chimiques; les dénominations. communes 3. fonne pharmaceutique; 4. propriétés pharmacologiques et, dans la mesure où ces renseignements sont utiles pour l'utilisation thérapeutique, éléments de pharmacocinétique; 5. infonnations cliniques: 5. 1. espèces cibles; 5. 2. indications d'utilisation, en spécifiant les espèces cibles; 5. 3. contre-indications; 5. 4. effets indésirables (fréquence et gravité); 5. 5. précautions particulières d'emploi; 5. 6. utilisation en cas de gravidité et de lactation; 5. 1. interactions médicamenteuses et autres; 5. 8. posologie et mode d'administration; 5. 9. surdosage (symptômes, conduite d'urgence, antidotes) (le cas échéant); 5. 1 O. mise en gar~e particulière à chaque espèce cible~ 5. 11. temps d'attente; 5. 12. précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament aux animaux; 18 6. infonnadons pharmaceutiques: 6. 1. incompanoilités majeures; 81185 1/CEE art. s bis (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 6) 6. 2. durée limite d'utilisation, si nkessaire après reconstitution du. médicament ou (ada~) lorsque le récipient est ouvert pour la premià'e fois; 6. 3. précautions particuli6res de conservation; 6. 4. nature et contenu du I'Kipient; ·6. S. précautions particulil:res l prendre lors de l'élimination de médicaments non utilisés ou de déchets, le cas échéant; 7. nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Article 15 1. Les Etats membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les documents et 81/851/CEE renseignements énumérés ll'anicle 12 paragraphe 3 points h), i) et j) et à l'article 13 art. 6 paragraphe 1, soient 6tablis par des experts possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires, avant d'~ présentés aux autorités compétentes. Ces documents et renseignements sont signés par ces experts. 2. Selon leur qualification, le r6Je des experts est: a) de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse, phannacologie et sciences expérimentales analogues, clinique) et de décrire objectivement les résultats obtenu$ ( quan~fs et qualitatifs); b) de décrire les constatations qu'ils ont faites confonnément à l'annexe I et de dire notamment: i) pour l'analyste, si le médicament est conforme à la composition déclarée, en fournissant toute justification sur les méthodes de centrale qui seront utilisées par le fabricant; 81/851/CEE art. 7 par. l, 2 et 3 al. 1 (adapté) 19 · ii) · pour le pharmacologue ainsi que pour Je spécialiste ayant les compitences 81/BS 1/CEE adéquates: -quelle est la toxicité du médicament et quelles sont les propri~ (adapté) art. 7 par. 1, 2 et 3 al. l phannacologiques constatées, - si, après administration du médicament vétérinaire dans les conditions nonnales d'emploi et respect du temps d'attente indiqué, les denrées alimentaires provenant des animaux traités ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur; iii) pour le clinicien, s'il a pu retrouver sur les animaux traités avec le médicament les effets correspondant aux renseignements donnés par le fabricant en application de l'article 12 et de l'article 13 paragraphe 1, si le médicament est bien toléré, quelle posologie il conseille et quels sont les éventuelles contre indications et effets indésirables; c) de. justifier le recours éventuel à la documentation bibliographique visée à l'article 13 paragraphe 1 point a) ii). 3. Les rapports détaillés des experts font partie du dossier que le demandeur présente aux 81/851/CEE autorités compétentes. Un bref curriculum vitœ de l'expert figure en annexe de chaque art 7 par. 3 al. 2 rapport. (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 8) 20 Chapitrel Dispositions particulières applicables aux médicaments homéOpathiques vétérinaires Article 16 1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopathiques vétérinaires 92n4/CEE fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté soient enregistrés ou autorisés art. 6 conformément à l'article 17 paragraphes 1 et 2, et aux articles 18 et 19. Chaque État membre tient dO. ment compte des enregistrements ou des autorisations déjà délivrés par un autre État membre. (adapté) ·2. Un État membre peut s'abstenir de mettre en place une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques vétérinaires visés à l'artièle 17 paragraphes 1 et 2. L'État membre infonne la Commission en cOnséquence. Cet État membre doit alors permettrey l'utilisation sur son tenitoire des médicaments enregistrés par d'autres États membres conformément à l'article 17 paragraphes 1 et 2 ainsi qu'à l'article 18. Article 17 1. Ne peuvent etre soumis à une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale que les 92174/CEE médicaments homéopathiques vétérinaires qui satisfont à toutes les conditions art. 7 par. 1 énumérées ci-après: (adapté) etre. destinés à atre administrés à des animaux de compagnie. ou à des espèces exotiques non productrices d'aliments; voie d'administration décrite par la Phannacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les États membres, absence ·. d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament vétérinaire, degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10 000 de la teinture mère, ni plus d'un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les principes actifs dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale. Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification en matière de délivrance du médicament. 2. Les critères et règles de procédure prévus par le chapitre 3 sont applicables par 92n4/CEE analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments. art. 7 par. 3 homéopathiques vétérinaires visés au paragraphe 1, à l'exception de la preuve de l'effet thérapeutique. (adapté) 21 3. La preuve de l'effet thérapeutique n'est pas requise pour les médicaments 92174/CEE homéopathiques vétérinaires enregistrés conformém~t au paragraphe 1 du présent art. 4 2e al. article ou, le cas échéant, admis suivant les clispos~tions de l'article 16 paragraphe 2. · (adapté) Artiele 18 La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments 92174/CEE obtenus à partir de la ou des memes souches homéopathiques. A cette demande sont art. 8 joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments: · (adapté) dénomination scientifique ou autre dénomination figurant daDs une pharmacopée, de la ou des souches homéopathiques avec mention des diverses voies d'achninistration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer, dossier décrivant l'obtention et le contr6le de la ou des souches et en justifiant le caractère homéopathique sur la base d'une bibliographie adéquate; dans Je cas des médicaments homéopathiques vétérinaires contenant des substances biologiques, une description des mesures prises pour assurer l'absence de tout agent pathogène, dossier de fabrication et de contrôle. pour chaque fonne phannaceutique et description des méthodes de dilution et de dynamisation, autorisation de fabriquer les médicaments en question, copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mames médicaments dans d'autres États membres, un ou plusieurs échantillons ou maquettes du modèle-vente des médicaments à enregistrer, données concernant la stabilité du médicament. 22 Artiele 19 1. Les médicaments ·homéopathiques yétérinaires autres que ceux visés à ranicle 17 92n4/CEE paragraphe 1 sont autorisés conformémènt à J'article 12, à l'article 13 et au chapitre 3. an. 9 (adapti) 2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire des règles particulières pour les essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques des médicaments homéopathiques vét6rinaires destinés aux animaux de compagnie et aux ~es exotiques non productrices d'aliments, autres que ceux visés à l'article 17 paragraphe 1, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique pratiquée dans cet État membre. Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particulières en viguew-. Le présent chapitre ne s'applique pas aux médicaments vétérinaires immunologiques. Artiele20 92n4/CEE art. 2 par. 3 · (adapté) 23 Chapitre3 Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché Artielell 1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles üm que la dlrie de la procédure pour l'octroi de rautorisation de mise sur le marché d'un médicament vétérinaire n'excède pas deux cent dix joms à compter de la présentation d'une demande valide. · 811851/CEE 811. 8 (niodification râultant de 93/40/CEE art. 1 point 6) (~) 2~ Lonqu'un État membre constate qu'une demande d'autorisation est déjà activement examinée dans un autre État membre, en ce qui concerne le médicament vétérinaire, l'État membre concerné peut décider de suspendre l'examen détaillé de la demande dans l'attente du rapport d'évaluation établi par l'autre État membre conformément à l'article 25 paragraphe 4. L'État membre concerné informe l'autre État membre et le demandeur de sa décision de suspendre l'examen détaillé de la dèmande en question. œs qu'il a achevé l'examen de la demande et pris une décision, l'autre État membre fait parvenir une copie de son rapport d'évaluation à l'État membre concerné. Article 22 Lorsqu'un État membre est infonné, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 point m), qu'un autre État membre a autorisé un médicament vétérinaire qui fait l'objet d'une demande d'autorisation dans l'État membre concerné, il demande immédiatement à l'autorité de l'État membre qui a octroyé l'autorisation de lui faire parvenir le rapport d'évaluation visé à l'article 25 paragraphe 4. 81/851/CEE art. 8 bis (modification résultant de 93/40/CEE art. J point 7) (adapté) Dans un délai de quatre-vingt-dix jours suivant la réception du rapport d'évaluation, l'État membre concerné reconnait la décision de l'autre État membre et le résumé des caractéristiques du produit approuvé par celui-ci ou, s'il considère qu'il y a des raisons de penser que l'autorisation du médicament vétérinaire concerné peut présenter un risque pour la santé. humaine ou animale ou pour l'environnement, applique les procédures prévues à l'article 19 et aux articles 33 à 38. 24 Article23 Pour instruire la demande présen~ en vertu de l'article 12 et ae l'article 13 81/851/CEE art. 9 point 1 paragraphe 1, J'autorité compétente d'un État membre: (adapté) 1. doit vérifier la confonnité avec l'article 12 efl'article 13 paragraphe ·1 du dossier présenté et exam~er, sur la base des rapports établis par les experts, confonnément à l'article 15 paragraphes 2 et 3, si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies; 2. peut soumettre le médicament vétérinaire, ses matières premières et, si nécessaire, ses produits intermédiaires ou ses autres composants au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier de demande, confonnément à l'article 12 paragraphe 3 point i) sont satisfaisantes; 81/851/CEE art 9 point 2 (modification résultant de 90/676/CEE art 1 point 9) (adapté) 3. peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier en ce qui concerne les éléments visés à l'article 12 et à l'article 13 paragraphe 1. Lorsque J'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à l'article 21 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. De même, ces délais sont suspendus pendant le temps laissé, Je cas échéant, au demandeur pour s'expliquer oralement ou par écrit; 81/851/CEE art. 9 point 3 (adapté) 4. peut exiger du demandeur qu'il fournisse des substances en quantités nécessaires pour contrôler la méthode de détection analytique proposée par le demandeur confonnément à l'article 12 paragraphe 3 point h) et pour la mettre en œuvre dans le cadre des contrôles de routine visant à déceler la présence de résidus des médicaments vétérinaires concernés. 811851/CEE art. 9 point 4 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 1 0) (adapté) 25 Article24 Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que: 811851/CEE art. JO. a) b) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les ~importateurs de médicaments vét6rinaires en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 12 paragraphe 3 point d) et/ou d'effectuer les contrôles suivant les m6tbodes décrites dans le dossier conformément à l'article 12 paragraphe 3 point i); les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importateurs de m~dicaments v~térinaires en provenance de pays tiers, dans des cas justifiés, à faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des contr61es prévus au point a); dans ce cas, les v~rifications des autorités com~tentes s'effectuent ~gaiement dans ces ~tablissements. Artiele 25 1. Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'autorité compétente de 81/851/CEE l'État membre concerné caractéristiques du produit. le résumé des art. S ter titulaire qu'elle approuve informe le (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point S) (adapté) 2. L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires pour assurer que les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles acceptées lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou ultérieurement. 3. L'autorité compétente envoie à l'agence une copie de l'autorisation accompagnée du résumé des caractéristiques du produit. 4. L'autorité compétente rédige un rapport d'évaluation et des commentaires sur le dossier, quant aux résultats des essais analytiques, phannaco-toxicologiques et cliniques du médicament vétérinaire concerné. Le rapport d'évaluation est à mettre à jour dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament vétérinaire concerné deviennent disponibles. 26 Article 26 1. L'autorisation de mise sur le marché peut atre assortie de l'obligation, pour le titulaire, 811851/CEE de mentionner sur le *ipient et/ou sur l'emballage extérieur et sur la notice, lorsqu'elle art. 12 est exigée, d'autres mentions essentielles pour la sécurité ou pour la protection de la santé, y compris les précautions particulières d'emploi et autres avertissements résultant des essais cliniques et pharmacologiques préws à l'article 12 paragraphe 3 pointj) et à l'article 13 paragràphe 1 ou qui, après la commercialisation, résultent de l'expérience acquise lors de l'emploi du médicament vétmnaire. (adapté) 2. L'autorisation peut atre aussi assortie de l'obligation d'introduire une substance de marquage dans le médicament vétâinaire. 3. Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandew:, une 81/851/CEE autorisation peut atre soumise à certaines obligations spécifiques et à un réexamen art. 15 par. 2 annuel, visant à: (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 9) la réalisation d'études complémentaires après l'obtention de l'autorisation, la notification des effets indésirables du médicament vétérinaire. Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des raisons objectives et vérifiables. Article 27 1. Après la délivrance d'une autorisation de mise sur le. marché, le titulaire doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôle mentionnées à l'article 12 paragraphe 3 points d) et i), tenir compte des progrès scientifiques et techniques et introduire tous les changements nécessaires pour que le médicament vétérinaire soit fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées. 81/851/CEE art. 14 par. 1 al. I (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 8) (adapté) Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compétente de l'État membre concerné. 2. À la demande de l'autorité compétente, le titulaire de l'autorisation de mise sur le 811851/CEE marché examine en outre les méthodes de détection analytique préwes à l'article 12 an. 14 par. 1 al. 2 et par. 2 paragraphe 3 point h) et propose toute modification qui se révélerait nécessaire pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques. (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 1 I) (adapté) 3. Le titulaire de l'autorisation· de mise sur le marché doit immédiatement transmettre à l'autorité compétente tout élément nouveau qui pourrait entraîner une modification des renseignements et documents préws à l'anicle 12 et à l'anicle 13 paragraphe 1 ou du résumé approuvé des caractéristiques du produit. Il informe en particulier sans délai l'autorité compétente. de toute interdiction ou restriction imposée par l'autorité compétente des pays dans lesquels le médicament vétérinaire est commercialisé et de tout effet indésirable grave et inattendu chez les animaux visés ou l'homme. 27 4. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu d'enregistrer tout effet indésirable observé chez l'homme ou les animaux. Les registres 6tablis sont conserv6s au moins cinq ans et sont mis lia disposition des autori* compétentes sur demande. S. Le titulaire de l'autorisation. de mise sur le marché informe immédiatement les autorités compétentes, pour autorisation, de toute modification qu'il se propose d'apporter aux renseignements et documents préws à l'article 12 et à l'article 13 paragraphe 1. 811851/CEE art. 14 par. 3 et 4. (modification râultant de 90/676/CÈE art. 1 point 11). (adapté) Artiele28 L'autorisation eSt valable pom cinq ans et renouvelable par périodes de cinq ans, sur 811851/CEE demande. introduite par le titulaire au moins trois mois avant la date d'expiration, a)ris art. 15 par. 1 examen d'un dossier de mise à jom des informations communiquées antérieurem~t (modification n!sultant de 93/40/CEE art. ] point 9) Article 29 L'autorisation ne porte pas atteinte à la resPonsabilité de droit commun du fabricant et, le 811851/CEE cas échéant, du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. art. 13 (adapté) Article JO L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après vérification des 811851/CEE documents et renseignements énumérés à 1 'article 12 et à 1 'article 13 paragraphe 1, il art. Il apparait: (adapté) a) b) c) d) e) f) que le médicament vétérinaire est nocif dans les ·conditions d'emploi indiquées lors de la demande d'autorisation; ou que l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire fait défaut ou est insuffisamment justifié par le demandeur sur l'espèce animale qui doit faire l'objet du traiteme; ou que le médicament vétérinaire n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée; ou que le temps d'attente indiqué par le demandeur est insuffisant pour que les denrées alimentaires provenant de l'animal traité ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur ou est insuffisamment justifié; ou que le médicament vétérinaire est présenté pour une utilisation interdite en vertu d'autres dispositions communautaires; ou que le médicament vétérinaire présente un risque pour la protection de la santé publique, des consommateurs, de la santé des animaux. L'autorisation est également refusée si le dossier présenté aux autorités compétentes n'est pas conforme aux dispositions de l'article 12, de l'article 13 paragraphe 1 et de l'article 15. 28 Chapitre4 Reconnaissance mutuelle des autorisations Article JI 1. En we de faciliter l'adoption par les États membres d'une attitude commune en ce qui l'autorisation des médicaments v6térinaires, sur la base des critères concerne scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité, et de permettre ainsi la libre circulation des médicaments vétérinaires dans la Communauté, il est institué un comité des médicaments vétérinaires ci-après dénommé "comité". Le comité relève de l'agence. 81/851/CEE ~ 16-par. 1 (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) (adapté) 2. En sus des autres responsabilités qui lui sont confiées par Je droit communautaire, le comité est chargé d'examiner toutes questions pol1ant sur l'octroi, la modification, la suspension ou le retrait de J'autorisation de mise sur le marché qui lui sont soumises selon les dispositions de là présente directive. Il peut également examiner toute question relative aux essais de médicaments vétérinaires. 3. Le comité établit son règlement intérieur. 81/851/CEE an. 16 par. 2 (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 1 0) + 81/852/CEE art. 2 (adapté) 811851/CEE art. 16 par. 3 (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) Article3l 1. Avant de présenter une demande de reconnaissance d'une autorisation de mise sur le 81/851/CEE marché, le titulaire informe l'État membre qui a octroyé l'autorisation sur laquelle la art. 17 par. 3 demande est fondée (ci-après dénommé "l'État membre de référence") qu'une demande résultant (modification sera déposée conformément à la "présente directive et lui indique toutes additions au de 93/40/CEE art. 1 dossier original; cet État membre peut exiger du demandeur tous les documents et point J 0) (adapté) renseignements nécessaires pour lui permettre de vérifier que les dossiers déposés sont identiques. · En outre, le titulaire de l'autorisation demande à l'État membre de référence d'élaborer un rapport d'évaluation pour le médicament vétérinaire concerné ou, au besoin, de mettre à jour le rapport d'évaluation s'il existe. Cet État membre élabore le rapport d'évaluation, ou le met à jour, dans un délai de quatre-vingt-dix jours à 'compter de la réception de la demande. Au moment où la demande est présentée conformément au paragraphe 2, l'État membre de référence transmet le rapport d'évaluation à l'État membre ou aux États membres concernés par la demande. 29 2. Afin d'obtenir la reconnaissance, selon les procédures préwes au présent chapitre, par 81/851/CEE un ou plusieurs États membres de l'autorisation de mise sur le marché délivrée par un art. 17 par. 1 et 2 État membre, le titulaire de l'autorisatiop soumet une demande A l'autorité compétente du résultant ou des États membres concernés, ai:Jisi que les informations et documents visés à de 93/40/CEE art. 1 l'article 12, à l'article 13 paragraphe 1 et à l'article 14. Il atteste l'identité de ce dossier point 10) avec celui accepté par l'État. membre de référence ou identifie les additions ou (adapté) modifications qu'il contient. Dans ce dernier cas, il certifie que le · résumé des caractéristiques du produit qu'il a proposé selon l'article 14 est identique à celui qui a été accepté par l'État membre de référence selon l'article 25. De plus, il certifie que tous les dossiers déposés dans le cadre de cette procédure sont identiques. (modification · 3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique la demande à l'agence, l'infonne des États membres concernés et des dates de dépôt des demandes et lui fait parvenir une copie de l'autorisation octroyée par l'État membre de réfé~ce. Il fait également parvenir à l'agence les copies de toutes les autorisations de mise sur le marché accordées par· les autres États membres pour le médicament vétérinaire en question et indique si une demande d'autorisation est déjà à l'examen dans un É~t membre. 4. Sauf dans le cas exceptionnel visé à l'article 33 paragraphe 1, chaque État membre reconnaît l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membre de référence dans. les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de la demande et du rapport d'évaluation. Il en informe l'État membre de référence, les autres États membres concernés par la demande, l'agence et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Article33 811851/CEE art. 17 par. 4 résultant (modification de 93/40/CEE art. 1 point 10) (adapté) 1. Lorsqu'un État membre considère qu'il y a des motifs de supposer que l'autorisation de 811851/CEE mise sur le marché du médicament vétérinaire concerné peut présenter un risque pour la art. 18 santé humaine ou animale ou pour l'environnement, il en informe immédiatement le demandeur, l'État membre de référence, les autres États membres concernés par la 93/40/CEE art. 1 point 1 0) demande et l'agence. L'État membre motive sa position de façon détaillée et indique quelles mesures seraient susceptibles de corriger les insuffisances de la demande. (modification résultant de (adapté) 2. Tous les États membres concernés déploient tous leurs efforts pour se mettre d'accord sur les mesures à prendre concernant la demande. Ils offrent au demandeur la possibilité de faire connaitre son point de vue oralement ou par écrit. Cependant, si les États membres ne sont pas parvenus à un accord dans le délai visé à l'article 32 paragraphe 4, ils en infonnent immédiatement l'agence en vue de· la saisine du comité, pour application de la procédure prévue à l'article 36. 3. Dans le délai visé à l'article 32 paragraphe 4, les États membres concernés doivent fournir au comité une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord. Une copie de ce document est fournie au demandeur. 4. Dès qu'il est informé que la· question a été soumise au comité, le. demandeur lui communique immédiatement copie des renseignements et documents visés à l'article 32 paragraphe 2. 30 Artiele34 Lorsqu'un mime m~cament v6têrinaire fait l'objet de plusieurs demandes d'autorisation 811851/CEE de mise sur le marche§, in1roduites conform6ment i l'article 12, i l'article 13 paragraphe art. 19 1 et l l'artiele·t4, et que les États membres ont adopte§ des d6cisions divergentes concernant son autorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, 1Dl État membre ou 93/40/CEE art. 1 point 1 0) la Commission ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marche§ peut saisir le comiteS pour application de la proc6dure préwe i l'article 36. (modification résultant. de (adapteS) L'État membre concerne§ ou Je titulaire de l'autorisation de mise ·sur le marche§ ou la Commission identifie clairement la question soumise au comite§. pour avis et, le cas 6ch6ant, en informe le titulaire. Les États membres et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marche§ fournissent au comité toutes les infonnations disponibles en rapport avec la question soulev6e. Artiele35 Dans des cas particuliers présentant un intéret communautaire, les États membres ou la 81185 1/CEE Commission ou le demandeur ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marche§ peuvent saisir le comité pour. application de la proc6dure préwe à l'article 36 avant qu'une d6cision ne soit prise sur la demande, la suspension, le retrait de l'autorisation de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) mise sur le marché ou sur toute autre modification des. termes de l'autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenir compte des informations recueillies selon le titre VII. art. 20 (modification résultant de (adapté) L'État membre concerne§ ou la Commission identifient clairement la question soumise au comite§ pour avis et en informent le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Les États membres et le titulaire de l'autorisation fournissent au comité toutes les informations disponibles en rappon avec la question soulevée. 31 811851/CEE art. 21 (modification râultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) (adapté) Artiele36 1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure. décrite au présent article, le comité déhbère et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les quatre-vingt-dix jours suivant la date de soumission de la question. Cependant, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 34 et 35, ce délai peut etre prorogé de quatre-vingt-dix jours. En cas d'urgence, sur proposition de son président, le comité peut décider d'un délai plus court. 2. Afin d'examiner la question, le comité peut désigner l'un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. En désignant ces experts, le comité définit leurs tiches et fixe une date limite pour la réalisation de ces tâches. 3. Dans les cas visés aux articles 33 et 34, avant d'émettre son avis, le comité offie au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications écrites ou orales. Dans le cas visé à l'article 35, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut etre appelé à s'expliquer oralement ou par écrit. En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des renseignements sur le sujet. Le comité peut suspendre le délai visé au paragraphe 1 pour penneÙre au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications. 32 81/851/CEE art. 21 (modification résuJtaDt de 93/40/CEE art 1 point 1 0) (adapté) 4. L'agence informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lorsque, de l'avis du comité: la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation ou le résumé des caractéristiques du produit proposé par le demandeur selon l'article 14 doit~ modifié ou l'autorisation doit etre soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions jugées essentielles pour un usage sOr et efficace du médicament vétérinaire y compris la pharmacovigilance ou l'autorisation de mise sur le marché doit etre suspendue, modifiée ou retirée, Dans les 1 S jours de la réception de l'avis, le titulaire peut notifier par écrit à l'agence son intention de fonner un recours. Dans ce cas, il transmet les motifs détaillés de son ·recours à l'agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de l'avis. Dans·les soixante jours suivant la réception des motifs du recours, le comité examine si son avis doit etre révisé et les conclusions rendues sur le recours sont annexées au rapport d'évaluation visé au paragraphe S. S. Dans les trente jours suivant son adoption, l'agence transmet l'avis fmal du comité aux États membres, à la Commission et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire, en même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament vétérinaire et les raisons qui motivent ses conclusions. En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation de mise sur le marché. du médicament vétérinaire considéré~ les documents suivants sont annexés à l'avis: a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à l'article 14; au besoin, ce projet traduira les différences entre les conditions vétérinaires existant dans les États membres; b) le cas échéant, les conditions auxquelles l'autorisation serait soumise au sens du paragraphe 4. 33 Artiele37 Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare Wl projet de 81/85 1/ŒE la demande, en tenant compte des dispositions du droit art. 22 par. 1 décisi~n concernant communautaire. (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de mise sur le marché, les documents mentionnés à l'article 36 paragrapheS deuxième alinéa points a) et b) y sont annexés. Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'agence, la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences. Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur. Artiele38 1. Une décision définitive est &rretée au sujet de la demande conformément à la procédure fixée à l'article 91. 2. Le règlement intérieur du comité pennanent institué à l'article 88 est adapté afm de tenir compte des tâches qui lui sont attribuées. par le présent chapitre. 81/851/CEE art. 22 par. 2, 3 et 4 (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) (adapté) Ces adaptations prévoient que: -sauf dans les cas prévus à l'article 37 troisième alinéa, le comité permanent rend son avis par écrit, les États membres disposent d'un délai de vingt-huit jours au moins pour communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet du projet de décision, les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet de décision soit examiné par le comité pennanent, cette demande étant dQment motivée. Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantes d'ordre scientifique ou technique qui n'ont pas été abordées dans l'avis rendu par l'agence, le président suspend la procédure et renvoie la demande devant l'agence pour examen complémentaire. Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe sont am!tées par la Commission conformément à la procédure préwe à l'article 90. 3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée aux États membres concernés et communiquée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Les États membres octroient ou retirent l'autorisation de mise sur le marché ou apportent toute modification aux termes de cette autorisation qui peut etre nécessaire pour la mettre en conformité avec la décision dans les trente jours suivant la notification de celle-ci. Ils en informent la Commission et l'agence. 34 Artic:le39 1. Toute demande, présentje par le titulaiJe de l'autorisation de mise sur le march~ de modifier l'autorisation de miSe sur le march~ accord= selon les dispositions du plâent chapitre, doit etre soumise à tous les États membres qui ont d~jà autoris6 le m~icament v6térinaire concern~. 81/851/CEE art. 23 (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 1 0) (adapté) La Commission, a. prk consultation de l'agence, prend des arrangements appropriés pour l'examen des modifications apport~ aux termes de l'autorisation de mise sur le march~. · Ces arrangements comprennent un système de notification ·ou des procédures administratives concernant les changements mineurs et ~finissent avec précision la. notion de "changement mineur". La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement d'exéèution conform~ment à Ja procédure prévue à J'article 89. 2. La procédure· préwe aux articles 36, 37 et 38 s'applique mutatis mutandis aux. modifications apportées à l'autorisation de mise sur le march~. Artic:le 40 1. Quand un État membre considère que la modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre ou sa suspension ou son retrait est nécessaire à la protection de la santé humaine ou animale ou de l'environnement, il en infonne immédiatement l'agence pour application des procédures prévues aux articles. 36, 37 et 38. 81/851/CEE art. 23 bis (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 1 0) (adapté) 2. Sans préjudice des dispositions de l'article 35, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé humaine ou animale ou l'environnement et jusqu'à ce qu'une décision défmitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché et l'utilisation du médicament vétérinaire concerné sur son territoire. Il infonne la Commission et les autrës États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle mesure. 35 Artiele 41 Les articles 39 et 40 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments v6tmnaires 81/851/CEE autorisés par les États membres à la suite de l'avis du comité donné conformânent à art. 23 ter l'article 4 de la directive 87 f22/CEE, avant le 1• j~vier 1995. (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 1 0) Artiele42 1. L'agence publie un rapport annuel sur rapplication des procédures prévues dans le 81/851/CEE présent chapitre et transmet ce rapport pour information au _Parlement européen et au art. 23 quater Conseil. (modification résultant de 93/40/CEE an. 1 point 1 0) 2. Avant le 1• janvier 2001, la Commission publie un rapport détaillé sur l'application des procédures préwes dans le présent chapitre et propose toute modification nécessaire pour améliorer ces procédures. Le Conseil statue, dans les conditions préwes au traité, sur la proposition de la Commission dans l'année suivant sa transmission. Artiele43 Les dispositions des articles 31 à 38 ne s'appliquent pas aux médicaments 81/851/CEE art. 22 par. S homéopathiques vétérinaires visés à l'article 19 paragraphe 2. (modification résultant de 93/40/CEE art. l point J 0) (adapté) 36 TITRE IV FABRICATION ET IMPORTATION Article44 1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la fabrication des médicaments vét6rinaires sur leur territoire soit soumise à la possession d'une autorisation. L'autorisation de fabrication est exigée également pour les médicaments vétérinaires destinés à l'exportation. 81/851/CEE art24 par. 1 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 14) (adapté) 3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les importations en provenance de pays tiers dans un État membre; à cette fm, le présent titre et l'article 83 s'appliquent à de telles importations de la mente manière qu'ils s'appliquent à la fabrication. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les médicaments 81185 1/CEE vétérinaires introduits sur leur territoire en provenance d'un pays tiers et destinés à un art. 24 par. 3 al. 2 autre État membre soient accompagnés d'une copie de l'autorisation· visée au paragraphe 1. (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 1 S) Article 45 'Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire au moins aux 81185 1/CEE exigences suivantes: art. 25 (adapté) a) spécifier les médicaments vétérinaires et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle; b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, ·des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suftlsants répondant aux exigences légales que l'État membre concerné prévoit, tant du point de we de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, dans Je respect des dispositions de l'article 24; c) disposer d'au moins ~e personne qualifiée au sens de l'article 52. Le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justificatifs. 37 Artiele 46 1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation de fabrication 81185 1/CEE qu'après s' etre assurée, pp- une enquete r6alis6e par ses agents, que les renseignements art. 26 fournis en application de l'article 45 sont exacts. (adafd) 2. L'autorisation peut etre assortie, pour garantir le respect des conditions préwes i l'article 45, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance. 3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la demande ainsi qu'aux médicaments vétérinaires et aux formes phannaceutiques indiqués dans cette meme demande. Article47 Les· États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la 81/851/CEE procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication n'excède pas un délai de art. 28 par. 1 quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autorité compétente. (adapté) Article 48 En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de fabrication de l'un 81/85 1/CEE des éléments visés à l'article 45 paragraphe 1 sous a) et b), la durée de la procédure art. 28 par. 2 concernant cette demande ne dépasse pas trente jours. Dans les cas exceptionnels, ce délai peut être prorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours. (adafd) Article 49 L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des compléments 81/851/CEE d'infonnation en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 45 art. 28 par. 3 ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 52; lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais préws aux articles 47 et 48 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. (adapté) 38 Artiele SO Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins: 81/851/CEE ·art. 27 points a) l e) a) de disposer du personnel répondant aux exigences 16gales prévues par l'État membre (adap~) concem6 tant du point de vue de la fabrication que des contrôles; b) de ne œder les m6dic:aments v6térinaires autorisés qu'en conformité avec: la législation des États membres concernés; c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il d6sirerait apporter l l'IDl des renseignements fournis en application de l'article 45; toutefois, l'autorité compétente est informée sans d6lai en cas de remplacement impr6w de la personne qualifiée visée ll'article 52; d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'autorité compétente de l'État membre concerné; · e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 52 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires. f) de respecter Jes principes et les lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de 81/85 J /CEE fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire; art. 27 points f) et g) (modification résultant de g) de tenir un registre détaillé de tous les médicaments vétérinaires qu'il a fournis, y 90/676/CEE art. J point 17) compris des échantillons, confonnément à la législation du pays destinataire de ceux-ci. Au minimum, les renseignements suivants doivent etre enregistrés lors de chaque transaction, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement: date, dénomination du médicament vétérinaire, quantité fournie, nom et adresse du destinataire, numéro du lot. Ce registre doit être accessible pendant au moins trois ans pour inspection par les autorités compétentes. Article 51 Les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments vétérinaires, visés à l'article 50 point f) sont adoptés sous la fonne d'une direc:_tive selon la procédure prévue à l'article 90. Des lignes directrices détaillées, confonnes à ces principes, sont publiées par la Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques. 81/851/CEE art. 21bis (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 18) (adapté) 39 Artlele52 1. Les États membres prennent toutes les disposition$ utiles pour que le titulaire de 81/85 1/CEE l'autorisation de fabrication dispose d'une façon p'ermanente et continue d'au moins une art. 29 · personne qualifiée Jipondant aux conditions pliwes à rarticle -53, responsable (adapt6) notamment de l'ex6cution des obligations spécifiées à l'article SS. 2. S'il lipond personnellement aux conditions pliwes à l'article 53, le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-meme la responsabilit6 visée au paragraphe 1. ArtieleS3 1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à l'article 52 répond aux 81/851/CEE conditions minimales de qualification pliwes aux paragraphes 2 et 3. art. 31 (adapt6) 2. La personne qualifiée doit etre en possession d'un diplôme, c~ficat ou autre titre sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou un cycle de fonnation reconnu 6quivalent par l'État membre intmessé, s'étendant sur une dulie minimale dë quatre années d'enseignement théorique et pratique dans l'une des disciplines scientifiques suivantes: pharmacie, médeéine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et technologie pharmaceutiques, biologie. Toutefois, la dulie minimale du cycle de fonnation universitaire peut etre de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une période de fonnation théorique et pratique d'une durée minimale d'un an et comportant un stage d'au moins six mois dans une officine ouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire. Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de fonnation universitaire ou reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend sur quatre années et l'autre sur trois années, le diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant le cycle de fonnation universitaire, ou reconnu équival~nt, de trois ans est considéli comme remplissant la condition de dulie visée au premier alinéa pour autant que les diplômes, certificats ou autres titres sanctionnant les deux cycles de fonnation soient reconnus équivalents par cet État. 40 Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique portant au moins 811851/CEE sur les mati~res de base suivantes: art. 31 (adapté) physique expérimentale, chimie générale et inorganique, chimie organique, chimie analytique, chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments, biochimie générale et appliquée (médicale), physiologie, microbiologie, pharmacologie, technologie pharmaceutique, __: toxicologie, - naturelles d'origine végétale ou animale). pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives. L'enseignement de ces mati~res doit etre dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article SS. Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fiXés au présent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assure que l'intéressé fait la preuve, dans les mati~res en cause, de connaissances adaptées à la fabrication et au contrôle des médicaments vétérinaires; 3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments. La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins cinq ans et d'un an et demi iorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins six ans. 41 Article 54 1. Une personne exerçant dans un État IJlembre les activités de la personne vi* à 81/851/CEE l'article 52 au moment de la mise en application de la directive 81185 1/CEE, sans art. 32 répondre aux dispositions de l'article 53, est qualifiée pour continuer i exercer ces activités dans cet État. (adapté) 2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé dans une discipline scientifique qui l'habilite à exercer les activités de la personne vi* à l'article "52 conformément à la législation de cet. État, peut - lorSqu'il a commencé sa formation avant le 9 octobre 1981 - etre considéré comme qualifié pour assumer dans cet État la charge de la personne vi* à l'article 52 à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 9 octobre 1991, pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication~ des activnés de surveilfance de production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments vétérinaires sous l'autorité directe d'une personne visée à l'article 52. Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier alinéa avant le 9 octobre 1971, il est exigé une année supplémentaire d'expérience pratique répondant aux conditions visées au premier alinéa et effectuée immédiatement avant t:exercice de ces activités. 42 Article 55 1. Les États membres prennent toutes les dispositiOiis utiles pour que la personne qualifi& visée à l'article 52, sans pr6judice de ses relations avec le titulaire de art. 30 par. 1 al. 1 et 2 l'autorisation de fabrication, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures vis6es à. raiticle 56, de veiller à ce que: ·SJ/851/CEE (adapt6). a) dans le cas de médicaments v6l'6rinaires fabriqués dans l'État membre concerné, chaque lot de médicaments vét6rinaires a ~é fabriqué et contrôlé conformément lia législation en vigueur dans cet État membre et dans le respect des exigences retenues pour rautorisation de mise sur le marché; b) ·. dans le cas de médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers, chaque lot de fabrication importé a fait J'objet, dans l'État membre importateur, d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments v~érinaires dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché. Les lots de médicaments vétérinaires ainsi contrôlés dans tm État membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans un autre État membre, accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée. 2. Dans le cas d'un médicament vétérinaire importé d'un pays tiers, lorsque des 81/851/CEE arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté et le pays exportateur art. 30 par. 1 al. 3 (modification résultant de garantissant que le fabricant du médicament vétérinaire applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par la Communauté et 93/40/CEE art. 1 point Il). que les contrOles préws au paragraphe 1 premier alinéa point b) ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité de ces contrôles. 3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments vétérinaires sont livrés à la 81/851/CEE vente, la personne qualifiée doit attester que chaque lot de fabrication répond aux art. 30 par. 2 dispositions du présent article, sur un registre ou document équivalent préw à cet effet; ledit registre ou document équivalent doit être tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période respectant les dispositions de l'État membre concerné et au moins pendant tme période de cinq ans. Article 56 Les États membres assurent le respect des obligations de la personne qualifiée visée à 81185 1/CEE l'article 52 par des mesures administratives appropriées, ou par la soumission à une art. 33 discipline professionnelle. Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette personne dès l'ouverture d'une procédure administrative ou disciplinaire à son encontre pour manquement à ses obligations. Article 57 Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments homéopathiques 92174/CEE vétérinaires. art. ) (adapté) 43 TITRE V ETIQUETAGE ET NOTICE Artlele 58 1. Les récipients et les emballages extérieurs des médicaments vétérinaires doivent 81/851/CEE porter en caractères lisibles les infonnations suivàntes, conformes aux renseignements et art. 43 al. 1 documents fournis en vertu de l'article 12 et de l'article 13 paragraphe 1 et approuvées par. les autorités compétentes: a) ta dénomination du médicament, qui peut etre un nom de fantaisie ou une dénomination commune, assortie d'une marque ou du nom du fabricant, ou une dénomination scientifique ·ou formule, assortie d'une marque ou du nom du fabricant. 81/851/CEE art. 43 al. 1 points 1 et 2 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point23) (adapté} Lorsque la dénomination particulière d'un médicament ne contenant qu' une substance active est un nom de fantaisie, ce nom doit etre assorti, en caractères lisibles, de recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, quand elle existe, ou, à défaut, de la dénomination commune usuelle; la dénomination commune internationale b) la ·composition qualitative et quantitative en su~stances actives par unité de prise ou selon la forme d'administration pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes internationales recommandées par J'Organisation mondiale de la santé, quand elles existent, ou à défaut, la dénomination commune usuelle; c) le numéro du lot de fabrication; d) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché; 81/851/CEE art. 43 al. 1 points 3 à 6 (adapté) · e) Je nom ou la raison sociale et le domicile ou le siège social du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, du fabricant; f) les espèces animales auxquelles le médicament vétérinaire est destiné, le mode et la voie d'administration; g) le temps d'attente, même s'il est égal à zéro, pour les médicaments vétérinaires 81185 1/CEE administrés ame animaux producteurs d'aliments; art. 43 al. 1 points 7 et 8 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 23) (adapté) 81/85 1/CEE art. 43 al. 1 point 9 1 81/851/CEE art. 43 al. 1 point 9 bis (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 23) (adapte) h) la date de péremption en clair; i) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu; j) les précautions particulières d'élimination de médicaments inutilisés ou de déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu; 44 k) les informations imposées en vertu de l'article 26 paragraphe 1, s'il y a lieu; 811851/CEE · art. 43 al. 1 points 1 0 et Il 1) la mention "à usage vétérinaire". 2. La forme phannaceutique et le contenu en poi~ en volume ou en unités de prise, 8118Sl/CEE · art. 43 al. 2 et 3 peuvent n'être indiqués que sur les emballages extérieurs. (adapté) 3. Pour autant qu'elles se rapportent à la composition qualitative et quantitative en substances actives des médicaments vétérinaires, les dispositions de l'annexe 1, première partie section A sont applicables aux informations préwes au paragraphe 1 point b ). 4. Les infonnations préwes au paragraphe 1 points f) à 1), doivent 6tre rédigées sur · 811851/CEE l'emballage extérieur et sur le récipient des médicaments dans la ou les langues du pays art. 47 de mise sur le marché. (adapté) Article 59 1. Lorsqu'il s'agit d'ampoules, les informations visées à l'article SB paragraphe 1 sont à 81/BS 1/CEE mentionner sur les emballages extérieurs. Par contre, sur les récipients, seules les art. 44 informations suivantes sont nécessaires: (adapté) la dénomination du médicament vétérinaire, la quantité des substances actives, la voie d'administration, · le numéro du lot de fabrication, la date de péremption, la mention "à usage vétérinaire". 2. En ce qui concerne les petits récipients autres que les ampoules ne conténant qu'une 81/BS 1/CEE dose d'utilisation et sur lesquels il est impossible de mentionner les informations préwes art. 4S au paragraphe 1, les prescriptions de l'article SB paragraphes 1, 2 et 3 sont applicables au seul emballage extérieur. (adapté) 3. Les infonnations prévues au paragraphe 1, troisième et sixième tirets, doivent être 81/SS 1/CEE rédigées sur l'emballage extérieur et sur le récipient des médicaments dans la ou les art. 47 langues du pays de mise sur le marché. (adapté) Article 60 À défaut d'emballage extérieur, toutes les informations qui, en vertu des articles S8 et S9, 81/8SIICEE devraient figurer sur cet emballage doivent être portées sur le récipient. art. 46 (adapté) 45 Article 61 1. Il est obligatoire de joindre une notice au conditionnement du m~cament vétérinaire, 81/85 1/CEE à moins que tous les renseignements exigés en vertu du présent article figurent sur le art. 48 al. 1 (modification résultant de récipient et les emballages extérieurs. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la notice ne concerne que le médicament vétérinaire auquel elle est 90/676/CEE art. 1 point 24) jointe. La notice doit etre rédigée dans la langbe ou les langues officielles de l'État membre dans lequel le médicament est mis sur le marché. 2. La notice doit comporter au moins les infonnations suivantes, conformes aux 81185 1/CEE renseignements et documents fournis en vertu de l'article 12_et de l'article 13 paragraphe art. 48 al. 2 points a) à d) 1 et approuvées par les autorités compétentes: (adapœ) a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, du fabricant; b) dénomination et composition qualitative et quantitative du médicament vétérinaire en substances actives. Les dénominations communes internationales recommandées par l'Organisation mondiale de la santé doivent être employées chaque fois que ces dénominations existent; c) indications thérapeutiques; d) contre-indications et effets indésirables, dans la mesure où ces infonnations sont nécessaires pour l'utilisation du médicament vétérinaire; · e) espèces animales auxquelles le médicament vétérinaire est destiné, posologie en fonction de ces espèces, mode et voie d'administration, indications pour une administration correcte, s'il y a lieu; f) ~emps d'attente, même s'ils sont égaux à zéro, pour les médicaments vétérinaires administrés. à des animaux producteurs d'aliments; g) précautions particulières de conservation, s'il y a lieu; h) informations imposées en vertu de l'article 26 paragraphe 1, s'il y a lieu. 81/851/CEE art. 48 al. 2 point e) (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 25 a) (adapté) 811851/CEE art. 48 al. 2 points f) et g) (adapté) i) ·précautions particulières pour l'élimination de médicaments inutilisés ou de déchets 81/85 1/CEE dérivés des médicaments, s'il y a lieu. art. 48 ni. 2 point h) (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 25 b) 3. Les informations visées au paragraphe 2 doivent être rédigées dans la ou les langues 81/851/CEE du pays de mise sur le marché. Les autres informations doivent être nettement séparées an. 48 al. 3 de ces informations. (adapté) 46 Article62 En cas de non-respect des dispositions préwes au présent titre, les autorit6s compétentes 81/85 1/CEE des États membres peuvent procéder, aplis une uiise en demeure à. l'int6ress6 non suivie art. 49 al. 1 d'effet, à. la suspension ou au retrait de l'autorisation de mise sur le marchf!. Artiele63 Les prescriptions des États membres concernant les conditions de df!Uvrance au public, 81/851/CEE rindication du prix des m6dicaments à. usage v6térinaire et la propri~ industrielle ne art. 50 sont pas aff'ect6es par les dispositions du présent titre. Artiele64 1. Sans préjudice du paragraphe 2, les m6dicaments hom6opathiques v6t6rinaires doivent 92n4/CEE etre identifi6s, sur leur étiquetage, par la mention «m6dicament homéopathique â usage art. 2 par. 2 v6t6rinaire» en caractères clairs et lisibles. (adapté) 2. L'étiquetage et, le cas éch6ant, la notice des m6dicaments vis6s à. l'article 17 92n4/CEE paragraphe 1, portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes, art. 7 par. 2 outre l'indication très apparente «médicament homéopathique vét6rinaire sans indication thérapeutique approuvée»: (adapté) dénomination scientifique de la ou des souches suivie du degré de dilution en utilisant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er point 8, - nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, Je cas échéant, du fabricant, mode d'administration et, si nécessaire, voie d'administration, date de péremption en clair (mois, année), fonne pharmaceutique, contenance du modèle de vente, précautions particulières de conservation, s'il y a lieu, espèces cibles, mise en garde spéciale si elle s'impose pour le médicament, numéro du lot de fabrication, - numéro d'enregistrement 47 TITRE VI DETENTION, DISTRIBUTION EN GROS ET DELIVRANCE DES MEDICAMENTS VETERINAIRES Article 65 1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la distribution en gros des médicaments vétérinaires soit soumise à la possession d'une autorisation et que la durée de la procédure pour l'octroi de cette autorisation n'excède pas quatre-vingt-dix jours à compter de la date de réception de la demande par l'autorité compétente. Les États membres peuvent exclure la fourniture, par un détaillant _à un autre, de petites quantités de médicaments vétérinaires de la défmition de la distribution en gros. 2~ Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur dispose du personnel ayant des compétences techniques, de locaux et équipements adaptés et suff1S8Jlts, confonnes aux exigences relatives à la conservation et à la manipulation des médicaments vétérinaires défmies dans l'État membre concerné. 3. Le titulaire de l'autorisation de distribution 1 est tenu de conserver une dOcumentation détaillée, comportant au moins, pour chaque transaction d'entrée ou de sonie, les renseignements suivants: 811851/CEE art. 50 bis par. 1· al. 1 (modification r6sultant de 90/676/CEE art 1 point 27) (adapté) 811851/CEE art. 50 bis par. 1 al. 3 et par. 2, 3 et 4 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 27) (adapté) a) date; b) identification précise du médicament vétérinaire; c) numéro du lot de fabrication; d) quantité reçue ou fournie;. e) nom et adresse du fournisseur ou du destinataire. Une vérification pt:écise est effectuée au moins une fois par an afin de confronter la liste ·des médicaments entrés et sortis avec les médicaments en stock, toute divergence devant être consignée dans un rapport. Cette comptabilité est tenue à la disposition des autorités compétentes, à des fms d'inspection, durant une période de trois ans, au minimum. 4. Les États membres prennent toutes mesures utiles pour assurer que les grossistes ne fournissent de médicaments vétérinaires qu'aux personnes autorisées à exercer des activités de vente au détail conformément à l'anicle 66 ou. à d'autres personnes dûment autorisées à recevoir des ~édicaments vétérinaires fournis par les grossistes. 48 (4) Artide66 1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que la vente au détail de 81/851/CEE m~dicaments v6térinaires ne soit effectuée que par les personnes qui y sont habilitées en art. 50 ll!l' venu de la l~gislation de l'État membre concerné. (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 27) (adapté) 2. Toute personne habilitée en vertu du paragraphe 1 à vendre des m~icaments v6térinaires est tenue de tenir une documentation détaillée, comportant, pour chaque 11'8DS8. Ction d'entrée ou de sortie, les renseignements suivants: a) date; b) identification p~ise du m~cament vétérinaire; c) numéro du lot de fabrication; d} quantité reçue ou fournie; e) nom et adresse du fournisseur ou du destinataire; f) le cas échéant, nom et adresse du vétérinaire qui prescrit les médicaments et copie de l'ordonnance. Une vérification précise est effectuée au moins une fois par an, et la liste des médicaments entrés et sortis est comparée avec celle des médicaments en stock, toute divergence devant être consignée dans un rapport. Cette comptabilité est tenue à la disposition des autorités com~tentes, à des fms d'inspection, durant une période de trois ans. 3. Les États membres peuvent limiter le nombre des exigences concernant la documentation détaillée visée au paragraphe 2. Toutefois, ces· exigences doivent toujours s'appliquer dans le cas des médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des animaux producteurs d'aliments et qui ne peuvent être délivrés que sur la base d'une prescription vétérinaire ou pour lèsqUels un temps d'attente doit être-observé. 4. Au plus tard le 1 • janvier 1992, les États membres communiquent à la Commission la liste des m~icaments vétérinaires disponibles qui peuvent être obtenus sans prescription. Après avoir pris acte de la communication des États membres, la Commission examine s'il y a lieu de proposer des mesures adéquates pour l'établissement d'une liste communautaire de tels médicaments. 49 Article 67 Slns préjudice de règles communautaires ou nationales plus strictes concernant la d6livrance des m6dicaments v6tminaires et po1D" prot6ger la sante! humaine et animale, une ordonnance est exig6e pour la d61ivrance au public des m6dicaments v6t6rinaires suivants: 811151/CEE an. 4 par. 3 al. 3 (modification résultant de 90/676/CEE an. 1 point 4) (adapté) a) les m6dicaments dont la fourniture ou l'utilisation est soumise à des restrictions officielles, telles que: - les restrictions ~tant de la mise en œuvre des conventions pertinentes des Nations unies contre le trafic illicite de stup6fiants et de substances psy~otropes, les restrictions résultant de la 16gislation communautaire; b) les m6dicaments pour lesquels le v6térinaire doit prendre des précautions particuli~res afin d'6viter tout risque inutile pour: l'espèce cible, la personnè qui administre les m6dicaments à l'animal, le consommateur des aliments obtenus à partir de l'animal trait6, l'environnement; c) les médicaments destinés à des traitements ou à des processus pathologiques qui requièrent un diagnostic préalable précis ou dont l'utilisation peut provoquer des effets de nature à rendre difficiles· le diagnostic ou l'actjon th6rapeutique ultérieurs ou à interférer avec eux; d) les préparations magistrales destin6es aux animaux. En outre, une ordonnance est exigée pour les nouveaux m6dicaments vétérinaires contenant une substance active dont l'utilisation dans les médicaments v6térinaires est autorisée. depuis moins de cinq ans, à moins que, compte tenu des infonnations et des détails fournis par le demandeur ou de l'expérience acquise par l'utilisation du médicament dans la pratique, les autorit6s compétentes ne· se soient assurées qu'aucun des critères visés au premier alinéa ne s'applique. so Article 68 1. Les États membres prennent tou~ mesures utiles afm que seliles les personnes 811851/CEE habilit6es par leur l~gislation nationale en vigueur po~ent ou aient sous contrôle un art. l par. S m~cament vét6rinaire ou 1me substance suscepdble d'etre utilisée conpne médicament. ftt6rinaire et )Rsentant des propriétés anabolisantes, anti-infectieuses, antiparasitaires, 90/676/CEE art. 1 point l) anti-intlamm~ires, hormonales ou psychotropes. (modification résultant de 2. Les États membres établissent 1me liste des fabricants et distributeurs autorisés à ~er des substances actives susceptibles d'etre utilisées dans la fabrication des m6dicaments ~ ayant les propriétés visées au paragraphe 1. Ces personnes doivent tènir des registres détaillés de toutes les transactions portant sur les substances qui peuvent atre utilisées dans la fabrication de médicaments vétérinaires et tenir ces registres à la disposition des autorités compétentes à des fms de contrôle durant une période d'au moins trois ans. · 3. Les modifications qu'il convient d'apponer à la liste des substances visées au paragraphe 1 sont adoptées selon la procédure prévue à l'article 90. Article 69 Les États membres veillent à ce que les propriétaires ou Je responsable d'animaux producteurs d'aliments puissent justifier de l'acquisition, de la détention et de l'administration de médicaments vétérinaires contenant les substances énumérées à l'article 68; les États membres peuvent étendre cette obligation à d'autres médicaments vétérinaires. Ils peuvent notamment exiger la tenue d'un registre contenant au moins les indications suivantes: 811851/CEE art. 50 quater (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 27) (adapté) Rectificatif, JO L 23 du 30. 1. 1998, p. 39 a) date; b) dénomination du médicament vétérinaire; c) quantité; d) nom et adresse du fournisseur du médicament; e) identification des animaux traités. 51 Article70 Par dérogation aux articles 9 et 67, les États membres veillent à ce que les vétminaires prestataires de services dans un autre État membre puissent emporter en petites quantités ne dépassant pas les besoins quotidiens, pour les administrer aux animaux, des médicaments vétérinaires préfabriqués, autres que des médicaments imnnmologiques vétérinaires, lorsque ces médicaments ne sont pas autorisés dans l'État membre dans lequel le service est fourni (ci-après dénommé "l'État membre hôtej, si les conditions suivantes sont remplies: 81/851/CEE art. 4 par. 5 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 4) (adapté) a) l'autorisation de mise sur le marché visée aux articles 5, 7 et 8 a été délivrée par les autorités compétentes de l'État membre dans lequel le vétérinaire est établi; b) les médicaments vétérinaires sont transportés par le vétérinaire dans l'emballage initial du fabricant; · c) d) les médicaments vétérinaires destinés à etre administrés à des animaux producteurs d'aliments ont la même composition qualitative et quantitative, en tennes de substances actives, que les médicaments autorisés conformément aux articles 5, 7 et 8 dans l'État membre hôte; le vétérinaire prestataire de services dans un État membre hôte se renseigne sur les bonnes pratiques vétérinaires suivies dans cet État membre et veille au respect du temps d'attente spécifié sur l'étiquette du médicament vétérinaire, à moins qu'il ne puisse raisonnablement être censé savoir qu'un temps d'attente plus long devrait etre prescrit conformément à ces bonnes pratiques vétérinaires; e) · le vétérinaire ne fournit aucun médicament v~rinaire aux propriétaires ou aux responsables des animaux traités dans l'État membre hôte, à moins que la réglementation de celui-ci ne l'y autorise; dans ce cas, il ne fournit un médicament vétérinaire que pour les animaux dont il a la charge et uniquement les quantités minimales du médicament nécessaires pour achever le traitement des animaux concernés; f) le vétérinaire tient des registres détaillés des animaux traités, du diagnostic, des médicaments vétérinaires administrés, de leur dosage, de la durée de traitement et du temps d'attente appliqué. Ces registres sont tenus à la disposition des autorités compétentes de l'État membre hôte, à des fms d'inspection, pendant trois ans au moins; · g) la gamme et la quantité des médicaments vétérinaires transportés par le vétérinaire ne doivent pas excéder le niveau généralement requis par les bèsoins quotidiens d'une bonne pratique vétérinaire. 52 Article 71 1. En l'absence de législation. communautaire spécifique concernant l'utilisation de 90/677/CEE mMicaments imlliunologiques vétérinaires pour le contr6le ou l'éradication d'une art. 4 maladie des animaux, un État membre peut interdire, conformément à sa. législation nationale, la fabrication, l'importation, la détention, la vente, la fourniture et/ou l'utilisation de médicaments immunologiques vétéJiDaires sur tout ou partie de son territoire, s'il est établi que: (adapté) a) l'administration du médicament à des animaux interfère avec un programme national pour le diagnostic, le contr6le ou l'éradication d'une. maladie des animaux ou entraiDerait des difficultés à certifier l'absence de contamination des animaux vivants ou des aliments ou d'autres produits obtenus à partir des animaux traités; b) la maladie contre laquelle le médicament est supposé conférer une immunité est largement absente du territoire en question. 2. Les autorités compétentes des États membres informent la Commission de chaque cas d'application des dispositions du paragraphe 1. 53 TITRE VII PHARMACOVIGILANCE Artide72 Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour encourager la 81185 1/CEE notification des effets indésirables présumés des médicaments vétérinaires à l'autorité art. 42 se:xies comp6tente. (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 12) (adapté) Article 73 Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appropriées concernant les 81185 1/CEE médicaments vétérinaires autorisés dans la Communauté, au w des infonnations art. 42 bis recueillies sur les effets indésirables présumés des médicaments dans les conditions normales d'emploi, les États membres établissent un système de pharmacovigilance. Ce 93/40/CEE art. 1 point 12) système est chargé de recueillir des infonnations utiles pour la surveillance des médicaments vétérinaires, notamment leurs effets indésirables sur les animaux et d'évaluer scientifiquement ces informations. (modification résultant de Ces infonnations doivent être mises en rapport avec les données concernant la consommation des médicaments. Ce système recueille également des infonnations sur les cas fréquemment observés de · mésusage et d'abus grave de médicaments vétérinaires. Article 74 Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit avoir de façon pennanente et 811851/CEE art. 42 quater continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, (modification résultant de ~sponsable en matière de pharmacovigilance. 93/40/CEE art. 1 point 12) (adapté) Cette personne qualifiée est chargée de: a) b) l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit que les infonnations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés au personnel de la fmne, y compris aux délégués de la firme, sont rassemblées et tn. itées en un endroit unique; la préparation pour les autorités compétentes des rapports visés à l'article 75, dans la fonne exigée par ces autorités, confonnément aux lignes directrices communautaires ou nationales pertinentes; c) garantir que toute demande provenant des autorités compétentes visant à obtenir des infonnations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament vétérinaire, trouve une réponse complète et rapide, y compris en ce qui concerne le volume de vente ou de prescription pour le médicament vétérinaire concerné. 54 Article 75 1. Le titulaire de rautorisation de mise sur le marché est tenu d'enregistrer toute 81/SSJ/CEE présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention et de la notifier art. 42 quinquies aussitôt à l'autorité compétente et, en tout cas, au plus tard dans les quinze jours suivant sa communication. (modification résultant de 93/40/CEE art. ·1 point 12) (adapté) 2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire est tenu de c:onserver des rapports détaillés de tous les autres effets indésirables présumés qui lui o_nt été communiqués. A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions lors de l'omoi de l'autorisation de mise sur le marché, ces rappons sont soumis à l'autorité compétente immédiatement sur demande ou au moins tous les six mois durant les deux premières années suivant l'autorisation et annuellement pendant les trois années suivantes. Ensuite, ces rapports sont soumis à intervalle de cinq ans en même temps que la demande de renouvellement de l'autorisation, ou immédiatement sur demande. Ces rappons sont accompagnés d'une évaluation scientifique. Article 76 Les États membres doivent assurer que les notifications d'effets indésirables graves 81185 1/CEE présumés sont portées aussitôt à l'attention de J'agence et du titulaire de l'autorisation de art. 42 septies mise sur le marché et en tout cas au plus tard dans les quinze jours suivant leur notification. (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 12) (adapté) Article 77 Pour faciliter l'échange d'infonnations sur la phannacovigilance dans la Communauté, la 81185 11CEE Commission, après consultation de. l'agence, des États membres et des parties art. 42 octies intéressées, élabore des lignes directrices sur la collecte, la vérification et la présentation des rapports sur les effets indésirables. (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 12) Ces lignes directrices tiennent compte des travaux d'hannonisation internationale menés en matière de tenninologie et de classification dans le domaine de la pharmacovigilance lorsqu'ils sont utilisables dans le domaine du médicament vétérinaire. 55 Artide78 1. Quand l'autorité compétente d'un État membre consid~re qu'il faut modifier, 811851/CEE suspendre ou retirer l'autorisation de mise sur le marché, à la suite de l'évaluation de art 42 nonies rapports sur les effets indésirables, elle en informe immédiatement l' agence et le titul~ (modification résultant de de l'autorisation de mise sur le marché. 93/40/CEE art. 1 point 12) (adapté) 2. En cas d'urgence, )•autorité compétente concernée peut suspendre la mise sur le marçhé d'un médicament vétérinaû'e, à condition que l' agence en soit informée au plus tard le premier jour ouvrable suivant Article 79 Toute modification qui peut 6tre nécessaire pour mettre à jour les dispositions des anicles 72 à 78 afm de tenir compte des progrès scientifiques et techniques est adoptée conformément à la procédure prévue à l'article 90. 811851/CEE art. 42 decies (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 12) (adapté) 56 TITREVDI SURVEaLANCEETSANCTIONS Article 80 1. L'autorit6 compétente de l'État membre concem~ s'assure, par des inspections 81/851/CEE répétées, que les prescriptions l~gales concernant les m~dicaments vétérinaires sont art. 34 al. 1 respectées. {modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 19) Ces inspections sont effectuées par des agents, relevant des autori~~s comp~tentes, qui 81/85 1/CEE art. 34 al. 2 doivent alle habilités à: (adapté) a) proc~er à des inspections des établissements de fabrication et de commerce ainsi que des laboratoires charga, par le titulaire de l'autorisation de fabrication~ d'effectuer des contrôles en vertu de l'article 24; b) prélever des ~hantillons; c) prendre connaissance de tous les documents se rapportaJlt à l'objet des inspections, sous réserve des dispositions en vigueur dans les États membres au 9 octobre 1981, qui limitent cette faculté en ce qui concerne la description du mode de fabrication. 2. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les procédés de 90/677/CEE fabrication utili~s dans la fabrication de médicaments immunologiques vétérinaires art. 3 par. 1 soient totalement validés et pennettent d'assurer de façon continue la CC;>nfonnité des lots. (adapté) 3. Les agents de l'autorité compétente font rapport, après chacune des inspections 81185 1/CEE mentionnées au paragraphe 1, sur le respect, par le fabricant, des principes et des lignes art. 34 al. 3 directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication vi~s à l'article 51. La teneur de ces rapports est communiquée au fabricant soumis à l'inspection. (modification résultant de 90/676/CEE art 1 point 19) Article 81 1. Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que le titulaire de 811851/CEE J'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de art. 35 fabrication justifient l'exécution des contrôles pratiqués sur le médicament vétérinaire (adapté) et/ou sur les composants et les produits intermédiaires de la fabrication, selon les méthodes retenues pour l'autorisation de mise sur le marché. 57 2. En vue de l'application du paragraphe 1, les États membres peuvent exiger que les 90/677/CEE titulaires de l'autorisation de mise sur le marché de médicaments immunologiques art. 3 par. 2 vétérinaires soumettent aux autorités compétentes une copie de tous les comptes rendus de contr6le signés par la personne qualifiée, conformément à l'article 55. (adapté) Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments immunologiques vétérinaires doit s'assurer que des échantillons représentatifs de chaque lot de médicaments vétérinaires sont gardés en stock, en quantité sufflSBilte, au moins jusqu'à leur date limite d'utilisation, et il doit les fournir rapidement, sur demande, aux autorités · compétentes. Article 82 1. Lorsqu'il l'estime nécessaire, un État membre peut exiger que le titulaire de 90/677/CEE l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament immunologique vétérinaire art. 3 par. 3 soumette au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire agréé par l'État membre des échantillons des lots du p~uit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation. (adapté) Dans le cas d'un lot fabriqué dans un autre État membre contrôlé par l'autorité compétente d'un autre État membre et déclaré conforme aux spécifications nationales, un tel contrôle ne peut avoir lieu qu'après l'examen des comptes rendus de contrôle du lot en question et la notification à la Commission et dans la mesure où la différence des conditions vétérinaires entre les deux États membres concernés le justifie. 2. Sauf dans le cas où la Commission est informée qu'un délai plus long est nécessaire pour achever les analyses, les États membres veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours suivant la réception des échantillons. Les résultats de cet examen sont notifiés au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. dans les mêmes délais. 3. Avant le 1er janvier 1992, les États membres notifient à la Commission les médicaments vétérinaires immunologiques soumis à contrôle obligatoire officiel préalablement à leur mise sur le marché. 58 Article 83 Les autorités compétentes des États membres susPendent ou retirent l'autorisation de 81/85 1/CEE mise sur le marché lorsqu'il apparait: art. 36 (adapté) a) que le médicament vétérinaire est nocif dans les conditions d'emploi indiquées lors de la demande d'autorisation ou ultérieurement, · b) que l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire fait défaut sur l'espèce animale qui a fait l'objet du traitement, c) que le médicament vét6rinaire n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée; d) que le temps d'attente indiqué est insuffisant pour que les denrées alimentaires provenant de l'animal traité ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur; e) que le médicament vétérinaire est présenté pour une utilisation interdite en vertu d'autres dispositions communautaires. les autorités Cependant, en attendant compétentes peuvent refuser l'autorisation d'un médicament vétérinaire, si cette mesure est nécessaire pour assurer la protection de la santé publique, des consommateurs ou de la santé des animaux; les réglementations communautaires, f) que les renseignements figurant dans le dossier en vertu des dispositions de l'article 12, de l'article 13 paragraphe 1 et de l'article 27 sont erronés; g) que les contrôles visés à l'article 81 paragraphe 1 n'ont pas été effectués; h) que l'obligation visée à l'article 26 paragraphe 2 n'a pas été respectée. L'autorisation peut également être suspendue ou retirée lorsqu'il est reconnq: a) que les renseignements figurant dans le dossier, en vertu des dispositions de l'article 12 et de l'article-13 paragraphe 1, n'ont pas été modifiés conformément à l'article 27 paragraphe 1, b) que tout élément nouveau visé à l'article 27 paragraphe 3 n'a pas été transmis aux autorités compétentes. 59 Artide84 1. Sans préjudiœ des dispositions prévu~ à l'anicle 83, les États membres prennent 811851/CEE toutes les dispositions utiles pour que la délivranœ du médicament vétérinaire soit art. 37 interdite et que ce médicament soit retiré du marché lorsque: (adapté} a) il apparait que le médicament vétérinaire est nocif dans les conditions d'emploi indiquées lors de la demande d'autorisation ou ultérieurement, en vertu de l'article 27 paragraphe 5; b) l'effet thérapeutique du médicament vétérinaire fait défaut sur l'espèce animale qui a fait l'objet du traitement; c) le médicament vétérinaire n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée; d) e) le temps d'attente indiqué est insuftlsant pour que les denrées alimentaires provenant de l'animal ·traité ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur; les contrôles visés à l'article 81 paragraphe 1 n'ont pas été effectués ou lorsqu'une autre exigence ou obligation relative à l'octroi de l'autorisation de fabrication n'a pas été respectée. 2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de délivrance et le retrait du marché aux seuls lots de fabrication faisant l'objet d'une contestation. Article 85 1. L'autorité compétente d'un État membre suspend ou retire l'autorisation de fabrication 81/851/CEE pour ·une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci lorsqu'une des art. 38 exigences prévues à l'article 45 n'est plus respectée. (adapté) ·2. L'autorité compétente d'un État meinbre, outre les mesures prévues à l'article 84, peut soit suspendre la fabrication ou l'importation de médicaments vétérinaires en provenance de pays tiers, soit suspendre ou retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect des dispositions relatives à la fabrication ou à l'importation en provenance de pays tiers. Article 86 Les dispositions du présent titre sont applicables aux médicaments homéopathiques 92174/CEE art. 4 al. 1 vétérinaires. (adapté) Article 87 Les États membres prennent les dispositions appropriées pour encourager les vétérinaires 81/85 1/CEE et autres professionnels concernés à faire rapport aux autorités compétentes sur tout effet art. 38 bis indésirable des médicaments vétérinaires. (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 20) 60 TITRE IX COMITE PERMANENT Article 88 1. Il est institué un comité permanent des médicaments vétérinaires pour l'adaptation au progrès technique des directives visant à l'élimination des éntraves techniques aux échanges dans le secteur des médicaments vétérinaires, ci-après dénommé "comité permanent", qui est composé de représentants des États membres et présidé par un représentant de la Commission. 81/852/CEE art. 2 ter (modification résultant de ·s7/20/CEE art. 1 point l et de 93/40/CEE art. 2) (adapté) 2. Le comité permanent établit son règlement intérieur. Article89 Les modifications, qui sont nécessaires pour adapter l'annexe 1 aux progrès scientifiques 81/852/CEE et techniques, sont metées confonnément à la procédure préwe à l'article 90. art. 2 bis {modification résultant de 87/20/CEE art. 1 point 1) {adapté) 61 Article90 Lorsqu'il est fait réf6rence à la procédure préwe au pr6sent article, la Commission est 811851/CEE assist6e du comité permanent. art. 42 undecies (modification résultant de 93/40/CEE art. 1 point 13) (adapté) Le représentant de la Commission soumet au comité permanent un projet des mesures à prendre. Le comité permanent émet son avis sur ce projet dans un délai que le président peut fixer en fonction de l'urgence de la question en cause. L'avis est émis à la majorité préwe à l'article 205 paragraphe 2 du traité pour l'adoption des décisions que le Conseil est appelé à prendre sùr proposition de la Commission. Lors des votes au sein du. comité permanent, les voix des représentants des États membres sont affectées de la pondération définie à l'article précité. Le président ne prend pas part au vote. · La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du comité permanent. Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité permanent, ou en l'absence d'avis, la Commission soumet sans tarder au Conseil une proposition relative aux mesures à prendre. Le Conseil statue à la majorité qualifiée. Si, à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission. Article 91 Lorsqu'il est fait référence à la procédure préwe au présent article, la Commission est 81/851/CEE assistée du comité permanent. · art. 42 duodecies (modification résultant de Le représentant de la Commission soumet au comité permanent un projet des mesures à 93/40/CEE art. l point 13) prendre. Le comité permanent émet son avis sur ce projet dans un délai que le président peut fixer en fonction de l'urgence de la question en cause. L'avis est émis à la majorité préwe à l'article 205 paragraphe 2 du traité pour l'adoption des décisions que le Conseil est appelé à prendre sur proposition de la Commission. Lors des votes au sein du comité permanent, les voix des représentants des États membres sont affectées de la pondération définie à l'article précité. Le président ne prend pas part au vote. La Commission arrête les mesures envisagées lorsqu'elles sont conformes à l'avis du comité pennanent. Lorsque les mesures envisagées ne sont pas conformes à l'avis du comité permanent, ou en l'absence d'avis, la Commission soumet sans délai au Conseil une proposition relative aux mes~s à prendre~ Le Conseil statue à la majorité qualifiée. Si, à l'expiration d'un délai. de trois mois à compter de la saisine du Conseil, celui-ci n'a pas statué, les mesures proposées sont arrêtées par la Commission, sauf dans le cas où le Conseil s'est prononcé à la majorité simple contre lesdites mesures. - 62 TITRE X DISPOSITIONS GENERALES Article 92 Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que les autorités compétentes concem6es se communiquent mutuellement les informations appropriées, en particulier pour garantir le respect des exigences retenues pour l'autorisation de fabrication ou pour l'autorisation de mise sur le marché. 81/851/CEE art. 39 (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 21) (adapté) Sur demande motivée, les États membres communiquent aussitôt aux. autorités. compétentes d'un autre État membre les rapports visés à l'article 80 paragraphe 3. Si, au w dés rapports, l'État membre destinataire des rapports estime qu'il ne peut accepter les conclusions adoptées par les autorités compétentes de l'État membre où le rapport a été établi, il en informe les autorités compétentes concernées en exposant les raisons; il peut demander des informations supplémentaires. Les États membres concernés s'efforcent de parvenir à un accord. Si nécessaire, en cas de divergence de wes grave, la Commission est informée par l'un des États membres concernés. Article 93 1. Chaque État membre prend toutes dispositions utiles pour que les décisions d'autorisation de mise sur le marché soient immédiatement ponées à la connaissance de l'agence ainsi que toutes les décisions de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annulation de décision de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'interdiction de délivrance, de retrait du marché et leurs motifs. 81/851/CEE an. 42 (modification résultant de 90/676/CEE an. 1 point 22) (adapté) 2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est tenu de notifier immédiatement. aux États membres concernés toute action qu'il a engagée pour suspendre ou retirer· le médicament vétérinaire du marché, en indiquant les raisons de cette action si celle-ci concerne l'efficacité de ce médicament ou la protection de la santé publique. Les États membres veillent à ce que cette information soit portée à la connaissance de l'agence. 3. Les États membres s'assurent qu'une information appropriée relative aux actions engagées conformément aux paragraphes 1 et 2 et susceptibles d'affecter la protection de la santé dans les pays tiers soit ponée sans délai à la connaissance des organisations internationales compétentes, avec copie à 1' agence. Article94 Les États membres se communiquent mutuellement toutes les infonnations nécessaires 92!74/CEE _ pour garantir la qualité et l'innocuité des médicaments homéop~thiques vétérinaires art. 5 fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté, notamment celles mentionnées aux articles 92 et 93. 63 Article 95 1. À la demande d'un fabricant ou d'U(l exportateur de médicaments vétérinaires ou des 811851/CEE autorités d'un pays tiers importateur, les États membres certifient que ce fabricant art. 24 bis possède l'autorisation de fabrication. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les Etats membres respectent les conditions suivantes: (modification résultant de 90/676/CEE art. 1 point 16) (adapté) a) ils tiennent compte des dispositions administratives en vigueur de l'Organisation mondiale de la santé; b) ils fournissent, pour les médicaments vétérinaires d~inés à l'exportation déjà autorisés sur leur territoire, le résumé des caractéristiques du produit, approuvé conformément à l'article 2S ou, à défaut, un document équivalent. 2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de mise sur le marché, il fournit aux autorités compétentes, pour l'établissement du certificat visé au paragraphe 1, une déclaration expliquant les raisons pour lesquelles cette autorisation n'est pas disponible. Article 96 Toute décision des autorités compétentes des Etats membres visée dans la présente 81/85 1/CEE art. 41 + 40 directive doit être motivée de façon précise. (adapté) Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de recours prévus par la législation en vigueur et du délai dans lequel le recours peut être présenté. Chaque Etat membre publie dans son Journal officiel les autorisations de mise sur le marché ainSi que les décisions de retrait. Article 97 Les États membres ne permettent pas que des denrées alimentaires destinées à la 81/85 1/CEE consommation humaine proviennent d'animaux ayant été soumis à des essais de art. 4 par. 2 al. 2 médicaments, sauf si des limites maximales de résidus ont été fiXées par la Communauté en conformité avec les dispositions du règlement (CEE) n° 2377/90 et qu'un temps 93/40/CEE art. 1 point 2) d'attente approprié a été instauré en vue de garantir le respect de cette limite maximale dans les aliments. (adapté) (modification résultant de 64 (5) TITRE XI DISPOSITIONS FINALES Article 98 Les directives 11/151/CEE, 11/152/CEE, 90/677/CEE et 92f14/CEE, telles que ·modifiées par les directives figurant à l'annexe n, partie A, sont abrogées, sans préjudice des obligations des États membres en ce qui concerne les délais de transposition figurant à l'annexe D, partie B. Les r6férences faites aux directives abrogées s'entendent comme faites à la pr6sente directive et sont à lire selon le tableau de correspondance figurant à l'annexe m. " La présente directive entre en vigueur le t• janvier 2000. Artiele99 Article lOO Les États membres sont destinataires de la présente directive. Fait à Bruxelles, le Par le Parlement européen Le président Par le Conseil Le président 65 ANNEXEI NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, D'INNOCtnTE, PRECLINIQUES ET CLINIQUES EN MATIERE D'ESSAIS DE MEDICAMENTS VETERINAIRES INTRODUCTION Les renseignements et documents qui doivent etre joints à une demande d'autorisation de mise sur le march6 soumise en vertu des articles 12 et 13 paragraphe 1 sont présentés de 92/18/CEE art. 1) conform6ment aux dispositions prévues par la présente anneXe et en tenant compte des. (adapté) instructions formul6es dans l' "Avis aux demandeurs d'autorisations de mise sur le marçh6 de m6dicaments vétérinaires dans les États membres de la Communaut6 europ6enne", publié par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume V: Les médicaments vétérinaires. 81/852/CEE annexe (modification résultant Les demandeurs devront constituer le dossier de demande de mise sur le marché en tenant compte des notes explicatives de la Communauté relatives à la qualité, la s6curité et l'efficacité des médicaments v6térinaires, publi6es par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne. Toute infonnation utile pour l'évaluation du médicament concerné, qu'elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire. De plus, une fois l'autorisation de mise sur le marché accordée, toute information relative à l'évaluation des risques/avantages qui ne se trouve pas dans la demande d'origine doit être communiquée immédiatement à J'autorité compétente. Les États membres doivent veiller à ce que toutes les exp6riences sur des animaux soient exécutées en confonnité avec la directive 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986 concernant réglementaires et administratives des États membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fms expérimentales ou à d'autres fins scientifiques 1. rapprochement des dispositions législatives, le Les dispositions prévues au titre 1• de la présente annexe s'appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments immunologiques vétérinaires. Les dispositions prévues au titre II de la présente annexe s'appliquent aux médicaments immunologiques vétérinaires. · 1 JO L 351 du Il. 12. 1916. p. 1. 66 TITRE PRElvliER EXIGENCES RELATIVES AUX :MEDICAMENTS VETERINAIRES AUTRES QUE LES MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES VETERINAIRES 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) PREMIÈRE PARTIE RÉSUMÉ DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRA TIF Le m6dicament vét6rinaire faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom de la ou des substances actives ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration et une description de la pRsentation finale du médicament pour la vente. Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives}, et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur. Le demandeur indique le nombre et les titres des volumes de documentation présentés à l'appui de sa demande et, le cas échéant, les échantillons fournis. Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif un document prouvant que le fabri~t est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en question, défini à l'article 44, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l'article 14 tels· qu'approuvés par les États membres, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée. B. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT , Le demandeur doit proposer un résumé des caractéristiques du produit, conformément à l'article 14. En outre, le demandeur fournit un ou plusieurs échantillons ou des maquettes du modèle vente du médicament vétérinaire accompagnés, s'il y a lieu, de ·la notice. 67 C. RAPPORTS D'EXPERTS Conformément à l'article 15 paragraphes 2 et 3, des. rapports d'experts doivent etre présentés sur la documentation analytique, la documentation toxico-phannacologique, la de 92/18/CEE art. 1) documentation relative aux résidus ainsi que la documentation concernant les essais cliniques. (adapté) 81/852/CEE annexe (modification résultant Chaque rapport d'expert doit consister en une évaluation critique des divers contr6les et/ou essais pratiqués conformément à la présente directive et doit faire apparaitre toutes les données utiles pour cette évaluation. L'expert doit préciser si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, d'innocuité et d'efficacité du médicament en cause sont suffisantes. Un simple résumé factuel n'est pas suffisant · Toutes les données importantes sont résumées dans_ une annexe au rapport d'expert et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises aux informations contenues dans la dQCWDentation de base. Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes, de la fonnation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont déclarés. 68 DEUXIÈME PARTIE ESSAIS ANALYTIQUES MICROBIOLOGIQUES) DES MiDICAMENTS. vtrtRINAJRES AUTRES QUE LES MÉDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES VÉTÉRINAIRES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU annexe 811852/CEE (modification résultant de 92/18/CEE art 1) (adapté) Toutes les méthodes d'anllyse doivent correspondre à l'état des connaissances scientifiques au moment du dép6t du dossier et etre validées; les résultats des études de validation doivent etre fournis. La ou les méthodes d'analyse doivent etre détaillées afin d'etre reproductibles lors des contr6les effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui pourrait ttre employé doit faire l'objet d'une description suffJSante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit ttre complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question. A. COMPOSmONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisaticm, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 point c), sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 1. Composition qualitative Par "composition qualitative" de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description: de la ou des substances actives, du ou des compo~ts de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en œuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goOt, aromatisants, etc. , des éléments de mise en forme pharmaceutique - à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés. capsules, gélules, etc. - destinés Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. 69 2. Par "tennes usuels" destinés à désigner les composants des médicaments, il faut 81/852/CEE entendre, sans préjudice de l'application des autres dÎ;SPOSitions préwes à l'article 12 annexe paragraphe 3 point c): {modification multant de 92/18/CEE art. 1) pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne. ou, à défaut, à la {adapté) pharmacopée nationale de l'un des États membres, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée, pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, pouvant etre accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés ~ une évoc:ation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, pour les mati~res colorantes, la désignation par le numéro "E" qui leur est affecté par la directive 78125/CEE du Conseil du 12 décembre 1977 relative au rapprochement des législations des États membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration 1. 3. Composition quantitative 3. 1. Pour donner la "éomposition quantitative" de toutes les substances actives du médicament, il faut selon la fonne phannaceutique préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume. Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défmi une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité. biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance. Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée. Ces indications sont complétées: pour les préparations injectables par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution, pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d'activité biologiqu~ de chaque substance active contenu dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation, pour des sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques destinés à être administrés selon des mesures, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active par mesure. 1 JO L 11 du 14. 1. 1971, p. Il. Directiw modifiée CD clenüer lieu Pli' l' Ktc d'ldbésic. de I'Esp1pee1 du Panupl. 70 3. 2. Les substances actives à 1'6tat de compos6s ou des d6riv6s sont d6signés 81/852/CEE quantitativement par leur masse globale et, si n6cessaire ou significatif, par la masse de annexe la ou des fiactions actives de la mol6cute. (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté), 3. 3. Pour les m6dic:aments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché pour la première fois dans l'un des États membres, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est syst6matiquement exprim6e en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la mo16cule. Par la suite, la composition quantitative de tous les m6dicaments autoris6s dans les États membres sera exprim6e de la meme manière pour cette·même substance active. · 4. D6veloppement gal6nique Le choix de la composition, des composants et du récipient; de meme que la fonction des excipients dans le produit fini doivent etre expliqués et justifiés par des ·données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent etre indiqués. B. DESCRIPTION DU MODE DE F ABRI CATION La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation de mise sur le marché en venu de l'article 12 paragraphe 3 point d) est énoncée de façon à donner une id6e satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre. À cet effet, elle compone au minimum: l'évocation des diverses étapes de fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer d'al~on des composants, en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini, la fonnule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipient pouvant toutefois etre données de manière approximative, dans la mesure où la fonne pharmaceutique le nécessite; il sera fait mention des substances disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage doit etre indiqué et justifié, la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en we des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle du produit fini, des études expérinÎentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit, pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en œuvre. 71 c. CONTROLE DES MATIÈRES PREMIÈRES 1. Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières" tous les çomposants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés à la de 92/18/CEE art. 1) section A point 1. (adapté) 81/852/CEE annexe (modification résultant Dans le cas: d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État membre · ou d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un État membre lorsqu'eUe est produite selon une méthode susceptible de laisser des ùnpuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées et pour lesquelles les monographies ne pennettent pas un contrôle adéquat de la qualité, fabriquée par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrOle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active. Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le fabricant doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir infonné. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes. Les renseignements et docwnents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 points i) et j) ainsi que de l'article 13 paragraphe 1, ·comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots, notamment pour les substances actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de ·tous les constituants mis en œuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 1. 1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son ten:ïtoire, le respect de sa phannacopée nationale. La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 12 paragraphe 3 point i). Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la phannacopée en cause. 72 Toutefois, lorsqu'une matike premike inscrite dans la Phormacopée européenne ou dans la phannacop6e de l'un des États membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent · etre signalées avec l'indication des limites maximal~ admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/2S/CEE. Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matià'es premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. Au cas où une sp6cification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la phannacopée nationale. d'un État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en infonnent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mi~ sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite la insuffisance de pharmacopée monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. renseignements concernant la prétendue les Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une phannacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. 1. 2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée Les composants ne figurant à aucune phannacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes: a) b) la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la section A point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques; la défmition de la substance conforme à celle qui est·retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire, s'il y a lieu; celle-ci doit être accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les substances ne pouvant être définies que par leur mode de 'fabrication, celui-ci doit être sufflSéiiDDlent_ détaillé pour , caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets; c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point de la substance, et en essais devant être pratiqués de routine; 73 d} les essais de p~ sont décrits en fonction de l'ensemble des impuret~ prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, poumient présenter une influence défavorable sur Ja stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques; 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine vég6tale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contr61e chimique, physique et biologique des principaux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage; t) lorsque des matmaux d'origine animale sont utilisés, les mesures destin6es à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites; g) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée. 1. 3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d'affecter la biodisponibilité Les infonnations ci-après concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies en tant qu'éléments de la description générale des substances actives, lorsqu'elles conditioMent la biodisponibilité du médicament: fonne cristalline et coefficients de solubilité, taille des panicules, le cas échéant après pulvérisation, état d'hydratation, coefficient de panage huile/eau 1. Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution. 2. Lorsque des matières de dépan telles que des micro-organismes, des tissus d'origine végétale ou animale,. des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques, sont utilisées dans la fabrication du médicament vétérinaire, l'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés. La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de f•brication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fmi. 2. 1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà. 1 La autorilés compélcntes peuvent éplemeat demiDclcr les valeurs elu pKipH. si elles csàmCDI que ces inf'0111111ioas sont iadispaasablcs. 74 2. 2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérums et autres matières 81/852/CEE d'origine biologique et, chaque fois que possible, les matières de dépan dont ils sont annexe d6rivâ sont test6s pour les agents incidents. (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable, lè matériel cor,respondant n'est utilisé que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit atre validé. D. CONTROLES SUR LES PRODUITS INTERMÉDIAIRES DE LA F ABRI CATION Les renseignements et documents qui doivent etre joints à la demande d'autorisation, en venu de l'article 12 paragraphe 3 points i) et j) ainsi que de ·l'article 13 paragraphe 1, comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent etre effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en we de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication. Ces essais sont indispensables pour pennettre le contrôle de conformité du médicament à la formule, lorsque, A titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives). Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication ·conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication. E. CONTRÔLES DU PRODUIT FINI 1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de produc~on continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en venu de l'article 12 paragraphe 3 points i) et j) ainsi que de l'article 13 paragraphe 1, comprennent notamment ceux qui se rapportent aux. contrôles effectués sur le produit fini lors de la libération. Ils sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. Les dispositions des monographies générales de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'un État membre, s'appliquent à tous les produits définis à cet égard. Si les méthodes et les limites des essais pratiqués ne sont pas celles qui figurent à la Pharmacopée européenne ni, à défaut, AJa pharmacopée de l'un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en cause répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies. 75 1. 1. Cllractères généraux du produit fmi Certains contrôles de caractères généraux d'~ produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit fini. Ces contr6les. ponent, chaque fois qu'il y a lieu, sur les masses de 92118/CEE art 1) moyennes et les écarts maximaux, sur les caractères pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les ~res organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de r6fraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites doivent etre définies, dans chaque cas paniculier, par le demandeur. (adapt6) 81/852/CEE annexe (modification résultant Les conditions de l'exp6rience, le cas 6ch6ant l'appareillage et le matériel utilis6s et les normes sont décrits avec précision, tant. qu'ils ne figurent pas à la Pharmacopée européenne ou à la pharmacopée nationale des États membres; ·n en· est de meme -dans le cas où les m6thodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables. En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant etre administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de d~lution de la ou des substances actives; ces études sont effectu6es également en cas d'administration par · une autre voie, si les autorités compétentes de l'État membre concerné l'estiment n6cessaire. 1. 2. Identification et dosage de la ou des substances actives L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront r6alisés, soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément. Sauf justification approprjée, les écarts maximaux tolérables en teneur de substance active ne peuvent dépasser± S % dans le produit fmi, au moment de ia fabrication. Sur la base des· essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de substance active dans le produit fmi valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée. · Dans certailis cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances active, nombreuses ou en faible proponion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication il est toléré qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fmi à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors compl6tée par une méthode d'évaluation quantitative pennettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conform•té aux spécifications du médicament commercialisé. Un essai d'activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffiSantes pour renseigner. sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la d6termination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fmi, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication. 76 Lorsque les indications fournies à la section B font apparattre un surdosage important en substance active pour la fabrication du médicament, _la description des méthodes de contr6le du produit fini comporte, le cas éch6ant, l'étude chimique, voire toxico phannacologique de l'alt6ration subie par cette subStance, avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation. 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapt6) 1. 3. lckntiflcation et dosage tJes composants ck/'ezcipient Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification. La technique présent6e poW" l'identification des colorants doit permettre de vérifier s'ils figurent sur la liste annexée i la directive 78125/CEE. Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur· et. inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre composant de l'excipient susceptible d'avoir une acti~n défavorable sur les fonctions organiques; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés. 1. 4. Essais d'innocuité Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent êtré pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produiL F. CONTRÔLES DE STABILITÉ Les renseignements et document& qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 points f) et i), sont présentés confonnément aux prescriptions suivantes. Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de détenniner la durée de validité proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fm de la durée de validité. Dans le cas de prémélanges pour aliments médicamenteux, il est également nécessaire de présenter la durée de validité des aliments médicamenteux fabriqués à partir de ces prémélanges conformément au mode d'emploi préconisé. renseignements concernant les Lorsqu'un produit fini· doit être reconstitué avant administration, il convient de préciser la durée de validité proposée du produit reconstitué, en fournissant à l'appui les contrôles de stabilité appropriés. Pour les flacons contenant plusieurs doses, la durée de validité du flacon après un premier prélèvement doit être justifiée par des contrôles de stabilité. 77 Lorsqu'un produit fmi est susceptible de donner des prOduits de dégradation, le 8 J/852/CEE demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation et les annexe proc6dures d'analyse. (modification résultant de 92/18/CEE an. 1) (adapté) Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifJaDt la durée de validité proposb: dans _des conditions de conservation recommandées et les spécifications du produit fini à la fm de la durée de validité dans ces memes conditions de conservation. Le taux maximal acceptable. en produits de dégradation lia fin de la durée de validité doit etre indiqué. Une étude. sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut etre envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour usage interne. TROISIÈME PARTIE ESSAIS D'INNOcurrt ET tTUDE DES RÉSIDUS Les renseignements et documents qui doivent etre joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu des articles 12 paragraphe 3 pointj) et 13 paragraphe 1 sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. Les États membres doivent veiller à ce que les essais soient exécutés en conformité avec les dispositions concernant les bonnes pratiques de laboratoire préwes par les directives 87/18/CEE1 et 88/320/CEE2 du Conseil. A. Essais d'innocuité CHAPITRE PREMIER CONDUITE DES ESSAIS 1. Introduction La documentation sur l'innocuité doit mettre en évidence: 1) l'éventuelle toxicité du médicament et ses effets dangereux ou indésirables dans les conditions d'emploi préwes chez l'animal, ceux-ci devant etre estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique; 2) les éventuels effets indésirables sur l'homme associés aux résidus du médicament vétérinaire ou de la substance contenus dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et les incon. vénients de ces résidus pour la transformation industrielle de denrées alim~taires; 3) les dangers pour l'homme qui peuvent éventuellement Stre associés à une exposition au médicament, par exemple au moment de l'administration à l'animal; 4) les risques éventuels auxquels l'emploi du médicament expose l'environnement. 1 JO L 1S du 17. 1. 1917, p. l9. 2 JO L 145 du Il. 6. 1911, p. 35. Dincâvc IDOditWc. -rlaclirec:âve 90/IIICEE (JO L Il du 13. 1. 1990, p. 37 78 Tous les râultats doivent eue· fiables et généralisables. Dans la mesure où cela parait justifi6, des proc6d6s mathânatiques et statistiques seront utilis6s pour 1'6laboration des m6tbodes exp6rimentales et rappréciation des résultats. En outre, il est n6cessaire d'6clairer les cliniciens sur la possibilit6 d'utiliser le produit en thérapeutique et sur les dangers liés i son emploi. 811852/CEE annexe (modifiée par 92/18/CEE art. 1) (adapté) Dans certains cas, il peut eue n6cessaire d'étudier les m6tabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question. Lorsqu'un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique, il doit eue consid6r6 comme une substance active. 2. Pharmacologie Les 6tudes pharmacologiques sont d'une importance primordiale car elles permettent de mettre à jour les m6canismes responsables de l'effet thérapeutique du médicament. C'est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les es~ces animales de destination doivent être incluses dans la quatrième partie. D'autre part, les études pharmacologiques peuvent également participer à J'élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharmacologiques qui apparaissent en l'absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en compte lors de l'appréciation de l'innocu_ité d'un médicament. Voilà pourquoi la documentation relative à l'innocuité doit toujours être précédée d'une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cour$ des études cliniques portant sur l'animal de destination. 3. Toxicologie 3. 1. Toxicité par œlministration unique Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prévoir: les effets éventuels d'un surdosage aigu sur les espèces de destination, les effets éventuels d'une administration accidentelle à l'homme, les doses qu'il peut être utile d'employer dans · les études de toxicité par administration réitérée. Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aigue de la substance ainsi que sur la durée précédant leur apparition et la rémission. · · 79 Ces 6tudes doivent normalement etre effectu6es sur deux espèces de mammi&res au 81/852/CEE moins. L'une des espèces de mammifères peut, s'il y a lieu, etre remplac6e par l'espèce annexe animale à laquelle le m6dicament est destiné. Au moins deux voies d'administration différentes doivent normalement etre étudi6es, l'une d'elles devant etre identique ou de 92/18/CEE art. 1) semblable à celle pr6conisée pour l'animal de destination. S'il est préw que l'homme peut etre exposé à des quanti~ non négligeables du médicament, par exemple par inhalation ou par contact avec la peau, les voies d'administration en cause doivent etre 6tudiées~ (adapté) (modification résultant De nouveaux protocoles d'essai de toxicité par administration unique visant à réduire le nombre d'animaux utilisés et les souffrances · auxquelles ils sont exposés sont constamment développ6s. Les études pratiqu6es selon ces nouvelles procédures sont acceptées pourvu qu'elles soient valid6es d'une manière appropriée, de m!me que les études pratiqu6es conformément à des lignes directrices établies reconnues à l'échelle internationale. 3. 2. Toxicité par administration réitérée Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association de substances actives et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie. Dans le cas de substances ou de médicaments exclusivement destinés à des animaux non producteurs d'aliments, il suffit normalement d'effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d'animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l'animal de destination. Le choix du rythme et de la voie d'administration ainsi que de la durée de l'étude doit tenir compte des conditions d'utilisation clinique proposées. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies. Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux producteurs d'aliments, l'étude doit être pratiquée sur deux espèces, au moins, dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. L'expérimentateur doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez l'animal et chez l'homme. La substance soumise à l'essai doit être administrée par voie orale. La durée de l'essai doit être de 90 jours au minimum. L'expérimentateur doit clairement indiquer les raisons du choix du mode èt du rythme des administrations ainsi que de la durée des essais. La dose la plus élevée doit nonnalement être choisie de façon à faire apparaitre les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité. L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la fonùule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques. 80 (6) Dans les cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente directive, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l'expérimentateur, etre simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicit6s aigue et subaigue a révélé des phénommtes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. 811852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) 3. 3. Tolérance chez l'animal de destination Il convient de fournir une description détaillée de tous les signes d'intolérance observés au cours des études pratiquées chez l'anùnal de destination en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie chapitre t• section B. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l'objet d'une description détaillée. 3. 4. Toxicité au niveau de la reproduction y compris la téraJogénicité 3. 4. 1. Étude des effets au niveau de la reproduction Cette étude a pour objet d'identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l'administration du médicament ou de la substance à l'étude. Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux producteurs d'aliments, l'étude des conséquences sur la reproduction doit être pratiquée sur une espèce au moins, appartenant généralement à l'ordre des rongeurs, et porter sur deux générations. La substance ou le médicament à l'étude est administré à des animaux mâles et femelles à des l'accouplement. L'administration doit être poursuivie jusqu'au sevrage des animaux de la génération F2. Il convient d'utiliSer au moins trois doses différentes. La dose la plus élevée doit nonnalement être choisie de façon à faire appara1"tre des effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité. temps détenninés précédant intervalles de L'appréciation des effets sur la reproduction est faite sur la base de l'examen de la fécondité, de la gestation et du comportement maternel; l'allaitement, la-croissance et le développement sont observés chez les animaux de génération F 1 de la conception à la maturité; le développement des animaux de génération F2 est étudié jusqu'au sevi-age. 3. 4. 2. Étude des effets embryotoxiques et fœtotoxiques y compris la tératogénicité Dans le cas de substances ou de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments, des études des effets embryotoxiqueslfœtotoxiques, dont la tératogénéité, doivent être effectuées. Ces études seront menées sur au moins deux espèces de mammifères, généralement un rongeur et le lapin. Les détails de l'expérimentation (nombre d'animaux, doses, heure d'administration et critères d'évaluation des résultats) dépendront de l'état des connaissances scientifiques à la date où la demande est déposée et du niveau de représentativité statistique devant être atteint par les résultats. L'étude sur le rongeur peut être associée à l'étude des effets sur la fonction reproductrice. Dans le cas de substances ou médicaments non destinés à des animaux producteurs d'aliments, une étude des effets embryotoxiqueslfœtotoxiques, y compris la tératogénéité sera exigée sur au moins une espèce, qui peut être l'animal de destination, si le produit est destiné à des animaux qui poUilëlÎent être utilisés pour l'élevage. 81 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art 1) (adapté) 3. 5. Mvlagénicilé L'6preuve de mutagaucité est destinée à appr=ier s'il est possible qu'un produit induise des altérations transmissibles du matériel gén6tique cellulaire. Il convient d'évaluer les propriétés mutagàles éventuelles de toute nouvelle substance destinée à etre utilisée dans des médicaments véterinaires. Le nombre et le type d'examens ainsi que les critères appliqués à l'appnk:iation de leurs résultats dépendront de l'état des coDDaissances scientifiques au moment du dép6t du dossier. 3. 6. Cancérogénéité Des études de cancérogénéité à long terme seront généralement requises pour les substances auxquelles seront exposés des etres humains, dans le cas où: ces substances présentent une analogie chimique étroite avec un agent cancérogène connu, il est apparu lors de l'étude des effets mutagènes qu'un effet cancérogène est à craindre, ces substances ont induit l'apparition de manifestations suspectes lors de l'étude de la toxicité. La conception et l'appréciation des résultats des études de cancérogénéité doivent tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 3. 7. Dérogations Dans le cas où un médicament est destiné à un usage topique, la résorption doit atre étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que la résorption est négligeable, les essais de toxicité par administration réitérée, des essais de toxicité sur la fonction reproductrice et les essais de cancérogénéité peuvent 6tre supprimés, sauf dans le cas où: il est préw dans les conditions d'emploi recommandées que le médicament doit être administré par la voie orale ou si le médicament peut passer dans un produit alimentaire provenant de l'animal ttaité (implants mammaires). · 82 81/852/CEE annexe (modification. résultant de 92/18/CEE art 1) (adapté) 4. Autres prescriptions · 4. 1. /mmunotœicité Lorsque les effets observés chez l'animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations du poids et/ou des propriétés histologiques des organes lymphoides et des transformations cellulaires des tissus lymphoides (moelle osseuse ou leucocytes du sang périphérique), il incombe à l'expérimentateur d'apprécier la nécessité d'effectuer des travaux complémentaires sur les actions du produit sur le système immunitaire. L'élaboration de ce type d'études et l'appréciation des résultats doit tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 4. 2. Propriétés microbiologiques des résidus 4. 2. 1. Effets. éventuels sur la flore intestinale humaine Il convient d'étudier le risque microbiologique auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt ·du dossier. 4. 2. 2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transfonnation industrielle des denrées alimentaires Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à détenniner si les résidus présentent des inconvénients d'ordre technologique pour la transfonnation industrielle des denrées alimentaires. · 4. 3. Observations chez l'homme Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les composants du médicament vétérinaire sont employés comme médicaments en médecine humaine; si tel est le cas, toUs les effets constatés (y compris les effets indésirables) sur l'homme et leur cause doivent être mentionnés dans la mesure où ils peuvent avoir de l'impOrtance pour l'appréciation du médicament vétérinaire, le cas échéant, à la lumière d'essais ou de documents bibliographiques; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d'en donner les raisons. S. Écotoxicité S. l. L'étude de l'écotoxicité d'un médicament vétérinaire a comme double objectif d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent pennettre de réduire ces risques. 5. 2. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament vétérinaire autre que les demandes déposées conformément aux dispositions de l'article des articles 12 paragraphe 3 point j) et 13 paragraphe 1. · 83 5. 3. Cette évaluation doit normalement etre réalisée en deux étapes. Lors de la première étape, l'expérimentateur doit estimer l'étendue éventuelle de l'exposition à l'environnement du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites art. 1) appropriés, en tenant compte: (adapté) 811852/CEE annexe (modifiée par 92/18/CEE des espèces de destination et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement collectif ou individuel des animaux), du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes, de l'excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux traités; de leur persistance dans ces excrétions; de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés. 5. 4. Lors de la seconde étape, il incombe à l'expérimentateur de décider s'il est nécessaire d'effectuer des recherches complémentaires spécifiques sur les effets du produit sur des écosystèmes particuliers compte tenu de l'étendue et de la durée de l'exposition du produit à l'environnement et des renseignements sur ses propriétés physiques/chimiques, phannacologiques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par la présente directive. S. S. Des recherches complémentaires peuvent être nécessaires en ce qui concerne: le devenir et le comportement dans le sol, le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air, les effets sur les organismes aquatiques, les effets sur d'autres organismes auxquels le médicament n'est pas destiné. Ces recherches complémentaires portant, selon les cas, sur le médicament vétérinaire et/ou la ou les substances actives et/ou les métabolismes excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de la directive 67/548/CEE du Consei11, ou, lorsqu'une fmalité n'est pas couvene adéquatement, à l'aide d'autres méthodes reconnues à !!échelle internationale. Le nombre d'essais réalisés, les types d'essais choisis et les critères d'appréciation des résultats dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. - 1 JO L 196 du 16. 8. 1967, p. 1. Directive modifiée a dcmier lieu par la din:cbve 98173/CE. de la Cmmiuion (JO L 305 du 6. 11. 1998. p. 1). 84 CHAPITRE II PRÉSENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS 81/852/CEE annexe (modification résul1ant Comme dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations sur la~ doit de 92/18/CEE art. 1) comprendre: (adapt6) a) une introduction penn~t de situer le sujet, accompagnée de toutes les données, bibliographiques utiles; b) la description détaillée de la substance à 1'6tude comprenant: la dénomination commune internationale (DCI), la dénomination de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA), le numéro du Chemical Abstract Service (CAS), la classification thérapeutique et pharmacologique, les synonymes et abréviations, la fonnule structurale, la fonnule moléculaire, le poids moléculaire, le degré de pureté, la composition qualitative et quantitative des impuretés, la description des propriétés physiques, le point de fusion, le point d'ébullition, la pression de vapeur, la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques·exprimée en g/1, en indiquant la température, la densité, les spectres de réfraction, de rotation, ·etc. ; c) un plan expérimental détaillé avec la justification de la suppression éventuelle de certains essais prévus ci-dessus, une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, en précisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées, en mentionnant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques (SPF); 85 d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données originales 811852/CEE détaill6es de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment annexe de l'interprétation qu'en donne l'auteur. À titre d'explication, les résultats peuvent _être accompagnés d'exemples; (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la programmati9n des essais et des écarts obtenus; f) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions relatives à la séauité du produit sur les marges de sécurité chez l'animal soumis à l'essai et l'animal de destination et sur ses effets indésirables possibles, son champ d'application, les doses. actives et les incompatibilités éventuelles; g) une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de l'étude portant sur l'innocuité des résidus dans les denrées alimentaires et de leur pertinence pour l'appréciation des dangers que présentent ces résidus pour l'homme. Cette discussion doit être suivie de propositions visant à garantir que tout danger pour l'homme est écarté grice à l'application de critères d'appréciation reconnus au plan international, comme la dose sans effet chez l'animal et de propositions relatives à un facteur de sécurité et à la dose journalière acceptable (DJA); h) une discussion approfondie de tous les dangers auxquels sont exposées les personnes chargées de la préparation et de l'administration du médicament aux animaux, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers; i) une discussion approfondie de tous les dangers possibles auxquels l'emploi du médicament dans les conditions proposées expose l'environnement, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers; j) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé. La discussion sera complétée par des suggestions relatives aux effets indésirables et aux possibilités de traitement des intoxications aigues chez l'animal de destination; k) un rapport d'expert. conclusif contenant une analyse critique ·détaillée des informations visées ci-dessus, élaborée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et accompagnée d'un résumé détaillé de tous les essais de sécurité pertinents et de références bibliographiques exacteS. 86 B. itude des risldus CHAPITRE PREMIER CONDUITE DES ESSAIS · 1. Introduction 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapt6) Pour l'application de la présente directive, on entend par "résidus" toutes les substances actives ou leurs m~tabolites qui subsistent dans les viandes ou autres denrées alimentaires provenant de l'animal auquel le médicament en question a 6té administré. L'étude des résidus a pour objet de d6tenniner, d'une part, si des résidus persistent dans les denrées alimentaires provenant des animaux trait6s et, dans l'affinnative, dans quelle mesure et dans quelles conditions et, d'autre part, les délais d'attente qui doivent etre respectés pour ~carter tout risque pour la sant6 humaine et/ou inconv~nient pour la transformation indll;strielle des produits alimentaires. Pour apprécier le danger que présentent les résidus, il faut rechercher leur présence éventuelle chez les animaux traités dans les conditions d'utilisation conseillées et étudier leurs effets. Dans le cas de médicaments v~térinaires destinés à des animaux qui produisent des denrées alimentaires, la documentation silr les résidus devra mettre en évidence: 1) dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus de médicaments vétérinaires persistent dans les tissus des animaux traités ou dans les denrées alimentaires qui en proviennent; 2) la possibilité de définir des délais d'attente réalistes, pouvant être respectés dans les conditions d'élevage utilisées et susceptibles d'écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d'un animal traité ou inconvénient pour la transformation industrielle des denrées alimentaires; 3) l'existence de méthodes de contrôle pratiques de routine, pennettant de vérifier le respect du délai d'attente. 2. Métabolisme et cinétique des résidus 2. 1. Pharmacocinétique (absorption, distribution, biotransformation, excrétion) L'étude pharmacocinétique des résidus de médicaments vétérinaires a pour objet d'apprécier l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion du produit chez l'espèce de destination. Le produit final, ou- une préparation équivalente d'un point de vue biologique, est administré à l'espèce de destination à la dose maximale recommandée. L'étendue de l'absorption du médicament en fonction du mode d'administration doit faire l'objet d'une description détaillée. S'il a été démontré que la résorption des produits destinés à une application topique est négligeable, des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées. 87 La distribution du médicament dans le corps de l'animal de destination doit etre décrite; 81/852/CEE. la possibilité de ftxation à une protéine du plasma, ou le passage dans le lait ou dans les annexe œufs ainsi que l'accumulation de composés. lipophiles doivent etre ~tudiés. (modification résultant de 92/18/CEE an. 1) (adapté) Les voies d'excrétion du produit par l'animal de destination doivent etre décrites. Les principaux m6tabolites doivent etre identifiés et caractérisés. 2. 2. Déplétion da résidus Cette ~tude, qui consiste à mesurer la vit~ de déplétion des Rsidus chez l'animal de destination après la dernière administtation du m~dicament, a pour objet de déterminer le d~lai d'attente. La teneur en résidus doit etre d~tennin~ à des temps variés après la dernière administration du m~dicament à ranimai soumis à l'essai en appliquant des méthodes physiques, chimiques ou biologiques appropriées; le mode opératoire ainsi que la faabilité et la sensibilité de la m~thode utilisée doivent ette in~qués. 3. Méthode d'analyse de routine pour la détermination des midus Il convient de proposer des procédures analytiques réalisables au cours d'un examen de routine et dont le degré de sensibilité pennet de détecter avec certitude tout dépassement des limites légalement autoris~s de la teneur en midus. La méthode analytique propo*, qui doit etre décrite en détail, doit être validée et suff'. asamment simple pour être utilisable dans des conditions normales de contrôle de routine des résidus. Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées: spécificité, exactitude, y compris la sensibilité, précision, limite de détection, limite de quantification, praticabilité et applicabilité dans des conditions nonnales de laboratoire, sensibilité aux interférences. Le bien-fondé de l'utilisation de la méthode analytique proposée doit être apprécié à la lumière de l'état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier. 88 CHAPITRE II PRÉSENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS Comme dans tout travail scientifique, le dossier relatif aux résidus doit comprendre: a) une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles; b) une description détaillée du médicament comprenant: 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) la composition, le degré de pureté, l'identification du lot, la relation avec le produit fmi, l'activité spécifique et la pureté isotopique des substances marquées, la position des atomes marqués dans la molécule; · c) un protocole d'essai détaillé justifiant toute suppression d'un quelconque des essais -prévus ci-dessus, comportant une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, et précisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si ·possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées; d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données orig~ales doivent être sutflSaiJUJlent détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les résultats peuvent être accompagnés d'exemples; e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la programmation des essais et des écarts obtenus; f) une discussion objective des résultats obtenus, suivie de propositions concernant des limites maximales de résidus pour les substances actives contenues dans le produit, en précisant le résidu marqueur et les tissus cibles concernés; d'autres propositions doivent être fonnulées au sujet des délais d'attente nécessaires pour garantir que les denrées alimentaires provenant d'animaux traités ne contiennent pas de résidus susceptibles de constituer un danger pour le consommateur; g) un rapport d'expert conclusif contenant une analyse critique détaillée des éléments cités ci-dessus à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier, accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats d'analyse des résidus et de références bibliographiques exactes. 89 QUATRIÈME PARTIE ~MSPÛ~Q~ET~Q~S 811852/CEE annexe (modification résultant Les renseignements et documents qui doivent être joints à Ja demande d'autorisation de de 92/18/CEE art. l) mise sur le march6 en venu des articles 12 paragraphe 3 pointj) et i3 paragraphe 1 sont (~) présentés conform6ment aux prescriptions de la présente partie. CHAPITRE PREMIER EXIGENCES D'ORDRE PRÉCLINIQUE Des études précliniques sont exigées pour établir l'activit6 pharmacologique et Ja tolérance du produit A. Pharmacologie A. l. Pharmacodynamie Cette ~de doit être effectuée en suivant deux principes distincts. D'une part, elle doit décrire de manière adéquate le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative. D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une appréciation pharmacologique globale de la substance active, en visant spécialement la possibilité d'effets indésirables. En général, il convient d'explorer les principales fonctions. · Il incombe à l'expérimentateur d'étudier l'effet de la voie d'administration, de la formule, etc. sur l'activité pharmacologique de la substance active. Les recherches doivent être d'autant plus poussées que la dose recommandée se rapproche dé la dose susceptible de produire des effets indésirables. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d'une manière claire et, pour certains types d'essais, leur signification statistique doit être fournie. Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets dus à une administration réitérée doit également être étudiée. Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d'indications cliniqùes. Dans le premier cas, les études pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique doivent mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il convient de rechercher si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et de contrôler au minimum l'importance des effets indésirables. Si une association renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude approfondie préalable. 90 A2. Phamulcocinétique Pour les nouvelles substances activ~ il est souvent utile dans le cadre clinique de disposer des donn6es pbarmacocin6tiques fondaoientales. Les objectifs-des ~des ph~ocin~ques peuvent etre class6s selon leur appartenance à deux principaux domaines: i) les 6tudes pharmacocin6tiques descriptives qui permettent l'évaluation de paramètres fondamentaux tels que la d6puration du corps, le ou les volumes de distribution, le temps de persistance moyen, etc. ; 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) ii) 1\atilisation de ces paramètres pour étudier le 1'6gime d'administration, la concentration dans le plasma et dans les tissus et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques. la relation entre Les études phannacocinétiques réaliXes chez l'animal de destination sont en règle g6nérale nécessaires pour utiliser les médicaments avec UD maximum d'efficacité et de sécurité. Ces études sont particulièrement utiles pour aider le clinicien à 6t:ablir le régime d'administration (voie et site d'administration, posologie, fréquence et nombre des administrations, etc. ) et à l'adapter à certains paramètres de la population (par exemple l'ige, la maladie). Chez certains animaux, ces 6tudes sont plus efficaces que les études classiques par titration, et, d'une manière générale, ·elles · founiissent davantage d'informations. Dans le cas d'associations nouvelles de médicaments déjà connus et étudiés selon les dispositions de la présente directive, les recherches phannacocinétiques concernant l'association déterminée ne sont pas exigées si le fait que l'administration des substances actives sous la forme d'une association déterminée ne modifie pas leurs propriétés phannacocinétiques peut être justifié. A. 2. 1. Biodisponibilitélbioéquivalence Il convient d'évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence: lorsqu'une nouvelle formule d'un médicament est comparée à la formule existante, lorsqu'une nouvelle méthode ou une nouvelle voie d'administration est comparée avec celle qui est déjà établie, dans tous les cas visés à l'article 13 paragraphe 1. 91 B. Tolérance chez l'animal de destination 81/852/CEE annexe Cette 6tude doit 6tre effectu6e che;z toutes les ~ces animales auxquelles le (modification résultant m6c:lic:ament est destin6. Elle a pour objet de réaliser, sur toutes les espèces animales de de 92/18/CEE art. 1) - destination, des essais de tolérance locale et gên6rale penneuant de fixer une dose tol6rée suffisamment large pour établir une marge de s6c:urité ad6quate et les symptômes cliniques d'into16rance par la ou les voies d'administration recommandées, dans la mesure où il est possible d'y parvenir en augmentant Ja dose thérapeutique et/ou la durée du traitement Le protocole des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur les effets pharmacologiques attendus et les effets ind6sirables, ceux-ci devant être estima en tenant compte de la valeur des anima,~x utiJ~, qui peut être très · élev6e. (adapté) · Le m6dic:ament est administr6 par la voie d'administration réc:ommand6e au moins. C. R6sistance Il y a lieu de fournir des donn6es relatives à l'apparition d'organismes résistants dans le cas de médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies infectieuses ou d'infestations parasitaires atteignant les animaux. CHAPITRE II. EXIGENCES D'ORDRE CLINIQUE 1. Principes généraux Les essais cliniques ont· pour but de mettre en évidence ou de fournir des preuves à l'appui de l'effet du médicament vétérinaire administré à la dose recommandée, de préciser ses indications et contre-indications en fonction de l'espèce, de l'âge, de ses modalités d'emploi, de ses effets indésirables éventuels et de son innaçuité dans les conditions nonnales d'emploi. Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Il y a lieu de comparer l'effet thérapeutique obtenu avec celui que l'on obtient avec un placebo ou sans traitement et/ou avec celui d'un médicament déjà utilisé dont l'effet thérapeutique est connu. Tous Jes résultats obtenus, qu'ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués. Les méthodes utilisées pour établir le diagnostic doivent être précisées. Les résultats doivent être présentés en ayant recours à des critères cliniques quantitatifs ou conventionnels. Des méthodes statistiques appropriées doivent être utilisées et justifiées. 92 - - à la valeur alimentaire et à la croissance de l'animal, à r6tat de santé &énéral de l'animal. Les données expérimentales doivent etre confinnées par des données obtenues dans les conditions d'utilisation. Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut. démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'effet thérapeutique parce que: a) les indications prévues pour le médicament en question se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement etre tenu de fournir des renseignements complets, b) l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner des renseignements complets, l'autorisation de mise sur le marché ne peut atre délivrée qu'avec les réserves suivantes: a) b) le médicament en question ne doit pouvoir atre délivré que sur prescription vétérinaire et, le cas échéant, son administration ne peut se faire que sous contrôle vétérinaire strict; la notice et toute information' doivent attirer l'attention du vétérinaire sur le fait que, sous certains aspects, les renseignements existants sur le médicament en question sont encore incomplets. 2. Conduite des essais Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être effectués en suivant un plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie. Ce plan doit êtré consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien--être des animaux soumis à l'essai' doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais. Des procédures écrites,· établies au préalable et appliquées d'une minière systématique à l'organisation et à la conduite de l'essai, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais cliniques, sont exigées. 93 Avaat le d6but de l'essai, le consentement 6clair6 du propri6taire des animaux utilisâ 81/852/CEE pow l'essai doit ltre donn6 par 6crit et document6. Le propri6taire de l'animal doit annexe notamment recevoir des infonnations 6crites sur les colis6quences que peut avoir la participation li' essai, notamment sur la mani6re d'6liminer ultérieurement l'animal trait6 de 92/18/CEE art. 1) ou sur le pr6l~vement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresign6e et dat6e par le propri6taire de l'animal, doit arre jointe à la documentation de l'essai. (adapt6) (modification nbultant A moins que l'essai ne soit conduit· en aveugle, les dispositions des articles 58, 59 et 60 relative l 1'6tiquetage des médicaments vétérinaires s'appliquent par analogie aux préparations destin6es l des essais cliniques vétérinaires. Dans tous les cas, la mention "pour essais cliniques vét6rinaires uniquement" doit itre appliquée sw- l'étiquette d'une mania visible et indélébile. CHAPITRE ID RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS Comme dans tout travail scientifique, le dossier sur l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles. Tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques doivent être sutriSIIDIDent détaillés pour pennettre une appréciation objective de la demande. Toutes les recherches et tous les essais doivent être rapport6s, qu'ils soient favorables ou défavorables au demandeur. ' 1. Fiches d'observations précliniques Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats: a) des essais démontrant les actions pharmacologiques; b) des essais démontrant les mécanismes pharmacologiques responsables ·de l'effet thérapeutique; c) des essais démontrant les principaux processus phannacocinétiques. Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l'essai doit faire l'objet d'une description détaillée. 94 811852/CEE &DDexe (modification ~ultant de 92/18/CEE an. 1) (adapté) En outre, toutes les 6tudes précliniques doivent comprendre les renseignements suivants: a) un mum6; b) un plan exp6rimental d6taill6 avec une description des méthodes, des appareils et du matériel utilis6s en pr6cisant l'espèce, l'Ige, le poids, le sexe, la race ou la souche des animaux, l'identification des animaux, la dose et la voie d'administration ainsi que la programmati'!D des administrations; c) une amalyse statistique des résultats, le cas 6ch6ant; d) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du médicament. Si une partie ou l'ensemble de ces données fait défaut, une justification doit être fournie. 2. 1. Fichu d'observations cliniques Tous les renseignements doivent etre fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d'observations cliniques, individuelles poW' les traitements individuels et collectives poW' les traitements collectifs. Les renseignements fournis sont présentés comme suit a) nom, adresse, fonction et titres de l'expérimentateur responsable; b) lieu et date du traitement effectué; nom et adresse du propriétaire des animaux; c) description détaillée du protocole d'essai comprenant une description des méthodes utilisées, y compris pour la randomisation et les essais à l'aveugle, et précisant la voie d'administration, le plan des administrations, la posologie,· l'identification, l'espèce, la race ou la souche, l'ige, le poids, le sexe et l'état physiologique des animaux soumis à l'essai; d) mode d'élevage et d'alimentation, avec indication de la composition des aliments et de la nature et de la quantité de tous les additifs que contiennent les aliments; e) anamnèse aussi complète que possible, apparition et évolution de toute maladie intercurrente; f) diagnostic ct moyens mis en œuvre pour l'établir; g) symptômes et gravité de la maladie, si possible selon des critères conventionnels (système de croix, e~c. ); h) identification précise de la préparation d'essai utilisée pour l'essai clinique; 95 i) posologie du médicament, mode, voie et fréquence d'administration et, le cas 811852/CEE échéant, précautions prises lors dé l'administration (durée d'injection, etc. ); j) · durée du traitement et période d'observation subséquente; annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) k) 1) toutes précisions sur les médicaments autres que le médicament à l'étude administrés au cours de la· période d'examen, soit préalablement, soit simultanément, et dans ce cas, sur les interactions constatées; tous les résultats des essais cliniques (y compris les résultats défavorables ou négatifs) avec mention complète des observations cliniques et des résultats des tests objectifs d'activité (analyses de laboratoire, épreuves fonctionnelles) nécessaires à l'appréçiation de la demande, les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés (par exemple, variance de la méthode, variance individuelle, influence de la médication); la mise en lwni~re de l'effet phannacodynamique chez l'animal ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique; m) toutes infonnations sur les effets inattendus constatés, nocifs ou non, ainsi que les mesures prises en conséquence; la relation de cause à effet doit être étudiée si possible; · ·n) incidence sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lactation, fécondité); o) effets sur la qualité des deDrées alimentaires provenant des animaux traités, en particulier dans le cas de médicaments destinés à être utilisés comme améliorateurs de performance; p) conclusion sur chaque cas particulier ou, pour les traitements collectifs, sur chaque cas collectif. Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés sous a) à p) font défaut, une justification doit être fournie. Le titulaire de 1 'autorisation de mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins S ans après que le médicament n'est plus autorisé. 96 2. 2. Rés11111é et concl&tSions des observations cliniqu_es Les observations. cliniques doivent etre résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment. 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art 1) (adapt6) a) le nombre de collectivement avec répartition par espèce, race ou souche, ige et sexe; le nombre d'animaux témoins, traités individuellement ou b) le nombre d'animaux sw- lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; c) pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci: n'ont reçu aucun traitement, ont reçu un placebo, ont reçu un autre médicament autorisé à effet connu, ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente; d) la fréquence des effets indésirables constatés; e) les observations relatives à l'incidence sur la perfonnance (par exemple ponte, la~ on, fécondité et qualité des aliments); f) des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d'élevage ou d'alimentation, de leur destination ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération; g) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais. L'expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales et se prononcer, dans le cadre de l'expérimentation, sur l'innocuité dans les conditions d'utilisation envisagée, sur l'effet thérapeutique du médicament avec toutes les précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du. traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d'autres· médicaments ou additifs alimentaires, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques de surdosage. Pour les associations médicamenteuses spécialisées, l'expérimentateur doit également dégager des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du produit, en effectuant une comparaison avec l'admmistration indépendante des substances actives en cause. 3. Rapport d'expert fmal Le rapport d'expert final doit contenir une analyse cnnque détaillée de toute la documentation sur les essais précliniques et cliniques rédigée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats des contrôles et essais effectués et de références bibliographiques exactes. 97 TITREll EXIGENCES CONCERNANT LES-MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES VETERINAIRES 811852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapt~) Sans préjudice des dispositions ~cifiques de la l~gislation communautaire relatives au contr6le et à 1'6radication des maladies des animaux, les dispositions suivantes s'appliquent aux m~caments v~~rinaires immunologiques. CINQUIÈME PARTIE RÉSUMÉ DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRA TIF. Le m~dicament immunologique vétmnaire qui fait l'objet de ia demande doit etre identifi~ par son nom et par le nom des substances actives, ainsi que par son dosage et sa forme pharmaceutique, la méthode et la voie d'administration et une description de la présentation finale du produit pour la vente. Le nom et l'adresse du demandeur doivent être mentionnés ainsi que le nom et l'adresse des fabricants et des locaux où ont lieu les différentes ~tapes de la fabrication (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabncants du ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur. Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation fournis à l'appui de la demande et mentionner, le cas ~béant, la nature des échantillons fournis. r Il convient de joindre en annexe aux renseignements administratifs un document montrant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments immunologiques vétérinaires, confonnément à l'article 44 (accompagné d'une brève description des locaux où a lieu la · production). Il faut, en outre, fournir la liste des organismes manipulés sur les lieux de production. Le demandeur doit également $Oumettre une liste des pays dans lesquels une autorisation a été accordée ainsi qu'une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit, conformément à l'article 14 reconnus par les États membres, et enfin une liste des pays dans lesquels une deJDande a été déposée. B. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT Le demandeur doit présenter un résumé des caractéristiques du produit, confonnément à l'article 14. Il incombe, en outre, au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de immunologique vétérinaire la vente du médicament accompagnés, s'il y a lieu, de la notice. la présentation pour 98 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/I 8/CEE art I) (adapté) C. RAPPORTS D'EXPERTS Conformément à l'article 15 paragrap)les 2 et 3, il convient de fournir des rapports d'experts sur tous les aspects de la documentation. Chaque rapport d'expert doit consister en une appréciation critique des divers contrôles et/ou essais pratiqués conformément à cette directive et doit mettre en évidence toutes les données utiles pour l'~valuation. L'expert doit préciser si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualit6, de sécwité et d'efficacité du médicament en question sont suffisantes. Un simple résum~ factuel n'est pas suffisant Toutes les données importantes seront résumées en annexe au i-apport d'expert et, dans la mesure du possible, présent6es sous forme de tableaux ou de graphiques. Le rapport d'expert et les résum6s doivent comporter des références précises aux infonnations qui se trouvent dans la documentation principale. Tout rapport d'expert doit etre préparé par une personne ayant les qualifications et l'expérience appropriées. Il doit porter la signature de J'expert et l'indication de la date à laquelle il a été établi. Il convient d'y joindre de brèves infonnations sur les titres, la fonnation et l'expérience professionnelle de l'expert. Les relations professionnelles de l'expert avec le demandeur doivent être précisées. SIXIÈME PARTIE ESSAIS ANALYTIQUES MlCROBIOLOGIQUES) DES MÉDICAMENTS VÉTÉRINAIRES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU IMMUNOLOGIQUES Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées; les résultats des études de validation doivent être fownis. Là où les procédures d'analyse doivent être suffisamment détaillées pour être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes, le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si. nécessaire, la fonnule des _réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de fabrication. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la phannacopée d'un État membre, cette description peut être remplacée par une référence précise à la phannacopée en question. 99 A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS Les renseignements et documents qui doivent etre joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 point c), sont présentés conformément aux de 92/18/CEE art. 1) prescriptions suivantes. (adapté) 81/852/CEE annexe (modification résultant 1. Composition qualitative Par "composition qualitative" de tous les composants du médicament immunologique vétérinaire, il faut entendre la désignation ou la description: du ou des substances actives, des composants des adjuvants, du ou des composants de l'excipient, quelle que soit leur nature et la quantité mise en œuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, émulsifiants, colorants, coJTecteurs du goQt, aromatisants, marqueurs, etc. , des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à atre administrés à des animaux. Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fenneture, sur les accessoires avec lesquels le médicament immunologique vétérinaire sera utilisé ou administré et. qui seront délivrés avec le médicament. 2. Par "tennes usuels" destinés à désigner les composants du médicament immunologique vétérinaire, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions fournies à l'article 12 paragraphe 3 point c): pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des États membres, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée, pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de· la santé, pouvant atre accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte sont désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, pour les matières colorantes, la désignation par le numéro « E )~ qui leur est affecté par la directive 78125/CEE. 100 3. Composition quantitative Pour donner la "composition quantitative" des substances actives du médicament immunologique à usage vétérinaire, il fàut indiquer, si possible, le nombre d'organismes, de 92/18/CEE art. 1) la teneur ou le poids en protéine spécifique, le nombre d'unités internationales (UI) ou d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui concerne l'adjuvant et les composants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux, en tenant compte des détails figurant à la section B. (adapté) 81/852/CEE annexe (modification résultant Lorsqu'une unité internationale d'activité biologique a été définie, il convient de l'utiliser. Les unités d'activité biologique qui n'ont fait l'objet d'aucune · publication seront · exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance, par exemple en mentionnant l'effet immunologique sur lequel repose la méthode d'appréciation de la posologie. 4. Développement galénique Le choix de la composition, des composants et du récipient doit être expliqué. Cette explication doit être justifiée par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. L'efficacité de tout système de conservateur utilisé doit être démontrée. B. DESCRIPTION DU MODE DE F ABRI CATION DU PRODUIT FINI La description du mode de fabrication jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 point d), est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre. À cet effet, elle comporte au minimum: l'évocation des diverses étapes de fabrication (y compris les procédures de purification) permettant d'apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques ou effets indésirables associés au produit fmi, telle une contamination microbiologique, · en cas de fabrication en continu tous renseignements sur les garanties d'homogénéité et de constance de tous les lots de produit fmi, la mention des produits qui ne sont pas retrouvés au cours ae la fabrication, une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés, la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en we des essais en cours de fabrication. 101 C. PRODUcriON ET CONTRÔLE DES MATIÈRES PREMIÈRES Pour l'application de la présente section, il faut entendre par "matières premières" tous les compQsants util~ dans la production du médicament immunologique vétérinaire. de 92/18/CEE art. 1) Les milieux de culture utilisés pour la production de la substance active sont considérés comme une seule matière première. (adapté) 81/852/CEE annexe (modification résultant Dans le cas: d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État membre, ou d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un État membre lorsqu'elle est produite selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées et pour lesquelles les monographies ne permettent pas un contrôle· adéquat de la qualité, fabriqué par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active. Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui pennettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament Le producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes. Les renseignements et docwnents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché en vertu de l'article 12 paragraphe 3 points i) et j) ainsi que de l'article 13 paragraphe 1 comprennent notamment les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de. qualité de tous les composants mis en œuvre. Ces renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes: 1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant. Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exéc~tées sur son tenito!re, le respect de sa pharmacopée nationale. La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l'un des États membres est suffisante pour l'application des dispositions de l'article 12 paragraphe 3 point i). Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par une référence détaillée à la pharmacopée en cause. 102 La r6f6rence à l'une quelconque des pharmacopées des pays tiers peut etre autoris6e si la 81/852/CEE subStance n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacop6e annexe nationale concernée. Dans ce cas, la monographie utilisée est alors · produite, accompagnée, le cas 6chéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur. (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 7SJ2S/CEE. Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais. que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières r6pondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée. Au cas où une spécification, ou d'autres dispositions, d'une monographie de la Phannocopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'~ État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée la insuffisance de monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. les renseignements concernant la prétendue Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d'un État membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. Pour les substances actives, il convient de présenter une démonstration de l'aptitude de la monographie à contrôler leur qualité de manière appropriée. 2. Matières premières non inscrite~ dans une phannacopée 2. 1. Matières premières d'origine biologique Ces produits doivent faire l'objet d'une monographie. La production de vaccin doit, si possible, reposer sur un système de lot de semences et sur des banques de lignées cellulaires établies. Pour la· production de médicaments vétérinaires immunologiques consistant en sérums, l'origine, l'état de santé général et l'état immunologique des animaux producteurs d'aliments doivent être indiqués; il faut utiliser des mélanges définis de matières premières. L'origine et l'historique des matières premières ·doivent 6tre indiqués et documentés. Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d'expression [nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s) du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation], le contrôle de les séquences la séquence d'ADN ou d'ARN réellement insérée, oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique. 103 Le matériel souche, notamment les banques cellulaires et le sérum brut destiné à la 81/852/CEB production d'antisérum, doit etre soumis à des essais d'identification et contaminations par des agents incidents ~oivent être recherch6es. les annexe (modification raultant de 92/18/CEB art. 1) (adapté) Des renseignements doivent acre fournis sur toutes les substances d'origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements doivent comporter: une description détaillée de l'origine des matières premières, une description détaillée. de tout traitement appliqué, purification et inactivation accompagnée de données concernant la validation des· procédés utilisés et les contr6les en cours de fabrication, une description d6taillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit. Si la présence d'agents incidents est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit etre écarté ou n'être utilisé que dans des circonstances tout à fait exceptionnelles. dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure l'élimination et/ou l'inactivation des agents contaminants. Cette élimination ou inactivation devra être démontrée. Si des banques de cellules sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n'ont subi aucune altération, jusqu'au plus grand nombre de passages utilisé pour la production. Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la souche. Des éc:hantillons de la matière première biologique ou des réactifs. doivent, le cas échéant, être fournis aux autorités compétentes pour leur permettre de fair~ pratiquer des essais de contrôle. 2. 2. Matières premières d'origine non biologique Les matières premières d'origine non biologique doivent faire l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes:. la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions de la section A point 2, sera complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques, la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la Pharmacopée européenne, la fonction de la matière première, les méthodes d'identification, les essais de pureté décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter Wte influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques; une brève description des essais pratiqués afm d'apprécier la pureté de chaque lot de matière première sera présentée, 104 toute précaution paniculière qu'il pourrait être n6cessaire de prendre pour conserver 81/852/CEE la matiàe première et, si besoin est, les délais de c~nservation. annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) D. CONTROLES AU COURS DE LA PRODUctiON 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 points i) et j) ainsi que de l'article 13 paragraphe 1, comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intennédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de 1'unifonnité de la fabrication et du produit final. 2. Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'inactivation et la détoxification doivent être contr6lées. au cours de chaque opération de production immédiatement après l'application du procédé d'inactivation ou de détoxification. E. CONTRÔLES DU PRODUIT FINI Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché, en vertu de l'article 12 paragraphe 3 points i) et j) ainsi que de l'article 13 paragraphe 1, comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fmi. Lorsqu'il existe des monographies appropriées, si les m6thodes et les limites d'essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans la pharmacopée de l'un des États membres, il convient de fournir la preuve que le produit fmi sous la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé confonnément à ces monographies. La demande d'autorisation de mise sur le marché doit contenir une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fmi. La fréquence à laquelle sont effectués les essais qui ne sont pas pratiqués sur chaque lot doit être indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées. 1. ~aractéristiques générales du produit f_ini Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit doivent figurer parmi les essais du produit fmi, même s'ils ont été effectués en cours de fabrication. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, l'indice de réfraction, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l'intervalle de confiance approprié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. 2. Identification et dosage du ou des substances ~ctives Dans tous les cas, les méthodes d'analyses du produit fini doivent être décrites d'une manière suffisamment détaillée pour être facilement reproductibles. Le dosage de l'activité biologique du ou des substances actives est effectué, soit sur un échantillon représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément. 105 À chaque fois que œla est n~cessaire, un essai d'identification spécifique doit ~gaiement 811852/CEE etre effectu~. annexe (modification résultant Dans certains cas exceptionnels où le dosage des substances actives, très nombreuses ou de 92/18/CEE art 1) en très faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables i chaque lot de fabrication, il est toléré qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fmi, i la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette dérogation ne peut pas être étendue i la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors compl6tée par une méthode d'~valuation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformit~ i sa formule du m~dicament immunologique vétérinaire commen:~. (adapté) · 3. Identification et dosage des adjuvants Pour autant que l'on dispose de méthodes d'analyse, la quantité, la nature et les composants de l'adjuvant dans le produit fmi doivent etre vérifiés. 4. Identification et dosage des composants de l'excipient Pour autant que cela soit nécessaire, le ou les excipients doivent, au moins, faire l'objet d'une identification. La méthode proposée pour l'identification des colorants doit pennettre de vérifier s'ils figurent dans la liste annexée à la directive 78/25/CEE. Les conservateurs doivent obligatoirement faire l'objet d'un essai limite inférieur et supérieur; tout autre composant de l'excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur. S. Essais d'innocuité Indépendamment des essais présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, confonnément à la septième partie de la présente annexe, des contrôles d'innocuité doivent figurer au dossier. Ces contrôles consistent, de préférence, en études de surdosage pratiquées au moins sur l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration pour laquelle le risque est le plus élevé. 6. Essais de stérilité et de pureté Des essais pennettant de mettre en évidence l'absence de contamination par des agents incidents ou d'autres produits doivent être pratiqués, selon la nature du médicament immunologique vétérinaire, la méthode et les conditions de fabrication. 106 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92118/CEE art. 1) (adapté) 7. 1nactivation L'inactivation doit, dans la mesure du possible, être v6rifiée dans le récipient final du produit. 8. Humiditi résiduelle L 'humiditi résiduelle doit 6tre condlée dans chaque lot de produit lyophilisé. 9. Constance entre les lots La reproductibil~ d'un lot i l'autre de l'efticacit6 du produit et de sa confonnité aux spécifications doit etre garantie par des contr6les de la teneur en substance active pratiqua, soit sur le produit final en vrac, soit sur chaque lot de produit fmi, à l'aide de m6thodes in vitro ou in vivo, comportant si possible des produits de référence appropriés, avec un intervalle de confiance ad6quat; dans certains cas exceptionnels, ces contrôles peuvent avoir lieu à une étape intermédiaire, la plus tardive possible, du procédé de fabrication. F. ESSAIS DE STABILITÉ Les r=seignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 12 paragraphe 3 points f) et i) sont présentés confonnément aux prescriptions suivantes. Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant pennis de détenniner la durée de validité proposée. Ces recherches doivent toujours être des études en temps réel; elles doivent, ep outre, porter sur un nombre suff'ISallt de lots produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients fmals; ces études component des essais de stabilité biologique et physico-c::himique. Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans toutes les conditions de conservation proposées. Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de validité du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué confonnément au mode d'emploi préconisé. Lorsqu'un produit fmi doit Strc reconstitué avant administration, il convient de préciser la durée de validité proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d'emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l'appui de la durée de validité proposée pour le produit reconstitué. 107. SEPTIÈME PARTIE ESSAIS D'INNOCUITÉ A. INTR. ODUCllON 81/852/CEE annexe · (modification râultant de 92/1 &/CEE art. 1) (a. dapt6) 1. Les essais d'innocuité doivent faire apparaltre les risques éventuels associés au m6dicament immunologique v6térinaire dans les conditions d'utilisation propos6es chez l'animal; ces risques doivent etre appréciés par rapport aux avantages potentiels du m6dicam~. · Pour les m6dicaments immunologiques v6térinaires constitués d'organismes vivants, notamment d'organismes transmissibles par les animaux vaccinés, il y a Heu d'apprécier le risque éventuel auquel sont exposés les animaux non vaccinés appartenant à la meme espèce ou à toute autre esf*e susceptible d'ttre expos6e à l'organisme en question. · 2. Les renseignements et documents qui doivent eue joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché, en vertu des articles 12 paragraphe 3 point j) et 13 paragraphe 1, sont présentés conformément aux prescriptions de la section B. 3. Les États membres doivent veiller à ce que les essais de laboratoire soient exécutés en conformité avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire prévus par les directives 87/18/CEE et 88/320/CEE. B. PRESCRIPTIONS GÉNÉRALES 1. Les essais d'innocuité doivent 6tre pratiqués sur l'espèce de destination. 2. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée dans le mode d'emploi et contenir le titre ou la teneur en produit maximaux faisant l'objet de la demande d'autorisation. 3. Les échantillons utilisés pour les essais d'innocuité doivent 6tre prélevés dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande. d'autorisation de mise sur le marché. 108 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE an. 1) (adapté) C. ESSAIS DE LABORATOIRE 1. Innocuiti de l'administration d'une dose Le m6dicament immunologique v6térinaire doit !tre administré à la dose pr~onisée et par chacune des voies d'administration recommandées à des animaux appartenant à toutes les espèces et cat6gories auxquelles il est destiné. Les animaux doivent être placés en observation et les signes de réaction locale ou systémique recherchés. Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l'injection doivent, le cas échéant, etre effectuées après la mort de l'aniiQal. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent !tre consignés. Les animaux doivent être maintenus en observation et soumis à des examens jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus prévisible, la période d'observation et d'examens devant toutefois durer 14 jours, au moins, après l'administration. 2. Innocuité de l'administration d'une surdose Une surdose de médicament immunologique vétérinaire doit être administrée par chaque voie d'admin~tion préconisée à des animaux appartenant aux espèces cible les plus sensibles. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de perfonnances, sont consignés. · Les animaux sont maintenus en observation et soumis à des examens pendant les 14 jours suivant l'administration au moins. 3. lnnocuité de l'administration réitérée d'une dose L'administration réitérée d'une dose peut être exigée afin de mettre à jour tout effet indésirable susceptible d'apparaître dans ce cas. Ces essais doivent être pratiqués sur l'une des espèces cible les plus sensibles en utilisant la voie d'administration recommandée. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés pendant 14 jours au moins après la dernière administration. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de perfonnances, doivent être consignés. 4. Étude de la fonction reproductrice Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée chaque fois que cenaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteUr de risque. La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée et les voies d'administration recommandées. Il faut, en outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets tératogènes et abortifs. Cette étude peut être intégrée aux essais d'innocuité décrits au point 1. 109 S. Examen des fonctions immunoJogiqqes Si le médicament immunologique vétérinaire en question risque d'avoir un effet nocif sur la ~nse immunitaire de l'animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder de 92/18/CEE art. 1) à des essais appropri6s sur les fonctions immunologiques. (adapté) 811852/CEE annexe (modification résultant 6. Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants 6. 1. Diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin La diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l'espèce de destination doit etre étudiée en utilisant la voie d'administration préconisée avec laquelle le risque de diffusibilité est le plus élevé. Il peut, en outre, etre nécessaire d'étudier la diffusibilité de la souche à des espèces auxquelles le médicament n'est pas destiné mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivanL · 6. 2. Dissémination dans le corps de l'animal vacciné L'organisme utilisé comme vaccin doit etre recherché dans les fèces, l'urine, le lait, ainsi que dans les sécrétions nasales, entre autres. En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l'animal en insistant sur les endroits dans lesquels s'effectue préférentiellement la réplication de l'organisme en question. Ces études doivent être pratiquées dans le cas des vaccins vivants destinés à la protection d'animaux d'élevage contre des maladies zoono~ques bien établies. • 6. 3. Réversion vers l'état de virulence des vaccins anénués La réversion vers la virulence doit etre étudiée sur un matériel provenant du passage entre la semence souche et le produit final au niveau duquel l'organisme est le plus faiblement atténué. La vaccination initiale doit être effectuée en choisissant la voie d'administration préconisée pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. Il convient d'effectuer ensuite une série d'au moins 5 passages sur des animaux de l'espèce cible et, si une déficience au niveau de la réplication de l'organisme rend cela techniquement impossible, on effectuera le plus grand nombre possible de passages. Si nécessaire, une propagation in vitro de l'organisme peut être effectuée entre deux passages in vivo. Les passages sont réalisés en choisissant la voie d'administration recommandée pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. 6. 4. Propriétés biologiques de la souche utilisée comme vaccin D'autres essais peuvent. être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiqu~s intrinsèques de la souc:h~ utilisée comme vaccin (par exemple le neurotropisme ). 6. 5. Recombinaison ou réarrangement génomique des souches La probabilité qu'il se produise une recombinaison ou un réarrangement génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d'autres souches doit être examinée. llO 7. Étude des résidus Il n'est généralement pas nécessaire d'6tudier les résidus dans le cas des médicaments immunologiques vétérinaires. Toutefo~ lorsque des adjuvants et/ou des conservateurs de 92/18/CEE art. 1) entrent dans la fabrication du médicament eri question, il faut tenir compte du fait qu'il est possible qu'un résidu quelconque persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus doivent, le cas échéant, etre étudiés. De surcroît, dans le cas des vaccins vivants dirigés contre des maladies zoonotiques, il faut, en plus des études décrites au point 6. 2, déterminer les résidus à l'endroit de l'injection. (adapt6) 81/852/CEE annexe (modification résultant Un délai d'attente doit etre proposé, dont le bien-fondé doit etre apprécié en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus. 8. Interactions Toute interaction connue avec d'autres produits doit être indiquée. D. É1UDES SUR LE TERRAIN Sauf justification,. des données issues d'études sur le terrain doivent être présentées à l'appui des recherches effectuées en laboratoire. E. ÉCOTOXICITÉ L'étude de l'écotoxicité d'un médicament immunologique vétérinaire a cqmme double objectif d'évaluer ses effets nocifs éventuels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent pennettre de réduire ces risques. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament immunologique vétérinaire autre que les demandes déposées confonnément aux dispositions des articles 12 paragraphe 3 pointj) et 13 paragraphe 1. 111 -Cette ~valuation doit normalement ètre réalisée en deux ~tap:s. La première étape de l'~valuation doit être réalisée danS tous les cas. L'expérimentateur doit estimer r~tendue 6ventuelle de l'exposition. à l'environnement du produit, de ses de 92/l 8/CEE art. l) substances actives ou de ses m~tabolites appropriés, en tenant compte: (adapté) 81/852/CEE annexe (modification résultant des espèces-cibles et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement collectif ou individuel des animaux), du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe direc:tement dans des 6cosystèmes, de l'excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l'environnem~t par les animaux ttaités; de leur persistance dans ces excrétions, de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés. Si les conclusions de la première étape font apparaitre une exposition éventueJie de l'environnement au produit, le demandeur doit procéder à la seconde étape au cours de laquelle il évalue l'écotoxicité éventuelle du produit Il doit à cet effet étudier l'étendue et la durée de l'exposition de l'environnement au produit et les renseignements relatifs à ses propriétés physiques/chimiques, phannacologiques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par cette directive. A chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complémentaires doivent etre effectuées sur l'impact du produit (sol, cau, air, systèmes aquatiques, organismes auxquels le médicament n'est pas destiné). · Ces recherches complémentaires portant, selon le médicament immunologiquc vétérinaire ct/ou les substances actives et/ou les métabolismes excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de la directive 671548/CEE ou, lorsqu'une fmalité n'est pas couverte adéquatement, à l'aide d'autres méthodes reconnues à l'échelle internationale. Le nombre d'essais réalisés ct les types d'essais choisis, ainsi que les critères d'appréciation des résultats, dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. les cas, sur (8) 112 HUITIÈME PARTIE ESSAIS D'EmCACITÉ A. INTRODUCTION 811852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) 1. Les essais décrits dans cette partie ont pour objet. de démontrer ou de conflmler l'efficacité ·du médicament immunologique vétérinaire. Toutes les revendications présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l'utilisation du médicament doivent atre confinnées par Je résultat des essais spécifiques mentionnés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. 2. Les renseignements et documents qui doivent etre joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché, en vertu des articles 12 paragraphe 3 pointj) et 13 paragraphe 1, sont présentés conformément aux dispositions suivantes. 3. Tous les essais cliniques vétérinaires doivent Stre effectués en suivant un plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie. Ce plan doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-Stre des animaux soumis à l'essai doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais. Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière systématique à l'organisation et à la conduite de l'essai, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais cliniques, sont exigées. 4. Avant le début de l'essai, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté. Le propriétaire de l'animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la documentation de l'essai. S. À moins -que l'essai ne soit' conduit en aveugle, les dispositions des articles 58, 59 et 60 s'appliquent par analogie aux préparations destinées à des essais cliniques vétérinaires. Dans tous la mention "pour essais cliniques vétérinaires uniquement" doit être appliquée sur l'étiquette d'une manière visible et indélébile. les cas, B. PRESCRIPTIONS GÉNÉRALES 1. Le choix des souches utilisées comme vaccin doit être justifié par des données épizoologiques. 2. Les essais d'efficacité pratiqués en laboratoire doivent être des essais contrôlés comportant des animaUx témoins non traités. 113 D'une manim générale, des essais effectués dans les conditions d'utilisation, comportant 81/852/CEE notamment des animaux œmoins non traités, sont présentés à l'appui des essais effectués annexe en laboratoire. (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) Tous les essais doivent etrC d6crits d'une manière suffisamment détaillée pour être reproductibles dans des essais témoins pratiqués à la demande des autorités compétentes. L'expérimentateur doit démontrer la validité de toutes les méthodes utilisées. Tous les résultats seront présentés de la manière la plus précise possible. Tous les résultats obtenus doivent être consignés, qu'ils soient favorables ou défavorables au demandeur. 3. L'efficacité d'un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d'espèce cible, et chaque voie d'administration en appliquant le mode d'administration préconisé. L'influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l'efficacité d'un vaccin doit êtrç appréciée d'une manière appropriée. Toute revendication relative au commencement et à la durée de la protection doit être étayée par des essais. 4. Pour les médicaments immunologiques vétérinaires plurivalents et les associations médicamenteuses, l'efficacité de chacun des composants doit être démontrée. S'il est préconisé d'administrer le médicament en association avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il faut prouver leur compatibilité. S. Chaque fois qu'un médicament fait panie d'un plan de vaccination. recommandé par le demandeur, l'effet activateur ou amplificateur ou la contribution du produit à l'efficacité du plan dans son ensemble doit être démontré. 6. Il faut utiliser une dose correspondant à la quantité de produit préconisée dans le mode d'emploi et dont le titre ou l'activité est minimal qui fait l'objet de la demande d'autorisation. 7. Les échantillons sur lesquels sont pratiqués les essais d'efficacité doivent être prélevés dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. 8. Pour les médicaments immunologiques vétérinaires administrés à des animaux à des fms de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il convient d'interpréter les réactions au produit C. ESSAIS DE LABORATOIRE 1. L'efficacité du médicament doit en principe être démontrée dans des conditions de laboratoire bien définies, en effectuant sur l'espèce cible une provocation après administration du médicament les conditions d'utilisation préconisées. Les conditions dans lesquelles est réalisée la provocation doivent, dans la mesure du possible, reproduire les conditions naturelles de l'infection, par exemple pour ce qui est de la quantité d'organismes administrés et de la voie d'administration de la provocation. immunologique vétérinaire dans 2. Si possible, le type de réaction immun1taJre (à médiation cellulaire/humorale, locale/générale, classe d'immunoglobulines) induite par l'administration du médicament immunologique vétérinaire à l'animal de destination par la voie d'administration recommandée doit être indiqué et documenté. 114 D. ÉTUDES SUR LE TERRAIN 1. Sauf justification, des données issues d'études sur le terrain sont présentées à l'appui des recherches effectuées en laboratoire. 2. Lorsque les essais de laboratoire ne parviennent pas à faire apparaître l'efficacité du produit, la seule conduite d'essais sur le terrain peut être acceptable. 81/852/CEE annexe (modification résultant de 92/18/CEE art. 1) (adapté) NEUVIÈME PARTIE RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS RELATIFS AUX CONTRÔLES D'INNOCUITÉ ET AUX ESSAIS D'EmCACITÉ DES MÉDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES vtTÉRINAIRES A. INTRODUCTION Comme dans tout travail scientifique, le dossier des études relatives à l'innocuité et à l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet et précisant les contrôles effectués conformément aux septième et huitième parties, suivie d'un résumé accompagné de références bibliographiques. Si l'un des contrôles ou des essais énumérés dans les septième et huitième parties fait défaut, une justification doit être fournie. B. ÉTUDES DE LABORATOIRE Pour toute étude, il faut présenter: 1) un résumé; 2) le nom de l'organisme qui a réalisé l'étude; 3) un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d'environnement ct d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de gennes pathogènes spécifiques et/ou d'anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le plan et les dates d'administration et une description des méthodes statistiques utilisées; 4) pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non; 115 S) tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les 811852/CEE moyennes et les écarts types}, favorables et défavorables. Les données doivent !tre annexe suftlsamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les données brutes doivent de 92/18/CEE art. 1) être présentées sous fonne de tableau. À titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotoY. Phies, etc. ; (adapté) (modification résultant 6) la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables; 7) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de ~ette interruption; 8) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée dans la programmation des essais, et la variance entre les résultats; 9) l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes; 10) toutes précisions sur les médicaments (autres que celui mis à l'essai), administrés au cours de la période d'examen; 11) une discussion objective des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament. C. ÉTIJDES SUR LE TERRAIN Les renseignements concernant les études sur le terrain doivent· être suff1samment détaillés pour pennettre de fonnuler un jugement objectif, ils doivent comporter: 1) un résumé; 2) le nom, l'adresse, la fonction et les qualifications de l'expérimentateur responsable; · 3) le lieu et la date du traitement effectué, le nom et l'adresse du propriétaire du ou des animaux; 4) un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie, du plan et de. la dose d'administration, des catégories d'animaux, de la durée de la période d'observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l'administration; 5) pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non; 6) l'identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon le cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiologique; 116 7) une b~ve description du mode d'élevage et d'alimentation, faisant état de la nature et 811852/CEE de la quantité des additifs contenus dans la nourriture; annexe (modification résultant 8) tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou de 92/18/CEE art. 1) résultats (avec les moyennes et les écarts-types); lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels doivent 6tre indiqués; (adapté) 9) toutes les observations cliniques et les résult;Us d'études, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d'essais objectifs d'activité nécessaires à l'appréciation du médicament; Jes méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés; 1 0) les incidences sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lactation, fécondité}; 11) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; 12) la nature, la fréquence et la durée des effets indésirables observés; 13) l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes; 14) toutes précisions sur les médicaments (autres que celui mis à l'essai), administrés avant ou pendant la réalisation du contrôle ou au cours de la période d'examen; une description détaillée de toute interaction observée; 15) une discussion objective des résultats obtenus, renfennant des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament. D. CONCLUSIONS GÉNÉRALES Des conclusions générales concernant les contrôles et essais effectués confonnément aux septième et huitième parties doivent être formulées. Elles doivent contenir une discussion objective. concernant tous les résultats obtenus et aboutir. à une conclusion sur l'innocuité et l'efficacité du médicament immunologique vétérinaire. tous E. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES Les références bibliographiques citées dans le résumé visé à la section A doivent faire l'objet d'une liste détaillée. 117 ANNEXE II PARTIE A Directives abrogées, avec: leun modifications suc:c:essives (visées à l'article 98) Directive 81/85 1/CEE du Conseil (JO L 317 du 6. 11. 1981, p. 1) Directive 90/676/CEE du Conseil (JO n° L 373 du 31. 12. 1990, p. 15) Directive 90/677/CEE du Conseil (JO n° L 373 du 31. 12. 1990, p. 26) Directive 92f74/CEE du Conseil (JO noL 297 du 13. 10. 1992, p. 12) Directive 93/40/CEE du Conseil (JO n° L 214 du 24. 8. 1993, p. 31) Directive 81/852/CEE du Conseil (JO L 317 du 6. 11. 1981, p. 16) Directive 87/20/CEE du Conseil (JO n° L 15 du 17. 1. 1987, p. 34) Directive 92/18/CEE du Conseil (JO n° L 97 du 1 O. 4. 1992, p. 1) Directive 93/40/CEE du Conseil 118 PARTIEB Liste d~ délais de transposition en droit national (visés à l'article 98) Directive Date limite de transposition Directive 81/85 1/CEE Directive 811852/CEE Directive 87 flO/CEE Directive 90/676/CEE Directive 90/677/CEE Directive 92118/CEE Directive 92174/CEE Directive 93/40/CEE 9 octobre 1983 9 octobre 1983 t• juillet 1987 t•,janvier 1992 1er janvier 1992 1er avril 1993 31 décembre 1993 1er janvier 1995 1er janvier 1998 (art. 1. 7) 119 Présente directive art. 1 points 1 et 2 art. 1 point 3 art. 1 point 4 art. 1 points 5 et 6 art. 1 point 7 art. 1 point 8 art. 1 point 9 art. 1 points 10 A 13 art. 1 point 14 art. 1 point 1 5 art. 1 point 16 art. 2 art. 3 point 1 al. 1 art. 3 point 1 al. 2 ·art. 3 point 2 ANNEXE Ill TABLEAU DE CORRESPONDANCE Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 1 points 1 et 2 art. 1 par. 1 art. 1 par. 2, 2e tiret art. 1 point 3 art. 1 par. 1 art. 1 par. 2, 3e et 4e tirets art. 1 par. 2 art. 1 art. S al. 3, point 8 art. 42ter art. 50 bis par. 1 al. 2 art. 16 par. 1 art. JB par. 1, note de bas de page art. 2 par. 1 art. 2 par. 2 1er tiret art. 2 par. 3 - - - - - - - art. 1 par. 3 120 Présente directive art. 3 points 3 et 4 art. 3 point 5 art. 3 point 6 art. 4 par. 1 art. 4 par. 2 art. 5 art. 6 art. 7 art. 8 art. 9 art. 10 par. 1 et par. 2 al. 1 et 2 art. 10 par. 2 al. 3 art. Il art. 12 par. 1 art. 12 par. 2 art. 12 par. 3 points a) à i) art. 12 par. 3 point j) art. 12 par. 3 points k) à n) art. 13 par. 1 Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 1 points 4 et_ 5 art. 1 par. 1 art. 1 par. 4 1 1 art. 2 par. 1 al. 2 art. 2 par. 2 3e tiret art. 1 point 4 art. 3 art. 4 par. 1 al. 1 art. 4 par. 2 al. 1 art. 4 par. 1 al. 2 art. 4 par. 1 al. 3 art. 4 par. 3 al. 1 art. 4 par. 4 al. 1 et 2 art. 4 par. 4 al. 3 art. 5 al. 1 art. S al. 2 art. 5 al. 3 points 1 à 9 art. 1 al. 1 art. 5 al. 3 point 10 al. 1 art. 5 al. 3 points Il à 14 art. 5 al. 3 point 10 al. 2 121 Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/85 1/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 13 par. 2 art. 14 art. 1 S par. 1 art. IS par. 2 et 3 art. 16 art. 17 par. 1 art. 17 par. 2 art. 17 par. 3 art. 18 art. 19 art. 20 art. 21 art. 22 art. 23 art. 24 a~. 2S art. 26 par. 1 et 2 art. 26 par. 3 art. 1 al. 2 art. 5 bis art. 6 art. 7 art. 8 art. 8 bis art. 9 art. 10 art. 5 ter art. 12 art. 15 par. 2 122 art. 6 art. 1 par. 1 art. 7 par. 3 art. 4 al. 2 art. 8 art. 9 art. 2 par. 3 1 Pr6sente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/85 1/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 27 par. l art. 27 par. 2 art. 27 par. 3 art. 27 par. 4 et 5 art. 28 art. 29 art. 30 art. 31 par. 1 art. 31 par. 2 art. 31 par. 3 art. 32 par. 1 art. 32 par. 2 art. 32 par. 3 art. 32 par. 4 art. 33 art. 34 art. 35 art. 36 art. 37 art. 38 art. 39 art. 14 par. 1 al. 1 art. 14 par. l al. 2 art. 14 par. 2 art. 14 par. 3 et 4 art. 15 par. 1 art. 13 art. Il art. 16 par. 1 art. 16 par. 2 art. 16 par. 3 art. 17 par. 3 art. 17 par. 1 art. 17 par. 2 art. 17 par. 4 art. 18 art. 19 art. 20 art. 21 art. 22 par. 1 art. 22 par. 2, 3 et 4 art. 23 art. 2 123 1 l Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92n4/CEE art. 40 art. 41 art. 42 art. 43 art. 44 art. 4S art. 46 art. 47 art. 48 art. 49 art. SO art. SI art. 52 art. 53 art. 54 art. ss par. 1 art. 55 par. 2 art. SS par. 3 art. 56 art. 57 art. 58 par. 1 à 3 Présente directive art. 23 bis art. 23ter art. 23 quater art. 22 par. S art. 24 art. 2S art. 26 art. 28 par. 1 art. 2~ par. 2 art. 28 par. 3 art. 27 · art. 27 bis art. 29 art. 31 art. 32 art. 30 par. l al. 1 et 2 art. 30 par. l al. 3 art. 30 par. 2 art. 33 art. 43 1 1 1 1 1 art. 3 Dir. 65/65/CEE Dir. 81/85 1/CEE Dir. 81 /852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92n4/CEE 124 art. 58 par. 4 art. 59 par. 1 art. 59 par. 2 art. 59 par. 3 art. 60 art. 61 par. 1 art. ~ 1 par. 2 art. 61 par. 3 art. 62 art. 63 art. 64 par. 1 art. 64 par. 2 art. 65 par. 1 art. 65 par. 2. 3 et 4 art. 66 art. 67 art. 68 art. 69 art. 70 art. 71 art. 72 art. 73 ~- art. 4 art. 2 par. 2 art. 7 par. 2 i art. 47 art. 44 art. 45 art. 47 art. 46 art. 48 al. 1 art. 48 al. 2 art. 48 al. 3 art. 49 al. 1 art. 50 art. 50 bis par. 1 al. 1 et 3 art. 50 bis par. 2, 3 et 4 art. 50 ter art. 4 par. 3 al. 3 art. 1 par. S art. 50 quater art. 4 par. 5 · art. 42 sexies art. 42 bis - - - · - 125 Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81/852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92n4/CEE art. 74 art. 75 art. 76 art. 77 art. 78 art. 79 art. 80 par. 1 art. 80 par. 2 art. 80 par. 3 art. 81 par. 1 art. 81 par. 2 art. 82 art. 83 art. 84 art. 85 a~. 86 art. 87 art. 88 art. 89 art. 90 art. 91 art. 92 art. 42 quater art. 42 qui~quies art. 4 2 sept ies art. 42 octies art. 42 nonies art. 42 decies art. 34 al. 1 et 2 art. 34 al. 3 art. 35 art. 36 art. 37 art. 38 art. 38 bis art. 42 undecies art. 42 duodecies art. 39 art. 2 ter art. 2 bis ~ 126 art. 3 par. 1 art. 3 par. 2 art. 3 par. 3 1 1 art. 4 al. 1 Présente directive Dir. 65/65/CEE Dir. 81/851/CEE Dir. 81 /852/CEE Dir. 90/677/CEE Dir. 92174/CEE art. 93 art. 94· art. 95 art. 96 art. 97 art. 98 art. 99 art. 100 annexe 1 annexe Il annexe Ill art. 42 art. 24 hi. 'i art. 40 et 41 llrl. 4 pllr. 2 lll. 2 - - - - - - - - - - ; art. 5 - - - annexe - - - - - - - - - - - - 127