title: Vorschlag für eine Richtlinie des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Tierarzneimittel - (kodifizierte Fassung)

eurovoc_concepts:
approximation of laws
codification of EU law
marketing
public health
veterinary drug

text: KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN Brüssel, den 08. 09. 1999 KOM(l999) 213 endg. 99/0180 (COD) Vorschlag für eine RICHTLINIE DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES zur Schaffung eines Gem~inschaftskodexes fUr Tierarme~ttel (kodifizierte ·Fassung) (von der Kommission vorgelegt) ·, '•'\ , ·. r-. : ,:. -. -. 1. lm. z,isammcnb. ang mit dem. ,Europa der B~. ~t die. KommiSsion der V ereinfa. chwig und Klarheit des Gemeinsc. häftsrechts große Bcdeutung_bei. ·um dieses dc:m. Bnrgc:rmganglich und verstandlieh zu m8. chezi, indem es ihm· neue · Moglichkeltcn bietet und spezifische Rechte zuerkennt, auf die er sich berufen kann. Aber dieses Ziellwm nicht erreiCht werden, solange es eine zu große Zahl von Vorschriften gibt, die, da sie mehrere Male und. in wesentlichen~ ge!ndert wurden,; zum Teil auf den urspnmglichcn Rechtsakt und zum Teil auf spl!cre Inderode Rechtsakte vemreut sind. Um die jeweils geltenden Vorschriften ausfindig zu machen, muß eine große Zahl von Rechtsakten gesichtet und miteinander vetgl. ichen werden. · -: ~: Daher hangen ÜbersiChtlichkeit und Tran. sparcnz des Gemeinschaftsrechts auch von der Kodifizierung einer bAufig geanderten Regelung ab. 2. Die Kommission hat daher mit Beschluß vom 1. April. I 987 ihre Dienststellen angewiesen, soatestens nach der zehnten Äilderung eines Rechtsakts eine ·konstiMive oder offiziellen Kodifizierung dieses Rechtsaktes vorzunehmen. Die Ko~Il!pission betont, daß es sich dabei um eine. Minelestregel handelt. denn im Interesse der Klarheit und des guten Verstandcisses der Rechtsvorschriften der Gemeinschaft sollten sich die Dienststellen bemOhen, die Texte, ftlr die sie verantwortlich sind, in kO. rzeren Abstanden zu kodifizieren. 3. Die Schlußfolgerungen des Europäischen Rates von Edinb~ vom Dezember 1992 bestatigen dies, indem die große Bedeutung der konstitutiven oder offiziellen Kodifizierung unterstrichen wurde, die whin. sichtlich der Frage, welches Recht zu einem bestimmten Zeitpunkt auf einen spezifischen Gegenstand anwendbar ist, Rechtssicherheit bietet". Bei der Kodifizierung ist das Obliche Rechtsetzungsverfahren der Gemeinschaft uneingeschrankt einzuhalten. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß im Rahmen einer konstitutiven oder offiziellen Kodifizierung keine m. ateric:ll-inhaJtJiche Änderung an den zu kodifizierenden Rechtsakten vorgenommen werden darf, haben sich das Europlisehe Parlament, der Rat und die Kommission in einer interinstitutionellen Vereinbarung vom 20. Dezember 1994 Ober ein beschleunigtes Arbeitsverfahren ftlr die: rasche Annahme kodifizierter Rechtsakte geeinigt 4. Der vorliegende, von der Gencraldirelction ID in Verbindung mit dem Juristischen Dienst ausgearbeitete Kodifizierungsvorschlag( 1) der Richtlinien 81/85 1/EWG des Rates vom 28. September 1981 zur Anglc:ichung der Rechtsvorschriften Ober Tierarz:neimittcl, 811852/EWG des Rates vom 28. September 1981 Ober die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und tierarztliehen oder ldinischen Vorschriften und Nachweise Ober Versuebe mit Tierarzneimitteln, 90/677/EWG des Rates vom 13. Dezember 1990 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinie 81/851/EWG zur Angleichung der Rechtsvorschri. ft. en der Mitgliedstaaten Ober Tierarmeimittel sowie zur Fc:stlegung zusatzlieh er Vorschriften ftlr immunologische Tierarzneimittel und 92n 4/EWG des Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des· Anwendungsbereichs der Richtlinie 81/85 1/EWG zur Angleichung der Rechts- und V c:rwaltungsvorschriftc:n aber Tierarzneimittel und zur F estlegung zusltzlicher Vorschriften ftlr homöopathische Tierarzneimittel nimmt eine: derartige Kodifizierung vor: Die neue Richtlinie ersetzt damit die venchiedenen Richtlinien. die Gegenstand der Kodifi. zierung{2) sind. Der materielle: Inhalt der kodifizierten Rechtsakte wiid dabei" vollstlnd. ig beibehalten. Der Kodi. fi. zicrungsvorschlag vereint somit lediglich die bestehenden Rechtsakte und nimmt nur insoweit formelle Änderungen vor, als diese durch den Kodifizierungsvorgang selbst erforderlich werden. 4a Es wird darauf hingewiesen. daß es zweclcmaßig erschien. die Gelegenheit der Kodifizierung der zuvor genannten Richtlinien zu ergreifen, um der Tatsache: Rechnung zu tragen, daß nach der Verabschiedung der unter Punkt 4 zuletzt genannten Richtlinie die Europlisehe Agentur ftlr die Bcuncilung von Ar:zneimitteln geschaffen wurde. Ferner wird darauf hingewiesen, daß der vorliegende: Kodifizierungsvorschlag betreffend Tierarzneimittel parallel zu dem Kod. iflZic:rungsvorschlag der Rieblinien betreffend Humanarzneimittel erarbeitet wurde. 5. Der vorliegende: Kodifikationsvorschlag wurde: auf der Grundlage der Textfassungen von im Amtsblatt in allen Amtssprachen veröffentlichten Rechtsakten ausgearbeitet Die frühere Nwnerierung der A. rtikel wurde beibehalten, w:ri die Lek:tU. re zu erleichtern: sie ist am Rand angegeben, wahrend die neue Nummer aber den Artikeln steht; beide Numericrungen werden einander in Anhang III der kodifLZierten Richtlinie in einer Entprechungstabelle gegenabergestellt • ( 1) 1m Arbeits-Legislativprogramm 1998. (2) Anhang U Teil A des vorliegenden Vorschlags. 2. (. -. --· --·. -·· -. ~ ·; '. V9fSChlag tnr eine I RICHTLINIE DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes ft1r Tierarmeimittel DAS EURO~ÄISCHEPARLAMENT UND DERRAT DEREUROPÄISCHENUNION- gestützt auf. den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft, insbesondere auf Artikel95, auf V arschlag der Kommission, nach Stellun'gnahme des Wirtschafts- und Sozialansschusses 1, gemaß dem V erfahren des Artikels 251 EG-V ertrag2, in Erwagung nachstehender Gründe: 1. Die Richtli. i:tie 81185 1/EWG des Rates vom 28. September 1981 zur Ailgleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Tierarmei mitiei3, die Richtlinie 811852/EWG des Rates vom 28. September 1981 über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und tierarztliehen · oder klinischen Vorschriften und Nachweise über Versuche mit Tierarmeimitteln4, die Richtlinie 90/677/EWG · des Rates vom 13. Dezember 1990 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Richtlinie "'811851/EWG zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über Tierarmeimittel sowie zur F estlegtmg zusatzlieber Vorschriften immunologische Tierarmeimittel5 Wld die Richtlinie 92174/EWG des Rates vom 22. September 1992 zur Erweiterung des Anwendungsbereichs der Rechts- Richtlinie 81/851/EWG · und zur Festlegung Verwaltungsvorschriften sind zusätzlicher Vorschriften mehrfach in wesentlichen Punkten geändert worden. Aus Gründen der Übersiebt und der Klarheit empfiehlt es sich daher, die genannten Richtlinien zu kodifizieren und zu einem einzigen Text zusammenzufassen. zur der Angleichung über Tierarmeirilittel und fUr homöopathische TierarzneimittelS fllr. 1 ABLC 2 , ABL L 317 'YOID 6. 11. 1911, S. 1. R. ic:htüDic mlea1 piDden durch die Richl. liDic 93140/EWG (ABI. L 214 'YOID 24. I. 1993, S. 31). 4 ABl L 317 'YOID 6. 11. 19&1, S. 16. R. ic:h2tiDic mletzt JdDdcn dun:h die RidllliDie 93/40/EWG. 'ABL L 373 'YOID 31. 12. 1990, S. 26. ' ABL L 297 'YOID 13. 10. 1992, S. 12. 3 · · 2~ ~-~ ~ v_. aur dein Gebiet der·~lhmg · 1. und des V ertliebes von Tierarmeinlitteln inOssen in erster ·Liilie dem ·Schutt --. cfer Volksgesundheit dienen. - -~. - -·. ·. ·. "t • •. • · · ,. *· • •. 111851/EWG. 3. oi~·Ziel muß jedoch mit Mitteln erreicht werden, die die Entwiclc:b. mg der Industrie und den Handel mit Armeimitteln innerhalb der Gemeinschaft nicht hemmen können. · 2. 81/851/EWG. 4. Soweit die Mitgliedstaaten und V erwaltungsvorsc:hriften t1ber Tierarzneimittel besitzen, weichen diese · in. wesentlichen Grundsatzen vOneinander ab; sie behindern den Handel mit Arzneimitteln bmerhalb der Gemeinschaft und wirken sich somit unmittelbar· auf das Funktionieren des Binnenmarktes aus. bestimmte bereits · RechtS- 3. 81/851/EWG (angepaßt) S •. Die Hindernisse mOssen folglich ~itigt werden; zu diesem Zweck ist eine Angleichung cle!' ~inschllgigen Rechtsvorschriften erforderlich. 4. 811851/EWG 3. 90/676/EWG 3. 93/40/EWG (angepaßt) 6. FUr den Schutz der öffentlichen Gesundheit und den freien Verkehr mit Tierarmeimitteln ist es notwendig, daß alle zweckdienlichen Angaben aber die genehmigten von Zusammenfassungen der Merlemale der Erzeugnisse vörliegeri. zugelassenen Tierarmeimittel Form in 7. Mit Ausnahme der Armeimittel, die im ·zentralisierten ·Gemeinschafts- Genehmigungsverfahren vorgesehen. sind, das durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates vom 22. Juli 1993 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren fllr die Genehmigung und Überwachung von Human und Tierarmeimitteln und zur Sc. haffiulg einer Europlisehen Agentur ftlr. die Beurteilung von Arzneimitteln 1 fes~elegt wurde, sollte eine von der zustlndigen Behörde eines Mitgliedstaats ausgestellte Genehmigung ftlr das Inverkehrbringen eines Tierarmeimittels von den zustJndigen Behörden der anderen Mitgliedstaaten anerkannt werden, sofern keine schwerwiegenden Gt1lnde die Annahme rechtfertigen, daß die Genehmigung des beueffenden Tierarmeimittels ein Risiko ftlr die menschliche oder tierische Gesundheit oder die Umwelt darstellen könnte. Im Falle von Unstimmigkeiten zwischen Mitgliedstaaten über die Qualitlt, die Sicherheit oder die Wirksamkeit eines sollte auf Gemeinschaftsebene eine wissenschaftliche Armeimittels Beurteilung der Angelegenheit vorgenommen werd~ die zu einer einheitlichen Entscheidung Qber den strittigen Punkt filhrt, die ft1r die betreffenden Mitgliedstaaten bindend ist. Diese Entscheidung sollte in einem raschen V erfahren erlassen werden, das eine enge Zusammenarbeit zwischen der Kommission und den Mitgliedstaaten sicherstellt · 8. Zu diesem Zweck sollte ein Ausschuß fllr Tierarmeimittel gebildet werden, der der durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 eingesetzten Europlisehen Agentur ft1r die Beurteilung von Armeimitteln angeschlossen ist. 10. 811851/EWG (angepaßt) 1 ABI. L 21-4 wm24. 1. 1993. S. 1. VcronlauDa piDdat durch die Verardlluq (EG) Nr. 649~1 der K". i•sioa (ABL LU wm24. 3. -1991. S. 1). 4. _. • :. ·-. ·. · ······. ,~. ~. :. ·. ~. '\. :·:. -. ~. -/. ~-. ·, ·". 11. · 81/851/EWG 6. 7. 7. 8. 81/85 1/EWG (angepaßt) 81/852/EWG (angepaßt) 81/851/EWG (angepaßt) 81/851/EWG (angepaßt) S. 90/677/EWG 6. 90/677 fEWG 7. 92174/EWG (angepaßt) 8. 92n4/EWG I. -. 9. Die ~orliegende RichtiDiie bildet mri-·eine Stufe bei der V erwirkliclnmg· des freien ~dels tnit. Tierarm. eimitteln; 'b. ierzil können sich·. jedoch neue Maßnahmen unter B~ichtigung der Erfahrungen vor allem des Ausschusses fb:r Tierarineimittel als notwendig erweisen, Ulll die. noch bestehenden Hemmnisse des freien Handels zu beseitigen: · · 10: FtltterungSar2Deimittel fallen nicht unter diese Richtlinie, doch ist es· aus Gr11nden der Offentliehen Gesundheit wie aus wirtschaftlichen Granden erforderlich, die Verwendung von nicht zugelassenen Armeimitteln fbr die Herstellung von Ftltte. nmgsarmeimitteln zu verbieten. 11. Die. Begriffe~ Schldlichkeit und therapeutische 'Wirksamkeit können nur in ihrer wechselseitigen Beziehung geprQft werden und haben nm eine relative Bedeutung, die nach Maßgabe des Standes der Wissenschaft und Unter Berücksichtigung der Zweckbestimmung des Armeimittels beurteilt wird. Aus deti Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Genehmigung fUr das Inverkehrbringen beizufllgen sind, muß. hervorgehen, daß der Nutzen der Wirkung die potentiellen Risiken Oberwiegt 12. Die Genehmigung f\1r das. Inverkehrbringen muß versagt werden, wenn die therapeutische Wirksamkeit des Armeimineis fehlt oder nicht ·ausreichend begründet wird; der Begriff der therapeutischen Wirksamkeit muß im Sinne der vom Hersteller versprochenen W~g verstanden werden. 13. Die Genehmigung f\1r das In verkehrbringen muß auch versagt werden, wenn die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um eine Gefahr ftlr die Gesundheit durch Rückstande auszuschließen. 14. Zur Erlangung einer Genehmigung Inverkehrbringen ·eines immunologischen Tierarmeimittels muß der Hersteller nachweisen, daß er eine stets gleichbleibende Konformitat der Chargen gewahren kann. fl1r das immunologischen Tierarzneimittels 15. Die zustandigen BebOrden sollten ferner ermächtigt werden, die Verwendung eines die· Immunreaktionen der damit behandelten Tiere mit einem einzelstaatlichen oder gemeinschaftlichen Programm zur Diagnose, Tilgung oder Bekämpfung von Tierseuchen unvereinbar ist. zu verbieten, falls 16. Es besteht vor allem die Notwendigkeit, den Verwendern homöopathischer Armeimittel einen eindeutigen Hinweis auf deren hornöopathischen Charakter und auf deren Qualltat · und Unbedenklichkeit zu geben. ausreichende Garantien in bezug 17. Die Vorschriften betreffend Herstellung, Kontrolle und Inspektion der homöopathischen TierarZneimittel müssen harmo$iert werden, um den Handel mit sicheren und hochwertigen Armeimitteln in der gesamten Gemeinschaft sicherzustellen. 5 ·'- 18. ·~chts der ·Besomterh• der homOopathischeD Tierarmeimittel,: wie · etwa ihrer sehr geringen Wirlcstoflkmmmtration, und der· Schwierigkeit ciet. An~· der berkommüchen statistischen Methoden bei klinischen · V ersuchen erscheint ·. es. WOnschenswert, ein. besonderes, verein&chtes Registrierungsverfahren · homöopathischen Almeimittel vorzusehen, die ohne besondere ther8peutische Indikation und in einer ' Darreichungsform und Dosierung, die -ke~ Risiko ftlr das Tier· darstellen, in Verkehr gebracht werden. traditionellen solche tnr 19. Bei· einem homoapathiscllen Tierarmeimiitel, das mit therapeutischen IndikatiOnen oder m einer mit potentiellen Risiken verb'undenen Darreichungsform in V erleehr gebracht wird - wobei diese Risiken mit der zu ~en therapeutischen Wirksamkeit ins Verhl. ltnis zu setzen sind-, mOssen die Qblichen Regeln t1lr die Genehmigung des Inver. lcehrbringens von Tierarmeimitteln angewendet werden. Den Mitgliedstaaten muß jedoch die Möglichkeit gelassen werden, besondere Regehi zur Bewertung der Ergebnisse der Versuche. zur Sicherheit und Wirksamkeit solcher Armeimittel' anzuwenden, die tllr die Verabreichung an Heimtiere und Tiere exotischer Arten bestimmt sind, wobei die Regeln der Kommission mit:zmilen 'ind. 20. Zum besseren Schutz der Gesundheit··von Mensch und Tier und. zur Vermeidung unnötiger Doppelarbeit bei der PrO. t\mg von Antragen auf Genehmigung von Tierarmeimitteln sollten die Mitgliedstaaten systematisch Beurteilungsberichte im Hinblick auf jedes Tierarmeimittel erstellen, das von ümen genehmigt wird, und diese Berichte auf Anfrage austauschen. Darüber· · hinaus sollte es einem Mitgliedstaat möglich sein, die Prüfung eines Antrags auf Genehmigung fUr das Inverlc:ehrbringen eines Tierarzneimittels, das derzeit in einem anderen Mitgliedstaat geprüft wird, im Hinblick auf. die Anerkennung der Entscheidung, zu. der der letztgenannte Mitgliedstaat kommt, auszusetzen. 9. 921741EWG·. (angepaßt) 11. 92!14/EWG (angepaßt) 4. 93/40/EWG. 21. Um den Handel mit Tierarmeimitteln zu erleichtern und um zu verhindern, daß in einem Mitgliedstaat vorgenommene Kontrollen in einem anderen Mitgliedstaat wiederholt werden, sollten ftlr Herstellung und Einfuhr aus Drittländern entsprechende Genehmigungsetteilung · auf die Tierarzneimittel harmonisierte Bedingungen gelten. und 12. 81/851/EWG (angepaßt). · 22. Die QualiW der in der Gemeinschaft hergestellten Tierarmeimittel sollte dadurch garantiert werden, daß eine Obereinstimmung mit den Grundsatzen einer guten Herstellungspraxis tbr solche Arzneimittel unbeschadet ihrer endgültigen Bestimmung vorgeschrieben wird. 7. 90/676/EWG (angepaßt) 23. Mit weiten:n Maßnahmen sollte sichergestellt werden, daß die Vertreiber von Tierarmeimittcln von den Mitgliedstaaten zugelassen sind und in geeigneter We~ Buch geftlhrt wird. · 10. 90/676/EWG 6 ' I- ' 24. Vorscbriften und Protokolle fbt die DurchfUhnmg von. Versuchen mit · Tierarmeimitteln, die. ein wirbames Mittel' zu ihrer Kontrolle und· somit fbr. den · Sc:huiz der Offentliehen Gesimdheit sind, können den Verkehr mit Tierarzneimitteln eritichtem, sofern darin gemeinsame Regeln tllr die Durchftlhrung der Versuche und die Form der ·Angaben und festgelegt werden. Sie· er~ es den zustlndigen Behörden, ihre E"tscheidungen ~ einheitlich gestalteter V ersuche und nach· Maßgabe gemeinsamer Kriterien zu. treffen, ~d somit tragen sie dazu bei, Unterscl;liedliche Beurteilungen zu vermeiden. 25. Außerdem sind. die ·Fille genauer festzulegen, m denen. die Ergebnisse pharmakologisch-toxikologischer V ersuche oder klinischer Untersuchung~ zur Zulassung des Inverkehrbringens eines Tierarmeimittels, das einem neuen Erzeugnis vergleichbar ist, nicht vorzulegen- sind, wobei gies nicht zu Benachteiligungen innovativer Unternehmen ft1hren darf. Im allgemeinen Interesse verbietet es sich jedoch, daß Tierversuche ohne zwingende Gründe wiederholt werden. Gewährleistung 26. Nach der Schaffimg des Binnenmarktes kann auf spe~e Kontrollen zur importierten von ' Tierarmeimitteln nur verzichtet werden, wenn entsprechende Vorkehrungen durch die Gemeinschaft getroffen wurden, um sicherzustellen, daß. die erforderlichen Kontrollen im Exportland durchgeftlhrt werden. aus Drittlindern der Qualltat 27. Eine Regelung und Verbesserung der ZuSammenarbeit und des Informationsaustausches zwischen den Mitgliedstaaten im Hinbück auf die Überwachung von Tierarmeimitteln, j;n. sbesondere die Überwachung von Nebenwirkungen unter normalen Anwendungsbedingungen im Rahmen der nationalen Armeimittel·Überwachungssysteme, ist wünschenswert 28. Zur Verbesserung des Schutzes der öffentlichen Gesundheit ist es erforderlich, vorzuschreiben, daß Lebensmiuel tllr den menschüchen V erzehr in klinischen V ersuchen mit nicht von Tieren stammen dürfen, die Tierarmeimitteln verwendet wmden, ein maximaler Rückstandswert ftlr Rückstände des betreffenden Tierarmeimittels gemlß den Bestimmungen der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 des Rates vom 26. Juni 1990 zur Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens ftlr die ·Fortsetzung von Toleranzen fUr Tierarmeimittelrückstände 1. festgelegt worden ist. sofern· nicht. ,. I ·811152/EWG (~epaßt) 3. + 4. • 6. 90/676/EWG · S. 93/40/EWG 6. 93/40/EWG. 7. 93/40/EWG 29. " Die Kommission sollte ermächtigt werden, die gebotenen Änderungen im Anhang I zu erlasse~ um ihn an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen. 7. 90/677/EWG (angepaßt) 30. Die Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich der in Anhang ll Teil B aufgefllhrten Richtlinien und deren Umsetzungsfristen dürfen durch diese Richtlinie nicht berührt werden - · HABEN FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN: t ABL L 224 YCIIIl 11. I. 1990. S. 1. Vcrardaual ~ ptDdert durch die Vcrarclllaaa (EO) Nr. 1951191 der KOIP"'inion (ABL L 254 VC11D 16. 9. 1991. S. 7). 7 TITEL I BEGRiFFSBESTIMMUNGEN. I Artikel I ·. Im Sinne. dieser Richtlinie bedeutet: 1. Anneispezialit41tm: alle. Armeimittel, die im votBUS hergestellt und unter einer besonderen. Bezeicbmmg und in einer besonderen Aufinachung in den Verkehr gebracht werden. 2. Tierlli'Z1Ulilnittel: alle Stoffe oder StoffznSat!'lmensetzungen,-die als Mittel zur· Heilung Oder zur VerhütuDg tierischer Krankheiten bezeichnet werden; Stoffe oder Stoffznsammensetzungen, die dazu bestimmt sind, im oder am tierischen KOrper zur Erstellung einer lrztlichen Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der tierischen Körperfimktionen angewandt zu werden, gelten ebenfalls als Tierar:meimittel. ~ ;/':. ·. 6. 5165/EWG Art. 1 Nr. 1 und 2 (qepaßt) 811851/EWG Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) 3. Vorgefertigte Tierarzneimitte/: 81/851/EWG Art. 1 Abs. 2 nicht der Begriffsbestimmung jedes Tierarmeim. ittel, das im voraus hergestellt und in einer Darreichungsform in deJ:l Verkehr gebracht wird, die ohne V erlnderung gebrauchsfertig ist. ft1r Armeispezialitlten entsprechende zweiter Gedankenstrich 4. Stoffe: alle Stoffe jeglicher Herkunft, und zwar - menschlicher Herkunft, wie z. B. : menschliches Blut und daraus gewonnene Erzeugnisse; - tierischer Herkunft, wie z. B. : 65/65/EWG Art. 1 Nr. 3 81/851/EWG Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) Mikroorganismen, ganze Tiere, Teile von Organen, tierische Sekrete, Toxine, durch Extraktion gewonnene Stoffe, aus Blut gewonnene Erzeugnisse; 8 i. '. · Mikroorgimsmen, ~Teile von Pflanzen, Pflanzenselaete; durch Extraktion · gewonnene· Stoffe; ' 65/65/EWG. · Ait. 1 Nr. j·. 81/851/EWG. Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) -- chemischer Herkimft, wie. z. B. : chemische Elemente, natarliche chemische Stoffe und durch. Umsetzung oder auf synthetischem Wege gewonnene chemische. Verbindungen. -, S. V onni. sclnmg ftiT Ffltte:nmgstii'Zneimittel: 811851/EWG Art. 1 Abs. 2 dritter. \md jedes Tierarmeimittel, das im voraus zum Zweck der spateren Herstellung von vierter Gedankenstrich Fnttenmgsarmeimitteln herge$tellt wird. 6. Fütterruigsarmeimittel: jede Mischung aus einem oder mehreren Tierarmeimitteln tmd einem oder mehreren Futtermitteln, die vor dem Inverkehrbringen zubereitet wird und die wegen ihrer vorbeugenden, heilenden oder ihrer anderen Eigenschafteil im Sinne von Nummer 2 ohne · V eranderung ft1r die Verwendung bei Tieren bestimmt ist 7. Immunologische Tieranneimittel: Tierarmeimittel, die den Tieren verabreicht werden, um eine aktive oder passive Immunitlt zu erzeugen oder um den lnmmunitatszustand Z1l diagnostizieren. 8. Homßopathische Tiertirzneimittel: jedes Tierarmeimittel, das nach einem in Ermangelung dessen, nach einem in den derzeitig offiziell gebrauchliehen Pharmakopöen_ der Mitgliedstaaten beschriebenen homöopathischen Zubereitungsverfahren aus Produkten, Substanzen oder Verbindungen, die homöopAthische Ursubstanzen genannt werden, hergestellt worden ist. im Europäischen Arzneibuch oder, Ein homöopathisches Tierarmeimittel kann auch mehrere Wirkstoffe enthalten. 90/677/EWG Art. 1 Abs. 2 92/74/EWG. Art. 1 Abs. 1 9. Wartezeit: Zeit, die nach der letzten V erabreichung des Tierarmeimittels an das Tier unter normalen Anwendungsbedingungen bis zur Gewinnung von Nahrungsmitteln, die von diesem Tier 90/676/EWG Art. 1 Nr. 5) stammen, einzuhalten ist, um zu gewlhrleisten, daß die Rückstande in diesen Nahrungsmitteln die ZUlässigen Höchstmengen gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 nichtüberSchreiten. (angepaßt) 81/851/EWG Art. 5 Abs. 3 Nr. 8 (geändert durch 9 ·. ·!. ; '. - ! · 'lO. )Iebemvirbmg:. ·. · :. ,. 81/851/EWG Art. 42b ·. (geandert' durch. eine Reaktion,· die schldlich und unbeabsi~tigt ist und bei Dosierugen auftritt, wie sie normalerweise bei Tieren zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie von Krankheiten oder 93/40/EWG Art. l Nr. 12). fllr die Anderpngen einer physio~ogischen Funktion ·verwendet werden. ·. 11. Schwerwiegelzde Nebenwif:lamg: eine Nebenwirkung, : die tOdlieh oder lebensbedrohend ist, zu Schldigungen, · ~ lnvaliditlt oder zu einer Behindenmg fWlrt oder bei den behandelten. Tieren standig au. ftreteilde. bzw. lang anhaltende Symptome. hervorruft. · 12. Unerwartete Nebenwir/amg: eine Nebenwirkung, die in der Zusainmenfassung der Merkmale des Tierarmeimittels nicht erwähnt wird. 13. Unerwartete sc,hwerwiegende Nebenwirlcung: eine Nebenwirkung, die sowohl unerwartet als auch schwerwiegend ist. 14. Gr_oßhandel mit Tieranneimitteln: jede Tltigkeit, die den Ka~ den Verbut: die Einfuhr und die Ausfuhr von Tierarmeimitteln umfaßt sOwie jedes andere Handelsgeschäft mit diesen Erzeugnissen gegen Bezahlung oder nicht, unter Ausschluß der Abgabe von Tierarmeimitteln durch den Hersteller selbst; des Einzelhandelsverlcaufs von Tierarzneimitteln durch Personen, denen gemäß. Artikel 66 erlaubt wurde, solche V erkaufe zu tätigen. 1 S. Agentur: Europlisehe Agentw' ft1r die Beurteilung von Arzneimitteln eingesetzt durch die Verordnung (EWG) Nr. 2309/93. 16: Gefahr für die Gesundheit von Mensch und Tier oder fiir die Umwelt: 85/851/EWG Art. 50a Abs. 1 Unterabs. 2 (gelodert durch 90/6761EWG Art. 1 Nr. 27) (angepaßt) 8118511EWG An. l6 Abs. I (gelodert durch 93/40/EWG An. I Nr. 10) (angepaßt) 81/851/EWG Art. I 8 Abs. 1 jede Gefahr, die sich auf die Qualität, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Fußnote Tierarmeimittels bezieht (geändert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0) (angepaßt) 10 ··, TITELn ANWENDUNGSBEREICH Artikell Die Bestimmung~n dieser ~chtlinie gelten fnr· Tierarzneimittel Artikel3 Die Bestimmungen dieser Richtlinie gelten nicht ·ftlr: 1. Ftltteiungsarzneimittel ge~ der Richtlinie 90/167/EWG des Rates 1. ;. \_. ·, 81/851/EWG Art. ·2 Abs. 1 (angepaßt) 81/851/EWG Art. 2 Abs. 2 erster Gedankenstrich (angepaßt). Ftlttenmgsarzneimittel fllr 81/85 1/EWG nur Ftltterungsarmeimittel. hergestellt ·werden, die ilach Maßgabe der vorliegenden Art. 2 Abs. 3 Richtlinie zugel8ssen worden sind. aus Vormischungen (angepaßt) jedoch dnrfen 2. inaktivierte immunologische Tierarzneimittel, die auf der Basis von aus einem Tier 90/677/EWG oder Tieren ein und desselben Tierbestands isolierten pathogenen Organismen Art. 1 Abs. 3 hergestellt und tnr die Behandlung dieses Tieres oder dieses Tierbestands am selben Ort benutzt werden. • ' 3. alle Armeimittel, die in einer. Apotheke nach lrZtlicher Vorschrift fnr ein bestimmtes Tier zubereitet werden (formula magistralis). 4. alle in der Apotheke nach Vorschrift einer Pharmakopöe zubereitete Armeimittel, die fl1r die umnittelbare Abpbe an den Endverbraucher bestimmt sind (formula ofli~inalis ). S. Tierarmeimittel auf Basis radioaktiver Isotope. 65/65/EWG Art. 1 Nr. 4 und S (geandert durch 89/341/EWG Art. 1 Nr. 2) (angepaßt) 811851/EWG Art. 1 Abs. 1 (angepaßt) 811851/EWG Art. 2 Abs. 2 dritter Gedankenstrich 6. die in der Richtlinie 70/524/EWG des Rates2 aufgetuhrten Zusatzstotfe, die den 81185 1/EWG Futtermitteln und Erglnzungstuttermitteln unter den Bedingungen der genannten Art. 1 Abs. 4 Richtlinie beigemengt werden. (angepaßt) · I ABL L 9l Wlll7. 4. 1990. s. 42. 1 ABI. L 270 Will 14. 12. 1970. S. 1; RidldiDic zulazl piDdat clurcb die Ric:bdiaic 91119/EG dir K. ,. ;ssion (ABI. L 96 W~D21. 3. 1991. S. 39). 11 -AI'6bl4 {1) Die Mitgliedstaaten koonen vorseh~. daß diese Richtlinie keme Anwendung findet 90/677/EWG auf nicht inaktivierte immunologische Tieral:meimittc~ die auf der Basis von aus einem Ar. t. 1 Abs. 4 Tier oder Tieren ein und desselben Tierbestands isolierten pathogenen Organismen hergestellt und fUr die Behandlung dieses Tieres oder dieses Tierbestandsam selben Ort· benutzt werden. (angepaßt). ·(2) Die Mitgliedstaaten köanen in. ihrem Hoheitsgebiet tnr Tierarzneimittel, die 8i/851/EWG· ausschließlich fllr Zierfische, Stubenvögel, Brieftauben, Terrariumtiere und Kleinnager · Art. 3. bestimmt sind, Ausnahmen von den Artikeln 5, 7. und 8 zulassen, sofeni diese Armeimittel keine Stoffe enthalten, deren Verwendung eine tierlrzdiche Kontrolle erfordert, und alle V orkehnmgen getroffen worden sind, um eine mißbrluchliche Verwendung dieset Arzneimittel fbr andere Tiere zu verhindern. TITELill INVERKEHRBRINGEN Kapitell Genehmigung fUr das Inv~kehrbringen ArtikelS Ein Tierarmeimittel darf in einem Mitgliedstaat erst dann in den Verkehr ge~ht werden, wenn von der zustlndigen Behörde dieses Mitgliedstaats nach dieser Richtlinie eine Genehmigung 1Ur das Inverkehrbringen erteih wurde oder wenn eine Genehmigung fUr das lnverkehrbringen nach der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 erteilt wurde. 81/851/EWG Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 1 (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. I (angepaßt) Artikel6 Das Inverkehrbringen eines Tieralmeimittels, das zm Verabreichung an Tiere bestimmt ist, die fUr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werde~ darf nur genehmigt werden, wenn die in dem Tierarmeimittel enthaltenen Wirkstoffe in Anhang I, ll oder m der Verordnung·(EWG) Nr. 2377/90 aufgenommen sind. 81/851/EWG Art. 4 Abs. 2 Unterabs. I (gelndert durch · 90/676/EWG Art. 1 Nr. 4) (angepaßt) Artikel7 Wenn die gesundheitlichen V erhlltnisse es erfordern, kann ein Mitgliedstaat das loverkehrbringen oder die Verabreichung von Tierarzneimitteln genehmig~ die von einem anderen Mitgliedstaat gem. lß dieser Richtlinie genehmigt worden sind. 81/851/EWG Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 2 (geändert durch 90/676/EWG Art. I Nr. 4) (angepaßt) 12. ( '. r. I '. ArtikelS. -- , Im Falle einer schwerwiegenden Epidemie kOriDen cüe Mitgliedstaaten in. Ermangelung 811851/EWG angemessener Armeim. ittel vorllufig die Verwendung immunologischer Tierarmeimittel Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 3 ohne Genehmigung tnr das Inverkehrbringen gestatten,· nachdem sie die Kommission im e~lnen Ober die Verwendungsbedingungen informiert haben. (gelnderi durch 90/676/EWG Art. I Nr. 4) · Artikel9 Ein Tierarmeimittel darf Tieren erst verabreicht werden, wenn die- Genehmigung fbr das ist; ausgenommen sind Tierarmeimittelversuche · gemlß Inverlcehrbringen erteilt Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j}, die von den zustlndigen innerstaatlichen Behörden gebilligt werden, nachdem sie gemlß den geltenden eiÜzelstaatlichen Rechtsvorschriften mitgeteilt oder zugelassen wurden. "8 1/85 1/EWG Art. 4 Abs. 3 Unterabs. 1 (geandert durch 90/676/EWG Art 1 Nr. 4) (angepaßt) ArtikellO (1) Für den Fall, daß es kein zugelassenes Arzneimittel fl1r die Behandlung einer. Erkrankung gibt, können die Mitgliedstaaten, insbesondere um den betreffenden Tieren unzumutbare Leiden zu ersparen, ausnahmsweise zulassen, daß folgende Tierarzneimittel einem Tier oder einer kleinen- Gruppe von Tieren eines bestimmten Betriebs von einem Tierarzt oder unter seiner direkten persönlichen Verantwortung verabreicht werden: 81/851/EWG Art. 4 Abs. 4 Unterabs. 1 und2 (geändert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 4). (angepaßt) a) ein Tierarmeimittel, das in dem betreffenden Mitgliedstaat kraft der vorliegenden Richtlinie oder kraft der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 tnr eine· andere Tierart oder ftlr dieselbe Tierart, aber ftlr eine andere Krankheit mgelassen ist; oder, b) wenn es ein Arzneimittel nach Buchstabe a) nicht gibt , ein Armeimittel, das in dem betreffenden Mitgliedstaat kraft der Richtlinie [65/65/EWG] oder kraft der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 beim Menschen ~ei'wendet werden darf; oder, c) wenn es ein Arzneimittel nach Buchstabe b) nicht. gibt, im Rahmen der Rechtsvorschriften des· betreffenden Mitgliedstaats ein Tierarmeimittel, das von einer nach einzelstaatlichem Recht hierzu befugten Person fallweise nach tierärztlicher Verschreibung mbereitet wird. Im Sinne von Unterabsatz 1 sind mit der Formulierung "einem Tier oder einer kleinen Gruppe von Tieren eines bestimmten Betriebs" auch Heimtiere erfaßt; fllr exotische Tierarten und Kleintierarten, die nicht zur NahrungsmittelerzeUgung dienen, ist dieser Ausdruck 'flexibel ausmlegen. 13. ·:. •. ·_. : -~. · ~·. -. :. :~ - """. · •. I ··. ·. :. ··. '. ;··· ·•. ·. ·, 0. -. ': ; ~. · ~~-. '. ··~. ··. ·~. ·. ;. ·. ~·. :. ':""". ; ·. ~··. -. ·. -. -. cl) Die BestßDmung~_von Absatz 1. Sind. anwendbar, sob das ~inrittel Tieren verabreicht wird, ~ fltr die HetStellmig von Lebensmitteln verwendet w~ Jiur Stoffe·. ~-· die in einem TiCrarmeimittel. endullten. sind, das m ·dem. belreifenden _ · Mitgliedstaat tbr solche Tieren zuge1asseli ist,: Und der verantwortliche T i -_muß eine angemessene Warte%eit tnr Tiere, die tnr die H~llung von Lebensmitteln ~ wc:rdcn, festlegen, um -sicherzuStellen, daß die von den ·behandelten Tieren geWonnenen Nahrtm~ittel keine fllr die Verbraucher geahrlichen Rnckstande enthal~. Sl/851/EV{G Art 4 Abs. 4. Unterabs. l und 2. - · (gd. Ddert durch 90/676/EWG. Art. 1 Nr. 4) · ·(angepaßt). Sofern. Dicht auf dem Arzneimittel eine Wartezeit fnr die bettetrenden Tierirten angegeben ist, darf die festgelegte Wartezeit folgende zeitrlum~_ niC?ht unterSchreiten: Eier Milch Fleisch von Geflügel und SIUgetieren, einschließlich Fett und Abfllle Fleisch von Fischen 7Tage 7Tage 28 Tage 500 Wassertemperaturgrade • Anzahl der Tage Handelt es sich jedoch um ein homöopathisches Tierarmeimittel, bei dem der Wirkstoff 92n4/EWG in einer Ko~tration ist, die einen Teil pro einer Million nicht übersteigt, so wird die Art. 1 Abs. 2 Unterabs. 2 Wartezeit im Sinne von Unterabsatz 2 aufNull herabgesetzt. (angepaßt) Artikel li Der Tierarzt fl1hrt tlber das Datum der Untersuchung der Tiere, Name UDd Anschrift des 81185 1/EWG Eigners, die Anzahl der behandelten Tiere, die Diagnose, die verschriebenen Art. 4 Abs. 4 Unterabs. 3 Medikamente, die verihreichte ·Dosis, die Behandhmgsdauer und die empfohlenen Wartezeiten zuständigen Behörden mindestens drei Jahre lang zur Konttolle zur Verfllg1mg zu halten. Die Mitgliedstaaten können diese Verpflichtung auch auf andere Tiere als Tiere, die fbr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, ausdehnen. in geeigneter Weise Buch: Die betreffenden- Unterlagen sind den 90/676/EWG Art. 1 Nr. 4) (geändert dw-ch (angepaßt). Artikelll ( 1) Eine Genehmigung fbr das Inverkehrbringen, die nicht unter das in der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 niedergelegte Verfahren fällt, muß bei der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats beantragt werden. (2) Eine Genehmigung ftl:r das Inverkehrbringen kann nur eiiiem in der Gemeinschaft niedergelassenen Antragsteller erteilt werden. 81/851/EWG Art. 5 Unterabs. 1 (geandert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 5) (angepaßt) 811851/EWG Art. 5 Unterabs. 2 (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr,3). (angepaßt) 14 ;. ~· ·, ·,. :-. ·. -~. ,·. (3) Dein ·Abtr2g sind folgende ADgiben und Umerlageli nach. Maßgabe von Anhang I. ~ (. beimftigen:. a) ·Name oder Firma und · AnSchrift oder Firmensitz. · des Aßtragstellers. und, gegebenen&lls, des jeweiligen H~llers bzw. der jeweiligen Hersteller und des. · Herstellungsorts bzw. der Herstellungsorte;. 81185. l1BWG ·. M S UnterabS. l Nr. i bis 9 · (geludert durch 90/676/EWG. Art. 1 Nr. 5). (angepaßt). • b) Bezeichnung · Tieimmeunittels des. Bezeichnung, auch Herstellemamen, oder. wissenschaftliche ·Bezeichnung oder Formel, auch Verbindung mit einem WareDz. eichen oder dem Herstellemamen);. gebrauchliehe 811852/EWG in Verbindung. mit ein~ Warenzeichen oder. dem Art. 1 Abs. 1 (Phantasiebezeichnung, in +. c) Zusammensetzung des Tierarmeimittels nach Art und Menge. aller Bestandteile in Qblichen Bezeichnungen ohne Verwendung chemischer Summenformeln und, falls vorhanden, mit der von der Weltgesundheitsorganisation -empfohlenen international gebrauchliehen Bezeichnung; · ·. d) Beschreibung der Herstellungsweise; e) Therapeutische Indikationen, Gegenanzeigen und Nebenwirkungen; f) Dosierung tllr die verschiedenen Zieltierarten, Dmeichungsform, Art und Form der Anwendung und Dauer der'Haltbarkeit des Tierarzneimittels; g) gegebenenfalls die GrUnde tllr Vorsichts- und Sicherheitsmaßnahmen bei der Aufbewahnmg des Erzeugnisses, seiner V erabreichung an Tiere und der Beseitigung der Abtllle, zusimmen mit der Angabe der Risiken fUr die · UJ,11welt ·und die Gesundheit von Menschen, Tieren oder Pflanzen, die von dem ~ukt ausgehen können; h) Angabe der Wartezeit. Erforderlichenfalls unterbreitet der Antragsteller ein~ mit · Grtmden versehenen Vorschlag tllr den Toleranzwert fllr die Rnckstlnde, der ohne Getl!hrdung des Verbrauchers in Nahrungsmitteln akzeptiert werden kOnnte, sowie Verfahren fllr Routineanalysen, die von den zustlndigen Behörden zm Ermittlung der Rückstände angewendet werden können; i) Beschreibung der vom. Herstell~ angewandten Kontrollmethoden (qualitative und quantitative Analyse der Bestandteile und des Fertigerzeugnisses, Sonderproben, z. B. Prüfung auf Keim- und Pyrogenfreiheit, Untersuchungen des Gehalts an Schwermetallen, Haltbarkeitsproben, biologische Untersuchungen, Prüfung der Toxizität und Kontrolle det Zwischenprodukte); · -. 15. ·:· '_. ;: :,-·~ r ·. :. ·. ·~··. ; • •. ·. •• -·. ·" ) , •. •. j) ; t:r!~ v~ Versuchen. -- (' ,. , '·. ·. ,'. _:_ physikalisch-chemischer, biologischer oder mikrobiol~gischer Art, - - taxikolo~er Ünd pharmakologischer Art, ·klinischer Art; k) eine Zns8!Jim~ der Merlanale des Tierarmeimittels in Übereinstimmung mit Artikell4, ein oder mehrere Muster oder Verlcaufsmodelle des Tierarzneimittels und der PacJompbeilage; 1) ein Nachweis darllber, daß der Hersteller in seinem Land di~ Genehmigung. zur }Jerstellung von Tierarmeimittel besitzt; m) die Kopie einer Genehmigung fl1r das betreffende Tierarmeimittel in einem anderen Mitgliedstaat oder in einem Drittland, zusammen mit einer Liste der Mitglie~ in denen ein Antrag auf Genehmigung nach dieser Richtlinie geprüft wird; Kopien der Zusammenfassung der vom Antragsteller gemJß Artikel 14 vorgeschlagenen bzw. durch die zustandigen Behörden des Mitgliedstaats gemaß Artikel 25 genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Tierarmeimittels; eine Kopie der vorgeschlagenen Packungsbeilage. sowie Einzelheiten aller Entscheidungen zur V ersagung der Genehmigung, ob in der Gemeinschaft oder· in einem Drittland, und die Gründe ftlr die Entscheidung. Diese Angaben sind in regel. maßigen Abstanden auf den neuesten Stand zu bringen; 81/85ÜEWG ·. Att. 5 Abs. · 3 Nr. 10 Unteribs. I (gcbdert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 5) 811851/EWG Art. 5 Abs. 3 Nr. 11 und 12 {gelndert durch CJ(J/676/EWG Art. 1 Nr. 5) 81/851/EWG Art. 5 Abs. 3 Nr. 13 (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 4) (angepaßt) n) im Falle von Armeimitteln, die neue Wirkstoffe enthalten, welche in Anhang I, n oder m der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 nicht aufgefllhrt sind, ist eine Kopie der bei der Kommission gemJß Anhang V der genannten Verordnung eingereichten Un~rlagen beizubringen. 81/851/EWG Art. 5 Abs. 3 Nr. 14 {gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 5) I (angepaßt) 16 ·'. · -. Ai1ikefl3 (1) Abweichend von Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und 1mbeschadet gewerblicher Sch~te gilt jedoch folgendes: a) · Antra8steller. Der toxikologisch pharmikologischer Versuche ~d klinischer Untersuchungen vorzuleg~ wenn er folgendes nachweist: ist nicht verpflichtet, · die Ergebnisse 81/851/EWG Art. 5 Abs. 3 Nr. l 0 Unterabs. 2 (gelndert durCh 90/676/EWG Art. 1 Nr. 5) (angepaßt) i) das Tierarmeimittel ist grundsätzlich einem Tierarzneimittel vergleichbar, das in dem mit dem Antrag befaßten Mitgliedstaat zugelassen ist, und der ~ der. Genehmigung tbr das Inverlcehrbringen des ursp11lDglichen Tierarmeimittels erkllrt sich damit einVerstanden,. daß zur Prüfung des betreffenden Antrigs die in der Akte Ober das ursp11lDgliche Tierarmeimittel entbaltenen toxikologisch p~ologischen und klinischen Unterlagen zugrunde gelegt werden; ü) der Be~dteil oder die Bestandteile des Tierarzneimittels werden Qbücherweise mit anerkannter Wirkung und ausreichender Sicherheit. medizinisch verWendet, mit detaillierten biblipgraphischen Unterlagen; in der uach sechs Jahren · mindestens Gemeinschaft ili) das Tierarmeimittei gleicht im wesentlichen einem Tierarmeimittel, das seit den Gemeinscbaftsvo~cbriften , zugelassen und in dem Mitgliedstaat, in dem der Antrag gestellt wird, in V erleehr gebracht ist. Dieser Ze~ wird auf zehn Jahre verlangen, wenn es sich um ein technologisch hochwertiges Armeimittel handelt, bei dem das in Artikel 2 Absatz 5 der Richtlinie 87 fl2/EWG des Rates 1 vorgesehene Verfahren angewandt wurde. Ferner kann ein Mitgliedstaat. diese • Frist durch eine einheitliche, alle in seinem Gebiet auf dem Markt befindlichen Armeimittel erfassende Entscheidung auf zehn Jahre verllngern, wenn dies seiner Ansicht nach im Interesse der öffentlichen Gesundheit erforderlich ist. Die Mitgliedstaaten können davon absehen, den -Zeitraum von sechs Jahren Uber den Zeitpunkt hinaus zu verlängern, zu dem. ein Patent zum Sc~ des ursp11lnglichen Arzlieimittels ablauft. b) Enthalten, neue Tierarmeimittel bekannte, aber bisher tnr therapeutische Zwecke noch nicht in Verbindung verwendete Bestandteile, so müssen die Ergebnisse toxikologisch-pharmakologischer V ersuche und klinischer Un~uchungen zu diesen Verbindungen, jedoch keine Unterlagen zu den einzelnen Bestandteilen vorgelegt werden. (2) Bei der Vorlage detaillierter bibliographischer Unterlagen gemäß Absatz 1 811852/EWG Art 1 Abs. 2 Buchstabe a) Ziffer ü) gilt Anhang I sinngemlß. (angepaßt) I ABI. L 1$ -. al7. 1. 1917. s. 31. aafpbobeadun:hclic Ricbdjaic 93141/EWG(ABl Ll14 -. 24. 1. 1993. s. 0). 17 81/851/EWG Art. Sa (gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 6) (angepaßt) Artikcl14 Die Zusammenfassung der Merlanale des Tierarzneimittels enthalt folgende Angaben: 1. Be7. eichmmg des- Tierarzneimittels; 2. die ßlr eine sachgerechte Anwendung des Armeimittcls erforderlichen Angaben zu \Dld quantitativen Zusammensetzung aus. Wirkstoffen und der internationalen der qualitativen Bestandteilen Weltgesundheitsorgailisation · gegebenenfalls Bezeichnungen, anderen&lls die Ublichen oder die chemischen Bezeichnungen; der Hilfsstoffe. Zu empfohlenen verwenden sind von die 3. · Dmeichungsform; 4. pharmakologische Eigenschaften und, soweit diese Angaben ft1r die therapeutische Verwendung zweckdienlich sind, Angaben über die Pharmakokinetik; 5. klinische An~: 5. 1. Angabe der Zieltierarten, 5. 2. Angaben zur Verwendung mit besonderem Hinweis auf die Zieltierarten, 5. 3. Gegenanzeigen, 5. 4. Nebenwirkungen (Hiufigkeit und Schwere), 5. 5. besondere Vorsichtshinweise ftlr den Gebrauch, 5. 6. Verwendung bei Trlchtigkeit und Laktation, 5. 7. Wechselwirkungen mit W echselwirkungen, anderen Medikamenten und andere 5. 8. Dosierung und Art der Verabreichung, 5. 9. Überdosierung erforderlich}, (Symptome, Notmaßnahmen, Gegenmittel) (falls 5. 10. · besondere Warnungen bezüglichjeder Zieltierart, 5. 11. Wartezeit, 5. 12. von der verabreichenden Person zu treffende besondere Sicherheitsvorkehrungen; 18 6. phartnazeutische·Angaben: 6. 1. ·Haupt-Unvertrlglichkeiten,. <. '•. i 81/851/EWG Alt. Sa. (gelndert durch 90/676/EWG Art 1 Nr. 6) 62. Haltbarkeitsdauer, nötigenfälls nach hkonstitution des Armeimittels oder (~) bei erstmaliger ·Öffnung des Behaltnisses, 6. 3. ·besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Aufbewahrung, 6. 4. Art und Inhalt des Behlltnisses, 6. 5. gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen fllr die Beseitigung nicht verwendeter A. rmeimittel oder Abf:llle; 7. Name oder Firma und Anschrift oder Geschäftssitz des Inhabers der Genehmigung fi1r das Inverkebrbringen. ArtikellS treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die (1) Die Mitgliedstaaten Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben h), i), j) und Artikel 13 Absatz 1 aufgefllhrten Art. 6 Unterlagen und Angaben von Sachverständigen mit der erforderlichen fachlichen oder beruflichen Eignung erstellt werden, bevor sie den zuständigen Behörden vorgelegt werden. , in 81/851/EWG. Diese Unterlagen und Angaben sind von den Sachverständigen zu unterzeichnen. (2) Die Aufgabe der Sachverständigen besteht je nach Qnalifik. ation darin: 811851/EWG Art. 7 Abs. 1, 2 und 3 a) die in ihr Fachgebiet fallenden Arbeiten di. U'Chzufllhren (Analyse, Phann. akologie und Unterabs. 1' (angepaßt) ähnliche angewandte Wissenschaften, klinische Untersuchungen) und die erzielten (quantitativen 1md qualitativen) Ergebnisse objektiv zu beschreiben; b) die Feststellungen, die sie gemäß Anhang I gemacht haben, zu beschreiben und insbesondere. folgendes anzugeben: i) der Analytiker: ob das Tierarmeimittel den Allgaben über die Zusammensetzung entspricht, wobei er hierzu alle Nachweise. über die vom Hersteller angewendeten Kontrollmethoden vorzulegen hat; 19. , ;. ·ü) der Pharmakologe sowie der Spezialist mit entSprechender Ko~. _,_. - 81185 iiEWG Art. ·7 Abs. I, 2 und 3 - welche Toxizitlt das Armeimittel hat und welche p~ologischen Unterabs. 1· Eigenschaften festgesteHt ~ I (angepaßt) ~ ob. nach Verabieichung normalen Anvien~gsbedingungen lUld unter Einhaltung der angegebenen Wartezeit. Lebensmittel, die von behandelten Tieren stammen. Rn. ckstlnde enthalten,· di~ die Gesundheit des V erbrauchen geflhrden können; des Tierarmeimittels unter ili) · der Kliniker: ob er bei Tieren, die mit. dem Armeimittel. behandelt wurd~ Wirkungen hat feststellen können, die den. Angaben des Herstellers nach Artikel 12 und 13 Absatz 1 entsprechen, ob das Armeimittel gut vertriglich ist, welche etwaigen Gegenanzeigen und er Dosierung Nebenwirkungen bestehen; empfiehlt und. welche c) die eventuelle Verwendung der in Artikel 13 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ü) genannten bibliographischen Unterlagen zu begründen. (3) Die ausfUhrliehen Berichte der Sachverstandigen sind Teil der Unterlagen, die der Sl/851/EWG Antragsteller den zuständigen Behörden vorlegt. Jedem Bericht ist ein kmzer Lebenslauf Art. 7 Abs. 3 Unterabs. 2 des betreffenden Sachverständigen beizuftlgen. (geändert durch 901676/EWG Art. 1 Nr. 8) 20. ··Kapitei 2. ~. ",. : ;. Besondere Bestimm~en für. hom~pathische Tierarzneimittel. · I • Artibl16 (1) ·Die Mitgli~ wachen dar1lber, daß die in·der Gemeinschaft herlesteilten und 92f74/EWG in V erleehr gebrachten homöopathischen Tierarmeimittel entsprechend. Artikel 17 Art. 6 Absitze 1 und 2, Artikel18 und 19 registriert oder genehmigt sind Jeder Mitgli~ (angepaßt) berücksichtigt in angemessener Weise die bereits von einem anderen Mitgliedstaat erteilten Registrierungen oder Genehmigungen. · (2) Ein Mitgliedstaat hat die Möglichkeit, auf ein besonden:s, ·vereinfachtes Registrierungsverübren ft1r homöopathische Tierarmeimittel im Sinne von Artikel 17 Absätze 1 und 2 zu verzichten. Der Mitgliedstaat teilt dies der Kommission mit Dieser Mitgliedstaat ist dann verpflichtet, in seinem Hoheitsgebiet die Verwendung der von anderen Mitgliedstaaten entsprechend dem Artikel 17 Absatze 1 und 2 sowie dem Artikel 18 registrierten Armeimittel zu gestatten. Artike117 ( 1) Ein besonderes, vereinfachtes Registrierungsverfahren darf nur fbr homoeopathische 92!74/EWG Art. 7 Abs. 1 TierarZneimittel gelten, ~e alle nachstehend aufgetnhrten Vo~etzlmgen ertllllen: ( angepa. 6t) V erabreichung Nahrungsmittelerzeugung dienen; in Heimtiere oder Tiere exotischer Arten. die nicht zur Verabreichung nach dem Europlisehen Armeibuch oder, in Ermangelung dessen, nach den derzeit offiziell gebrauchliehen Pharmakopöen der Mitgliedstaaten; Fehlen einer besonderen therapeutischen Indikation auf dem Etikett oder in den Informationen zu dem Tierarmeimittel; V erdünnungsgrad, der die Unbedenklichkeit des Armeimineis garantiert. Vor allem darf das Armeimittel weder mehr als einen Teil pro Zehntausend der Urtinktur noch mehr als ein Hundertstel der gegebenen&lls in der Allopathie verwendeten kleinsten Dosis enthalten; dies gilt tl1r die Wirkstoffe, bei deren Vorhandensein in einem allopathischen Armeimittelletzteres verschreibungspflichtig wird. Die Mitgliedstaaten legen bei der Registrierung die Einstufung des Armeimittels hinsichtlich seiner Abgabe fest. (2) Die Kriterien und Regeln des Verfahrens gemlß Kapitel 3 sind mit Ausnahme des 92174/EWG Nachweises der therapeutischen Wirksamkeit auf das besondere, vereinfachte Art. 7 Abs. 3 Registrierungsverfahren gemlß Absatz 1 entsprechend anwendbar. ft1r homöopathische Tierarmeimittel (angepaßt) 21. ·(3). Der·Nachweis der th~ WirbaJDkeit· istjedOch. nicht ~ wenn fJlf14iEwG· die hom00p8:1fiischen Tierar. meimittel gemlß Absatz. ·1 des vorliegenden Artikels. Art. 4 Unterabs. 2 registriert ~ gegebeneiüaus gemlß Artikel 16 Absatz 2 Zugelassen sind. (angepaßt) 92n41EWG Art. 8 (angepaßt) Artikel18 Der. Äntrag ·tllr das besondere, vereinfachte Registrienmgsvertahren. ~ sich auf e~e Serie von Anneimitteln · ~ die aus der· b~. deDselben. hoaioopathischen ·. Ursubstanz(en) gewonnen worden sind. Diesem Antrag wird vor allem zum Nachweis der pharmazeutischen Qualitlt und der Einheitlichkeit der Chargen dieser Armeimittel beigetllgt: wissenschaftliche oder sonstige in einer PhannakopOe enthaltCne Bezeichnung der homöopathischen U~stanz( en) mit Angabe der ver5chiedenen zu registierenden. Anwendungsweisen, Darreichungsformen und Verdtmnungen; -. Unterlagen, in denen die Gewimiung ··und die Kontrolle der Ursubstanz(en) beschrieben und deren homöopathischer Charakter anband ·einer entsprechenden Literatur belegt wird; bei homöopathischen Tierarmeimitteln, die biologische Substanzen enthalte~ eine Beschreibung der Maßnahmen, die getroffen wurden, um ihre Freiheit von Krankhe. itsem::gern zu gewlhrleisten; Unterlagen zur Herstellung und Kontrolle · fl1r jede Darreichungsform und Beschreibung der Verdünnung- und Dynamisienmgsmethode; - HerstellungserlaubniS fik die betreffenden Armeimittel; - Kopie der möglicherweise in anderen Mitgliedstaaten fbr dieselben Arzneimittel erhaltenen ·Registrierungen. oder Genehmigungen; eine oder mehrere Proben oder Muster der zu registrierenden handelsUbliehen Armeimittel; Angaben zur Haltbarkeit des Armeimittels. 22 Artikel" 19 :. (1) Die nicht unter Artikel 17 Absatz 1 fallendeD homöopathischen Tierarmeimittel 92fl4/EWG. werden entsprechend Artikel 12 und 13 sowie Kapitel 3 genehmigt. · Art. 9 (angepaßt) (2) FUr die pharmakologischen, toxikologischen und klinischen Versuche mit nicht unter Artikel 17· Absatz 1 fallenden TierarzneiDrltteln tnr Heimtiere· und Tiere exotischer Arten, die nicht der Nahrungsmittelerzeugung dienen, können die Mitgliedstaaten in ihrem Hoheitsgebiet entsprechend · den dort bestehenden Grundsitzen und Besonderheiten der Homöopathie besondere· Regeln einfllhren bzw. beibehalten. Der betreffende Mitgliedstaat tmterrichtet in diesem Fall die Kommission Ober die geltenden besonderen Regeln. ArtikellO Dieses Kapitel ist nicht auf imm~ologische Tierarmeimi~l anwendbar. 92174/EWG Art. 2 Abs. 3 (angepaßt) 23 KAPITEL3 · VERFAHREN ZUR ER TEILUNG PER GENEIDv. UGUNG FÜR DAs INVERKEHRBRINGEN. Artikel 21. (1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßn8lmie. n, um. sicher2:ustellen, daß das V erfahren zm Erteilung einer Genehmigung ß1r ein Tierarmeimittel innerhalb ·von 210 Tagen nach dem Zeitpunkt der gültigen Antragstellung abgeschlossen wird. (2) Stellt ein Mitgliedstaat fest, ·daß ein eingereichter Antrag auf Genelmiiguug eines in einem. anderen Mitgliedstaat geprüft wird, kann er Tierarmeimittels bereits auszuSetzen, um den beschließen, die Beurteilungsbericht abzuwarten, der von dem anderen Mitgliedstaat. gemlß Artikel 25 Absatz 4 erstellt wird ausfllhrliche Prtlfimg des Antrags Der betreffende Mitgliedstaat unterrichtet den anderen Mitgliedstaat und den Antragsteller über seine Entscheidung zur Aussetzung der ausfllhrlichen PrQfimg des betreffenden Antrags. Sobald der andere Mitgliedstaat die Prüfung des Antrags leitet er dem betreffenden abgeschlossen und eine Entscheidung getroffen hat, Mitgliedstaat eine Kopie eines Beurteilungsberichtes zu. 81/851/EWG Art. 8 (gelndert durch 93/40/EWG Art. I Nr. 6) (angepaßt). Artikelll Ein Mitgliedstaat, der gemäß AJtikell2 Absatz 3 Buchstabe m) unterrichtet wird, daß·ein anderer Mitgliedstaat ein Tierarmeimittel genehmigt hat, das in dem betreffenden Mitgliedstaat Gegenstand,eines Antrags auf Genehmigung ist, ersucht unverzQgl. ich die Behörde des Mitgliedstaats, die die Genehmigung erteilt hat, ihm den Beurteilungsbericht gemäß Artikel 25 Absatz 4 zuzuleiten. 81/851/EWG Art. 8a (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 7) (angepaßt) Ionerbalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts erkennt der betreffende Mitgliedstaat entweder die Entscheidung des ersten Mitgliedstaats und die von ihm genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Tierarmeimittels an oder aber er sofern er der Auffassung ist, daß Anlaß zu der Annahme besteht, daß die wendet - Genehmigung des Tierarzneimittels eine Gefahr fl1r die Gesundheit von Mensch und Tier oder fl1r die Umwelt1 darstellt -die in den Artikeln 19 und 33 bis 38 festgelegten · V~nan. · 1 Der Ausdndc. Gcf. abr fbr die Qesuadbcit WD Mcasch UDd Tier oder fbr die Umwelt"" bczicbl sich auf die QualiW. die Sic:i. t. at uad die Widcsamkcit des A. rmcimittds. 24 •. I I ,1:. ~123 Bei der Prnftmg des gem. lß den Artibm 12 und l3 AbSatz 1 gestellten Antnags WrBhrt 81/851/EWG. die zustlndige Behörde eines Mitlliedstaates wie folgt: · Art. · 9 Nr. 1 (angepaßt) 1. Sie hat die Obereinstimmung der eU:. ereichten Un~lagen · Drlt den Artikeln 12 wid 13 Absatz ·1 zu prQfen uDd. auf der_ Gnmdlage ·der voli den Sachv~digen gemlß Artikel 15 Absatze 2 und 3. erstellten Berichte. festzustellen,. ob· die Voraussetzungen. tnr die Erteilung der Genehmigung tnr das Inverkehrbringen erfl11lt. sind. - 2. Sie kann das Tierarmeimittel, seine· Ausgangsstoffe und gegebenemaus seine Zwischenprodukte oder anderen Bestandteile einem staatlichen oder einem· zu diesem Zweck bezeichneten Laboratorium mr Kontrolle vOr-legen und vergewissert sich, daß die geml8 Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe i) vom Hersteller augewandten · und in den Unterlagen beschriebenen Kontrollmethoden ausreichend sind. 81/851/EWG. Art. 9Nr. 2 (gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 9) ' (angepaßt). 3. Sie kann gegebenenfalls vom Antragsteller verlangen, daß er die Unterlagen in bezug auf die in den Artikeln 12 und 13 Absaiz 1 genannten Angaben ergänzt. Macht die zuständige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in Artikel 21 vorgesehen Fristen bis zur Übermittlung der benötigten zusätzlichen Angaben gehemmt. Diese Fristen werden auch tl1r die Zeit gehemmt, die dem Antragsteller gegebenenfalls tl1r mündliche oder ·schriftliche Erldlrungen eiBgeraumt wird. 811851/EWG Art. 9 Nr. 3 (angepaßt) 4. Sie kann verlangen, daß der Antragsteller Stoffe in ausreichenden Mengen mr Verfllgung stellt,. damit das vom Antragsteller gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe h) vorgeschlagene analytische Nachweisverfahren überprüft und im Rahmen der Routinekontrollen ·zur Feststellung von Rückständen der betreffenden Tierarmeimittel angewandt werden kann. 81/851/EWG Art. 9 Nr. 4 (geändert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 1 0) (angepaßt) • 25. Artikel "24. 81/851/EWG Art. i 0 (angepaßt) Die Mitgliedstaaten treffen alle 'zweckdienlichen Maßnahmen: um ~ erreichen, daß: a) die zustlndigen Behbrdexi ilachprO. fen, ob die Hei"Steller und die Einfllhrer von TierarZneimitteln mit Herkunft aus Drittlindern in der Lage sind, die Herstellung unter Beachtung der Angaben nach Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d) durchzufllhren und/oder die Kontrollen· nach den Methoden vorzunehmen, die gemaß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe i) in den Unterlagen beschrieben sind; b) die z. ustlndigen Behörden in begrOndeten AumahmefiWen die Hersteller und die EinfW1rer von Tierarmeimitteln mit Herkunft aus Drittlindern ermlchtigen können, bestimmte Phasen der Herstellung und/oder bestimmte der unter Buchstabe a) vorgesehenen Kontrollen durch Dritte vornehmen zu lassen; in diesem Fall erfolgt die Nachprüfung durch die zustlndigen Beborden auch in diesem Unternehmen. Artikel25 ( 1) Bei der Genehmigung teilt die zustandige Behörde des betroffenen MitgliedStaats dem inhaber der· Genehmigung fllr das Inverkehrbringen die von ihr genehmigte Zusammenfassung der Merkmale des Tierarm~imittels mit. (2) Die zuständige Behörde t:riftt alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die in der Zusammenfassung· enthaltenen Angaben denen bei der Genehmigung. oder später ermittelten Angaben entsprechen. 81/851/EWG Art. Sb (geändert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 5) • (angepaßt) (3) Die zuständige Behörde übermittelt der. Agentur ·eine Kopie der. Genehmigung zusammen mit der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarmeimittels. ( 4) Die zuständige Behörde erstellt einen Beurteilungsbericht und eine Stell•mgnahme zu toxikologisch · dem Dossier hinsichtlich der Ergebnisse von. analytischen, pharmakologischen Tests und klinischen Versuchen mit dem betreffenden Tierarmeimittel. Der Beurteilungsbericht wird aktualisiert, wenn neue Informationen verftlgbar werden, die fllr die Beurteilung der Quali~ Sicherheit oder. Wirksamkeit des betreffenden Tierarmeimittels von Bedeutung sind. 26 Arlibl'26 / '. (1). Die Gene~ fbr das lnvetkehrbringen kann mit der Verpflichtung~·~·. 81/8SIIEWG der Genehmigung fbr das ID. verkehrbringen verbunden werden, auf ®m BehlltDis Art: 12 · und/oder. der lu8eren t. hnhnlhmg und der PacJamgsbeiJage, wenn I~ gefordert wird, ·. weitere wichtige· Hinweise ftlr die Sicherheit Und deJi Gesundheitsschutz zu geben, eiilschließlich der besolideren V orsicbtsmaßnabmen bei der V ei:wendung und andeier Warnungen; die sich aus. den klinischen und pharmakologischen P111fimFn · gemiJ3 Artikel· 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 oder aus der praktischen Erfahrung mit dem Tierarzneimittel, nachdem es. auf dem Markt. angeboten wurde, ergeben. (angepaßt) (2) Die Genehmigung IWm auch mit der Verpflichtung verbm1elen werden, dem Tierarmeimittel einen M8rlcierw:igsstoff zuzusetzen. (3) In Ausnahmetlllen und nach Konsultation mit dem. Antragsteller kann eine 811851/EWG Genehmigung von einer jahrliehen Überprüfung und von bestimmten spezifischen Art. 15 Absatz 2 V erptlichtungen abhlngig gemacht werden, die folgendes beuihalten: (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 9) · -die Durchfllhrung erganzender Studien nach Erteilung der Genehmi~; -. die Meldung von Nebenwirkungen des Tierarmeimittels. Entscheidungen in diesen Ausnahmetlllen dürfen nur aus objektiven und nachpr11fbaren Gründen getroffen werden. ~127 (I) Der Inhaber der Genehmigung ft2r das Inverkehrbringen hat nach Erteilung einer 81/85 1/EWG · G~ehmigung bezUglieh der. Herstellungs- und Überwachungsmethoden nach Artikel 12 Art 14 Abs. 1 Unterabs. 1 Absatz 3 Buchstaben d) und i) den Stand von Wissenschaft und. Technik zu berücksichtigen und die n~twendigen Änderungen vorzunehmen, um die Herstellung und 93/40/EWG Art. I Nr. 8) Überwachung des Tierarmeimittels gemäß den allgemein anerkannten wissenschaftlichen Methoden sicherzustellen. (geändert durch (angepaßt) Diese Änderungen unterliegen der Zustimmung seitens der zustlndigen BehOrde des betroffenen Mitgliedstaats. (2) Auf Ersuchen der zustandigen BehOrde prüft der Inhaber der Genehmigung fllr das loverkehrbringen ferner die in Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe h) vorgesehenen analytischen Nachweisverfahren und schllgt alle ~ BerQcksichtigung der Fortschritte von Wissenschaft und Technik erforderlichen Änderungen vor. (3) Der Inhaber der Genehmigung fbr das Inverkehrbringen hat der zustandigen BehOrde unverzüglich jede neue Tatsache mitzuteilen, die eine Ändenmg der in den Artikeln 12 und 13 Absatz. 1 vorgesehenen Angaben und Unterlagen. oder der genehmigten Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels zur Folge haben könnte. Dies gilt besonders fllr alle Verbote oder Beschrlnlc:ungen, die von der zu. ständigen BehOrde der Staaten auferlegt werd~ in denen das Tienumeim. ittel vermarktet wird, sowie ftlr eine schwerwiegende, unerwartete Nebenwirkung bei den Tieren oder·beim Menschen. 811851/EWG Art. 14 Abs. I Unterabs. 2 undAbs. 2 (geändert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 11) (angepaßt) 27. :. ·,. :. ·. · ' \. ·. '. "· (4) Der jDbabet der. Genehmiguag fDr das Inv~ ft1hrt ·11bcf jede ·~· gewordenC N:ebenwirkurig bei Menschen oder Tieren · Buch. ·Diese BOcher siild. ·mindestens ftmf J~ lang aUfzubewahren und deJ:i zustlndigen auf Wunsch zur v~g zu:·stenen. (S) Der Inhaber der Genehmigung fbr das Inverkehrbringen muß den zustlndigen Behörden zwecks etwaiger Genehmigung tmverzllglich jede Ändermig mitteilen, die er -an den Angaben und Unterlagen nach den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 vornehmen will Artikell8. ,. ·' 81/85. 1/EWG':. Art. 14 Abs. l Untenibs. 2. undAbs. 2 · {gelndert durch. :. 90/676/EWG Art. 1 Nr. 11) (ang. ,Paßt) Die Genehmigung ist ftlnf Jahre gQltig; sie kann auf mindestens drei Monate vor ihrem 811851/EWG · Ablaufen zu stellenden Antrag des Inhabers. und nach Prüfung der Unterlagen mit einer Art. 1 S Abs. 1 Aktualisierung der früheren Angaben fllr jeweils ftlnf Jahre verlängert werden. · (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 9). Artikell9. Die Genehmigung llßt die zivil- und strafrechtliche Haftung des Herstellers und 81185 1/EWG gegebenenfalls des Inhabers der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen unberührt. Art. 13 (angepaßt) Artikel30 (1) Die Genehmigung fllr das In verkehrbringen wird versagt, wenn sich nach ~g 81/85 1/EWG der in den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 aufgeftlbrten Unterlagen und Angaben ergibt: Art. 11 (angepaßt) a) daß das Tierarzneimittel unter den im Genehmigungsantrag angegebenen Verwendungsbedingungen schädlich ist Oder b) die therapeutische Wir~eit des Tierarmeimittels fehlt bzw. vom Antragsteller bei der damit zu behandelnden Tierart nur unzureichend begründet ist oder c) daß das Tierarzneimittel nicht die angegebene. Zusammensetzung nach Art und Menge aufweist oder d) daß die vom Antragsteller angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um in den Lebensmitteln, die von dem behandelten Tier stamme~ Rückstände auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers gefährden könne~ oder daß die Wartezeit ~ichend begründet ist oder e) daß das Tierarzneimittel ftlr eine Verwendung angeboten wir~ die aufgrund anderer Vorschriften der Gemeinschaft verboten ist oder f) daß das Tierarmeimittel eine Gefahr fl1r die ~ffentliche Gesundheit, die V erbraueher oder die Gesundheit der Tiere darstellt Die Genehmigung wird auch versagt, wenn die bei den zuständigen Behörden eingereichten Unterlagen nicht den Bestimmungen der Artikel 12, 13 Absatz 1 und Artikel 15 entsprechen. 28 r KAPITEL4. GEGENSEITIGE ANERKENNUNG DER GENEHMIGUNGEN. '. 'I Artikel31. (1) Um den Erlaß gemeinsamer Entscheidungen der Mitgliedstaaten hinsichtlich der Genehmigung von TierÜzneimitteln auf der Gnmdlage der wissenschaftlichen Kriterien der Qualitlt, Sich~eit 1md Wirksamkeit m erleichtern und um dadurch den freien V erleehr von Tierarzneimitteln innerhalb der Gemeinschaft. zu ~ichen, wird ein Ausschuß tllr Tierarzneimittel, nachstehend "Ausschuß" genannt, eingesetZt. Dieser Ausschuß gehOrt der Agentur an. 81/8S 1/EWG, Art. 16 Abs. 1 · (geludert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0) (angepaßt). (2) Zuslttlich zu den anderen ihm durch das Gemeinschaftsrecht Obertrageneo Aufgaben hat der Ausschuß alle Fragen beZOglieh der Erteilung, Ändenmg, Ausset2ung oder des · Widerrufs von Genehmigungen tllr das lnverlcebrbringen zu prQfen, die ihm nach ·dieser · Richtlinie vorgelegt werden. Er kann ebenfalls jede Frage prüfen, die sich auf V ersuche mit Tierarzneimitteln bezieht. · (3) Der Ausschuß gibt sich eine Geschlftsordn1mg. Artikel3l 81/8S1/EWG Art. 16 Abs. 2 (gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0) + 81/851/EWG Ärt. 2 (angepaßt) 81/851/EWG Art. 16 Abs. 3 (geandert durch 93/40/EWG Art 1 Nr. 10) (1) Der Inhaber der Genehmigung teilt vor Stellung eines Antrags auf Anerlcenn1mg der 81/851/EWG Genehmigung des lnverkehrbringens dem Mitgliedstaat, der die dem Antrag zugrunde Art. 17 Abs. 3 liegende Genehmigung erteilt hat (Referenzmitgliedstaat), mit, daß ein Antrag gemlß dieser Richtlinie gestellt wird, wobei er den betreffenden Mitgliedstaat über etwaige 93/40/EWG Art. I Nr. iO) Ergänzungen zum urspronglichen Dossier 1m. tmichten muß. Der Referenzmitgliedstaat kann von dem Antragsteller alle Angaben und Unterlagen anfordern, die es ihm ermöglichen, die Identität der eingereichten Dossiers zu überprilfen. (geändert durch (angepaßt) Darüber hinaus muß der Inhaber der Genehmigung bei dem Referenzmitgliedstaat, beantragen, daß dieser einen Beurteilungsbericht über das betreffende Armeimittel erstellt oder gegebenenfalls einen ·bereits vorliegenden Beurteilungsbericht aktualisiert. Der betreffende Mitgliedstaat muß den Beurteilungsbericht innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Antrags erstellen bzw. aktualisieren. Zur ·gleichen Zeit, zu der der Antrag gerillß Absatz 2 gestellt wird, muß der Referenzmitgliedstaat, dem von diesem Antrag betroffenen Mitgliedstaat bzw. den davon betroffenen Mitgliedstaaten den Beurteilungsbericht übermitteln. 29 · (2) Um gemaS dem verfahren dieses Kapitels in einem oder mehreren Mitgliedstaaten 811851/EWG · die An~j einer von ·einem Mitgliedstaat erteilten Genehmigung. · ~ das Art. 17 Abs. 1 und 2. ·. Inverkehrbrjngen zu erlangen, muß der Inhaber der GenehDiigung bei den zustandigen BebOrden dei betreffenden Mitgliedstaateri einen Antrag znwnmen mit dem ADpben 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0) und Unterlagett nach den Artikeln. 12 und 13 Absitz 1 und Artikel14 einreichen. Er muß bestltigen, da8 dieses Dossier mit dem von dem Refenmmlitgliedstaat angen0!111111meD Dossier identisch ~ bzw. er muß etwaige Erglnmilgen oder Ändenmgen daran kenntlich machen. Im retzteren Fall muß. er versichern, daß die von ihm geml8 Artikel 14 vorgeschlagene Zusammenfe•sung da' Merkmale. des Armeimittels idtDmsch mit der Zusammenfessung ist, die von· dem Refenmmlitgliedstaat· gemlß Artikel· 25 akzeptiert worden ist. Darober. hinauS muß er versichern, daß alle im Rahmen dieses Verfahreils eingereichten Dossiers identisch sind. · (gelndert durch (angepaßt) \ · " · (3) Der Inhaber der Ge. nehm. igung setzt die Agentur von dem Antrag in Kenntnis, nennt ihr die betreffenden Mitgliedstaaten und die Daten der Einreichung. des Antrags und 11bermittelt ihr eine Kop~e der von. dem Referennnitgliedstaat erteilten Genehmigung. Außerdem sendet er der Agentur Kopien aller Genehmigungen, die von anderen Mitgliedstaaten in bezug auf das betreffende Tierarzneimittel erteilt worden sind, zu und gibt an, ob derzeit in einem anderen Mitgliedstaat ein Antr8g auf Genehmigung. geprO. ft wird. ( 4) Abg~hen von dem Ausnahmefall nach Artikel33 Absatz 1 muß jeder Mitgliedstaat 81185 1/EWG die vom Referenmlitgliedstaat erteilte Genehmigung innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt Art. 17 Abs. 4 des Antrags und des Beurteilungsberichts anerkennen. Er unterrichtet hierober den (gelodert durch Referenzmitgliedstaat, der die erste Genehmigung erteilt hi. t, die anderen vom Antrag 93/40/EWG Art. 1 Nr. 10) bettoffenen Mitgliedstaaten, der Agentur und den Inhaber der Genehmigung fllr das Inverlcebrbringen. (anF. Paßt) Artikel33 (1} Ist ein Mitgliedstaat der Auffassung, daß Anlaß m der Almahme besteht, daß die 81/85 1/EWG Genehmigung ftlr das Inverkehrbringen eines Tierarmeimittels eine Gefahr fbr die Art. 18 Gesundheit von Mensch und Tier oder ft1r die Umwelt darstellen kann, so unierrichtet er. (geändert durch. unverzüglich den Antragsteller, den Referenzmitgliedstaat, alle anderen von dem Antrag· 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0} betroffenen Mitgliedstaaten und der Agentur. Der Mitgliedstaat. muß seine· Grande. eingehend darlegen und angeben, durch welche Maßnab. nten etwaige Mangel des Antrags behoben werden können. (angepaßt) (2) Alle betroffenen Mitgliedstaaten bem. Uhen sich nach Krlften, eine Einigung 11ber die im Hinblick auf den Antrag m treffenden Maßnahmen zu. erzielen. Sie geben dem Antragsteller die Möglichkeit, seine Ansicht mQndlich oder schriftlich vorzutragen. Können die ~edstaaten jedoch innerhalb der in Artikel 32 Absatz, 4 genannten Frist keine Einigung erzielen, so unterrichten sie hiervon unverzllglich die Agentur zwecks Befassung des Ausschusses, um das Verfahren des Artikels ·36 zur Anwendung m bringen. (3} Innerhalb der in Artikel 32 Absatz 4 genannten ·Frist legen die betroffenen Mitgliedstaaten dem Ausschuß eine ausfllhrliche Aufstellung der Fragen vor, Ober die sie keine Einigung erzielen konnten, sowie die Grande ft1r ihre unterschiedliche Auffassung. Eine Kopie dieser Aufstellung ist dem Antragsteller auszuhändigen. ( 4) Sobald er davon untenichtet wurde, daß die Angelegenheit dem Ausschuß Obergeben worden ist, übermittelt der Antragsteller dem Ausschuß unverzllglich eine Kopie der in Artikel 32 Absatz 2 genannten Angaben und Unterlagen. · 30 Ardkel34. Werden tlli ein bestinuittes Tierarmeimittel mehrere Antrage auf Genehmigung tnr das 81/851/EWG Inverkehrbringen gemlß Artikel 12, Artikel 13 Absatz 1 und Artikel 14 gestellt _und Art. 19 haben die Mitgliedstaaten abweichende Entscheidungen bezOglieh der Genehmigung des Tieian:neimittels bzw~ ihrer Aussetzung oder Rncknahme getroffen, so kann jeder 93/40/EWG Art. 1 Nr. 10) Mitgliedstaat, die Kommission oder der ·das Iilverkehrbringen die Angelegenheit an den Ausschuß. verweisen, mn das Verfahren nach Artikel 36 z:ur Anwendung m bringen. Inhabei- der Genehmigung (gelodert durch (angepaßt) fl1r Der betreffende Mitgliedstaat, der Inh8ber der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen. oder die Kommission geben die Frage, mit der der Ausschuß zur Stelhmgnabme befaßt werden soll, deutlich an und unterrichten gegebenerifaUs den Inhaber der Genehmigung. Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung fUr daS Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuß alle verfllgban:n Aiipben in der betreffenden Frage. Artikel35 fUr das Inverkehrbringen können Die Mitgliedstaaten oder die Kommission oder der Antragsteller bzw. der Inhaber einer Genehmigung. in besonderen Flllen von Gemeinschaftsinteresse den Ausschuß mit der Anwendung des Verfahrens nach Artikel36 befassen, bevor sie Qber einen. Antrag auf Genehmigung, über die Aussetzung oder den Widenuf einer Genehmigung bzw. über jede andere Änderung der Bedingungen einer Genehmigung ftlr das. Inverkehrbringen entscheiden, die fl!r erforderlich gehalten wird, insbesondere zur Berücksichtigung der gemaß Titel vn gesammelten Informationen. 811851/EWG Art. 20 (geandert durch 93/40/EWG Art 1 Nr. 1 0) (angepaßt) Der betreffende Mitgliedstaat oder die. Kommission geben die Frage, mit ·der der. Ausschuß-befaßt werden soll, deutlich an und unterrichten den Inhaber der Genehmigung ftlr das Inverkehrbringen. I Die Mitgliedstaaten und der Inhaber der Genehmigung fi1r das Inverkehrbringen übermitteln dem Ausschuß alle verfllgbaren Informationen im Hinblick auf die betreffende Frage. 31. ' Artikel36 · ( 1) Wird auf das in diesem Artikel beschriebene VerfilhrCn BeZug genommen, so berät der Ausschuß tiber die Angelegenheit und gi~ innerhalb v:on 90 Tagen, nachdem er mit der Angelegenheit ~faßt wurde, ein begrQndetes Gutachten ab. In Fill~ die ~eh den Artikeln 34 und 3-5 ·an. den Ausschuß verwiesen ~erden, kann ~ese Frist jed. Och ~weitere 90 ~age·verllngez:t werden. 81/85i!EWG Art. 21 (geändert durch 93/40/EWG Art. I Nr. I 0) (angepaßt) tn dringenden. Fällen kann· der Ausschuß auf V arschlag _seines Vorsitzenden eine k1lrzefe Frist festsetZen. · · {2) Zur. PrüfUng der Angelegenheit kann der A~uß eines seiner Mitglieder. als Berichterstatter. bestellen. Der Ausschuß· kann ~eh unabhlngige Sacllverstandige zur B~ t1ber $pezielle Fragen. bestellen. Werdeli Sachverständige benannt, legt der· Ausschuß deren Aufgaben fest und gibt die Frist fllr_die Erledigung dieser Aufgaben an. (3) In den in den Artikeln 33 und 34 genannten Flllen muß der Ansschuß vor Abgabe seines Gutachtens dem Inhaber der Genehmigung fi1r das In verkehrbringen die· · Möglichkeit e~~ s~ch schriftlich oder tp. ündlich zu äußern. In dem in Artikel· 35 genannten Fall kann der Inhaber der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen aufgefordert werdeQ,' sich mündlich oder schriftlich zu äußern. Sofern der Ausschuß dies ftlr erforderlich b!lt, kann er jede andere Person auffordern,· Auskünfte über die zu behandelnde Frage zu erteilen. Der Ausschuß kann die in Absatz · 1 genannte Frist aussetzen, um dem. Inhaber der Genehmigung fUr das Inverkehrbringen die Möglichkeit zur Abgabe von Erldanmgen zu geben. 32. '• (:4) Die Ageritur untemchtet·den. ~ ~ GeriehiDigürig ftlf das Inv~en. _ 81/SSlmwG · SofOrt, wenn ~r AusschuB zu. der AlUfassung k~ öaB. i Art. 2l {geindeit duicb. 93/40/EWG Art. 1 Nr. 10) (ingepaßt) die vom Antragsteller· gemaß ·Artikel 14 vorgeschJagene · zusamin~ ciet. Merkmal~ des Tienir. me~ls gelnd~·t~~ muß; oder. · ( --- die Genehmigung nur unter ··besämmteri ·Bedingungen· erteilt werden ~ die als wesentlich tnr die· sichere UDd wirksame Verwendung der Tierarmeimittel angesehen werden, einschli~lich der Phalmako~ odet ·. · - die Genehmigung. tnr,. ~ ··Inverlcehrbringen ·. ausgesetzt, gelndert oder zln11ckgenODDDen werden·muß. ·. Innerhalb von 15 Tagen nach E,halt des Gutachums kann der li1haber der Genehmigung ß1r das lnverkehrbringen der. Agentur ~eh mitteilen, daB er Widerspruch einlegt. In · diesem Falle legt er der Agentur innerhalb von 60 Tagen nach Erbalt des Gmachtens eine. ausfilhrliche BegrQndung ftlr seinen Widerspruch vor. ' Innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der WiderspruchsbegrOJldung. prQft der Ausschuß, ob sein Gutachten gelDeiert. werden soll; die Schlußfolgerungen aufgnmd des Widerspruchs sind dem in Absatz S genannten Beurteilungsbericht beizuftlgen. (5) Die Agentur muß das. endgQltige Gutachten des Ausschusses innerhalb von 30 Tagen nach seiner Verabschiedung den Mitgliedstaaten, der Kommission und dem Inhaber der Genehmigung fbr das Inverkehrbringen zusammen mit einem Bericht tlbermittebi, der die Beurteilung des Tierarzneimittels enthllt und die Grande ft1r seine Schlußfolgenmgen aDiP1bt. Im Fall eines positiven Gutachtens be~ch derErteilungoder Auftechterhaltun einer Genehmigung fllr das betreffende Tierarzneimittel sind dem Gutachten folgende Unterlagen beizuftlgen: a) ein Entwurf der in Artikel 14 genannten Zusammenfassung der Merkmale des \Dlterschiedlichen Tierarmeimittels; tierarztliehen Gegebenheiten in den Mitgliedstaaten berücksichtigt, erforderlich, werden dabei die falls b) gegebenenfalls Angaben zu den Bedingungen, unter denen die Genehmigung gemäß des Absatz 4 erteilt wird. 33 Artikel37. innemai. b von 30 Tigeli naCh Eibali des GinachtenS erstellt die Kommission unter 81!85l~'WG · :Bernc~ichtigUng. der gemeinschaftlichen Rechtsvorscbriften' einen Entwurf _ der Art. 22 Abs. 1. Entscheidung f1ber. den Anilag. (geandert durch 93/40/EWG Art. I Nr. i 0). Sieht. der·. Entscheidmigseiitwüif. die Etteihmg einer Genehmigung Inverkehibringenvor, so sind die in Artikei. 35 Absatz 5 Buchstaben a) und b) ~ fbr das. · · ·Unterlagen beizufi)gen. · · · · · · BntspriCht der Emscheichmgsentwurf insnabmsw~ise nicht dem Gutachten der. Agemm, · so hat die. Kannnission auch eine eingehende BegtOndung der Abweichung beiZumgell. :. Der Entscheidu;ngsentwurf wird den Mttgliedstaatcn und dem Antragsteller 11bermittelt. Artibl38 \ (I) Die endgültige Entscheidung über den Antrag wird nach dem V erfahren des Artikels 91 getroffen. · (2) Der Ständige Ausschuß nach Artikel 88 paßt seine Geschaftsordnung an, um den ihm mit diesem Kapitci zugewiesenen Aufgaben Rechnung zu tragen. Bei der Anpassung wird folgendes vorgesehen: 81/851/EWG Art. 22 Abs. 2, 3 und 4 (geändert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0) (angepaßt) - Mit Ausnahme der Fllle gemlß Artikel 3 7 Absatz 3 ergeht die Stellungnahme des - Standigen Ausschusses schriftlich; · - - jeder Mitgliedstaat verlUgt Uber eine Mindestfrist von 28 Tagen, um der Kommission schriftliche Bemerkungen zum Entscheidungsentwurf zu übermitteln; jeder Mitgliedstaat kann unter eingehender. BegrUndung schriftlich beantragen, daß der Entscheidungsentwurf vom Standigen_ Ausschuß erortert wird. Ergeben sich nach Auffassung der Kommission aus den schriftlichen Bemerlcungen eines Mitgliedstaats wichtige neue Fragen wissenschaftlicher oder technischer Art, die in dem Gutachten der Agentur nicht behandelt wurden, so setzt der Vorsitzende das V erfahren aus und verweist den Antrag Z1D' weiteren Prüfung zurück an die Agentur. Die Kommission erllßt die erforderlichen Durchftlhrungsbestimmungen zu diesem Absatz nach dem Verfahren des Artikels 90. (3) Die Entscheidung gemlß Absatz 1 ist an die von der Angelegenheit betroffenen Mitgliedstaaten und an den Inhaber der GenehmigUng ft1r das Inverkehrbringen zu richten. Die Mitgliedstaaten mOSsen innerhalb von 30 Tagen nach Benachrichtigung die Genehmigung entweder erteilen oder ZlD'ilcknehlnen oder alle Änderungen an den Bedingungen einer Genehmigung vornehmen, die erforderlich sind, um der Entscheidung zu entsprechen. Sie setzen die Kommission und die Agentur hiervon in Kenntnis. 34 •'. ·. Artikel39'. ( 1) Ein Antrag des Inhabers def. Genehlnigung tnr das m:verkehrbringen auf Änderung einer Genelun. igun& die ·gemlß den Bestimmungen dieses Kap~ls erteilt worden ist, ist allen 'Mitgliedst:aaten zu tlbermitteln, die das betreffende · Tierarznei:miitel bei-eits zugelassen haben. Die Kominission trifft nach Koasultation mit der Agentur entsprechende Vorkehrungen fllr die. &,urteilung von Ändenmgen der GenehmigungsbedingungeiL · ' 81/851/EWG Art. 23 (geändert durch. 93/40/EWG Art. 1 Nr. 1 0) '(angepaßt) Diese V Oikehnmgen · mt1Ssen ein V erwa1tungsverfa fllr den Fall geringftlgiger Ändenmgen vorsehen und den Begriff, "geringfllgige Änderung" genau definieren. eine. Notifiz!erungsregelung· oder. auch Diese Vorkehrungen werden Durchfllhrungsverordnung nach dem V erfahren des ArtikelS 89 getroffen. Kommissi~ in von der Form einer (2) Die in den Artikeln 36, 37 und 38 festgelegten Verfahren gelten entsprechend fllr die Änderungen einer Genehmigung. Artikel40 ( 1) Ist ein Mitgliedstaat der Ansicht, daß · die Andenmg der Bedingungen ftlr ·eine 81/85 1/EWG Genehmigung, die gem. lß den Bestimmungen dieses Kapitels erteilt worden ist, oder Art. 23a deren Aussetzung oder Rücknahme fUr den Schutz der Gesundheit von Mensch \Dld Tier oder den Schutz der Umwelt erforderlich ist, so verweist der betreffende. Mitglie4staat 93/40/EWG Art 1 Nr. 1 0) diese Angelegenheit unverzUglich zur Anwendung det Verfahren geniaß den Artikeln 36, 3 7 und 3 8 an die Agenttir. (gelnden durch (angepaßt) (2) Ist eine Maßnahme zum Schutz der Gesundheit von. MenSch und Tier odet zum Schutz der Umwelt dringend erforderlich, so kann der Mitgliedstaat unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 35 in Ausnahmeflllen bis zu einer endgQltigen Entscheidung das Inverkehrbringen und die Anwendung des betreffenden Tierarmeimittels in seinem Hoheitsgebiet aussetzen. Er hat die Kommission und die anderen Mitgliedstaaten spätestens am nächsten Arbeitstag über die Gründe dieser Maßnahme zu unterrichten. 35. '. :. ;. Arlikel41. bie ·Artikel 39 und. 40 geiten ~n~hend ftlr Tieranneimittel, ·die von den 81/851/EWG Mitgliedstaaten aufgrund ·eines GutaChtens des ·AusschuSses gemäß Artikel 4 der. Art 23b Richtlinie 87122/EWG vor. dem l. ianuar 1995 genehmigt wordexi-sind. (geändert durch 93/40/EWG Art~ 1 Nr. I 0) Artikel42. (1 )"Die. Agentur verOffentlieht einen Jam:esbericht tlber die Anwendung der in diesem 81/851/EWG Kapitel·festgelegten Verfahren. und tlbermiUelt ihn dem Europäischen Parlament und dem Art. 23c. Rat zu. deren Unterrichtung. · · (geändert durch 93/40/EWG Art 1 Nr. 1 0). (2) Vor dem 1. Januar 2001 legt die KOJlllD. iSsion einen eingehenden Bericht über die Anwendung der in diesem Kapitel festgelegten V erfahren vor und unterbreitet V. orschläge fllr etWaige Änderung~ die zur V erbessenmg dieser V erfahren erforderlich sein können. Der Rat entscheidet unter den Bedingungen des EG-Vertrags über den Vorschlag der Kommission innerhalb eines Jahres nach seiner Übermittlung. Artikel43 Die Bestimmungen der Artikel 31 bis 3 8 sind nicht anzuwenden auf homöopathische 81/851/EWG Art. 22 Abs. 5 Tierarmeimittel nach Artikel 19 Absatz 2. (geändert durch 93/40/EWG Art 1 Nr. 10) (angepaßt) 36 ·,. TIIELIV. HERSlELL~G UNP E1NFtJHR. Artikei44· (1) OieMitgliedstaaten treffen aile zweclcdien1ichen. MäBnahmen, damit die H~Üung von tierarmeimitteln in ihrem Gebiet von emer. Erlaubirls abhlngig gCDlacht Wird. Die Herstelltirigserlaubirls · iSt auch erforderli~ weoil die Tiem,ineimittel fbr die ~ bestimmt sind. · · · · · 81/851/EWG. Art. 24 Abs. i · (gelndert_ durch. 901616/EWG Art. I Nr. 14) (angepaßt) · {2) Die. Etlaiibnis nach ~ 1 ist sowohl ·tnr die ~llstlndiF oder teihwise 81185 1/EWG. _ Hemeilung als auch tnr die Abfllllung, das Abpacken tmd die Anfinachtmg erforderlich. Art. 24 Abs. 2 und 3. · ,;. Die Genehmigung ist jedoch nicht erforderlich t11r die ·Zubereitung, die Abßlllung oder die Änderung der· Abpaclamg oder Aufinachung, sofern diese Vorginge lediglich im Hinblick auf die Abgabe durch Apotheker in einer Apotheke oder durch andere Personen vorgenommen werden, die in. den Mitgliedstaaten 211 dieser Tltigkeit gesetzlich befugt sind. Unterabs. 1 (angepa. Bt) (3) Eine Genehmigung nach Absatz 1 ist auch ftlr. die ·Einfuhr mit Herlcunft aus Drittlandern in einen Mitgliedstaat erforderlich; dieser Titel und· Artikel 83 finden auf diese Einfuhr'in derselben Weise Anwendung wie auf die Herstellung. Die Mitgliedstaaten treffen. alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit Tierarmeimitteln, 81/85 1/EWG die aus Drittlandern in ihr Hoheitsgebiet verbracht werden und tbr einen anderen Art. 24 Abs. 3 Unterabs. 2 Mitgliedstaat bestimmt sind, eine Kopie der in Absatz 1 genannten Erlaubnis beigegeben ist. (geändert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 15). Artikel45 Um die Herstellungserlaubnis zu erhalten, muß der. Antragsteller Mindestanfordenmgen genügen: folgenden 81/851/EWG Art. 25 (angepaßt) a). er muß die herzustellenden oder einzufllhrenden Tierarmeimittel und Armeimittelformen sowie den Ort ihrer Herstellung und/oder Kontrolle angeben; b) er muß fllr die Herstellung oder die · Einfuhr der Tierarmeimittel und Armeimittelformen tlber geeignete lmd ausreichende Betriebsrlume, tcc::hnische AusrUstungen und Kontrollmöglichkeiten verfilgen, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der. betreffende Mitgliedstaat sowohl beZUglieh der · Herstellung lm4 Kontrolle als auch der Lagerung der Armeimittel vorsieht; die Bestimmungen von Artikel 24 sind einzuhalten; c) er muß mindestens Uber eine sachkundige Person im Sinne des Artikels 52 verfilgen. Der Antragsteller muß in seinem Antrag nachweisen, daß er diesen Anforderungen gentlgt. '. 37. :. ). (i) Dit · iUstludige Beharde des Miigli~ erteilt die Hestelllxniserlaubiü. S erst, Weim 81/85 1JEWo". sie sich durch eine dlirch. ihre Beauftragten ·cbJrchgetllhrte Besichtigung vergeWissert·~ Art. 26. dail die ~nach Artikel45. zutteffend sind. · · (angepaßt) -. :. ··. (i) Um zu gewlhdeisten,' daß die Voraussetzungen ~ Artikel 45 gegeben sind, · · ~anen bei. oder Mch Erteilung der Erlaubnis bestimmte Auflagen gemacht werderi. ·. : · (3) -Die &wmms "lüt. nui mr die. im Anuag angegebenen. Betrieb~e s~w:je ·tbr die jn diesem·Antrag pnannti=ii Tierarzneimittel und Armeimittelformen. ' Artikel47 Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit das Verfahren~ 81/851/EWG Erteilung-der Herstelhmgserlaubnis eine Frist von 90 Tagen- gerechnet vom Tage des Art. 28 Abs. 1 Eingangs des Antrags bei der zustaßdigen Behörde -nicht überschreitet. ( angepaßt) Artikel48 Beantragt der Inhaber der Herstellungserlaubnis die Änderung einer der Angaben nach 81185 1/EWG Artikel45 Absatz 1 Buchstaben a) und b}, so darf das Verfahren zur Behandlung dieses Art. 28 Abs. 2 Antrags 30 Tage nicht überschreiten. Diese Frist kann in Ausnahmeflllen bis auf90 Tage verllngert werden. (angepaßt) Artikel49 Die zuständige Behörde des Mitgliedstaats kann vom Antragsteller erganzende Angaben 811851/EWG in bezug auf die Mitteilungen gemlß Artikel 45 sowie die in Artikel 52 genannte Art. 28 Abs. 3' sachkundige Person verlangen; macht die zustandige Behörde von dieser Möglichkeit Gebrauch, so werden die in den Artikeln 47 und 48 vorgesehenen Fristen gehemmt, bis die verlangten erglnzenden Angaben vorliegen. (angepaßt) 38. Artikel50 · Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis ist verpflichtet, zumindest:. a) · über das Personai. ~. verfligen, das den in dem betreffenden· Mitgliedstaat bestehenden gesetZlichen ErforderD. issen bezOglieh · der Herstellung und Kontrollen · entspl;icht; ·'. 811851/EWG · Art. 27 Buchstaben a) bis e) (angepaßt). b) die Tierarmeimittel, fQr die eine GCnehmigaQg erteilt worden ist; nur nach Maßgabe 4er RechtSvo~ der betteffenden Mitgliedstaaten abzugeb~~ · · · 'c) der· ZUSUlndigen Behörde. im vo~ alle beabsichtigten. Änderungen ~iner · der. Mitteilungen nach Artikel 45 mitzuteilen; bei einer unvorhergeseheneil Ersetzung der :in Artikel 52 genannten sa. chlamdigen Person werden die zustl!l4igen Behörden jedoch unverzQglich unterrichtet;·. d) seine Betriebsräume jederzeit den Beauftragten der zuständigen Behörde des betreffenden Mitgliedstaats mganglkh zu machen; e) der in Artikel 52 genannten sachkundigen Person die Erfilllung ihrer Aufgabe zu ermöglichen und ihr insbesondere alle erforderlichen Hilfsmittel zur Verfilgung m stellen; f) die im Gemeinschaftsrecht festgelegten Grundsätze und Leitlinien guter 81185 1/EWG Herstellungspraxis fllr Tierarzneimittel einzuhalten; Art. 27 Buchstaben f) und g) (geändert durch 90/676/EWG g) über sämtliche Tierarmeimitte~ einschließlich Probepaclamgen, die er gemäß den Art. 1 Nr. 17) Rechtsvorschriften des Bestimmungslands geliefert hat, genau B1. 1ch zu ftlhren. Ober jeden Vorgang sind, unabhängig davon, ob sie gegen Bezahlung erfolgt oder mcht, mindestens folgende Angaben zu machen: -Datum, - Bezeichnung des Tierarmeimittels, - gelieferte Menge, - Name und Anschrift des Empfängers, - Chargennummer. Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Kontrolle zur VerfUgung zu halten. Artikel 51 Die in Artikel 50 Buchstabe f) genannten Grundsätze und Leitlinien über die gute Herstellungspraxis fl1r Tierarzneimittel werden in Form einer Richtlinie nach dem V erfahren des Artikels 90 verabschiedet. Ausfllhrliche Leitlinien, die diesen Grundsitzen entsprechen, werden von der Kommission veröffentlicht und gegebenenfalls überprüft, um dem wissenschaftlichen und technischen Fortschritt Rechnung zu tragen. 81/851/EWG Art. 27a (gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 18) (angepaßt) 39. ' I. · •r. Arökei52. / {1) Die Mitgli~ treffen ~e zwee;kdienlichen Maßnähinen,. damit der fubaber der 8 l/85 1/EWG Herstellungserlaubnis sta. ndig imd ununterbrochen t1ber inindestens eine sachkundige Art. 29 Person verßlgt, welche die yorauss~en nach Artikel 53 erfWlt und iriSbesondere fllr. die in, Artikel SS genannten Tätigkeiten verantwortlich ist (lngePaßt). ,. (2) Erfi1llt ~er Inhaber der Erlaubnis die. in Artikel 53. vorgesehenen Voraussetzungen, so kann er dle Verantwortung nach Absatz. l selbst übern~en. ' ,. / (1) Die Mitgliedstaaten ·stellen sicher,. daß. die ·in Artikel· 52 genannte sachkundige 81/851/EWG Person die in den Absitzen 2 und 3 aufge~ Mindestqlialifik;ationen besitzt. Art. 31 · (angepaßt) (2) Die sachlamdige Person muß im Besitz eines Diploms, Zeugnisses oder eines sonstigen Nachweises Qber einen akademischen oder einen von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig anerkannten AusbilduQ. gsgang von mindestens vier Jahren Dauer se'in, der theoretischen und praktischen Unterricht in e~em der nachstehenden wissenschaftlichen Fachgebiete umfaßt Pharmazie, Medizin, Veterinlrmedizin, Chemie, pharmazeutische Chemie und Technologie, Biologie. I edoch kann die Die Mindcstdauer des akademischen Ausbildungsgangs dreieinhalb Jahre betragen, wenn auf den AusbildlmgSgang eine theoretische und pralctische Ausbildung von mindeStens einem Jahr folgt, die ein Praktikum von mindestens sechs Monaten. in einer Apotheke mit Publikumsverkehr u:m. faßt, und die durch eine PrUfung auf Hochschulniveau abgeschlossen wird. · Bestehen in einem Mitgliedstaat zwei akademische· oder von dem betreffenden Mitgliedstaat als gleichwertig· anerkamite Ausbildungsglnge, von denen sich der eine über vier, der andere 11ber drei Jahre erstreckt, 5o ist davon auszugehen, daß daS Diplom, das Zeugnis oder der sonstige Nachweis Ober den akademischen oder als gleichwertig anerkannten Ausbildungsgang von drei Jahren Dauer die Anfordenmg an die Dauer nach Unterabsatz 1 erfllllt, sofern die Diplome, Zeugnisse oder sonstigen Nachweise tlber die beiden Ausbildungsgänge von diesem Staat als gleichwertig anerkannt werden. 40. j. ,. '•. ner· Aüi6~Ptig: ;ain&Bt th~ Uild ~ untaricht·i~ Wenigstens·~ ·at/851/EWG ·. · foigelidCJi Gn;mdflc:herD:. ·. · ·. · ·,. ·. Art. 31 (angepaßt). --~Ue. Pixysik, __: Ailgem_cme Uild anorganische· Chenii~, - cqanisclle Chemie, - Aualytische Chemie,. -Pharmazeutische Chemie, ·einschließlicli. Aimelmittelanalyse, · -Allgemeine Undingewandte (medizinische) Biochemie, ·. · ·. ~ ~f!siölogie;. - ~biolögie, · ·-·Pharmakologie, ~Pharmazeutische Tetlmologie;. -Toxikologie, ·. ~ Pharmazeutische Biologie {Lehre von der ZuSmrinensetzLmg UDd den Wirlamlen· der wirksamen Bestandteilt von natnrlichen Stoffen· pflanzlichen oder tierischen Urspnmgs). ,. Der Unterricht in diesen Flehern muß so ausgewogen sein, daß er deDi Betreffenden die _ E. rfllllung der Verpflichtungen nach Artikel SS ermCglicht. Werden bei bestimmten Diplomen, Zeugnissen odei sonstigen Nachweisen gemlß Unterabsatz I die Kriterien dieses Absatzes nicht eingehalten, so muß· die zustandige :Behörde des Mitgliedstaats sich vergewissern; daß der Betreffende in den jeweiligen Fächern tllr die Herstellung und Kontrolle der Tierarmeimittel geeignete Kenntnisse. nachgewiesen hat. (3) Die sachlcundige Person muß eine mindestens zweijlhrige Tltigkeit in einem oder mehreren Unternehmen ausgenbt haben, denen eine Herstellungserlaubnis erteilt wurde, und zwar auf dem Gebiet der qualitativen Analyse von Arzneimitte~ -der quantitativen Analyse der Wirkstoffe sowie der V ersuche und Prüfungen, die erforderlich sind, um die Qualität der ArZneimittel zu gewlhrleisten. Die Dauer der praktischen Erfahrung kann um ein Jahr herabgesetzt werden, wenn der akademische Ausbildungsgang mindestens tllnf Jahre umfaßt, und um eineinhalb Jahre, wenn der Ausbildungsgang mindestens sechs Jahre umfaßt 41 Artikel 54. (. {l)-. Eme. Person, die Richtlinie 81/851/EWG die Tltigkeit der in. Art:ibl 52. genannten Persari ausübt, ohne ·Art. 32 ~BeStimmungen dCs Artikels 53 zu entsprechen,. ist befugt, ·diese Tltigkeit in. diesen:l in einem MitgliedstUt bef Beginn der Anwendung. - der , ·st/851/EWG, (angepaßt) · · Mitgliedstaat weiter auszuOben. ·· · - (2)· Dem Irihaber eines Diploms, Zeugnisses oder solistigen Nachweises über einen · · akademischen oder von dem· betreffenden Mitgliedstaat :als gleichwertig anerkannten. Ausbildungsiang in· einem wissenSchaftlichen Fachgebiet, das/der ihn zur Ausfibung det. Tltigkeiten der. in Artikei 52 genannten Person:· geuil8 den Rechtsvorschriften. dieses. Staates ·beBhigt; lcann, wenn er seme AUsbildung vor dem. 9. Oktober 1981 begcmnen ~. die BeBhigung zuerkannt werden, in diesem Staat die Aufgaben der in. Artikel 52 ··genannten Person wahrzunehmen, sofern er vor dem. 9. Oktober 1991 bereits mindestens · zWei Jahre'lang in einem oder mehrereD Umemehm~ denen eine HerstelhmgserJaulmis erteilt wurde, unter unmittelbarer Aufsicht einer in Artikel 52 genannten Person eine überwac;hende Tltigkeit bei der Herstellung ausgeübt bat Und/oder auf dem Gebiet der qualitativen und qilantitativen Analyse· der Wirkstoffe sowie der Versuche und Prüfungen, die· erforderlich sind, um die QuaüW der Tierarzneimittel zu gewährleisten, t!tig gewesen ist. Hat der Betreffende die praktische Ertahrung nach Unterabsatz 1. vor dem · 9: Okto ber 1971 erworben, so wird ein weiteres, der Ausübung dieser Tätigkeit unmittelbar vorangehendes Jab:i' praktischer Erfahrung nach Maßgabe des Unterabsatzes 1 gefordert. 42 -· • I. ,J Artikel 55 (1) Die Mitiliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnähmen, danlit die Artikel 52 ·geninnte sachlamctige Person unbesChadet" ihrer Bezi~hung zu dem Inhaber Art. 30 Abs. 1 Unterabs. 1 der H~llungserlaubnis im Rahmen der Veifahren. des ·Artikels 56 ·dätllr Sorge tragt, und 2 ·daß in Si/851/EWG (~gepaßt). _ · a) bei in dem betreffenden Mitgli~ hergestellten TierarmeimittelD. jede Cbaxie ·von Tierärmeimitteln · gemi. B in · diesem Mitgliedstaat · geltenden Rechtsvorschriften·und entsp1eChend den der·Gendvni~g fllr das Inmtehrbringen. zugrunde gelegten ~o~en hergestellt und kon~lliert worden ist; den · " / b) bei aus. Drittllndenr eingetnbrteri Erzeugnissen in dem Einiührmitgtiedstaat jede. · Charge von ·rierilrmeiinitteln einer \'Ollstlndigea qualitativen Analyse, · einer quamitativeri Analyse zumindest aller Wirkstoffe sowie sAmtliehen sonstigen· V-ersuchen oder Prtlfimgen _unterzogen worden ist, die erfordCrlich sind, mn die Qualität der Tierarzneimittel entsprechend den der Genehmigung. fllr daS lnverkehrbringen zugrunde gelegten~ zu gewlhr1eisten. In einem Mitgliedstaat auf diese Weise geprüfte Chargen von Tierarzneimitteln sind bei. dem Inverk~hrbringen in einen anderen Mitgliedstaat von den genannten Kontrollen befreit, wenn von der sac:hlomdigen Pmon unterzeichnete Kontrollberichte beigefllgt sind (2) Wenn im Fall von Tierarmeimitteln, die aus einem Drittland eingefllhrt werden, 81/851/EWG entsprechende Vereinbarungen zwischen der Gemeinschaft und dem Ausfuhrland Art. 30 Abs. 1 Unterabs. 3 getroffen wÖrden sind, die gewlhrleisten, daß der Hersteller des Tierarzrieimittels bei der Herstellung Vorschriften befo~ die mindestens den von der Gemeinschaft festgelegten 90/40/EWG Art. I Nr. I 1) Vorschriften entsprechen, und daß die in Absatz 1 Unterabsatz 1 Buchstabe b) genannten Kontrollen im. Ausfuhrland dUrchgeftlhrt worden sind, so kann die sachkundige Person von der Verpflichtung ZlU' Durchfllhrung dieser Kontrollen befreit werden. (gelndert durch (3) Die sachkundige Person muß in jedem Fall, insbesondere aber sobald die 811851/EWG Tierarmeimittel in den Verkehr gebracht werden, in einem Register oder in einem hiertnr Art. 30 Abs. 2 vorgesehenen gleichwertigen ·Dokument bescheinigen, daß jede Produktionscharge den. Bestimmungen dieses Artikels entspricht; in das genannte Register oder gleichwertige DokUment müssen die einzelnen Vorginge fortlaufend eingetragen werden; diese Register oder Do)cumente mOSsen den Beauftragten der zustandigen Behörde wlhrend eines nach den Rechtsvorschriften des betreffenden Mitgliedstaats vorgesehenen Zeitraums, mindestens aber filnf Jahre lang, zur V ertllgung stehen. Artikel 56 Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß die sachkundige Person nach Artikel 52 ihren· 811851/EWG Pflichten nachkommt, indem sie entweder ·geeignete Verwaltungsmaßnahmen treffen Art. 33 oder diese Personen einer berufsstlndischen Disziplinarordnung unterstellen. Die Mitgliedstaaten können. vorsehen, daß diese sachkundige Person bei Einleitung eines ihrer Verwaltungs- oder Disziplinarverfahrens wegen Pflichtverletzung vorlaufig Funktion enthoben wird. Artikel 57 Die Bestimmungen dieses Titels sind aufhomöopathische Tierarmeimittel anwendbar. 92n4/EWG Art. 3 (angepaßt) 43. TITEL V. : ETIKE1TIER. UNG UND PA~KlJNGSBEILAGE··. Artikel 58 (1) Die Behaltnisse. Und ~ Urilhüllungen des TierarzneimittelS ·müss~ folgende 81/851/EWG ~in l~barer Schrift aUfweisen, die den Angaben und Unterlagennach Artikell2 Art. 43. Abs. 1 tmd. Artikel 13 AbSatz 1 entsprechen und von den zustlndigen BebOrden genehmigt sein m. Dsseil:'. a) 'Bezeichnung des ··Tiermne~ls: dies kami entweder eine· Ph. antasiebezeichDlm. g oder eine gebrluchliche Bezeichnung in Verbindung mit einem Warenzeichen oder dem Herstellern. amen oder eine wissenschaftliche Bezeichnung oder ~ormel in. Verbindung mit einem Wan:nzeichen oder dem Herstellernamen sein. Ist die besondere Bezeichnung eines nur einen Wirkstoff' enthaltenden Tierarmeimittels ein. Markenname, so ist· in leserlicher Schrift gegebeDenfalls die von der Weltgesundheitsbehörde empfohlene gebrauchliehe Bezeichnung~ anderenfalls die allgemein Ubüche Bezeichnung, hinzuzuftlgen; b) eine Aufstellung tlber die qualitative · und quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe je Ma. Beinheit oder je nach Darreichungsform in Menge oder Gewicht; zu verwenden sind die gebrluchlichen, von der. Weltgesundheitsorganisation gegebenenfalls empfohlenen, anderenfalls die allgemein bekannten Bezeichnungen; 81/851/EWG Art. 43 Unterabs. l'Nr. I 'und2 {gelndert durch 9_0/676/EWG Art. I Nr. 23) (angepaßt) c) Chargennummer; d) die Nummer der Genehmigung ftlr das In-v:erkehrbringen; 81/851/EWG Art. 43 Unterabs. 1 Nr. 3 bis 6 (angepaßt) e) Name oder Firma und Anschrift oder Firmensitz des Inhabers der Genehmigung ft1r das Inverkehrbringen und gegebenenfalls des Herstellers; f) die Ti~ ft1r die das Tierarmeimittel bestimmt ist, und die Art und Weise der V erabreichung; · g) · bei Tierarmeimitteln, die Tier~ die fUr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werd~ verabreicht werde~ die Wartezeit, selbst wenn sie gleich Null ist; h) die Angabe des Verfalldatums in gut verständlicher Weise; i) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen fUr die Aufbewahrung; 81185IIEWG Art. 43 Unterabs. 1 Nr. 7 und8 (g~ändert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 23) (angepaßt) 81185 1/EWG Art. 43 Unterabs. 1 Nr. 9 1 j) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen fllr die Beseitigung des nicht 811851/EWG verwendeten Tierarmeimittels oder des Abfalls dieser Tierarzneimittel; Art. 43 Unterabs. 1 Nr. 9a (gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 23) (angepaßt) 44 k) -gegebenenfiills die_aut&iund von Artikel26. Absatz _I· ~~ebaien ~ · I) dcn. Vemierlc "ad us. vet. " •. (2) Die ·narieicblmgstorm und dei-IDhalt naCh Gewicht, Voluinen. oder Dosi~in- 81/8S1/EWG heiten brauchen nur auf der lußc:ten U~Ollung angegeben m werden;. · · · ~ (3) -~e B~ des Anhangs~ Teil·l, Abschnitt A finden. iuif·die imter Absatz 1·. Buchstabe b )·vorgeSehenen AngaQen :Anwendmlg, soweit sie sich ·auf. die. ~ve imd · · q1umtifative Zus~ensetzung 9er Tierarme~l auS v;:iikstoffen. bezieheiL : ·. ·. ·. ;. 81/851/EWG. · · Art. 43 Untembs. 1 Nr. 10' ·und. I I·. ·Art. 43 -Unterabs. 2 und 3 ,'~angepaßt) ~. ·. • (4) Oie~Dach. Ab~ 1 BuCbstabenf). bis l)in~ez{aüfder·lußen:ll~ 81/JSi/EWG. · tmd ~ dettl BetilltDis in· der Sprache oder den Sprachen des Landes abgefaßt seiD, in Art. 47 · dem die. Arzneimittel in den Verkehr gebracht Werden. (angepißt) Artikel 59. (1) Bei Ampullen sind die in Artikel 58 Absatz 1 genannten Arlgaben auf der lu8eren- 8rl/851/EWG Umh11liung aufzufllhren. Auf den Behlltnissen. sind lediglich folgende Angaben Art. 44 erforderlic~ (angepaßt) - Bezeichnung des Tierarmeimittels, - Menge der Wirkstoffe, -Art der Anwendung, - Chargennummer, - Verfalldatum, -Vermerk "ad us. vet. ". (2) PUr andere kleine Behlltnisse als Ainpullen, die nur eine Gebrauchseinheit enthalten 81/85 1/EWG und auf denen die in Absatz 1 genannten Angaben nicht aufgefWut werden kOnn~ Art. 45 · gelten die Bestimmungen des Artikels 55 Absitze 1, 2 und 3 nur ft1r die lußere Umhtlllung. (3) Die Angaben nach Absatz 1 dritter und sechster Gedankenstrich mUssen auf der 81/851/EWG lu8eren Umhtlllung und auf dem Beha. ltnis in der Sprache oder den Sprachen des Landes Art. 47 abgefaßt sein, in dem die J'ierarmeimittel in den V erleehr gebracht werden. Artikel60 Ist eine äußere UmhtWung nicht vorhanden, so müssen siJ;ntliche in den Artikeln 55 und 181/85 1/EWG 56 ftlr die UmhtUlung vorgeschriebenen Angaben auf dem Behlltnis aufgeftlhrt werden. Art. 46 45 Ai1ikel61. ,. , (i) tier:P~ eines Tierarme~ls ist eine Packungsbeilage beizuftlg~ wenn nicht 81/85 1/EWG. alle· nach diesem Artikel erforderlichen Angaben auf dem. Behältnis oder den lußeten Art 48 Unteiabs. 1 ·umh~gen aufgetniut werden. 'können. · ·Die · · Mitgliedstäaten (gelndert durch treffen alle. zweckdienliChen Maßnahmen, «Wnit die auf der PacJnmp~ilage tbr ein Tierarmeimittel 90/67~/EWG Art. 1 Nr. 24) Steheöden · Angaben sich. nur auf das betreffende Armeimittel beziehen. Die - Packmigsbeilage · muB -~ der Amtssprache beziehungsweise den· Amtssprachen des · ~edstaats abge&ßt sein,. in dem _das :t"ierarmeimittel in den Verkehr gebracht wird. (angepaßt). : (2) · bie' :PäcJamgibeilaF mUß nunit_ldeSt die f~lgenden' ·Angaben enthalten, die den · 81/85 1/EWG. geuilß. Artikel 12 1md 13. Absatz 1 geiie~ und ·von den zustlndigen Behörden Art. 48 Unterabs. 2 · Buchstaben a) bis d) genebmlgten·Anpbeit·~. UnterJagen entsprechen:. (angepaßt). - a)·. Name Oder Firma und ADscbrift oder Firmensitz des Inhabers ckr Genehmigung fnr. das Inverkehrbringen ·und gegebenen&lls des Herstellers; ·b) Bezeichnung und qualitative Tierarzneimittels aus Wirkstoffen. und quantitative ZUsammensetzung des Soweit vorh. anden, sind die von der Weltgesundheitsorganisation empfohlenen international gebrauchlicben Be7. eicbnungen m verwenden; c j Heilanzeigen; d) Gegenanzeigen und Nebenwirkungen, soweit diese Angaben fl1r die Verwendung des Tierarzneimittels notwendig sind; e) Tierarten, fUr die das Tierarzneimittel bestimmt ist, die auf· sie abgestimmte Dosierung, Art und Weise der V erabreichung, wenn notwendig Hinweise ftlr die richtige Verabreichung; · f) bei Tierarmeimitteln, ~e Tieren verabreicht werden, die fnr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, die Wartezeit, selbst wenn sie gleich Null ist; g) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen tnr die Aufbewahrung; h) gegebenenfalls die in Artikel26 Absatz 1 vorgeschriebenen Angaben; i) gegebenenfalls besondere Vorsichtsmaßnahmen tnr die Beseitigung des nicht verwendeten Tierarmeimittels oder des Abfalls dieser Tierarmeimittel. · 81/851/EWG Art. 48 Unterabs. 2 Buchstabe e) (gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 25a) · (angepaßt) 81/851/EWG Art. 48 Unterabs. 2 Buchstaben f) und g) (angepaßt). 81/851/EWG , Art. 48 Unterabs. 2 Buchstabe h) (gelndert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 25 Buchstabe b)) (3) Die Angaben mQssen in der oder den Sprachen des Landes abgefaßt se~ in dem das 81/85 1/EWG Tierarzneimittel in den V erleehr gebracht wird. Die Ubrigen Angaben sind von diesen Art. 48 Unterabs. 3 Angaben gemlß Absatz 2 deutlich gesondert aufzufbhren. 46 :r ·\ Artike162 Werden die V~rschriften'dieses Titels verietzt, so können die imtandigen Behörden der 81/851/EWG. ~edstaateh nach erfolgloser Auffordenmg an. den Betroffenen die Genehmigung fbr das Inverkehrbringen aussetzen oder widerrufen. ·Art. -49 Unterabs. I. · Artikel63 ,/" Die Vo~hriften · dei- Mitglied$twen 11ber die VoralisSetZlmgen der Abgabe an die · 811851/EWG Öffentlichkeit, die Angabe ·der· Preise der. Tierarzneimittel und. t1ber den gewerblichen. ·Art. 50. Rechtsschutz werden von den Bestimmungen dieses Titels. nicht berohrt. - ~·. ,. Artikel64 (1) Die homöopathischen Tierarzneimittel nach Artikel! sind unbeschadet des Absatzes 92n41EWG 2 auf dem Etikett dtD'ch den deutlich lesbaren Hinweis "homöopathisches Art. 2 Abs. 2 Tierarmeim. ittel" zu kennzeichnen. (angepaBt) (2) Das Etikett und gegebenenfalls die Packungsbeilage der in Artikel 17 Absatz 1 92n4/EWG genannten A. rmeim. ittel sind außer mit dem deutlich erkennbaren Vermerk Art. 7 Abs. 2 "Homöopathisches Tierarmeim. ittel ohne genehmigte ausschließlich mit den folgenden Hinweisen zu versehen:· therapeutische Indikationen" (angepaßt) wissenschaftliche Bezeichmmg der Ursubstanz. bzw. Ursubstanzen und Verdünnungsgrad; dabei sind die Symbole der nach Artikel 1 Absatz 1 Nummer 8 zugrunde gelegten Pharmakopöen zu verwenden; Name und Anschrift des Inhabers der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen und gegebeneniälls des Herstellers; Anwendungsweise und gegebenenfalls V erabreichungsform; deutlich lesbares Verfalldatum (Monat, Jahr); Darreichungsform; Fassungsvermögen des Verlcaufsmodells; besondere Vorsichtsmaßnahmen fllr die Aufbewahrung, falls zutreffend; Zieltierarten; gegebenenfalls besonderer Wamhinweis, soweit fi1r das Arzneimittel notwendig; Chargennummer; Registriemummer. 47. TITEL VI·. BESITZ. VON, GROßHANDEL MIT. UND ABGABE VON TIERARZNEIMIITELN. :. Artikel65 (1) Die Mitgliedstaaten ergreifen ane zweckdienlichen Maßnahmen, daß der Großhande_l mit tierarmeimitteln. nur mit. Erlalibriis betrieben wird und diese Genehmigung innerhalb Art. 50ä Abs. i U~bs. 1 :von 90 Tagen nach dem !ag der Antragstellun_g ~~-der ~digen Behörde. erteih wird. _ · (geandert durch. 81/851/EWG · 90/676/EWG ·Art. 1 Nr. 27) (angepaßt) Die· Mitgliedstaaten diirfen auch die Bereitstellung kleiner Mengen von Tierarmeimitiein. durch einen EiDzelhAndler tllr einen anderen ~schließen. (2) Um die Großhandelserlaubnis iu erhalten, muß der Antragsteller über fachlich kompetentes Personal und 11ber geeignete und ausreichende Betriebsraume und Aus:r1lstungen verftlgeD, die den gesetzlichen Anforderungen genügen, welche der betreffende Mitgliedstaat bezQglich der Aufbewahrung der Tierarmeimittel· und ihrer Handhabung vorsieht. · · 81/851/EWG Art. SOa Abs. 1 Unterabs. 3 und Abs. 2, 3 und 4 (geandert dufch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 27) (angepaßt) (3) Der Inhaber der Großhandelserlaubnis muß ein~ genaue Buchhalnmg fWlren, wobei filr jeden Ein- bzw. Ausgang mindestens folgende Angaben zu machen sind: a) Datum, b) genaue Bezeichnung des Tierarmeimi~ls, c) Chargennummer, d) eingegangene oder gelieferte Menge, e) Name und Anschrift des Lieferanten oder Empfängers. Mindestens einmal jährlich werden im Rahmen einer genauen Prüfung die Ein- 1md Ausgänge der Armeimittel gegen die vorhandenen Bestande · der Ar7neimittel aufgerechnet und etwaige Abweichungen festgestellt Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Kontrolle zur Verfügung zu halten. (4) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit Tierarmeimittel aus Beständen des Großhandels nur an Personen geliefert werden, die den Einzelhandel gem!ß Artikel 66 betreiben dürfen, oder an andere Personen, ·denen der Bezug von Tierarmeimitteln vom Großhandel gesetzlich erlaubt ist 48 Ul Die. Mitgliedstaaten treff~ die. erforderliChen Maßnahmen, um·sicilemistenen, daß Tierarzneimittel im EiDz. Clhandel nur von Personen angeboten werden,·. die hiertnr Ober eine Genehrii. igung nach den Rechtsvorschriften des MitgliedstaatS ~ ·Di dem die Tierarzneimittel verkaUft w~ · · {2) Jede Person, die genilß AbsatZ 1 tlber eine Genehmigung fl1r den. Verkauf von Tierarzneimitteln verfbgt, muß eine genaue Buchhaltung ·fllbren. Zu jedem Ein- ·bzw. Ausgang sind folgendC Ang3ben m machen: · ·. · 81/851/EWG Art. SOb. (gelndert durch. 90/676/EWG Art. 1 Nt. 27) (augepaBt). a) Datum, · b) genaue Bezeiclmmig des TieranDeimittels,. c) Chargennummer, d) eingegangene oder gelieferte Menge, e) Name und Anschrift des Lieferanten oder Empftngers, · f) gegebenenfalls Name und Anschrift des verschreibenden Tierarztes sowie eine Abschrift des Rezepts. Mindestens einmal jlhrlich werden im Rahmen einer genauen PrOfung die Ein- und Ausgänge der Arzneimittel gegen die vorhandenen Bestande der Armeimittel aufgereebnet und etwaige Abweichungen ~estgestellt. · Die Aufzeichnungen sind den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre zur Konttolle zur V erftlgung zu halten. (3) Die Mitgliedstaaten können den Umfang der in Absatz 2 genannten Anfordenmgen fllr die Buchfllhnmg einschranken. Diese Anforderungen gelten jedoch stets fbr Tierarzneimittel zur Behandlung von Tieren, die fllr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet, wenn sie nur auf tierarztliehe Verschreibung erhllilich sind oder wenn bei ihnen eine Wartezeit einzuhalten ist. ( 4) Die Mitgliedstaaten 'teilen der Kommission spltestens bis zum 1. Januar 1992 das V erzeicbnis der erhlltlichen, nicht verschreibungspflichtigen Tierarmeimittel mit. Nach Kenntnisnahme von der Mitteilung der Mitgliedstaaten pr11ft die Kommission, ob es erforderlich ist, entsprechende Maßnahmen zur Erstellung eines Gemeinschaftsver. zeichnisses derartiger Arzneimittel vorzuschlagen. 49 ;. -- ~. ArÖke167 ,. Uribeschadet streligerer gemeinsthaftlicher oder einze~cher _Vorschrifteii filr die · AbPJ,e von Tierar. meimitteln und zuin. Schutz_ der Gesundheit von Mensch und Tier sirid folg~ Tierarzne~l nur gegen Verschreibung ~eh: a) Tieratm. eimittel,. mr· denm l. iet"enlDg ·oder V erw. en~ offizielle BeschriDJamgen · bestehen ! beispielsweise:- · · · ·,. 81/851/EWG Art. 4 Abs. 3 Unterabs. 3 · ·(ieandert dur~ 90/676/EWG Art. 1 Nr. 4). (atigepaßt) · - - ' I. dle BeschriDlaingen, · die sich aus der Aliw~ det einschllgig~. Übereinkommen. · der. Vereinten Nationen zur _Beklmpfung des un~. ·Verkehrs mitR. aUschmiUeln uncJ·psychotropen·SubstanZen ergeben,. ·. ' die·. Beschrlnkungen, ·. die sich aus den gemeinschaftlichen ·Rechtsvorschrif ergeben; · ·. , b) Tierarmeimittel, bei denen der Tierarzt besondere V orsiclrtSmaßregeln beachten muß zur Vermeidung unnötiger Risiken fUr ~ die Zieltierart, - die Person, die dem Tier die Erzeugnisse verabreicht, - den Verbraucher von Nahnmgsmitteln, die von dem behandelten Tier stammen, sowie -die Umwelt; c) Armeimittel, die tnr Behandlungen oder Erkrankungen bestimmt sind, welcäe eine vorherige prlzise Diagnose erfordern, oder deren Verwendung Auswirkungen haben kann, die die sp1teren diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen erschweren oder überlagern; d) nach einer Formula ~ zubereitete Armeimittel tllr Tiere. Ferner ist fUr neue Tierarmeimittcl, die einen Wirkstoff enthalten, dessen Verwendung in. Tierarmeimiueln seit weniger als fUnf Jahren zugelassen ist, eine Verschreibung vorgeschrieben,' es · sei denn, die zustlndigen BebOrden haben sich unter Berücksichtigung der vom Antragsteller vorgelegten Angaben und Einzelheiten oder der bei der Verwendung des Arzneimittels in der Praxis gemachten Erfahrungen vergewissert, daß kemes der in Unterabsatz 1 genannten Kriterien zutri1R. ,_ so. Artikei 68 ·,. (1) Die Mitgliedstaaten treffen· alle ~eckdienlichen ·Maßnahmen, um· sich~llen, daß nur die riach den geltenden einzelstaatlichen R. echtsvorsc~ daZU berechtigten Personen Tierarzneimittel. oder Stoffe, die als Tierarzneimittel v~endet ·werden könnten · parasitenabwehrende, entzündungshemmende, hormonale Oder psychotrope Eigenschaften aufweisen, besitzen oder über solche verfilgCm. infektionshem. mende, anabole~ und · 81185 1/EWG · Art. 1 Abs. 5 {geändert durch 90/676/EWG Art: 1 Nr. 1) (geändert durch. ·. ~3/40/EWG Art. lNr. 14). -. (2) Die Mitgliedstaaten registrieren die Hersteller und die Handler, denen d. ei' B~itz von Wirkstoffen erlaubt ist, die zm. Herstellung ·von 'Tierar. meimitte1n mit den in Absatz' l gen3imten Eigenschaften verwendet werden konnten. · Die betreffenden Personen mttssen über die ·Ein- tmd Ausginge der Stoffe, die zur Hersteiltmg von Tierarmeimittem verwendet werden können, genau Buch fUhren und. diese Buchfbhnmg den zuständigen Behörden mindestens drei Jahre lang zur Kontrolle zur V erft1gung halten. (3) Ändenmgen des Verzeichnisses der in Absatz 1 genannten Stoffe werden nach dem V erfahren des Artikels 90 festgelegt. Artikel69 Die Mitgliedstaaten tragen dafilr Sorge, daß der Eigner oder Halter von Tieren, die ftlr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, Nachweise über den Erwerb, den Besitz und die Verabreichung von Tierarmeimitteln erbringen kann, die die in Artikel 68 genannten Stoffe enthalten; die Mitgliedstaaten können diese Verpflichtung auf andere Tierarmeimittel ausdehnen. 81/851/EWG Art. SOc (geandert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 27) (angepaßt) Sie können insbesondere verlangen, daß zumindest über folgende Angaben Buch getllhrt wird: a) D~ b) Bezeichnung des Tierarzneimittels, c) Menge, d) -Name und Anschrift des Lieferanten des Arzneimittels, e) genaue Erfassung der behandelten Tiere. 51. •. I Artikel70 / -· \. · ·. Abweichend v~ den· Artiiceln 9 und 67 Stellen die Mitgliedstaaten ~icher ~ daß Tierarzte, 81/85 1/EWG die in einem anderen Mitgliedstaat Dienste erbringen, kleine, den tagliehen Bedarf nicht Art. 4 Abs. 5 ·. (geändert durch ÜberSteigende Mengen. ·. imimmologische Tienirmeimittel, zur Verabreichung ari Tiere ·mitftlhren dOrfen, die -in: 90/676(EWG Art. 1 Nr. 4) dem Mitgliedstaat der DienstleistUng {Gastmitgliedstaat) nicht verwendet. werden dürfen, : (angepaßt)·. sofern folg~de ·vo~gen erfllllt sind:. gebrauchsfertiger Tierarzrieimitte~ · ausgen?mmen. · a) Die in den Artikeln 5~ · 7 und. 8 genannte Gen~guni fl1t das Inverkeiu-Qringen. wurde von den ~ Behörden des Mitgliedstaats erteilt, in dem der Tieratzt · niedergelassen ist b) Der Tierarzt ~fi)~ ~e Tierarzneiniittel in~~ des Herstellers. c) Die mitgeftlhrten, · zur V erabreichung an Tiere; die tbr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, bestimmten Tierarmeimittel sind bezQglich ~ · Wirlcstoffe qualitativ und quantitativ so zusammengesetzt wie die gemlß Artikeln S, 7 und 8 zur Verwendung in dem Gastmitgliedstaat genehmigten Armeimittel. d) Der ·Tierarzt, der in einem Gastmitgliedstaat Dienst tut, muß sich mit der guten tiCrarztlichen Praxis, die in diesem Mitgliedstaat angewandt wird, vertraut machen und dafllr sorgen, daß' die auf dem Etikett des Tierarzneimittels angegebene Wartezeit emgehalten wird, sofern er nicht vernünftigerweise wissen mUßte, daß die · besagte tieraritl. iche Praxis eine llngere Wartezeit verlangt. e) Der Tierarzt Oberllßt dem Eigrier oder Halter der in dem Gastmitgliedstaat behandelten Tiere Tierarmeimittel. nur, wenn dies nach den R. echtsvc;n"SChriften des betreffenden Mitgliedstaats erlaubt ist. In diesem Fall tlberllßt er Tierarmeimittel ausschließlich fllr Tiere, die von ihm- behandeh werden, und nur in Mengen, die ft1r die Weiterbehandlung der betreffenden Tiere unbedingt erforderlich sind. f) Der Tierarzt fl1hrt über die behandelten Tiere, die Diagnose, die verabreichten Tierarmeimittel, die verabreichte Dosis, die Behandhmgsdauer und die eingehaltene Wartezeit genau Buch. Die betreffenden Unterlagen sind den zustlndigen Beborden des Gastmitgliedstaat mindestens drei Jahre lang zur Kontrolle zur VerfUgung zu halten. g) Das Gesamtsortiment und die Menge der Tierarmeimittel, die der Tierarzt mit:fllhrt, dürfen den fi1r den täglichen Bedarf einer guten tierarztliehen Praxis erforderlichen Umfang nicht überschreiten. 52 Artikel71 (1). W. enn keine spei:ifischeri Rechtsvorschriften der Geme~ über die Verwendung 90/677/EWG imm~ologischer Tieia:rzneimittel zur. Kontrolle oder Tilgurig ·von T~erkrankheiteD. Art 4 · existieren, so kann ein Mitgliedstaat naeh Seinen innerstaatlichen R. echtsvorsciuiften die· (angepaßt). Herstellung, die. Einfuhr,. den· · B_esitz,. ·den V erkaut: · die Lieferutig und/oder die V erwenduD. g ~~alogischer Tierarmeimi~l in seinem gesamten Hoheitsgebiet oder m. ·Teil~ ·davon ~en, sofem erwiesen ist, daß · a) die V eräbreichung des TierarmeimittCls an Tiere die Durchfllhrung eiDes nati~nälen · Progi'amms · zur Diagnose, Kontrolle. oder Tilgung von Tierkrankheiten stlb"t oder Schwierigkeiten nach sich ziehen ·wnrdc1 wenn bescheinigt werden soll, ·daß lebende Tiere oder. Lebensmittel oder sonstige Erzeugirisse, · die ·von behandelten Tieren stnnmen , nicht verseucht sind; b) die Krankheit, gegen die: das Produkt lmniunitat erzeugen soll, grundsitzlieh in dem fraglichen Gebiet nicht vorkommt. (2) Die zustandigen. Behörden der Mitgliedstaaten il1formieren die Kommission über jeden I:all der Anwendung von Absatz 1. 53 ' ' TITEL vn. PHARM. AI(OVIGILA. NZ Die ~edstaaten ergreifen die. erforderlichen. Maßnahmen, , um ~ zustandigen. Behörden alle vermuteten Nebenwirkiuigen. emes Tierarmeimittels mitzuteilen. ·. 811851/EWG Art. 42e (gclilden durch·93/40/EWG Art. l. Nr. 12) (angepaßt). ,/ ArtikeJ73. Nebenwirlamgen Um die Annahme e. t1tspreChende Verwaltungsentscheidungen bezflglich. der bmeriialb 81/SSl/EWG. der Gemeinschaft zugelassenen Tierarzneimittel unter Ber11cksichtiguog der Uber Art. 42a vermutete Gebrauchsbedingungen Mitgliedstaaten. ein Arzneimittel-Oberwach11Dgssystem (PharmakoVigilanz-System) ein. Dieses System dient der Sammlung von ·fbr die Tierar:zneimittelo. berwachung nützlichen Informationen, insbesondere von Informationen 11ber Nebenwirkungen bei Tieren und der wissenschaftlichen Auswertung dieser Informationen. die Art. 1 Nr. 12) Tierarmeimitteln sicherzustellen, Informationen erhaltenen normalen richten unter von (gelndert dl. irch 93/40/EWG Diese Informationen sind mit den Angaben t1ber den V erbrauch der Tierarmeimittel in Beziehung zu· setzen. Im Rahmen dieses Systems sind auch die Angaben Ober haufig beobachteten ~hgemlßen. Gebrauch und· schwerwiegenden Mißbrauch von Tierarzneimitteln Z1Jsammenzustellen. Artikel74 Dem Inhaber der Genehmigung fbr daS Inverkehrbringen muß ständig und kontinuierlich 81/85 1/EWG eine fUr die An::neimitteltlberwachung. (Pharmakovigilanz) verantwortliche, entsprechend Art. 42c qualifizierte Person zur Verftlgung stehen. (geändert durch 93/40/EWG Art. ·1 Nr. 12) (angepaßt) Die qualifizierte. Person ist fbr folgendes verantwortlich: a) die Einrichtung und Ftlhnmg eines Systems, mit. dem sichergestellt wird, daß Informationen Ober alle vermuteten Nebenwirkungen, die dem Personal des Unternehmens, · ~inschließlich seines V erlcaufspersonals · und seiner Vertreter mitgeteilt werden, an einer zentralen Stelle gesammelt und zusammengestellt werden; b) die Erstellung der in Artikel 75 genannten Berichte ftlr die zuständigen Behörden in in Einklang mit den einschllgigen der von diesen festgelegten Form und gemeinschaftlichen bzw. einzelstaatlichen Leitlinien; c) sie muß sicherstellen, daß alle Ersuchen der zuständigen Behörden auf Ertcilung zuslt:zlicher ·Informationen tnr die Beurteilung der Vorteile und Risiken eines Tierarmeimittels vollstlndig und rasch beantwortet werden, einschließlich der Erteilung von Informationen Ober das Umsatz- oder Verschreibungsvolumen ft1r das betreffende TierarzneimitteL · 54. \. "' J. ' -. - 81/SSI/EWG Art. 42d. (geändeit durch 93/40/EWG. Art. 1 Nr. 12). (angepai3t} - Artikel75 ( 1) Der , inhaber ~ Genehmigung tllr das In verkehrbringen nitiß alle ·vermuteten schwerwiegenden Nebenwirkungen,. die ihm zur. Kenntnis gebracht werd~ erDssen und. der. zuständigen Behörde imvertO. glich,. spätestens aber innerhalb. von 15 Tagen nach Bebxmtwerden, mitteilen. · tnr. das Invertehrbringen · muß ailsfUhrüche (2) Der Inhaber. der Genehmigung Unterlagen tlber alle anderen vermuteten Nebenwirkimgen fllhren, die ihm zur Kenntnis gebracht werden. Ungeachtet anderer AnforderUngen als B~ tbr die· Gewlhnmg der Genehmigung m11ssen 'diese Unterlagen der zustandigen Behörde UIJDllttelbar nach Aufforderung oder. mindestens aHe sechs Monate wahrend· der ersten beiden Jahre nach der Genehmigung 1md euiinal jährlich in den folgenden drei Jahren vorgelegt werden. Danach sind die Unterlagen in Abstanden von ftlnf Jahren zusammen mit dem Antrag auf Verlangerung der Genehmigung bzw. unmittelbar nach Auffordenmg vorzulegen. Diesen Unterlagen ist eine wissenschaftliche Beurteilung bei. z1Jfllgen. Artikel76 Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß die Berichte über vermutete schwerwiegende fllr das Nebenwirlamgen der Agentur und dem innerhalb von 15 Tagen nach Inverkebrbringen unverzüglich, spätestens aber Bekanntwerden, zor Kenntnis gebracht werden. Inhaber der Genehmigung 811851/EWG Art. 42f (geändert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 12) (angepaßt) Artikel '77 Zur Erleichterung des Austauschs von Informationen Ober die Armeimittelüberwachung 81/85 1/EWG ·. innerhalb der Gemeinschaft erstellt die Kommission nach Konsultation der Agentur, der Mitgliedstaaten und der interessierten. Parteien einen Leitfaden fUr die Sammlung, Prüfung _und Präsentation von Berichten tlber Nebenwirkungen. Art. 42g (geändert durch 93/40/EWG Art 1 Nr. 12) Dieser Leitfaden orientiert sich an den internationalen Harmonisienmgsarbeiten in bezug auf Terminologie und Klassifizierung im Bereich der Pharmakovigilanz, soweit sie im Bereich der Tiermedizin Anwendung finden. 55 , I / , Artikei 78' (1) Eiwlgt die zustandige. Behörde. eines ·Mitgliedstaats infolge der Prufuiig von· Bl/85i!EWG. · ·: Berichten tlber. Nebenwirkungen die Änderung der Bedingurigen fUr eine Genehmigung,. ' ArL42h. ciereD. Aussetzung oder Rücknahme, -so untelrlchtet. er ·die Agentur und den Inhaber der Genehmigung ~ das InverkellrbriQgen unverzO. glich davon. (gelndcrt durch · 93/40/EWG Art. ·1 Nr. 12). (ang~t). (2) In chingenden Fllleri kann die zustlbdige Behörde des betreffenden Mitgliedstaats das Inverkehrbringen eiDes Tierarmeinilitels aussetZen, sofern die AgentUr hierOber ~ätestens ~ nachsten Arbeitstag unterrichtet wird. Artikel79 Etwaige Änderungen, die erforderlich werden, um die Bestimmungen. der Artikel 72 bis 78. an den wissensCbaftlichen und technischen Fortschritt anzupassen, werden· nach dem V erfahren des Artikels 90 vorgenommen. 811851/EWG Art 42i {gelndert durch 93/40/EWG Art. 1 Nr. 12) (angepaßt) 56. 1ITELVID ,. OBER WAClfUNG UND s'TRAF'EN. · ·Artikel so·. ; (l)·Die ~cllg~ BChörde des betre~den ·MitgliedstaatS. :Ubeizeugt sich· durch. wiederholte Besichtigungen, daß ·die geset7. lichen Vorschriften fllr. TiCrarmeimittei· Art. 34 Unterabs. 1 einge~n werden. !118Sl!EWG. · (geludert chifch · 90/676/EWG·Art. 1 Nr. 19) Die ~ichtigung~ ~erden v0n Bediensteten der. zustandigen. gebo. ~efbhrt,· · 811851/EWG die befugt sein m~ a) · 'die Her$tellungs-' und Handelsbetriebe sawie die Laboratorien· zu besichtigen, die vom ·Inhaber -det Herstellungserlaubnis mit. der Durchfllhnmg der Kontrollen aufgnmd von Artikel24 beauftragt sind; ·. Art. 34 Unterabs. 2 (augepaß~ b) Proben zu entnehmen; • I c) alle Unterlagen einzusehen, die sich auf den Gegenstand der Besichtigung beziehen, jedoch vorbehaltlich der am 9. Oktober 1981 in den Mitgliedstaaten geltenden in bezug auf die Angaben Ober die Bestimmungen, · die dieses Recht Herstellungsweise einschrlnken. (2) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit die bei der 90/677/EWG Herstellung von immunologischen Tierarzneimitteln verwendete V erfahren voll und ganz Art. 3 Abs. 1 anerlGmnt sind und eine gleichbleibende Konformität der Chargen gewlhrleisten. (angepaßt) (3) Die Vertreter der zustandigen Behörde berichten nach jeder der in Absatz 1 81/851/EWG genannten Besichtigungen Qber die Einhaltung des in Artikel 51 festgelegten Gnmdsata An. 34 Unterabs. 3 und Leitlinien der guten Herstellungspraxis durch den Hersteller. Der QberprQfte Hersteller wird Qber den Inhalt der ·betreffenden Berichte informiert. (geludert durch · 90/676/EWG Art. 1 Nr. 19) Artikel SI ftir das (1) Die Mitgliedstaaten treffen alle zweckdienlichen Maßnahmen, damit der Inhaber der 81/851/EWG Genehmigung Herstellungserlaubnis den Nachweis erbringen, daß die Kontrollen der Tierarzneimittel und/oder der Bestandteile und der Zwischenprodukte gemlß den der Genehmigung tnr das In verkehrbringen zugrunde gelegten Methoden durchge:fUhrt worden sind. Inverkehrbringen und gegebenenfalls der Inhaber der Art. 3 5 (angepaßt) 57. (2) Zuiii. Zweekc der·~·von AbsatZ. -I :k&nnen ffi. e ·~verlang~ 90/6TI/EWG ·daß die_· ~· der GenehiDigmig · fnr. dis Inveikehibtingen · TieraimeiJDittei. SIJDtliChe von einem. Sac~kimdigen · F. JDiß Artikel· 55. unterzeichneten (ang~t) ltontroll. beriarte. den. zimlndigen Behörden in K9Pie vorlegen. :. -. · · Der. liihabei" · · der. Genelmiigung. tnr. das '. ·Inverkehrbringen immunolo~her Tierarmeim. ittel hat sich m vergewissern, daß repraselitative Stichpi'oben von jeder. Char8e det Tierarmeimittel in him:eichender. MengC mindestens bis zum V erfalldanmi. auf Lager gehalten wcrdC:D; er· bat. sie den zu. dlndigen BebOrden auf Antrag rasch zur VerfllguDg m Stellen. imDnmc;»logischer Art. 3 Abs. 2 ~ · ·. ·. ). ,. '. · : Artikei 82. 90/677/EWG Art. 3 Abs. 3 (angepaßt). '(1) ErsCheint es e~em Mitgliedstaat geboten, SO' kann er verlangen, daß der Jnh8ber der Genehmigung tnr das lnverlcehrbringcm eines immunologischen. Tierarmeimiuels Stichproben. von den Chargen de$ unabgetnllten Pltparats und/oder des Tierarmeimittels vor dessen Inverkebibringen einem staatlichen oder von dein Mitgliedstaat mgelassenen Labor zur Kontrolle vorlegt. Bei Chargen, die in einem anderen Mitgliedstaat hergestellt und vem der z:ustlndigen Behörde e~es anderen Mitgliedstaats geprQft wo~ sind und deren Obereinstimmung mit den nationalen Anforderungen beStatigt worden ist, darf eine solche Kontrolle erst · nach PrOfung der Kontrollberichte Ober die betrtffenclen Chargen und nach Notifizienmg an die Kommission sowie nur insofern vorgenommen werden, als unterschiedliche veterinlnechtliche Auflagen der betreffend:en Mitgliedstaaten dies rechtfertigen. (2) Die Mitgliedstaaten achten daraut: daß derartige PrOfungen binnen sechzig Tagen nach Eingang der Stichproben abgeschlossen werden,. es sei ~ sie teilen der Kommission mit, daß ein langem Zeitraum ftlr den Abschluß der Analysen erforderlich ist Die Ergebnisse· dieser PrOfung werden dem Inhaber der Genehmigung ft1r das Inverkehrbringen innerhalb derselben Frist mitgeteilt (3) Vor dem 1. Januar 1992 teilen die Mitgliedstaaten der Kommission mit, welche immunologischen Tierarzneimittel ·VOr ihrer Vermarktung zwingend. einer. amtlichen Kontrolle UDterzogen werden. 58 ·,. ;. Die ztiStaridigeri BehOroen der. Mitgliedstaaten setzen. die Geriehmigmig. tnr das 8 U85 l~WG. in verkehrbringen eines Tierarzneimittels aus oder widernifen s~e, wenn sich herausstellt, Art. 36. , '. (angepaßt) a) daß. das Tlerarmeirilittel unter. den Verwendungsbedingungen,. die· im · Gerie~~ oder spiter angege. ben. wOrden sin~ schadlieh ist; b). daß die ·thcttapeUtiscbe. Wirkung· de~{. Tierarznehillttels bei der damit ~handelten. I Tierart feli1t;. ·. ·. e) daß ~ ti~l nicht die angegebene Zusammensetzung nach Arl 1Did · · Menge. hat; d) daB die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, mn bei Lebensm~Jn, die von dem. behandelten Tier stammen, R11ckstlnde auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers geßhrden kO~en;. e) daß das Tierarzneimittel tnr eine aufgrund anderer Gemeinschaftsvorschriften verbotene Verwenchmg angeboten wird. Solange keine gemeinschaftlicheQ Vorscluiften besteheli, können jedoch die zustlndigen Behörden die Genehmigung fbr ein Tierarmeimittel verweigern, sofern diese Maßnahme zum Schutz der öffentlichen Gesundheit, zum Schutz der. V erbraueher oder der Gesundheit der Tiere notwendig ist; · f) daß die gemlß den. Artikeln 12, 13 Absatz 1 und A. rtikel 27 in den Unterlagen enthaltenen Angaben falsch sind; g) daß die gemlß Artikel 81 Absatz 1 vorgesehenen Kontrollen nicht durchgefllhrt wurden; h) daß die Verpflichtung gemlß Artikel26 Absatz 2 nicht beachtet wurde. Die Genehmigung kann auch ausgesetzt oder widerrufen werden, wenn sich heraUsstellt, (angepaßt) a) daß die gemlß den Artikeln 12 und 13 Absatz 1 in den Unterlagen enthaltenen Angaben nicht entsprechend Artikel 27 Absatz 1 gelndert worden sind; b) daß den zuständigen Behörden nicht gemäß Artikel 27 Absatz 3 jede neue Tatsache mitgeteilt worden ist. S9 (1) UD. beschadet der Vorschriften des Artikels 83 treffen die Mitgliedstaateri~ alle zweclcdien. Iich~ Maßnahmen; um die Angabe eines Tierarzneiuiittels Zu. untersagen. imd Ari. 3 7 dieses Arzneimittel aus d~ Verkehr zu ziehen,-wenn·. · ·. - ( angepaßt) ·81185i/EWG · · a) sich herausstellt,· daß. · das · Tierarmeimittel. unter den ·verwendungs~eii. · schadlieh iSt, die im. Genehini~gSantrag oder~-splter gemäß ~el 27 Absatz 5· angegeben ·worden sind; · · · · · b) die therafjeutisch. e Wirksainkeit des Tierarzneimittels ·bei der damit behandelten Tierart. fehlt; c). das Aimeimitiel nicht · die an!egebene Zusammensetzung nach Art und Menge. · aufWeist; d) die angegebene Wartezeit nicht ausreicht, um bei den Lebensmitteln, die von dem behandelten Tier stammen, Rnckstande auszuschließen, die die Gesundheit des Verbrauchers geWlrden können; e) die in Artikel 81 Absatz 1 vorgesehenen Kontrollen nicht ausgeftlhrt wurden oder eine andere Forderung oder Verpflichtung. im Hinblick auf die Erteilung der Herstellungserlaubnis nicht beachtet worden ist (2) Die zuständige Behörde kann das Verbot der Abgabe sowie die Zurückziehung eines Arzneimittels aus dem Verkehr auf die beanstandeten Herstellungschargen beschrlnken. Artikei8S ( 1) Die zustandige Behörde eines Mitgliedstaats setzt die Herstellungserlaubnis ftlr eine 81/SS 1/EWG Gruppe von Präparaten oder t1lr alle Präparate aus oder widenuft diese Erlaubnis, wenn Art. 3 8 eine der in Artikel45 vorgesehenen Anforderungen nicht mehr eingehalten wird. (angepaßt) (2) Die. zuständige Behörde eines Mitgliedstaats kann neben den in Artikel 84 vorgesehenen Maßnahmen entweder die Herstellung oder die Einfuhr eines Tierarzneimittels aus Drittland~ aussetzen oder die Herstellungserlaubnis ftlr eine Gruppe von Präparaten oder fl1r alle Präparate aussetzen oder widerrefen, wenn die Bestimmungen über die Herstellung oder · die Einfuhr. aus Drittländern nicht beachtet werden. Artikel86 Die Bestimm~gen des vorliegenden Titels sind auf homöopathische Tierarzneimittel 92n4/EWG anwendbar. Art. 4 Unterabs. 1 (angepaßt) Artikel87 Die Mitgliedstaaten ergreifen die erforderlichen Maßnahmen, um die TierärZte und die 81/851/EWG sonstigen betroffenen Berufsangehörigen zu veranlassen, den zuständigen Behörden alle. Art. 38a unerwüschten Wirkungen eines Tierarmeimittels mitzuteilen. (geändert durch 90/676/EWG Art. 1 Nr. 20) 60 • I ,. l. :. 1ITEL IX. STANnioER h. USSCiruß ·. Artikel· 88. ·_I : •. ,;. ··. ( ·, · ,. , \. • '. {1) Es. Wlt;d· ein ~er ~uß fbr Tierar:Zneimittel" fbt. die ~. d~. 81/SSl/EWG ··~ Richtlinien: zut Beseitilung der techDischen · Handelshemmnisse auf 'dem Geb~et :def. Ait. 2b ·. · Tierarmehnittel a· den 'technischen Fortschritt eingeSetzt,. im folgenden ·;,Stlndiger ~dert dUrch· Ausschuß" genamit, der. sich aus Vatretexn der Mitgliedstaaten ZJ!sinlme:nsettt ~ in. 87rioiEwG ·· · dem em. V ertreter det Kommission. den Vorsitz inhrt. Art 1 Abs. 1). (gelndert dUrch. 93/40JEWG Art. 2) (angepaßt) {2) Der Stlndige Ausscllüß gibt sich eine Gesehaftsordnung. Artikel89 Ändenmgen, die erforderlich werden,· um den Anhang I an den wissenschaftlichen und 81/8S2/EWG technischen FortsChritt anzupassen, werden nach dem Verfahren des Artikel 90 Art 2a vorgenommen. (gelndert durch 87n. O/EWG Art. 1 Abs. 1) (angepaßt) 61 :,. ,. ·~rtikel90. Wenn auf daS· V erfahren diese$ Artikels Bezug genommen wird, wird die Kommission. vom _Stlndigen Ausschuß unterstQtzt Der Vertreter c1Cr Kommission unterbreitet dem Ständigen Ausschuß einen Entwurf ~ zu treffenden Maßnahmen. Der Standige Ausschuß gt"bt ·seine Stellungnahme zu diesem Entwurf ümeriWb einer Frist ab, die der. Vorsitzende unter Berilck. sichtigung der Drlniüchkeit. der betre1fencien Frage festsetZen kann. Die Stelbmgriahme wird mit der Mehrheit abgegeben, die in Artikel 205 Absatz 2 EG-V ertrag fDr die. AJ;mahme der ~ Rat. auf Vorschlag· der· ~ommission m fassenden. Beschlüsse vorgesehen ist Bei der. AbstimmUng im Ausschuß werden die s~ der Vertreter der. Mitgliedstaaten. gemlß dem ·vorgenaimten Artikel gewogen. Der Vorsitzende nimmt an der Abstimmung nicht·. teil. Die Kommission erllist die. beabsichtigten Masnamnen, wenn sie mit. der. StelJtmgna1tiDe des Stlndigen Ausschusses obereinstimmen. · ·. 81i851/EWG Art. '42 (gelndert dUrch 93/40/EWG Art. 2) (angepaßt~. Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen · mit· der. Stelhmgnahme des ·Standigen AusschUsses nicht Obelein oder liegt keine Stelbmgnabme vor, so unterbreitet· die Kommission dem ~ unverzQglich einen Vorschlag fltr die zu treffenden Maßnahmen. Der Rat beschließt nüt qualiiizierter Mehrheit 811851/EWG Art. 42k (geandert durch 93/40/EWG AlL 1 Nr. 13) (angepaßt) Hat der Rat nach Ablauf einer Frist von drei Monaten nach der Befassung des RateS keinen Beschlu8 gemSt, so werden die vorgesChlagenen ·Maßnahmen. von der Kommission erlassen. Artikel91 Wenn auf das Verfahren dieses Artikels Bezug genommen wird,_ wird die Kommission vom Stlndigen: AusschuB unterstO. tzt. Der V en:reter der Kommission unterbreitet dem Stlndigen Ausschuß einen Entwurf der zu treffenden Maßnahmen. Der Standige Ausschuß gibt seine Stelluninahm. e zu diesem Entwurf innerhalb einer Frist ab, die der Vorsitzende unter Berücksichtigung der Dringlichkeit der betreffenden Frage festsetzen kann. Die Stellungnahme wird mit der Mehrheit abgegeben, die in Artikel 205 Absatz 2 EG-Vertrag tnr die Annahme der vom Rat auf Vorschlag der Kouimission zu fassenden BeschlUsse vorgesehen ist Bei der Abstiinm. ung im Stlndigen Ausschuß werden die Stimmen der· Vertreter der Mitgliedstaaten geml. ß dem vorgenannten Artikel gewogen. Der Vorsitzende nimmt an der Abstiinmung Dicht teil. Die Kommission erliBt die beabsichtigten Maßnahmen, wenn sie mit der Stellungnahme des Stilleligen Ausschusses abereinstimmen. · Stimmen die beabsichtigten Maßnahmen mit der Stelltmgnahme des Stlndigen Ausschusses Dicht Oberein oder liegt keine Stell•mgnahme vor, so unterbreitet die Kommission dem Rat unverzQglich einen Vorschlag ft1r die zu. treffenden Maßnahmen. Der Rat beschließt mit qualifizierter Mehrheit. Hat der Rat nach Ablauf einer Frist von drei Monaten nach der Befassung des Rates keinen Beschluß · gefaßt, so werden die vorgeschlagenen Maßnahmen von der Kommission erlassen, es sei d~ der Rat hat sich mit einDcher Mehrheit gegen die genannten Maßnahmen ausgesprochen. 62 TITELX ALLGEMEINE BESTIMMUNGEN Artike19l \. Die Mitgli~n treffen alle zw~kdieD. lichen Maßrialml~. d8mit die betreffenden 81/85 1/EWG zuständigen Behörden sich gegenseitig alle einschl!gigen Informationen mitteilen, durch Arl. 39. die insbesondere sichergestellt wird, daß die der Erteilung der HersteUamgserlaubnis oder der. Genehmigung eingehalten werden. · (angepaßt) · tnr. das (geändert durCh Inverkebrbringen zugnmde. gelegteD. Anforderungen 90/676/EWG Art. I Nr. 21) · · Auf. begründeten Antrag leiten die Mitgliedstaaten cije 'in Artikef 8. 0 Absatz. 3 genannten Berichte unverzüglich~ die zusUindigen BebOrden eines anderen Mitgliedstaats weiter. Gelangt der genannte Mitgliedstaat. nach ;Einsichtnahme in die Berichte m der Auffassung, ~ er die von der zustlndigen Behörde des Mitgliedstaats, in dem der Bericht erstellt wurde, gezogenen Schlußfolgerungen nicht akzeptieren kann, so teilt. er den ·betreffenden· zuständigen Behörden die Grande hierfl!r ~t und kann weitere Informationen fordern. Die betreffenden Mitgliedstaaten bemühen. sich um eine Einigung. Im· Falle ernster. Meinungsverschiedenheiten wird erforderlichenfalls die Kommission von einem der betreffenden Mitgliedstaaten unterrichtet Artikel93 ( 1) Jeder Mitgliedstaat ·triffi alle zweckdienlichen Maßnahmen; damit die Entscheidungen 81/85 1/EWG über die Genehmigung tbr das Inverkehrbringen sowie alle Entscheidungen Ober die Art. ·42 V ersagung oder den Widerruf von Genehmigungen fbr das Inverkehrbringen, Ober die Aufhebung von Entscheidungen über die Versagung oder den Widerruf von 90/676/EWG Art. 1 Nr. 22) Genehmigungen tnr das lnvericehrbringen, über das Verbot der Abgabe und die Zurückziehung aus dem V erleehr unter Angabe der Grande der Agentur unverzüglich zur Kenntnis gebracht werden. (geindert durch (angepaßt) · (2) Der Inhaber der Genehmigung fUr das Inverkehrbringen verpflichtet sich, den. Mitgliedstaaten l. Dlverzüglich jede von ihm zur Aussetzung des Inverkehrbringens oder zur Rncknahme eines Tierarmeimittcls vom Markt getroffene Maßnahme und die Gründe dafllr mitzuteilen, wenn diese Maßnahme die Wirk$amkeit dieses Tierarmeimittels oder den Schutz der öffentlichen Gesundheit betrifft. Die Mitgliedstaaten sorgen dafUr~ daß diese Mitteilung der Agentur zur Kenntnis gebracht wird. (3) Die Mitgliedstaaten stellen sicher, daß gemaß den Absätzen 1 und 2 getroffene Maßnahmen, welche sich auf den Gesundheitsschutz in Drittlandern auswirken könnten, · unverzüglich den zuständigen internationalen Organisationen in geeigneter· Weise mitgeteilt werden und der Agentw' eine Kopie dieser Mitteilung zugestellt wird Artikel94 tauschen untereinander alle notwendigen Informationen zur 92n4fEWG Die Mitgliedstaaten Gewährleistung der Qualität und Unbedenklichkeit der in der Gemeinschaft hergestellten Art. 5 und in Verkehr gebrachten homöopathischen Tierarmeimittel aus, insbesondere die in den Artikeln 92 und. 93 genannten Informationen. 63 Ö). AUf An~ des Herstellers oder des ExporteUrs eines Tie~eimittels oder der Behörden eines importierenden Drittlands bescheini8en die. Mitgliedstaaten, daß sich der Hersteller im Besitz einer Herste. llungserlaubbis befil;lCiet ·I. Bei der Erteilung solcher Bescheinigungen ist wie folgt iu. verfahren:. 81/851/EWG · Al1. 24a (gelndert durch 90/676/EWG Art. I Nr. 16) (angepaßt)', a). Die Mitgliedstaaten beziehen sich aUf die· geltenden Verwaltungsvor5chriften der. '. · Wehgesundheitsorganisation. · · ·. ·. b) ~ Tii:rarmeimittel,. die fllr. die AUsfuhr bestim;mt sind und die auf ihrem Hoheitsgebiet bereits zugelassen. sind, geben sie die gem!ß Artiket25 · genehmigte zusammen&sstmg der Merkmale des Tiefarzneimittels oder, wenn eine solche nicht vorhanden ist, ein gleichwertiges Dokument 'ab. (2) Befindet sich der Hersteller nicht. im Besitz einer Genehmigung fllr das Inverkehrbringen, so muß er den filr die Ausstellung der in Absatz 1 genannten Bescheinigung zustandigen Behörden eine Erlda. rung vorlegen, warum er nicht über die genannte G~ehmigung verfUgt Alle Entscheidungen über Arti. kel96 die Versagung, den Widerruf oder die· Aussetzung einer Genehmigung ·ftlr das Inverkehrbriligen, · · 81/851/EWG Art. 41 + 40 (angepaßt) das. V erbot der Abgabe oder die Zurückziehurig eines Tierarzneimittels aus dem Verkehr, die Versagung, den Widerruf oder die Aussetzung einer Herstelbmgserlaubnis oder die Einfuhr von Tierarzneimitteln aus Drittllnd~ die Aussetzung der Herstellung oder der Einfuhr von Tierarmeimitteln aus Drittlandern dilrfen nur aus den in dieser Richtlinie aufgefllhrten Gründen getroffen und müssen präzise begründet werden. Sie· sind den Betroffenen unter Angabe der nach geltendem Recht vorgesehenen Rechtsbehelfe. und Rechtsbehelfsfristen zuzustellen. Jeder Mitgliedstaat veröffentlicht die Genehmigungen ft1r das Inverkehrt?ringen sowie die Entscheidungen Qber den Widerruf in den einschlägigen amtlichen Publikationsorganen. Artikel97 Die Mitgliedstaaten gestatten nicht, daß Lebensmittel, die aus Versuchstieren hergestellt 81/851/EWG worden sind, verwendet werden dtlrfen, sofern nicht maximale Grenzwerte fbr Art 4 Absatz 2 Unterabs. 2 Rückstande von der Gemeinschaft entsprechend den Bestimmungen der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 und eine entsprechende Wartezeit festgelegt worden sind, um 93/40/EWG Art. 1 Nr. 2) sicherzustellen, daß diese Maximalwerte in den Lebensmitteln nicht überschritten werden. (geändert durch (angepaßt} · 64 (. ' TITEL. xi. SCHLUßBESTIMMUNGEN :Artikel 98. Die. Richtlinien 8·1185/EWG, 81/852/EWG, 90/677/EWG und· 92174/EWG in der Fasstmg der in Anhang n. Teil A -~getnhrten ·Richtlinien, werden unbeschadet der Pflichten der Mitgliedstaaten hinsichtlich. der. im :. Anhang· n· Teil B ·genaimten ·. Umsetzungs~ aufgehobai. ' · · · · · ·. Bezn~abmen auf die aufgehobenen,. " R;ichiunien gelten als Bemgnahmen -auf die vorliegende Richtlinie und. sind nach· Maßgabe der EntsprechUilgstabelle im Anhang m zu lesen. Diese Richtlinie tritt am 1. Januar 2000 in Kraft. Artikel99 Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet ArtikellOO Geschehen zu Brossel am · Im Namen des Europdischen Parlaments Der PrlisidenJ Im Namen des RDtes Der PrtJsident 65. ANHANCli ANALYTISCHE, TOXIKOLOGISCH-PHARMAkOLOGISCHE UND. TIERÄR. ZlLICHE ODER KLINISCHE VORSCHRlFTEN UND NACHwEISE OBER VERSUCHE :MIT UERARZNEIMITIELN. EINLErriJNG ·Die ,Angabeii. und UnteriagCn, ·die dem Antra8. alif Zulassung gemlß. den Artikeln. l2 92/18$WG. Art. I). ;unci'l3 ·AbSatz 1 -beU;. ufllgen sind, son~· entsp:echend· ~ in diesem ·Anhang · aufge~ Atifardenmgen vorgelegt werden;_ dabei· sind die von. der KommiSsion iii · der Rqebmg· 'der Aimeimittel ; der. EUroplisehen. Gemeinschaft · ~ Band· v ·. -. ,; TiCraimeimit:tel" verOffentlichten Hinweise "Mitteibmg. an die Antragsteller fllr eine·. Zulassung von Tierat. meimitteJn in den Mitgliedstaaten der Europlisehen Gemeinschaft" zu bei1lcksichtigen. (angepa. ßt). ' 81/852/EWG Anhang (geändeJ1 dmch Bei der Znsmnineostelluilg. der Unterlagen fnr. einen Antrag auf ZUlassung mtlssen die Antragsteller die Hinweise zur QualiW, Unbedenklichkeit und W"trlcsamk:eit. von Tierarmeimitteln berOclcsichtigen, die von der Kommission in der Regelung der · Armeimittel in der Europlisehen Gemeinschaft verOffentlieht worden sind. Alle fllr die Bewertung des betreffenden Armeimittels zweclcdienlichen Angaben, ob gQnst;ig oder ungOnstig ftJr das Erzeugnis, sind dem Antrag beizutngen. Insbesondere sind alle zweckdieiilichen ~inzelheiten über jeglichen unvollstandigen oder abgebrochenen Versuch bzw. PrOfung zu dem Tierarmeimittel vorzulegen. Ferner sind. nach erfolgter Zulassung alle nicht in dem eigentlichen Antrag enthaltenen Angaben zur Nutzen-/Risiko-Bewertung unv~ch bei der zustlndigen BehOrde nachzmeichen. Die Mitgliedstaaten mOSSen sicherstellen, daß alle Tierversuche im Einklang mit der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annlhenmg der Rechts und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der fllr V ersuche und andere wissenschaft:liche Zwecke ver-wendeten Tiere 1 durchgefllhrt werden. Die Bedingungen von Titel I dieses Anhangs gelten fllr. alle nicht-immunologischen · Tierarmeimittel. Die Bestimmungen von Titel n dieses Anhangs gelten Tierarmeimittel. fllr immunologische 1 ABt L 351 Y01D 11. 12. 1916. S. 1. 66. TITEL I. ANFORDERUNGEN _AN ANDERE ALS iMMDNOLOGISC_HE. TIERAR. ZNEIMITIEL. TEIL 1 ZUS~NFASSUNG DER UNTERLAGEN 811852/EWG. ·ADbaßg (geandcrt durch 92/18/EWG Art. i) (angepaßt). A. AD:MINISTRATIVE DATEN. I. I. Von deni"Tiei:armeimittel, ft1r das. der Antrag gestelh wird, Sind der Name, der Name des · bzw. ·der Wirlcstö. ffe. sowie die Starlc. e; die phaimazeutische Form und die Art UDd der Weg der ·Verabreiclnmg anzugeben. Ferner ist eine Beschreibung der eDdgUltigen V ertriebsanfinachung des Erzeugnisses VOl'Zlllcgen. Name und Anschrift des Antragstellcrs sind znsannnen mit dem Namen und der ~ der Hersteller und der Unternehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt. sind (Hersteller des· Fertigerzeugnisses un4 des bzw. der Wirkstoffe eingeschlossen), ·anzugeben und sofern zweckmäßig auch der Name 1md die · Anschrift des Importeurs. Der Ailttagsteller muß die Anzahl und Titc_l der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben. Den administrativen Daten ist ein. Dokument als Beleg daflli beizufugen. , daß der Hersteller berechtigt ist, die· betreffenden Tierarzneimittel gemaß der Definition in ·Artikel 44 herzustellen, sowie ein Verzeichnis der. Llnder, in denen eine Zulassung gewahrt worden ist, und Kopien aller Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form und ein Verzeichnis der Lander, in denen ein Antrag vorgelegt wurde. B. ZUSAMMENFASSUNQ DER ERZEUGNISMERKMALE Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 der vorliegenden Richtlinie vorschlagen. Zu. s!tzlich muß der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des Tierarmeimittels sowie gegebenenfalls eine P. ackungsbeilage vorlegen. 67 · ) C. SACHVERSTÄNDIG~ERICHTE ·. ·. Gemaß Artikel 15·· Absatze 2 und 3 mÜssen Sachverstandigenberlchte. über die toxikologisch-pharmakologischeri ·. Unterlagen, die ailalyt:iSchen ' Unterlagen,. die Uliterl. agen über die. Rnclcstände und die ·klinischen Unterlagen_ vorgelegt werden. Je_der Sachverständigenbericht besteht ~ einer kritischen Bewertimg' der verschiedenen V ersuche lindlodei' Prüfungen, ~e gemlß dieser Richtlinie durcllgeßlhrt wurden, und enthalt. alle tnr dle Bewertung zweckdienlichen Angaben. Der Sachverständige· nimmt , daZU Stellun& ob genUgend Garantien fnr die. QualiW, Unbederiklichkeit und · ·wJiksamlceit. des betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht über·den reinen 8. 11852/EWG Arihang (gelndert. durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) Sachv~ ist nicht ausreichend. Alle wichtigen· Daten sind. in einem · Anhang zum Sachverstlndigenbericht · ztJsammenzufassen, und zwar, wenn möglich, in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverstandigenbericht und die- Zusammenfassungen müssen genaue Querverweise zu den in den Hauptunterlagen enthaltenen Angaben aufweisen. Jeder Sachverständigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrCnen Person zu erstellen. Er ist vom Sachverstandigen zu datieren und zu unterzeichnen und muß knappe Angaben über die Ausbildung. sowie beruflichen Erfahrungen des Sachverständigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen. 68 / --. ,. TEii. 2·. ANALYl'ISOIE' {PBYSIKALISCB-CiiEMISCHE, BIOLOGISCHE MIKROBIOWGisCBE) ANDEREN 'IMMUNOLOGISCHEN TIERARZNEIMITI'LN. · VERSUCHE :MIT. ODER. ALS 8l/8S21EWG AnhaDg. {gelndert durch 92/18/EWG Art 1 ). (angepClßt) ' Aile Testverfuhten müsSen demjeweiligen Stand der Wissenschaft eiltsprechen und sind m validieren. Die Ergebnisse der Y alidienmgsprüfungen sind vorzulegen. _ Alie T~ sind so genmi. ?Jl. beschreiben, ~ sie_ bei ~onttollversuChcn, die 'VOn. der zustandigen Behörde ·gefordert werden, reproduzierbar s~d; fnr. alle gegebelienfiills mwendcteri ·. besonderen Geilte Uild Anlagen sind· genaue Beschreibungen. und · mogncherWeise ein: · Di3gramm bemifllgeh. Die Fom1eln der Laborreagentien sind gegebeDenfalls durch. die Zubereitungsmeth~ zu erglnzen. Bei Prllfve:filbren die im · Europlisehen Armeibw:h oder im Atmeibuch eines Mitgliedstaates enthalten sind, kann ' diese Beschreibung durch einen detaillierten V erweis auf das betreffende Armeibuch ' ersetzt werden. A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEn. E Die Angaben und Unterlagen, die gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) der vorliegenden Richtlinie dem Antrag auf Zulassung beizufilgen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen. 1. Zusammensetzung nach Art Unter "Zusammensetzung nach Art" aller Bestandteile des Armeimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung: des oder der Wirkstoffe; des oder der Bestandteile des verwendeten ·Hilfsstoffs, und zwar unabhlngig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der. filrbenden, konservierenden, stabilisierenden, verdickenden, emulgierenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Adjuvantien usw. ;. der Bestandteile, die dem Armeimittel ihre außere pharmazeutische Form geben und dem Tier verabreicht werden, z. B. Kapseln, Gelatinekapseln usw. Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Ausldh:ifte Ober das Behlltnis und gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses sowie dmch Einzelheiten Uber Vorrichtungen, mit denen das Armeimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollstandigen. 69 • I · · 2. in i)e2'u'r·w den~ tt~ebrludiliche Bezeichmmgen"; der ·:titt :k~ 81/852/EWG, det Bestanäte. ile. des Armeimittels dient, gilt unbeschadet der in Artikel 12 Absatz 3 Ai11ianJ. BuchStabe c) der vorliegen~-Ri~hilinie vorgesehmien Angaben folgendes:. bei den. im EuropäiSchen Arzneibuch oder. gegebenenfiüls im. Arzneibuch eines Mitgliedstaats aUfgeflJhrten Erzeugnissen· muß. die in der ~ffenden Monographie. · enthaltene Hauptbezeichinmg verwendet werden, uD. d zwar unter BezugnÄhme aUf · · das betreffende Armeibuch;. ~. · ·. (gelndert dlD'ch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) ~· bei den 11brigeD ~. ist. der von der. Weltgesundheitsoriamsanon empfohlene · ~cmale Freiname, der. dun:h ·einen weiteren ·Freinamen-erginz:t werden kann, oder, falls ein solcheJ: mcht besteht, die genaue wisseDsdudUiche Bezeichnung m verWenden;. Erzeugnisse ohne intCmationalen Freinamen oder ohne genaue wissCnschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe wn Ursprung und EnistehungSart bezeichnet, wobei gegebenen&lls Dlhere. zweckdienliche Angaben beizußlgen sind; bei färbenden Stoffen ist die "E"-Nummer gemlß Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschiiften der Mitgliedstaaten Uber die Stoffe, die Arzneimitteln ~ Zwecke der Färbung hinzugeftlgt werden dtlrfen 1 , zu verwenden. 3. Z~ensetzulig nach Menge 3. 1. Was die "Zusammensetzung nach Menge" aller Wirkstoffe der Arzneimittel bettitft, so ist je nach der Daneichungsform filr jeden Wirkstoff die Masse oder die Zahl der Einheiten biol~gischer Aktivitatje Einnahme-, Masse- oder Volumeneinheit anzugeben. , Einheiten biologischer Aktivitlt sind ft1r chemisch nicht zu definierende Stoffe anzuwenden. Sofern Yen der Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit biologischer Aktivitlt festgelegt wurde, ist diese anzuwenden. Sind keine internationalen Einheiten festgelegt worden, müssen die Einheiten biologischer Aktivität so ausgedrQckt werden, daß die Aktivität des Stoffes unzweideutig aus dieser Angabe hervorgeht. Wenn möglich, ist die biologische Aktivitlt je Masse- oder Volumeneinheit ~geben. Diese Angaben sind zu erglnzen: bei injizierbaren Prlparaten durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivitlt jedes in der Behlltniseinheit enthaltenen Wirkstoffes, und zwar unter verwendbaren · Volumens, Berücksichtigung nach · Rekonstituienmg; gegebenenfalls des - - bei Armeimitteln, die in Tropfen verabreicht werden, durch die Masse oder die Einheiten biologischer Aktivität der einzelnen Wirkstoffe, die in der 1 mi oder 1 g der Zubereitung entsprechenden Zahl von Tropfen enthalten sind; bei Sirupen, ·Emulsionen, Granulaten und anderen in bestimmten Einheiten zu verabreichenden Armeimitteln durch die Masse oder die Einheiten biologischer Alctivitlt jedes Wirkstoffes je V ~reichungseinheit. · 1 ABL L 11 vom 14. 1. 1971, S. 11, zuletzt piDdat darda die Abc aber da Bciuill Sp. meDs uad Ponllpls. 70 3. 2. Ine Wirlcstoffe in Form von Verbindungen Öder Derivaten werden -quan~ ~h ihre Qesaintm(Jsse und - aktiven MolekO. leinheit(en) angegeben. sofern erforderlich oder sachdienlich·- durch die Masse der. , · 3 3. Fnr Arzneimittel, die einen Wrrkstoff enthalten, fl1r deD. -in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf. Zulassung _gestelh wird, ist die Zusammensetzung nach Menge· eines Wirkstoffes, der. ein Salz oder Hydrat ist, systematisch als ~e _- der aktiven MoiekO. iefuheit( en) anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten mgelassenen · · Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung filr diesen Wirkstoff in derselberi. · Weise anzugeben. · · · - Sli8SitEWG. Anluing (gelodert durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) 4. PhanDäZeutische Entwicklung. Es_mussen Aussagen ßber die Wahl-~~ der. BeStandteile und des Behiltni. sses sowie-die be8bsichtigte Funktion des Hilfsstoffs im Fertigerzeugnis gemacht · werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische Entwicklung zu stf1tzen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und zu begrQnden. - B. ANGABEN ÜBER DIE HERSTELLUNGSWEISE ) Die Angaben über die erstellungsweise, die _dem· Antrag auf Zulassung gemaß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d) der ·vorliegenden Richtlinie beizufllgen sind, müssen einen ausreichenden Überblick tlber die Art der Herstellungsgänge geben. - Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben: die einzelnen Herstellungsstufen, anband deren beurteilt werden kann, ob die -zur Herstellung der DarreichtmgSform angewan~ V erfahren nicht zu einer nachteiligen V erändenmg der Bestandteile gefllhrt haben; bei kontinuierlicher Herstellung die Garantien Fertigerzeugnisses; fl1r die Homogenitlt des die tatsachliche Herstellungsforme~ einschließlich ·der Menge aller verwendeten Stoffe; die Mengen der verwendeten Hilfsstoffe können jedoch annahemd angegeben werden, sofern die Darreichungsform dies erforderlich macht; anzugeben sind ferner flüchtige Bestandteile, die in den fertigen Armeimitteln nicht mehr enthalten sind; jeder Wirkstoffzuschlag ist anzugeben und zu begründen; die Herstellungsstufen, bei denen Proben ftlr die Kontrolluntersuchungen während der Herstellung entnommen wurden, sofern andere Daten in den Antragsunterlagen ft1r die Kontrolle der Qualität des Fertigerzeugnisses diese Untersuchungen notwendig erscheinen lassen; die experimentellen Untersuchungen zur V alidienmg des Herstellungsverfahrens, ein unübliches Herstellungsverfahren angewendet wird oder das · sofern Herstellungsverfahren kritisch fUr das Erzeugnis ist; fllr sterile Erzeugnisse detaillierte Angaben über die augewandten Sterilisierungs und/oder aseptischen V erfahren. 71. C. KONTROLLE. DER AUSQANGSSTOFFE i. ,,Ausgan~ffe" im sinne dieses Buchstabens sind. alle in Abschnitt A Punkt 1 genannten B~dteile eines Armeimittels und erforderlichenfalls sein~ B~. Bei: einem. Wirkstoff: der nicht im Europäischen Amieibuch oder im ArmeibUch eines. Mitgliedstaates beschrieben_~ oder ~ einem Wirkstoff: der im EUroplisehen Arzneibuch oder· im ArmeibUch ~-eines Mitgliedstaates ·be$chriebeil ist,. sofern· er. nach. einein Verfahren herges:tellt ~ ~i. dem· möglicherweise V eruDreinigungen ZUI11ckble~ die in der. Monographie· des -. Armeibuchs nicht aufgefnhrt sind und tnr die die Monographi~ bezOglieh einer adequaten ~ontro~e ~geeignet ist,. tmd der von einer. anderen Person als. dem Antragsteller hCrgestellt wurde,· kann letzterer anordnen, daß die detaillierte BeschreiblDlg des. Herstellungsverfahrens, der Qualitltskontrolle wlhrend der Herstellung und ·der V erfahrensvalidienmg · vom Hersteller des Wirkstoffs direkt den zustlndigen, Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen,. die dieser benötigt, um die Verantwortung fnr ~ Armeimittel zu o. bernehmen. Der Hersteller besW:igt dem Antragsteller schriftlich, daß er gleichbleibende QUalitlt gewahrleistet \Dld das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht Indem wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen und Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den· zustlndigen Behörden vo~egen. Zu den Angaben und·Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemlß Artikel12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) und "Artikel 13 Absatz 1 beizuftlgen sind, geboren die Ergebnisse der V ersuche, einschließlich der Chargenanalysen, die sich vor allem bezQglich der Wuicstoffe auf die Qualitltskontrolle aller verwendeten Bestandteile beziehen. Die Angaben und Unterlagen müssen folgenden Vorschriften entsprechen: 1. 1. Ausgangsstoffe, die in den Arzneibüchern aufgefohrt sind Die Monographien des Etiropl. ischen Armeibuchs gelten ftlr. alle darin aufgefUhrten Erzeugnisse. Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Armeibuchs beachtet werden. Die Bestimmungen des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe i) gelten als erfU. llt, wenn die Bestandteile den Vorschriften des Eilraptischen Armeibuchs oder des Armeibuchs eiJies der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Armeibuch ersetzt werden. 72. I ·r W~ jeciOch e~. im EuropajsChen ·. ArzlieibW:li · o4« · im Arzriefuuch · eineS ~ Sil852tEWG. Mitgliedstaaten aufgefllbrter AuSgangsstOff ~ einet Methode mbereitet wurde; bei. der ·,Anhang mögliCherweise. V enmrein. igUngen · zurllckbleiben, die durch ·die Monographie dieses Arzneibuchs· Dicht äbgedecld: sind, muß auf diCse V enmreinigungen hingewi~ und· die 92/18/EWG Art. 1) zulfssige· Obergr:enze. angegeben werden; eine. gee~ PrQfinethode ~zu beSchreibeiL · (angepaßt) {gelndert dUrch. rArbenden Stoffe müssen Die· ~chtlinie 7s/2SiEwo genngen. · in allen. Fllleri den Anfordenmgen der· · Die· bei jeder einzemen Charge cier··Ausgangsstoffe durcimifbbrenden Routineplufimgen sind im Antrag auf Z1iiassung · anzugebelL Werden andere als die· mi ·. ArZneib~ angegebenen V erSuche 'durchgefllhrt, so ist ·~ NachweiS·. m eibringen,. daß die Ausgangsstoffe den Qnalimsmfordcnmgen dieses Ai'meibuchs emsprechen. ••. Die · zustindigen · Behördeo ktmnen von dem Inhaber der · Genebmiguilg fOr·. das Inverkehrbringen geeignetere Spezffikationen ·verlangen, weun eine Spezifibtion einer Monographie des Europlisehen Armeibuchs oder des Armeibuchs eines Mitgliedstaates ~ Umstinden Dicht gen0gt; um die Qualitlt der Ausgangsstoffe iu gewlhrleisten. Die zuständigen BebOrden setzen· die tbr · das betreffende Armeibuch zustlndigen· Behörden davon in Kenntnis. er Inhaber der Genehmigung fUr das Inverkehrbringen des Armeimittels muß den Behörden des betreffenden Armeibuchs alle Einzelheiten beztlglich der angeblichen UnzuHmglichkeit und · der msatzlich angewandten Spezifikarionen·vorlegen. Sofern ein Ausganisstoff weder im Europlisehen Armeibuch noch im. Armeibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, kann die Obereinstimmung mit der Monographie eines Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Flllen muß der Antragsteller eine Kopie der Monographie,. wenn nötig zusammen mit der V alidiei-ung der in der Monographie enthaltenen Pr11fverfähren, gegeben. enfalls mit einer Übersetzung, vorlegen. 1. 2. Au. sgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgeji:Jvt sind F1lr die anzufertigen, die sich auf folgende Punkte bezieht: in keinem Armeibuch aufgefWuten Bestandteile ist eine Monographie a) Die Bezeichnung d~ Stoffes gCmlß Abschnitt A Punkt 2 ist durch die· handelsüblichen oder wissenschaftlichen Synonyme zu vervollstandigen; b) der Definition des Stoffs, ·die derjenigen des Europlisehen Arzeimiuelbuchs entsprechen muß, sind alle notwendigen ·Begründungen, vor allem gegebenenfalls hinsichtlich der MolelcO. lstruktur beizufllgen; in diesem Fall sind außerdem geeignete Angaben 11ber den Syntheseweg m machen. Bei Erzeugnissen, die ·nur durch die Herstellungsweise definiert werden können, ist letztere so genau zu beschreiben, daß ein Erzeugnis mit gleichbleibender Zusammensetzung m1d Wirkung gekennzeichnet wird; c) die Methoden zum Nachweis der identitll können in die. vollstandigen V erfahren, wie sie anllßlich der Entwicklung des Ausgangsstoffes verwendet wurden, und in die routinemlßig durcllgeftlhrte PrUfung aufgegliedert werden; 73 • I. \ ·d) hmheitsprnfimgcn sind im Hlnbliek:d alie. vorauSsichtliChen verume~ zi1 ~i!8521EWG. bescbreibeJl, insbesOndere. im. Hinbück auf V enmreinigungen mit schadliclier · AlihaDg·. WirkUng sowie·erforderliChen&J. is iln Hinblick auf diejenigen, die in Anbetracht der (gelndert durCh Zusammensetzung ·'des Aizneimittels, ·die Gegenstand des Ailtrags · ist, einen 92/18/EWG Art. I). nachteiligen Einfluß auf die Haltbarkeit· des Azmeimittels haben ooer die Anaiyseergebnisse verlllschen könnten; : (angep8ßt) · ·. e) was kOmplexe. Erze~. pflanzli~eli oder tierischen UrsprungS betrifft,. so. ist zwischen dem Faa daß vieHiltige" pharmakologische Wirkungen eine- chemische, physikalisChe oder biologische. l{onti:olie ·cier wichtigsten Bestandteile erfordern, und dem Fall von Erzengnissen m· unterscheiden, die eine _oder mehrere Gruppen ·von B~Ü~ mit gleiCher ·Wirkuilg ·umfassen,. fllr. die. ein globales· V crilhren zur Gehaltsbestinnuimg :zugelassen werden kann;,. · t) ·sofern Material tierischen· Ursprungs ~det· wird, sind. die Maßnahmen. zu · beschi'eiben, die getroffen werden, um sicherzustellen, daß es frei von potentiellen Krankheitserregern ist;. · g) etwaige besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Lagerung sowie erforderlichenfalls die maximale Haltbarkeit des Ausgangsstoffs im Hinblick auf weitere V ersuche sind anzugeben. 1. 3. Physilcalisch-chemische Eigenschaften, die die Bioverfiigbtll'lceit ~eeinjlussen können Die nachfolgenden Angaben 11ber die in den Armeibüchem aufgefllhrten oder nicht aufgefllhrten Wirkstoffe sind als Teil der allgemeinen Beschreibung der Wirkstoffe zu machen, wenn sie sich auf die Bioverftlgbarlceit des Armeimittels auswirken: - Kristallform und LOslichkeit, - Größe der Partikel, gegebenenfalls nach Pulverisierung, - Solvations~ - Verteilungskoeffizient ftlr die Anteile an Öl!Wasser1. Die drei ersten Gedankenstriche gelten nicht fUr nur als LOsung verwendete Stoffe. 2. Sofem Ausgangsstoffe wie Mikroorganismen, Gewebe pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Zellen oder Fltlssigkeiten (einschließlich Blut) menschlichen cder tierischen Ursprungs · oder biotechnologische Zellstrukturen die Herstellung von Tierar. zneim. ittcln verwendet werden, sind Urspnmg und Herkunft der Ausgangsstoffe zu beschreiben tmd durch Unterlagen zu belegen. ft1r Die Beschreibung des Ausgangsstoffs muß den Herstellungsvorgang, die Reinigungs-lln aktivieruDgsverfahren sowie deren Validienmg und alle Verfahren der In-Prozeß Kontrolle einschließen, durch die die Qualitlt, Unbedenklichkeit und gleichbleibende Qua1itlt des Fertigerzeugnisses sichergestellt werden soll. · 2. 1. Sofern Zellbänke verwendet werden, ist nachzuweisen, daß die Zellmerkmale bei tmd nach der ft1r die Herstellung verwendeten Passage unverlndert geblieben sind. 1 Oie ZUSIIDdipa Bebordcu 1t0aDr:a cbcafl1ls deD pk· ~ cica pH•Wat fixdena. IOCcm sie diac ADpbc ft1r wacar. Lich baltaL. 74 2. 2. Saatgut, Zellbänke oder Seren und andere Mat:erWien bioiogischen Ursprungs und, ~enn möglich,_ die Ausgangsstoffe, sind auf Fremdstoffe hin·m prüfen. Sofern· das Vorhandensein potentiell pathogener Fremdstoffe unveimeidlich ist, darf das Material nur verwendet werden, wenn durch die weitere Verarbeitung ihre Beseitigung und/oder_Inaktivienmg sichergestellt ist; dies ist zu validieren. 811852/EWG Anhang (geandert· durch· 92/18/EWG Art. I) (angepaßt) D. KONTROLLEN DERHALBFERTIGWARE Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) sowie. g~ Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, betreffen insbesondere die Kontroüen, die an den Zwischenerzeugnissen durchgefilhrt werden k()nnen,. um die Konstanz· der technologischen Merlanale u;nd die. ordnungsgemäße Herstellung zu gewlhrleisten. · Diese Kontrollen· sind unerllßlich. , um die. Obereinstimmung des AmleimitteJs· mit: der ·. Zusammensetzung nachprilfen zu können, wenn der Antragsteller ausnahmsweise eine Methode. zur. analytischen Prüfung des Fertigerzeugnisses vorschlagt, die keine Bestimmuilg der Gesamtheit der Wirkstoffe' {oder der Bestandteile des Hilfsstoffs, tnr welche die gleichen Anforderungen gelten wie fUr die Wirkstoffe, vorsieht ' -·. ~ Das gleiche gilt, wenn die wahlend der Herstellung durchgefilhrten NachprQfungen die Voraussetzungen fllr die Kontrolle der Qualitlt des Fertigerzeugnisses bilden. , insbesondere in dem Fall, daß das Fertigerzeugnis im wesentlichen durch seine Herstellungsmethode bestimmt wird. E. KONTROLLE DES FERTIGERZEUGNISSES 1. FQr die Kontrolle des Fertigerzeugnisses bedeutet Charge eines Fertigerzeugnisses die Gesamtheit der Einheiten einer pharmazeutischen Dmeichungsform, die aus der gleichen Ausgangsmenge und/oder im Falle eines kontinuierlichen Sterilisierungsprozessen unterworfen WW'den oder - Herstellungsverfährens · - in einem bestimmten Zeitraum die Gesamtheit der herge~llten Einheiten. stammen ·und derselben ·Serie von Herstellungs- In dem Anttag auf Zulassung sind die V ersuche anzuge~ die routinemlßig an jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgefllhrt · werden. Die Hlufigkeit der nicht routiilemaßig durchgefllhrten Tests ist anzugeben. ·Außerdem sind Freigabegrenzen anzugeben. Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag i. uf Zulassung gemlß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) sowie gem. lß Artikel 13 Absatz 1 beizufügen sind, betreffen insbesondere· die Kontrollen, die am Fertigerzeugnis bei der Freigabe durchgeftlhrt folgenden Anforderungen worden sind. Die Angaben und Unterlagen mOSSen entsprechen: Die Bestimmungen der allgemeinen Monographien des Europlisehen Ar. meibuchs oder gegebenenfalls des Ar. meibuchs eines Mitgliedstaates gelten fl1r alle darin aufgefllhrten Erzeugnisse. Wenn andere a1s· in den Monographien des · Buropaischen Armeibuchs oder gegebenenfalls des Ar. meibuchs eines Mitgliedstaates aufgefllhrte PrOfverfahren und Grenzen angewandt werden, ist der Nachweis m erbringen, daß das Fertigerzeugnis, sofern den Qualitltsanfordenmgen des an die betreffende ph. armaz. eutische Form genQgen würde. entsprechenden Arzneibuchs jenen Monographien im Einklang mit getestet wUrde, es 75 '8IIS52$WG Anhang (gelndert durch 92/18/EWG Art 1) •(angepaßt). i. 1. Allgemei~ Merbnale· des F ertigerzeugnis3es B~ ·angemeine Kontrollen müssen immer am F,ertigerzeugnis dmchgefilhrt werden. Diese Kontrollen erstrecken sich erforderlichenfiills auf die Bestimtitung der Durch. schliittsinassen und der zullssigen :Abweichungen, auf mechanisChe, physikalische oder mikrobiologische V ersuche, auf die organoleptisch. en Eigenschaften,. die. p~ysik. alischen Eigenschaften wie Dichte, , pH-Wert, Refraktionsindex, usw. Für jede · · dieser Eigenschaften müssen die Normen und GreDzwerte ·in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller spezifiziert beschrieben werdea Die :Prnibed. ingungen ·und. gegebenenfalls die· v~endeten Geräte/Einrichtungen. sowie · die Staii. dards smd, sofern sie nicht. im Europlisehen Arzneibuch oder im Armeibuch eines. Mitgliedstaates angegeben sind, genau m beschremen; das gleiche gilt fUr den Fall, ·daß die in diesen Arzneibtlchem vorgesehenen V ~nicht anwendbar sind · · Darüber hinaus sind bei festen ·~utischen Formen, die. oral zu verabreichen sind, In-vitro-Untersuchungen 1lber die Freisetzung und LOsungsgeschwindigkeit des oder der Wirkstoffe dlirchzufbhren. Diese Untersuchungen. sind auch bei der Darreichung auf anderem. als oralem. Weg durc~ wenn die zustandigen Behörden des betreffenden Mitgliedstaats dies. fbr erforderlich halten. 1. 2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung des oder der Wirkstoffe Der Identitätsnachweis und die Gehaltsbestimmung des oder der sind bei einer Durch. schnittsprobe, die ftlr die Charge repräsentativ ist, oder bei einer bestimmten Anzahl gesondert betrachteter Gebrauchseinheiten durchzufilhren. Ohne angemessene Begründung dürfen die zuilssigen Fehlerbreiten der Wirkstoffe im Fertigerzeugnis bei der· Herstellung :: 5 % nicht überschreiten. Der Hersteller muß die bis zum Ablauf der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer gelten@n im Fertigerzeugnis anband von zulJ. ssigen Toleranzgrenzen der Wirkstoffe Haltbarkeitsproben vorschlagen und rechtfertigen. · In bestimmten Ausnahmeillien besonders komplexer Mischungen, bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prüfungen, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchfllhren lassen, erforderlich machen WUrde, ist es zulassig, daß ein oder mehrere Wirkstoffe im Fertigerzeugnis nicht bestimmt werden; dies jedoch unter der ausdrücklichen Bedingung, daß diese Bestimmungen am Zwischenerzeugnis dmchgefilhrt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Cbarakterisienmg der betreffenden Stoffe ausgedehnt W\!rden. Diese vereinfachte Methode wird durch eine Metbode der quantitativen Bestimmung vervollständigt, die es den zustandigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das Armei:mittel nach dem Inverkehrbringen mit seinen Spezifikationen im Einklang ist. Eine biologische Bestimmung m vivo oder in vitto ist erforderlich, sofern die physikalisch-chemischen Methoden nicht ausreichen, um Auskunft über die Qualität des Erzeugnisses zu erhalten. Solch eine Bestimmung sollte möglichst Referen. 7lD. aterialien und statistische Analysen mit Berechnung der Sicherheitskoeffizienten umfassen. Sofern diese Versuche nicht am Fertigerzeugnis durchgeftlhrt werden können, ist es möglich, daß sie in einem Zwischenstadi~ möglichst am Ende des Hcrstellungsverfallmls, erfolgen. 1 76. ' Lassen. die Anpben geiQIB ·Abschnitt B einen signifilamien Wirbtoffzuscb. l8g bei der 8. 1/852/EWG · Herstellung ·des · Arzneimittels erkennen, muß die. Beschreibung der Methoden zur Anhang Kon1rolle des· Fertigerzeugnisses erforderlichenfalls die toxikologisch-phamlakologische Prüfung· der bei diesem Stoff 92/18/EWG Art. 1) eingetretenen Vertnder1mgen umfassen; hier sind gegebenenfalls die·Abbauprodilkte zu charakterisieren und/oder zu bestimmen. gegebenenfalls die chemische Prüfung (gelndert durch (angepaßt). und · · ' :. 1. 3. ldentit'titmachweis und Gehalisbestimmung der Bestandteile des Hilftstoift ·. Soweit erforderlich, sind die Bestandteile des· HiJ. fsstt?ffe zumindest zu identifizieren. Die · tnr den identiWsnachweis der flrbenden · stoffe vorgeschlagene Methode soll es. · ermöglicheil nachzuprQfen, ob sie in der Liste im ADhang der Richtlinie 78/25/EWG aU. fgefllhrt sind. · Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts· ist fUr Konservienmgsmiti. el und die Bestimmung des oberen Grenzwerts tl1r alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs,. die eine ungQnstige Vfirkuilg auf die physiologischen Funktionen haben köDDten, zwingend vorgeschrieben. Die Bestimmung des obereli und des unteren Grenzwerts ist fil:r den Hilfsstoff zwingend vorgeschrieben, wenn dieser sich auf die Bioverftlgbarkeit eines Wirkstoffes auswirken könnte, es sei denn, daß die Bioverftlgbarkeit durch andere geeignete V ersuche gewahrleistet wird. 1. 4. Unbeden/cJich/ceitsversuche Unabhangig von den Ergebnissen toxikologischer und pharmakologischer V ersuche, die zu. ~mmen mit dem Antrag· auf Zulassung vorzulegen ~ind, ist in den analytischen Unterlagen die Unbedenklichkeit in bezug auf Sterilitat, bakterielle Endotox. ine, Pyrogenitat und lokale· Verträglichkeit am Tier nachzuweisen, soweit die Prüfungen routinemäßig zur KQntrolle der Qualltat des Armeinritteis dl. U"chgefilhrt werden müssen. F. HALTBARKEITSVERSUCHE Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag. auf Zulassung gemlß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben f) und i) beiZufngen sind, müssen folgenden Anforderung~ entsprechen:. Zu beschreiben sind die Untersuchungen, die es ermöglicht haben, die· vom Antragsteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer, die empfohlenen Lagerungsbedingungen und die Spezifikationen bei Ablauf der Haltbarkeitsdauer zu SUltZen. Bei Vormischungen ft1r Fütterungsarmeimittel müssen erforderlichenfalls auch An8aben zur Haltbarkeitsdauer der aus diesen Vormischungen gemlß den empfohlenen Gebrauchsanweisungen hergestellten Füttenmgsarmeimittel gemacht werden. Sofern ~i einem Fertigerzeugnis vor der V erabreichung eine Rekonstituienmg erforderlich ist, sind detaillierte Angaben zu der vorgeschlagenen Haltbarlceitsdauer des rekonstituierten Erzeugnisses zusammen mit zweckdienlichen Haltbarkeitsdaten zu machen. Bei Multidosisampullen sind Haltbarkeitsdaten vorzulegen, um die Haltbarkeitsdauer ft1r die Ampulle nach erstmaligem Durchstechen zu rechtfertigen. 77 ·~ : ist. damit zü reChnen, daß sich bei ~em F~ugnls Ab~ t;ilden, so Diuß. 811852/EWG. Anhang (geändert durch. 92l18/EWG ~ I) (angepaßt) · der ; ~ller dies mitteilen. und angeben, welche· MethOden Charakterisienmg und welche Prllfverfahren· angewandt werden. · ·tnr · ihre ·. Die SChlußfolgerungen müssen die· Analyseergebilisse enthalten, welche die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer 1mter den empfohlenen Lagc:nmlsbedingungen und die. Spezifikarianen des FertigerzeugniSses bei. · Ablauf der Haltbarlceitsdauer des. Fertigerzeiigni~ses unter diesen empf~~enen Lagenings~en rechtfertigen. · · Der Vmehmbaie HoC~ fnr AbbauProdukte bei· Ablauf der Haltbarlceitscbwer ist at;J. ZUieben. '. Eine Beschreibung der gegenseitigen Beeinflussung. v. on. Aimeimittellind Behiltms ist in. 'allen Flllen vorz1ilegen, in denen ein solcbes Risiko denkbar ist, insbesondere, we:tin es sich lDD. injizierbare Prlparate oder ~erosole :zUr ·inneren Anwenchm. s handelt. · TEILJ UNBEDENKLICHKEITS- UND R'OCKSTANDSVERSUCBE Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf. Zulassung gemlß Artikel 12 Absatt 3 Buchstaben j) und. Artikel 13 Absatz 1 einzufllgen sind, mossen den folgenden. Anforde:nmgen. entspreChen. Die Mitgliedstaaten innssen sicherstellen, daß die V ersuche m Obereinstimmung mit den. Bestimmungen 11ber die gute Laborpraxis durchgetbhrt werden, die in der Richt linie 87/18/EWG des Rates 1 1md der Richtlinie 881320/EWG des Rates 2 festgelegt sind. A. Unbedenklichkeitsversuche KAPITELl DURCHF:()HRUNG DER VERSUCHE 1. Einleitung · Aus den Unbedenklichlceitsmlterlagen soll folgendes hervorgehen: 1. Die potentielle Toxizitlt des Armeimittels und alle getlhrlichen oder unerwünschten Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Tier auftreten können; diese sind in Relation zur Schwere des betreffenden pathologischen Zustands zu bewerten. · · 2. Die potentiellen schldlichen Auswirkungen von RUckstanden der Tierarzneimittel octer Stoffe in von behandelten Tieren stammenden. Lebensmitteln auf den Menschen und die Schwierigkei~ die diese RDckstlnde industriellen Lebeilsmittelher. stellung mit sich bringen'können. · bei der 3. Die potentiellen Risiken, die sich ft1:r den Menschen durch den Umgang mit dem Almeimittel, beispielsweise bei der Verabreichung an das Tier, ergeben können. 4. Die potentiellen Risiken fbr die Umwelt, die sich durch die Anwendung des Armeinritteis ergeben können. 1 ABL LU wa~ 17. 1. 1917. S. l9. 1 ABL L 145 *D 11. 6. 1911. S. 35. ieladat dun:ll die RiclldiDie 90111/EWG w r. ;. ;. (ABL L 11 wa~ 13. 1. 1990. S. 37). 78. Alle Ergebnisse lnnssen ·veriiBlich Uiid. allgemein gültig seiri. Gegebenen&ns smd. mathematische und statistiSche V erfahren bei· der Festlegung der V ersuchsmethciden und bei 'der ErgebniSbewertimg· einmsetzen. Außerdem mÜssen die Kliniker Dber das therapeutische Potentiäl des ErzeugniSses und über die. mit seiner Anwendung verbundenen Risiken informiert werden. 81/852/EWG Anhang · {gelndert durch 92/18/EWG Art 1) (ange}Jaßt) · · In bestimmten Fällen ist es erforderlich, die Metaboli~ der Ausgangsverbindung zu testen, wenn es sich bei diesen um die bedenklichen Rnckstände handelt Ein im pllarm3zeutischen Bereich erstmalig angewandter Hilfsstoff ist wie. ein Wirkstoff zu behandeln. 2. Pharmakologie Pharmakologische Untersuchungen therapeutischen Wirlamgen des Armeimittels herbeifllhren, von Bedeutung, weshalb an Versuchs- und Zieltierarten durchgefilhrte p~logische-' UntersuChungen in Teil4 aufgenommen werden sollten. sind zur · Klärung der Mechanismen,. die fundamen1aler Allerdings können · pharmakologische Untersuchungen auch zum V erstandnis toxikologischer Phänomene beitragen. Wenn ferner ein Armeimittel bei Ausbleiben einer toxischen Reaktion oder bei Dosen, die so niedrig sind, daß kein toxischer Effekt auftritt, sind , letztere bei der Bewertung der pharmakologische Wirkungen aufweist, Unbedenklichkeit des Erzeugnisses in BetraCht zu ziehen. Daher sind den Unbedenklichkeitsunterlagen in jedem Fall eingehende Angaben Ober an V ~chstieren durchgeftlhrte pharmakologische Untersuchungen sowie sämtliche ·einschllgigen Angaben zu den klinischen Prüfungen am Zieltier voranzuschicken. 3. Toxikologie 3. 1. Toxizität bei einmaliger Verabreichung Die Prüfungen der Toxizitat bei einmaliger Verabreichung können eingesetzt werden zur prädiktiven Abkllnmg: der möglichen Wirkungen einer akuten Überdosierung bei den Zieltierarten; der möglichen Wirkungen einer akzidentiellen V erabreicht. mg an Menschen; der Dosen, die nützlicherweise bei Prüfungen der Toxizität bei wiederholtet' V~rabreichung verwendet werden können. Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sollten die akuten toxischen Wirlam. gen des Stoffs und den zeitlichen Ablauf ihres Einsetzens und Abldingens aufzeigen. 79. lAese PrOfimgeri sind nODDälenveise ~ ~ zwei. Slug~erarten· d~~. 81/852/. EWG. Eme SAugetierart kann· gegebenenfallS durch eine Tierart; fllr die das Armelmittcl' Anhang bestiimnt ist,. ersetzt werden. Normalerweise sind mindestens zwei verschiedene (g~ert dürch Verabreichungswege m untersüchen. Einer von ihnen kann dem _fnr die Zieltierart 92/lBIEWG Art 1) vorg~enen Weg entsprechen oder diesem ~eh sein. Ist mit einer erheblichen ExPosition. des Benutzers durt:h· das Armeimittel, beispielsweise durch Inhalation oder Ham;kontak:t zu ~hnen, sollteJi 4iese V Crabreichungswege untersucht werden. Um die Anzahl und das Leiden der· Versuchstiere zu vermindern,. werden ständig neue V ersuchsprotokolle. filr Pio. fungen der Toxizität bei einmaliger V ermreichung entwickelt. Angenommen. werden im Einklang mit diesen· neuen V erfähreil bei angemessener V alid. ienmg durchgefllhrte international · anerkannten Untersuchungen. sowie mit. Leitlinien (arigepaßt) 3. 2 •. TOztntllt· bei wiederholter V erabreichung Die Pl1lf. UngCn der Toxizität bei wiederholt. er V erabreichung haben zum Ziel, pathologische · V. erändenmgen infolge wiederholter physiologische V erabreichung eines wirksamen Bestandteils b~. einer Wirkstoftkombination · \Dld die Dosierungen · zu ermitteln, · die · fl1r das Auftreten dieser festzustellen V erlndenmgen verantwortlich sind. und/oder Bei Stoffen oder Arzneimitteln,. die ausschließlich· zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die nicht tnr die Lebensmittelgewinnung genUtZt werden, ist normalerweise eine PrOfung der Toxizitlt bei wiederholtcr V erabreichung an eiD. er Versuchstierart ·ausreichend. Diese Untersuchung kann durch eine Untersuchung am Zieltier ers~tzt werden. Hlufigkeit und Weg der V erabreichung sowie die Dauer des Versuchs sind unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen klinischen Anwendungsbedingungen anzusetzen. Der V ersuchsleitcr muß Umfang und Dauer der V ersuche sowie die gewählten Dosierungen begründen. · Bei Stoffen oder Arzneimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die flh" die Lebensmittelherstellung genutzt werden, ist die Untersuchung an mindestens zwei Arten, darunter einem Nicht-Nagetier, durchzufllhren. Der Versuchsleiter muß die Wahl der Arten unter Ber11cksichtigung der vorliegenden Kenntnisse über den Stoffwechsel des Armeimitte~ in Tier und Mensch begründen. Die Testsubstanz ist oral zu verabreichen. '· Die V ersucbsdauer betrlgt mindestens 90 Tage. Der Versuchsleiter muß seine Gründe fllr die Art und Häufigkeit der V erabreichung sowie die Versuchsdauer genau angeben. Die Höchstdosis ist normalerweise so anzusetzen, daß schädliche Wirkungen zutage treten. Bei der niedrigsten Dosis dürfen keine Anzeichen von Toxizität auftreten. Die Bewertung der toxischen Wirkungen basiert auf Beobachtungen des V erbaltens und Wachstums sowie auf h. lmatologischen und physiologischen Parametern, insbesondere beZilglich der Ausscheidungsorgane sowie auf Autopsieberichten und zusätzlichen histologischen Daten. Wahl und U~g jeder Versuchsgruppe sind von der verwendeten Tierart und dem Stand der derzeitigen wissenschaftlichen Kenntnisse abhängig. 80. Bei' tieuen. X. ambirultionen. bekannter Stoffe, die gemaß den Bestiminungen dieser. IUcbtimie untersucht. Wlll;den, können die Prüfungen der ToxiziW: bei wiederbalter Verabreichung vom Versuchsleiter mit entSprechender BegrUndung in angemessener Weise abgelndert Werden, es sei- denn, daß diese Prüfungen Potenzienmgserscheinungen oder neue toxische Wirlamgen aufgezeigt haben. 81/852/EWG · AnhaDg (gelu. dert d~h 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) 3 J. V erträglichlceit bei den Zieltierarten Aile Alizeichen. ·von Unvertrlglichkeit, die -bei der Zieltierart. während :c:ter Versuche aufgetreten sind, müssen gemäß den Anforderungen in Teil4, Kapitel I :8, genau angegeben werden. Die betreffenden Untersuchungen, die Dosierungen, ·die die Unvertrlglichkeit hervorgerufen haben. sowie die betreffenden Arten und Rassen sind. zu ·beschreiben. Ferner. sind alle unerwaneten physio~ogischen V erlndenmgen im Detail anzugebeiL: 3. 4. Reprodulcti~nstoxizittit; einschließlich Teratogenittit 3. 4. 1. Untersuchungender Auswirlamgen aufdie Fortpflanzung Zweck dieser Untersuchtmgen ist es, eine mögliche Beeinträchtigung der miDi:ilichen oder weiblichen Fortpflanzungsflhigkeit oder nachteilige Folgen fllr die Nachkommenschaft aufzuzeigen, die sich aus der V erabreichtmg des 2ll prüfenden Amleim. ittels oder Stoffes ergeben. Bei Stoffen oder Amleimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind; die fllr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind die Untersuchungen. der Auswirkungen auf die Fortpflanzung in Form von V ersuchen Ober zwei Generationen zumind~ an einer Tierart, normalerweise einem Nager, durch. zufi1hren Der zu prOfende Stoff oder· das Erzeugnis sind den mannliehen und weiblichen Versuchstieren zu einem angemessenen Zettp~ vor der Paanmg zu verabreichen. Die Verabreichung ist bis mr Entwöhnung der Generation F2 fortzusetzen. Es sind ·mindestens. drei Dosierungen anzuwenden. Die höChste Dosis ist so anzusetzen, daß ~hadliche Wirlamgen zlitage treten. Bei der niedrigsten Dosis durfen keine Anzeichen von Toxizitlt auftreten. Die Bewertung der Auswirkungen auf die Fortptlan?Jmg basiert auf der FrÜchtbarkeit, Trächtigkeit und dem Verhalten des Muttertiers; Saugen, Wachstum und Entwicklung. der Nachkommen Fl von der Befruchtung bis zur Geschlechtsreife; Entwicklung ·der Nachkommen F2 bis zur Entwöhnung. 3. 4. 2. Untersuchungen der embryotoxischenlfi)totoxischen Wirkungen, einschließlich TeratogeniWsuntersuchtmgen von Lebensmitteln verwendet werden, · Bei Stoffen oder Arzrieimitteln, die zur Verwendung bei Tieren bestimmt sind, die fbr die der Herstelltmg embryotoxischen/fi)totoxischen ··Wirkungen, einschließlich TeratogenitltsmltersucJwD durchzufbhren. Diese sind bei mindestens zwei Slugetierarten, im Normaltäll. einem Nagetier und dem Kaninchen, durchzufWJren. Die Einzelheiten der V ersuche (Anzahl der Tiere, Dosen, V erabreichungszeitpunkt und Kriterien tbr die Auswertung der Ergebnisse) sind abblngig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der An1ragstellung sowie von der statistischen Signifikanz, die von den Ergebnissen erwartet wird. Die Untersuchungen bei Nagetieren auf die Reproduktionsfunktion verbunden werden. können mit Untersuchungen Ober sind Untersuchungen die Auswirkungen Bei Stoffen oder Armeimitteln, die nicht zur Verwendung bei Tieren besthmnt sind, die fbr die Herstellung von Lebensmitteln verwendet werden, sind Untersuchungen der embryotoxischenlfötotoxischen Wirkung, einschließlich TeratogeniWsuntersuchungen bei vorgeschrieben, mindestens einer Tierart - sofern es sich um ein Produkt handelt, das bei Tieren verwendet werden soll, die möglicherweise fUr ZuchtzWeCke eingesetzt werden. bei der es sich um die Zielart handeln kaDn - 81 81/852/EWG Anhang {ge!ndert durch 92/18/EWG Art I) (angepaßt) 3. 5. M,utagenität. Die Mutagenitätsversuche dienen dem. Zweck, das Potential e~es Stoffes m beurteilen, transmissible. Veränderungen im genetischen Material von Zellen hervorzurufen. Jeder neue Stoff:· der zur Verwendung in Tierar:meim. itteln bestimmt ~ muß· auf mutagene. Eigenschaften· hin beurteilt werden. Die Anzahlund Arten der V ersuche sowie die Kriterien der Ergebnisbewertung sind vom Stand der wissenschaftlichen ~erintnisse zum ZeitpUnkt der Antragstellung abhangig. · 3. 6. Kanzerogenität ~ Kanzerogenitltsversuche. am Tier werden normalerweise filr Stoffe, die bei lebenSmittelliefemden Tieren angewendet werdexi sollen, gefordert, und zwar. / Stoffe mit einer analogen chemischen Struktur wie bekannte Karzinogene; Stoffe, bei denen MutageniWsversuche auf mögliche kanzerogene WirkUngen hindeuten; Stoffe, die während der Taxizitatsversuche verdächtige Symptome bewirken. Der Stand ·der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung ist bei der Festlegung der Kanzerogenitltsversuche und bei der Bewertung ihrer Ergebnisse m berücksichtigen. ' 3. 7. Ausnahmen Sotem ein Arzneimittel zur topischen Anwendurig bestimmt ist, muß die systemische Absorption an der Zieltierart getestet werden. Wenn nachgewiesen ist, daß die. systemiSche Absorption unerheblich ist, können die Prüfungen der Taxizitat bei wiederbalter V erabreichung, die V ersuche zur Reproduktionstoxizität und die Kanzerogenitltsversuche fortgelassen werden, es sei denn, daß unter den. festgelegten Anwendungsbedingungen eine orale Aufnahme des Armeimittels durch das Tier zu erwarten ist oder - das Armeimittel in Lebensmittel übergehen 1cann, die von den behandelten Tieren stammen (intramaminare Zubeteinmgen). 82 811852/EWG Anhang (gelndert durch 92118/EWG Art. 1) (angepaßt) 4. Sonstige Anforderungen 4. l. lmmuntoxi. zität Sofern während der Prüfungen der Toxizität bei wiederholter Verabceichung am Tier spezifische Veränderungen in dem Gewicht der Lymphorgane wid/o~er in einem Gewebe sowie Veränderungen in der Zell. struktur von Lymphgewe~ Knochenmark oder peripheren Leukozyten festgestellt werden, muß der Versuchsleiter prüfen, ob zusatzliehe Un~chungen über die Auswirkungen des Arzneimittels auf daS Immunsystem erforderlich sind. Der Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellimg ist bei der F estlegung solcher ·Untersuchungen und der Bewertung ihrer Ergebnisse. zu berücksichtigen. 42. Mikrobiologische Eigenschaften von Rückständen 42. 1. Potentielle AusWirkungen aufdie Darmflora des Menschen Das mikrobiologische Risiko, das Rncksta. nde antimikrobieller Verbindungen fllr die menschliche Darmflora darstell~ ist entsprechend dem Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu untersuchen. 422. Potentielle Auswirkungen auf die Mikroorganismen, die· bei der industliellen ~bensm. ittelbearbeinmg und -verarbeitung Anwendung finden In bestimmten Fällen kann es notwendig sein. , V ersuche durchzufnhren, um festzustellen, ob sich Rückstande negativ. auf technologische Prozesse industriellen Lebensmittelbearbeinm. g und -Verarbeitung ~en. in der 4. 3. Beobachtungen am Menschen Angaben sind vorzulegen, die Aufschluß darüber geben, ob ·die Bestandteile des Tierarzneimittels als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden; trifft dies zu, ist ein Bericht über alle am Menschen festgestellten Wirkungen (einschließlich Nebenwirkungen) und deren Ursachen zu erstellen, sofern sie fi1r die Beurteilung des sind gegebenenfalls Tierarzneimittels von Bedeutung Versuchsergebnisse der einschlägigen Fachliteramr zu berücksichtigen; sofern Bestandteile der Tierarmeimittel selbst nicht bzw. nicht mehr als Arzneimittel in der Humantherapie angewandt werden, ist dies zu begr1lnden. sein können; dabei 5. Ökotoxizität 5. 1. Zweck der Ökotoxizitatsprüfung eines Tierarzneimittels ist die Beurteilung potentiell schädlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Mittels fbi: · die Umweh ergeben können und die Feststellung gegebenenfalls erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken. 5. 2. Eine Ökotoxizitatsprüfung ist tllr jeden Antrag auf Zulassung eines Tierarmeimittels außer ftlr Antrage gernaß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 zwingend vorgeschrieben. 83 ·· 5. 3. Die ~g erfolgt ~ormaierweise ~zwei Phaseii In cter·ersten Phase ·müß ·der VersuchSleiter den potentiellen 9rad der Exposition des ErzeugJiisses oder seiner Wirlestaffe oder relevanter Metaboliten an die Umwelt. feStstellen, und zwar unter Berücksichtigung: · der·. Zieltierarien Uild der vorgeschlagenen An~endungsscbexD. ata (z. B. Massen- oder EinZelmedikation ·beim Tier); · - der. V erabreichm:tgSart, insbesondere. das -wahrsc~inliche Ausmaß eines direkten E~ des: Erzeugnisses in. Umwelt. systeme;. ·. 81/852JEWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) -. der. moifichen ÄnSscheiduDg des Erzeugnisses, seiner. Wirkstoffe oder rele~ten · iD solchen in die · Umwelt durch behandelte. Tiere; Persistenz Metaboliten Ausscheidungen; - Beseitigung von ungenutzten Erzeugnissen oder Abfall. 5. 4. In einer zweiten Phase unter Berücksichtigung des Grades der Exposition des Erzeugnisses an die Umweh Informationen. über die physikalisch/chemischen,. pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der Verbindung, · die im Verlauf der sonstigen gemäß dieser Riebtlinie erforderlichen V ersuche und Prüfungen entstanden ist, muß der Versuchsleiter sodann prüfen,· ob weitere Untersuchungen der Auswirkungen des Erzeugnisses auf besondere Ökosysteme erforderlich sind. tmd der vorliegenden 5. 5. Weitere Untersuchungen können erforderlich sein in bezug auf: Verbleib und V erhalten iDi Boden, Verbleib und Verhalten in Wasser und Luft, Auswirlamgen auf im Wasser lebende Organismen, Auswirkungen auf andere Nicht-Zielorganismen. Diese zusatzliehen Untersuchungen in bezug auf das Tierarzneimittel und/oder die wirksamen Bestandteile und/oder gegebenenfiills die ausgeschiedenen Metaboliten sind im Einklang mit den Protokollen im Anhang V der Richtlinie 67/548/EWG 1 oder wenn ein Endpunkt nicht davon angemessen abgedeckt ist, mit international anerkannten Protokollen durchzuftlhren. Die Anzahl und Arten der Versuche sowie die Kriterien ihrer Bewertung sind abhangig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung. 1 ABl L 196 wm 16. I. 1967. S. l. 84 KAPITELn VORLAGE I) ER ANGABEN UND UNTERLAGEN. Wie bei allen wissenschaftlichen. Arbeiteil müssen die Vaterlagen über die SH:h_erheitstests folgendes enthalten: a)· eine -Einleinmg mit_ einer thematischen Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quellenangaben; 811S5i!EWG ~ · Anhang (gelndert durch· 92/18/EWG Art. 1). (angq>aßt) ' b) detaillierte Angaben zur Testsubstanz, einschließlich: -. - 'internationaler Freiname (INN), IUPAC-Bezeichnung, Nummer vom Chemical Abstracts Service (CAS-Nummer), therapeutische und pharmakologische Klassifizierung, Synonyme und Abkürzungen, Strukturforme~ Molekularforme~ Molekulargewicht, -· V enmreinigungsgrad, qualitative und quantitative Zusammensetzung der Verunreinigungen, Beschreibung physikalischer. Eigenschaften, Schmelzpunkt, - Siedepunkt, Dampfdruck, Löslichkeit Temperaturangabe, in Wasser und organischen Lösemitteln, ausgedrückt in g/1 mit· Dichte, Refraktions-, R9tationsspektrum usw. ; c) ein detailliertes Versuchsprotokoll, gegebenenfalls mit einer BegiUndung, warum auf einen der obengenannten V ersuche verzichtet wurde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Gerlte und Materialien, detaillierten Angaben über Tierart, Rasse oder S~ Herkunft und Anzahl der V ersuchstiere sowie die Unterbringungs- und FUttcnmgsbedingungen, aus denen unter anderem hervorgeht, ob die Tiere frei von spezifischen Krankheitserregern sind (SPF); 85 d) i. lle emelten. Erge~~· ob gßns:tig Oder UngünStig. Die Origjnaldaten mtlssen so auSfllhrlich sein, daß. die ~ebnisse unabh. lngig VOn den Interpretationen des Autors kritisch ~wertet·. werden könn~ · Zur Erlautenmg der Ergebnisse. können · lliustrationen beigefllgt werden; · 81/852/EWG · Ailhang. (geandert durch 92/18/EWG Art 1) (angepaßt) e) eine statistische Anaiyse. der Ergebnisse, sofem das Versuchsprogramm dies erfordert und V ariaDz der Daten; · · · ·· t) eine objeicii~e Erö~g der ·erzielten Erg~bnisse mit Schlußfolgerungen 1lber die · Sicherheit o. Stoffes, 11ber 5eine Sicherheitsbreite im V ersuchstier un4 im Zieltier · sowie mögliche. Neben~ ~ die Anwendungsbereiche, die. wirksamen DosieruDgen lDl~ mogiiche Inkompatibilitateii; · ·. g) eine detailli~ BeschrejbUng. ·und eingehende Erortenmg der Erge~e der V ersuche t1ber die Unbedenklichkeit von Rflckstanden in Lebensmitteln und deren ReleVanz fllr die Bewertung potentieller Risiken von· R11ckstlnden fUr den Menschen. Im AnschlUß an ·diese Er6rtenmg sind V orsehllge ZL1 machen, mit ~en sichergestellt werden muB, daß jegliche Ge~ fUr den Menschen durch Anwenchmg intematioDal anerlaumter Beurteilungskriterien au. Sgeschaltet ist, wie beispielsweise NOEL in Tieren, V~e ftlr Sicherileitsfalctoren und ADis; h) eine eingehende Erörterung aller Risiken tbr Personen, die das Armeimittel zubereiten ·oder den Tieren verabreichen, mit Vorschllgen fbr geeignete Maßnahmen zur Minderung solcher Risiken; · · i) eine eingehende ·ErOrtenmg der möglichen· Risiken einer Verwendung der Tierarmeimittels unter den vorgeschlagenen praktischen Bedingungen fUr die Umwelt mit geeigneten V orschllgen zur y ermindenmg solcher Risiken; j) alle Informationen, _die erforderlich sind, um den Kl. iniker möglichst vollstandig fll?er den Nutzen des vorgeschlagenen Erzeugnisses zu unterrichten. Die Erörterung ist durch Angabe der Nebenwirkungen und mögliche Behandlung von akuten toxischen Reaktionen im Tier, dem das Erzeugnis verabreicht wurde, zu erglnzen; k) einen mit Schlußfulgenmgen versehenen Sachverstandigenbericht mit einer Informationen unter detaillierten kritischen Analyse der obengenannten Berücksichtigung des Standes der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung aller Ergebnisse der einschllgigen Unbedenklichkeitsversuche und genauen Quellenangaben. 86 ,· B. Rtlekstandsvenuche KAPITELl DURCHFÜHRUNG DER VERSUCHE 1. Einleitung 81/852iEWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) Im Sinne dieser Richtlinie sind ,,Rückstande" alle Wirkstoffe oder deren Metaboliten, d. ie. im Fleisch oder anderen Lebensmitteln enthalten sind, die von Tieren ·gewonnen wurden, denen das betreffende Arzneimittel verabreicht wurde. Zweck. dieser Rückstandsversuche ·ist es festzustellen, ob und ·. gegebenenDills unter welchen Bedingungen und· in welfhem Umfang· Rückstände in von behandelten. Tieren · stammenden Lebensmitteln bestehen bleiben, l. Uld die einzuhaltenden Wartezeiten zu ermitteln, um alle Gefahren fUr die· menschliche Gesundheit und/oder Schwierigkeiten fUr. die Lebensmittelindustrie auszuschalten. Die B~ilung der mit den Rück'. standen verbundenen Gefahren erfoidert· es festzustelle~ ·ob ·Rückstände in den Tieren ~orhanden s·ind, die \Ulter Einhaltung der empfohlenen Anwendungsbedingungen behandelt ~ sowie die Untersuchung der Wirlamgen solcher Rnckstande. Bei Tierarzneimitteln, die fQr Tiere bestimmt sind, die filr die Lebensmittelherstellung verwendet werden, ist in den Rückstandsunterlagen folgendes aufzuzeigen: 1. in welchem Umfang und wie · lange Rückstände der Tierarzneimittel oder deren Metäboii:ten in den Geweben der behandelten Tiere in oder aus diesen hergestellten Lebensmitteln bestehen bleiben; 2. daß realistische Wartezeiten festgelegt werden können, die in der Tierzucht auch pra. k:t:iseh eingehalten werden können, um alle Risiken fl1r die Gesundheit des Verbrauchers von Lebensmitteln, die von behandelten Tieren stammen, sowie Schwierigkeiten in der industriellen Leben. smittelbearbeinmg und ·Verarbeitung zu vermeiden; 3. daß fi1r Routineuntersuchungen geeignete Analysemethoden zur Verftlgung stehen, um die Einhaltung der Wartezeiten zu prO. fen. 2. Stoffwechsel und RUckstandskinetik 2. 1. Pharmakokinetik (Absorption, Verteilung. Biotransfonnation, Ausscheidung) Zweck der pharmakokinetischen Versuche Ober ;Rnckstande von Tierarzneimitteln ist die Bewertung' der Absorption, Verteilimg, biologischen Umwandlung und Ausscheidung des Erzeugnisses in der Zieltierart. · Das Fertigerzeugnis oder eine bioäquivalente Fonnulienmg sind der Zieltierart in der höchsten empfohlenen Dosis zu verabreichen. Der Absorptionsgrad des Arzneimittels ist unter Berücksichtigung· der V erabreichungsart genau zu beschreiben. Sofern nachgewiesen ist, daß die systemische Absorption von Erzeugnissen, die. zur Oberfliehenbehandlung bestimmt sind, unerheblich ist, sind keine weiteren Rückstandsversuche erforderlich. 87 · Die. Verteilung :des Armeimittels im Zieltier ist m beschreiben; die. Möglichkeit der Plasmapr~~bindUD. g ~er des Obergangs in Milch oder Eier und die Aldannulation· von lipophilen VerbindUngen sind ZU: untersuchen. · · Die Wege" t1ber die das Arzneimittel von dem Zieltier ausgeschieden wird, sind zu. beschreiben. Die wichtigsten Metaboliten sind festzustellen. l. Uld zu charakterisieren. · 2. 2. Elimination von lb2clcstärulen 81{852/EWG Anhang (geludert durch 92/18/EWG Art. 1) ( angepa1;\t). Zweck dieser-- Versuche, ·. mit denen ~e Geschwindigkeit gemesseti wird, mit der Rückstande im Zieltier nach der letzten V erabreichung des Arzneimittels eliminiert. werden, ist die Bestimm1mg von W~iten. Zu · uDtersclrledlichen Zeitpunkten nach V erabreichmig der· letzten ·I>Qsis. des Arzneimittels. ail das ·v ersuchstier sind die R1lckstandsmengen durch geeignete physikalische,, chemische oder ·biologische Methoden zli bestimmen;. die technischen V erfahren sowie die V etllßlichkeit und Enipfindlichkeit der angewandten Methoden sind zu spezifizieren. - 3. Routinemäßige Analysemethode ~. Nachweis von RückStänden Es ·sind ·Analyseverfilhren vorzuschlagen, die im Rahmen einer Routineuntersuchq · durchgefnhrt werden können ·und die empfindlich genug sind, um Überschreitungen gesetzlich zullssiger Rückstandshöchstwerte verläßlich nachzuweisen. Die vorgeschlagene Analysemethode ist ausfilhrlich zu beschreiben. Sie ist zu validieren und muß den. Anforderungen einer routinemäßigen Kontrolle von Rückstanden unter normalen Bedingungen genügen. Folgende Merkmale sind zu beschreiben: SpezifiW, Richtigkeit einschließlich Sensitivität, Prazision, Nachweisgren. ze, Quantifizierungsgrenze, Durchftlhrbarkeit und Anwendbarkeit unter normalen Laborbedingungen, Empfindlichkeit gegenüber Störungen. Die Eignung der vorgeschlagenen Analysemethoden ist im Lichte des Stands der wissenschaftlichen und technischen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung zu bewerten. 88 KAPITELn DARLEGUNG DER ANGABEN UND UNTERLAGEN. Wie ~i a. Jlen wissenschäftlichen Arbeiten müssen Rückstandsversuche folgendes Ulll&ssen: die Untet;lagen über a) eine Einleitlmg mit. einer thematischen. Abgrenzung mit allen zweckdienlichen Quel)enangaben; b) eine detaillierte ldentifizienm. g des Erzeugnisses, einschließlich: 81/852/EWG Anhan8 (geandert durch 92/~8/EWG Art. l) (angepaßt) Zusammensetzung, Reinheit, Identifizierung der Charge, Beziehung zum Fertigerzeugnis, spezifische Aktivität und radiologische Reinheit markierter Stoffe, · Position markierter Atome im MolekO. l; c) ein detailliertes Versuchsprotokoll gegebenenfalls mit einer BegrQndung, warum auf einen der obengenannten V ersuche verzichtet wmde, ferner mit einer Beschreibung der Methoden, verwendeten Geräte und Materialien. detaillierten Angaben t1ber Tierart, Rasse oder Stamm, Herkunft und Anzahl der V ersuchstiere sowie Unterbringungs- und FUttenmgsbedingungen; d) alle erzielten Erg~bnisse, ob günstig oder ungünstig. Die Originaldaten mUssen so ausfllhrlich sein, daß die Ergebnisse unabhangig von den Interpretationen des A~ kritisch bewertet werden können. Den Ergebnissen können IDustrationen beigefngt werden; e) eine statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert und Varianz der Daten; f) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit V orschllgen fllr R. Uckstands Höchstgrenzen fllr die in dem Erzeugnis enthaltenen Wirkstoffe unter Angabe des Markerrückstands und der betreffenden Zielgewebe und mit Vorsehllgen fllr die erforderlichen Wartezei~ ·um sicherzustellen, daß in den von behandelten Tieren stammenden LebensJ:nitteln keine Rückstande vorhanden sin~ die eine Gefahr fnr den Menschen darstellen könnten; g) einen mit Schlußfolgerungen versehenen Sachversta. ndigenbericht mit einer detaillierten unter der Berücksichtigung des Stands der ·wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung sowie einer detaillierten Zusammenfassung der Ergebnisse der Rückstandsversuche und genauen Quellenangaben. obengenannten Ausktln. fte kritischen Analyse 89 TEn. 4 VORKLINISCHE UND KLINISCHE PRÜFUNGEN Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf ZulasStmg gemäß Artikell2 AbsatZ 3 Buchstabe j) und Artikel 1~ Absatz. 1 beizufügen sin~ müssen den Bestimmungen dieses Teils entsprechen. 81/852'EWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG Art 1) (angepaßt) KAPrtELi VORKLINISCHE ANFORDERUNGEN Vorklinische Untersuchungen sind erforderlich, um die pharmakologische Aktivität und die V ert:räglichkeit des Erzeugnisses ~estzustellen. - A. Pharmakologie A. l. P hannalcodynamilc Auf die pharmakodyuam. ischen Untersuchungen finden zwei unterschiedliche Kon. Zepte Anwendung: , Zunächst mOssen der Wirkungsmechanismus und die pharmakologisc,hen Auswirkungen auf denen die empfohlene praktische Anwendung basiert, angemessen beschrieben (beispielsweise diu'ch ·sind. quantitativ darzustellen werden. Die Ergebnisse Dosis/Wirlamgskurven, Zeit!W~gskwven usw. ). und sofern möglich durch Vergleich mit einem Stoff, dessen Wirkung gut bekannt ist Wird tllr einen Stoff eine starleere Wirksamkeit. behauptet, ist der Unterschied nachzuweisen und aufzuzeigen, daß er statistisch signifikant ist. _Ferner muß der Versuchsleiter eine pharmakologische Gesamtbeurteilung des · Wirkstoffes unter besonderer. Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen vornehmen. Generell sind die wichtigsten Körperfunktionen zu untersuchen. Der Versuchsleiter muß den Einfluß des VerabreichUilgsweges, der Formulierung usw. auf die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes identifizieren. Die Untersuchungen sind im Bereich der wahrscheinlich therapeutisch wirksamen Dosis zu intensivieren. Sofern es sich bei den Versuchsmethoden nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so genau zu beschreibe~ daß sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muß ihre V alidierung vornehmen. Die Versuchsergebnisse sind klar und deutlich anzugeben und ftlr bestimmte Versuche ist die statistische Signffikanz anzugeben. Sofern keine Gegenargumente vorgelegt werden können, ist jede quantitativ~ Änderung von Reaktionen aufgnmd wiederbalter V erabreichungen des Stoffes ebenfalls zu untersuchen. Im Indikation. hin verabreicht werden. Armeimittelkombinationen können entweder· aus pharmakologischen Gründen oder auf arztliehe ·müssen die ph. annakodynamischen und/oder pharmakakinetischen V ersuche jene W echselwirlamgen nachweisen, die den klinischen Wert der Arzneimittelkombination ausmachen kOnnten. f:llr die Im · zweiten Fall, Armeimittelkombination durch klinische Prüfungen angestrebt ~ ist durch die Untersuchung fe~ll~ ob die von der Arzneimittelkombination erwarteten Wirkungen am Tier nachgewiesen werden könn~ wobei zumindest die Schwere aller Nebenwirkungen zu prüfen ist. Sofern eine Kombination einen neuen Wirkstoff enthalt, muß dieser eingehend untersucht worden sein. eine wissenschaftliche Rechtfertigtm. g ersten Fall in dem 90 · A:l. Phannalwlcinetik klinischen Zusammenhang Im die pb. arm. akokinetischen Ablaufe fUr neue Wirkstoffe generell von Nutzen. sind Angaben über grundlegenden 81/852/EWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG Art. I) (angepaßt) Pb. arm. akokinetische Zielsetzungen können in zwei große Gruppen unterteilt werden. i) deskriPtive Phari:nakokinetik, die zur Bewertung grundlegender Parameter, wie Body-Clearance, Vertcilungsvolumina, durchschnittliche Verweilzeit usw. fUhrt; ü) Anwendung · dieser Parameter zur Untersuchung der ·Relationen zwischen Dosienmgsschema,. Plasma- und Gewebekonzentration und pharmakologischen; therapeutischen oder tl)xischen Wirkungen. I Bei Zieltierarten sind pharmakokfuetische Untersuchungen generell notwendig, damit Arzneimittel mit größtmöglicher Wirksamkeit und Unbedenklichk~it eingesetzt werden können. Der besondere Nutzen solcher Untersuchungen· liegt darin, daß sich der Kliniker bei der Festlegung von Dosienmgsschemata (Verabreichungsweg und -ort, Dosis, Dosienmgsabstande, Anzahl der Verabreichungen ·usw. ) und bei der Ahnahme von Dosierungsschemata im Einklang mit bestimmten Populationsvariablen (z. B. Alter, Krankheit) auf diese stützen kann. Solche Untersuchungen können in bezug auf die Anzahl der V ersuchstiere effizienter sein und liefern generell mehr Informationen als die herkömmlichen Dosis-Titrierungsversuche. Bei neuen Kombinationen bekannter Stoffe, die im Einklang mit den Bestimmungen dieser Richtlinie untersucht werden, sind keine pharmakakinetischen Untersuchungen der fixen Kombinationen erforderlic~ wenn nachgewiesen werden kann, daß die V erabreichung der Wirkstoffe • als eine fixe Kombination ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht verändert. A2. 1. Biologische V erfllgbarkeit/Bioäquivalenz Geeignete Untersuchungen der biologischen Verfllgbarkeit müssen zur Feststellung der Bioäquivalenz durchgeftlhrt werden: wenn neuformulierte Erzeugnisse mit bereits bestehenden verglichen werden; wenn ·neue Verabreichungsmethoden oder -wege mit bekannten eingeftlhrten Methoden und Wegen verglichen werden; in allen Fällen, auf die in Artikel 13 Absatz 1 Bezug genommen wird. 91 · ·B. Vertrlglictikeit bei der Zieltierart · Zweck dieses Versuchs, 'der bei atlen Tierarten dmchgefilhrt werden muß, fi1r ~e das. AI:zneimittel bestimmt ist, ist es, an all diesen Tierarten V ersuche über die lokale und · allgemeine V erträgtichkeif durchz:ufllhren, die dafllr bestimmt. sind,· e~e genügend· breit gefaßte vertragliche Dosierung festzustellen, die eine. angemessene Sicherheitsbreite. bietet, so:wie die klinischen SymptOme. der Unvertraglichkeit bei Anwendung des bzw. der empfohlenen Wege, sofern dies durch. Erhöhung der therapeutisc~en Dosis und/oder durch V erlangerung der. :ßehandlungsdauer. möglich ist Das Versuchsprotokoll. muß möglichst~ viele detaillierte. AJigaben über die erwarteten pharmakologischen. Wirkungen und. die schädlichen Nebenwirlamgen. enthalten; letztere sind unter BerDcksichtigung der Tatsache zu prüfen, daß die V ersuchstiere einen sehr hohen Wert darstellen können. · Das Armeimittei· ist zmnindest über den emjlfohlenen Weg zu verabreichen. $1/852/EWG Anhang (geandert durch 92/18/EWG Art 1) (angepaßt) C. Resistenz Angaben über daS Auftreten resistenter Organismen sind bei Arzneimitteln erforderlich, die zur Verhütung oder Behandlung von Infektionskrankheiten oder Parasitenbefall bei Tieren angewandt werden. KAPITEL. ll KLINISCHE ANFORDERUNGEN 1. Allgemeine Grundsätze Zweck der ldinisch~n Prüfungen ist es, die Wirkung des Tierarzneimittels nach empfohlenen Dosierung nachzuweisen oder abzusich~ Verabreichung der Anwendungsgebiete tmd Gegenanzeigen je nach Tierart, Alter, Gattung tmd Geschlecht, Gebrauchsanweisungen und möglichen Nebenwirkungen sowie die Unbedenklichkeit und Verträglichkeit des Erzeugnisses unter normalen Anwendtmgsbedingungen zu spezifizieren. Gegebenenfalls sind ldinische Prüfungen mit Kontrolltieren (kontrollierte klinische Prüfungen) durchzufUhren. Die erzielte Wirkung sollte die erzielte Wirkung mit der eines Placebos oder den Auswirkungen einer Nichtbehandhmg und/oder der Wirkung eines zugelassenen ~eimittels von bekanntem therapeutischen Wert verglichen werden. Alle erzielten Ergebnisse, ob positiv oder negativ, sind aufzuzeichnen. · Die. zur Diagnose augewandten Methoden sind zu spezifizieren. Die Ergebnisse sind anband von quantitativen oder herkömmlichen klinischen Kriterien darzulegen. Es sind · geeignete statistische Methoden anzuwenden; diese sind zu begründen. 92 ~ 11852/EWG~ Anhang: (gelndert durch 92/lS(EWG Art. I) (~g~aßt) Bei Tierarzileimitteln, die in erster Linie als Leistungssteigerer eiligesetzt werden· soßen, ist insbesondere zu t>eachten: · · · Er1rag des tierischen Erzeugilisses; Quaiitat. des tierischen Erzeugnisses. (organoleptische, nutritive, hygic;nische und techilolqgische Eigenschaften); -. nutriti~ Wirkungsgrad~ Wachstum des Tieres; allgemeiner. Gesundheitszustand des Tieres. Die. V ersu. chsdaten sind Feldbedingungen_ erzielt wurden. durch Daten zU bestatigen, die unter praktischen Sofern der Antragsteller in bezug auf besondere Anwendungsgebiete nachweisep. kann, daß er nicht in der Lage ist, umfassende Angaben über die therapeutische Wirkung zu machen, weil: a) die Indikationen, fUr die das betreffende Armeimittel bestimmt ist, so selten anzutreffen sind, daß vom Antragsteller nicht erwartet werden kann, daß er umfassende Angaben vorlegt, , b) beim augenblicklichen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse umfangreiche Angaben nicht vorgelegt werden können, kann die Zulass\mg. ausschließlich unter folgenden Bedingungen gewahrt werden: a) das betreffende Armeimittel ist nur auftierarztliehe Verschreibung auszuliefern und darf in bestimmten Fällen nur unter strenger tierärztlicher Aufsicht verabreicht werden; b) die Packungsbeilage und alle sonstigen Informationen müssen einen Hinweis ftlr den Tierarzt enthalten, daß in bezug auf spezifische Aspekte die rur das betreffende· Arzneimittel vorliegenden Angaben noch unvollständig sind. 2. Durchfllhrung der Prüfungen im Einklang mit einem vollständig überprüften Alle klinischen Prüfungen sind detaillierten und vor Versuchsbeginn schriftlich niedergelegten Versuchsprotokoll durchzufilhren. Das Wohlergehen der Versuchstiere muß der tierarztliehen Aufsicht unterliegen und ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während der gesamten Prüfung in vollem Umfang zu berücksichtigen. Es werden vorher festgelegte systematische schriftlich niedergelegte V erfahren fbr Organisation, Durchftlhrung, Datenerfassung, Dokumentation tmd Kontrolle der klinischen Prüfungen gefordert 93 ·' Vor. Begum· e~es Versuchs·. ist·· dle. in ~voller. Kenntrils der Sachlage. ehigeholte 811852/EWG Zustimmung ~~. Eig~ der _V ersuchstiere. ·erforderlich und m dokUmentieren. Anhang · : Insbesondere muß der Tiereigentamer. schriftlichtlber die Folgen einer Teilnahnie an den Profungen im Hinbli~ auf die 2fnschließeilde Beseitigung beh8ndelter Tiere oder die 92/18/EW~ -Art 1) ·Herstellung von Le~smittem aus behandelten Tieren inforiniert· werden. Eine vom TiereigenUDner· gegengezeichnete und. datierte· Kopie ·dieser Mitteilung. ist den· (geandert durch (angepaßt) · Prüfunterlagen beizufilgen. · • Außer bei Blindversuclien gelten die. Bestimmungen der Artikel. 55, S9 und 60 über die. · Etikettimmg von Tierarzneimitteln in Analogie zur Etikettienmg von Formulierungen, : die zur Anwendung bei veterinlrklinischen Prtlfungen bestimmt sind. In jedem Fäll ist der Hinweis "Nm ~ veterinlrklinisce Prüfungen" deUtlich sichtbar uDd ·gut lesbar ~- · ·dem _Etikett anzubringen. · · KAPITELffi ANGABEN UND UNTERLAGEN Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen die Unterlagen über die Wirksamkeit eine Einleitung zur Abgrenzung des Themas zusammen mit allen einschlägigen Angaben zur FaChliteratur enthalten. Alle vorklinischen und klinischen Unterlagen mUssen so ausftlhrlich sein, daß eine objektive Beurteilung möglich ist Alle V ersuche und Prüfungen, ob gQnstig oder ungQnstig ft1r den Antragsteller, sind anzugeben. 1. Aufzeichnungen vorklinischer Beobachtungen Sofern möglich sind Angaben m den Ergebnissen folgender V ersuche zu machen: a) Versuche zum Nachweis pharmakologischer Wirlcungen; b) Versuche zum Nachweis der der therapeutischen Wirkung zugrunde liegenden pharmakologischen Mechanismen; c) V ersuche zum Nachweis der wichtigsten pharmakakinetischen Parameter. Sofern wahrCnd der V ersuche undwartete Ergebnisse a~ sind diese im Detail anzugeben. 94 ~Jich s~d bei aiien vorlclinischeJfPrtifungen folgende Angaben vorzulegen: a) eine ZlisalrimenfaSsling; b). · · ein detailliertes Versuchsprotokoll mit einer Beschreibq der angeWandteil Methoden, Gerate und :Materialien; Angaben, wie Art,. Alter, Gewicht, ·Geschlecht, Anzähl, Tiergattung und. Stamm,. Jdenti~enmg · der. Tiere, Dosis. sowie · Verabteich~eg und -schema; ·. c) gegeben~; eine statiStische Analyse der Ergebnisse; -. "81/852/EWG ~- (gelndert durch. : 92/18/EWG Art. 1) (ingepaßt) d) eine obj~la:ive Ei'Ortenmg· der erzielten Ergebnisse mit 'SchluBfolgenmlen Ober die UnbedenkÜcbkeit und Wirksamkeit des Erzeuamsses. · · Ein vollstandiges oder teilweises' Fortlassen dieser Daten ist zu begründen. ·. \, 2. 1. Aufteichnungm lcJinischer Beobachtung~ Alle Angaben sind von jedem einzelnen V ersuchstier bei individueller Behandlung auf einzelnen Karteibögen und bei kollektiver Behandlung auf kollektiven Karteibögen festzuhalten. Die Angaben sind in folgender Form vorzulegen: a) Name, Anschrift, Funktion und Hochschulqualifikationen des V ersuchsleiters; b) Ort und Zeitpunkt der Behandlung; Name und Anschrift des TiereigentOmers; c) detailliertes Versuchsprotokoll mit einer ·Beschreibung der angewandten Methoden. (einschließlich R. andomisierung und blinde Versuchsanordnung), Angaben wie V erabreichungsweg und V erabreichungsschema, · Dosis, Identifizierung der Versuchstiere, Tierart, Rasse und Nachkommenschaft, Alter, Gewicht, Geschlecht sowie physiologischer Status; d) Zucht- und Füttenmgsmethoden unter Angabe der Zusammensetzung des Futters sowie von Art und Menge aller im Futter enthaltenen Zusatzstoffe; e) Krankengeschichte (möglichst vollständig), Auftreten und Verlauf aller zwischenzeitlich auftretender Erkrankungen; f) Diagnose und Diagnosehilfen; g) Symptome und Schwere der Erkrankung, möglichst entsprechend herkömmlichen Kriterien (Ankreuzungssystem U. SW. ); : h) genaue Festlegung der in der Prüfung verwendeten klinischen Testformulierung; 95. •'. i) ··. DoSierung. dCs ArZileimittels, ·-M ·Weg und H. lufigkeit der Verabreichtmg und 811852/EWG. gege~faJJs Voi's~c:h1smaßnahmen · wahrend der V erabreichung (Injektionsdaucr Anhang usw. ); · · , · · · · (geandert durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) · j) BehandJ,mgsdauer. und anschlie&ncitr BeobachtungsZeitraum; k) alle ·Ein. zelheiten über Armeim. ittel (andere als die Testsubstanz), die im UnterSuchungszeitraum vor oder gleichzeitig mit dem getesteten Erzeugnis verabteicht wurden und. ün letzteren Fall detailliette Angaben flber beobachtete w echselwirlcuDgen;. I) alle Ergebnisse der klinischen Prüfungen (einschließlich ungünstige oder negative Ergebnisse) mit vollstlndigen Angaben. der klinischen Beobachtungen und die Ergebnisse der objektiven Wirksamkeitsversuche (Laboranalyse, physiolo~che Tests), die zur Bewerttm. g des Antrags erforderlich sind; die Methoden müssen. spezifiziert und die Signifikanz aller Schwankungen in den ·Ergebnissen erldart werden (z. B. methodische· Abweich1mg~ individuelle Unterschiede oder der unterschiedliche · Wirkungen pharmakodynamischen Wirkung in Tieren genügt· nicht, um Schlußfolgerungen in bezug auf eine therapeutische Wirkung zu rechtfertigen; der Medikation); ein Nachweis m) alle Angaben über beobachtete unerwünschte Wirkungen, ob schädlich oder unschädlich, und über alle. getroffenen Gegenmaßnahmen; die Ursache-/Wirkungs beziehung ist, sofern möglich, zu untersuchen; n) Auswirkung auf die Nutzleistung der Tiere (z. B. Eier- und Milchproduktion sowie F ortptlanzung); o) Auswirkungen auf die Qualitlt der von den behandelten Tieren stammenden Lebensmittel, insbesondere bei Armeimitteln, die die Produktion steigern sollen; p) eine Schlußfolgerung über jeden einzelnen Fall oder bei kollektiver Behandlung über jeden kollektiven Fall. Bleibt einer der unter a) bis p) aufgetllhrten Punkte unberücksichtigt, ist dies zu begründen. Der Inhaber der Genehmigung fl1r das Inverkehrbringen des Tierarzneimittels muß alle notwendigen Vorkehrungen treffen, um sicherzustellen, daß die Originalunterlagen, die die Gnmdlage der vorgelegten Daten darstellen, mindestens ft1nf Jahre nach Ablauf der Zulassung fl1r das Erzeugnis aufbewahrt werden. 96. ~. 2. 2:. Zusammer(dssw. g vnd Sch,lußfolguvngen flber kli!üsche B~obachtungen. Ftlr jede kliniSche Prllfung müssen die kliniSchen Beobachtungen in einer Gesamtschau der V ersuche und ihrer Ergebnisse unter besonderer Bdcksichtigung folgender Angaben dargelegt werden: ·• 81/8S2/EWG. Anhing, (gdndert durch. 92/18/EWG Art. 1). (angepaBtj a) Anzahl der ·Kontrollen, Anzahl der entweder individuell oder kollektiv behandelten Tiere mit. einer Aufschlüsselung in bezug auf Art, Rasse oder Stamm, Alter und Geschlecht; b) Anzahl ·der vorzeitig · aus den Prüfungen herausgenommenen Tiere mit ~. ,. entsprechender Begründung; c) bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie: keine Behandlung erbalten haben ein Placebo erhalten haben ein anderes zugelassenes A. rmeimittel mit bekannter Wirkung erhalten haben einen in der Prüfung befindlichen Wirkstoff in einer anderen Formulierung bzw. auf einem anderen V erabreichl. Dlgsweg erhalten haben; d) Häufigkeit des Auftretens der beobachteten Nebenwirkung; e) Beobachtungen der Auswirlcung auf die Nutzleistung (z. B. · Eier- und Milchproduktion sowie die Fortpflanzung l. Dld die Lebensmittelqualitlt); f) ausfUhrliehe Angaben zu Versuchstieren, die wegen ihres Alters sowie der Zucht oder Fütterungsmethoden oder angesichts ihres Verwendungszwecks größeren Risiken ausgesetzt sein können, oder zu Tieren, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besondere Aufmerksamkeit erfordert; g) eine statistische Bewertung der Ergebnisse, sofern das Versuchsprogramm dies erfordert. Schließlich muß der Versuchsleiter allgemeine Schlußfolgerungen aus den Versuchsdaten ziehen, in denen seine eigenen Ansichten über die Harmlosigkeit des Armeimittels unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingung~ dessen therapeutische Wirkung sowie alle nützlichen Informationen über Anwendungsgebiete und Gegenanzeigen,· Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie gegebenc:nf4lls alle beobachteten W echselwirk:ungen mit anderen Armeimitteln oder Zusatzstoffen in Futtermitteln sowie alle besonderen wahrend der Behandll. Dlg zu treffenden Vork:ehtungen und die klinischen · Symptome einer Überdosierung zum Ausdruck gebracht werden. Bei fixen Armeimittelkombinationen muß der Versuchsleiter auch Schlußfolgerungen in bezug auf die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit des Erzeugnisses im Vergleich zu der gesonderten V erabreichung der betreffenden Wirkstoffe ziehen. 3. Mit Schlußfolgerungen versehener Sachverständigenbericht Der mit Schlußfolgerungen versehene Sachverständigenbericht muß eine detaillierte kritsche Analyse aller klinischen und vorklinischen Unterlagen unter Berücksichtigung des Staßds der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung gemeinsam mit einer austllhrlichen Zusammenfassung der Ergebnisse der vorgelegten V ersuche und Prüfungen sowie genaue Quellenangaben enthalten. ·97 " r ·. _ TITELII ANFO)IDERUNGEN AN ß. iMUNOLOGISCHE TIERARZNEIMITIEL Ohne die spezifischen Erfordernisse der Gemeinschaftsgesetzgebung zur Kontrolle' und Ausmerzung von Erkrankungen von Tieren zu präjudizi~ gelten ftlr immunologische Tierarzneimittel folgende Anfordenmgen: 81/852/EWG Anhang. (gelndert durch 92118/EWG Art. 1) (angepaßt) -. , rn~s ZUSAMMENFASSUNG DER UNTERLAGEN A. ADMINISTRATIVE DATEN Von dem immunologischen Tierarmeimittel, ftlr das der Antrag gestellt wird, sind der Name, der Name der Wirkstoffe sowie die St!rke und die pharmazeutische Form, sowie die Art und der Weg der Verabreichung anzugeben. Ferner ist eine Beschreibung der endgültigen Vertriebsaufmachung des Erzeugnisses vorzulegen. Nanie und Anschrift des Antragstellers sind zusammen mit dem Namen und der Anschrift der Hersteller und der Untemehmensstandorte, an denen die verschiedenen Herstellungsstufen erfolgt sind (Hersteller von Fertigerzeugnis und Wirkstoffe eingeschlossen), anzugeben und, sofern zweckmlßig, auch der Name und die Anschrift des Importeurs. Der Antragsteller muß die Anzahl und Titel der mit dem Antrag eingereichten Unterlagen sowie die gegebenenfalls vorgelegten Muster angeben. Den administrativen Daten beizuftlgen sind Kopien eines Dokuments als Beleg dafilr, daß der Hersteller berechtigt is+. , immunologische Tierarzneimittel gemäß Artikel 44 (zusammen mit einer kurzen Beschreibung der Produktionsstltte ). herzustellen Außerdem ist· eine Liste der in der Produktionsstaue gehandhabten Organismen vorzulegen. Der Antragsteller muß ein Verzeichnis der Lander vorlegen, in denen eine Zulassung. gewährt worden ist, sowie Kopien aller Zusammenfassungen der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 in der von den Mitgliedstaaten gebilligten Form nebst einem Verzeichnis der Lancier, in denen ein Antrag vorgelegt wurde. B. ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE Der Antragsteller muß eine Zusammenfassung der Erzeugnismerkmale gemäß Artikel 14 erstellen. Zusätzlich muß der Antragsteller ein oder mehrere Muster oder Kopien der Vertriebsaufmachung des immunologischen Tierarzneimittels sowie gegebenenfalls eine Paclamgsbeilage vorlegen. 98 ·, 81/852/EWG ·. · Anhang' (geandert durch 92/18/EWG Art. I) \ (angepaßt) C. SACHVERSTÄNDIGENBERICIITE Gernaß A. rtikel. 15 Absätze 2 und 3 mOssen Sachverstandigenberichte·nber alle Aspekte der Unterlagen vorgelegt w~ · Jeder Sachverstandigenbericht besteht aus einer kritischen Bewertung der verschiedenen Versuche und/Oder Prüfimgen, die gemäß dieser Richtlinie durchgefilhrt wurd~ und enthält alle ftlr ·die Bewertung zw_eckdienlichen Angaben. Der Sachverstandige nimmt dazu Stellung, ob genügend· Garantien fUr die Qualitlt, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des betreffenden Erzeugnisses gegeben werden. Ein Bericht 11ber deri reinen · Sachverhalt ist nicht ausreichend. in einem Anhang zum Sachveritlndigenbericht Alle wichtigen Daten zusammenzufassen, und zwar, wenn möglich, in Form einer Tabelle oder Grafik. Der Sachverständigenbericht und die Zusammenfassung müssen genaue Querverweisungen zu den in den Haupnmterlagen enthaltenen Angaben aufweisen. sind Jeder Sachverstandigenbericht ist von einer qualifizierten und erfahrenen Person m erstellen. Er ist vom Sachverständigen zu unterzeichnen und zu datieren und muß knappe Angaben über die Ausbildung sowie die berufliche Erfahrung des Sachverstandigen enthalten. Die beruflichen Beziehungen des Sachverständigen zum Antragsteller sind darzulegen. TEIL6 ANALYTISCHE MIKROBIOLOGISCHE) TIERARZNEIMITTELN (PHYSIKALISCH-CHEMISCHE, MIT VERSUCHE BIOLOGISCHE ODER IMMUNOLOGISCHEN Alle Testverfahren müssen dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse entsprechen und sind zu validieren. Die Ergebnisse der V alidienmgsprüfungen sind vorzulegen. Alle Testverfahren sind so genau zu beschreiben, daß si~ bei Kontrollversuchen, die von der zuständigen Behörde gefordert werden, reproduzierbar sind: ftlr alle gegebenenfalls verwendeten besonderen Geräte und Anlagen sind genaue Beschreibungen und möglicherweise ein Diagramm beizufilgen. Die Formeln der Laborreagentien sind gegebenenfalls durch die Herstellungsmethode zu ergänzen. Bei Prüfverfahren, die im Europäischen Armeibuch oder im Armeibuch eines Mitgliedstaats enthalten sind, kann diese Beschreibung durch einen detaillierten V erweis auf das betreffende Armeibuch ersetzt werden. 99 A. ZUSAMMENSETZUNG NACH ART UND MENGE DER BESTANDTEILE Die ktgaben. und Unterlag~ die dem Antrag auf Zulassung fUr das. lnverkehrbringen gemaß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) beizufllgen sind, müssen den nachstehenden Anforderungen entsprechen. 81/852/EWG - Anhang (geanderi durch 92/18/EWG Art 1) (angepaBt) 1 ~ Zusammensetzung nach Art Unter wZusammensetzung nach Art'' aller Bestandteile des Tierarzneimittels versteht man die Bezeichnung oder Beschreibung immunologischen des oder der Wirkstoffe; der Bestandteile des Adjuvans; des oder der Bestandteile der verwendeten Hilfsstoffe, und zwar unabha. ngig von Art und Menge dieser Bestandteile, einschließlich der konservierenden, stabilisierenden, emulgierenden, fllrbenden, geschmacksverbessernden und aromatisierenden Stoffe, Marker usw. ; der Bestandteile der pharmazeutischen F Ol'lll, die dem Tier verabreicht werden. Diese Angaben sind durch alle zweckdienlichen Auskünfte über das Behältnis und gegebenenfalls die Art seines Verschlusses sowie durch Einzelheiten über Vorrichtungen, mit denen das immunologische Tierarzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die mit dem Mittel geliefert werden, zu vervollständigen. 2. Bei der Durchftlhnmg von Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe c) gilt in bezug auf den Begriff "gebräuchliche Bezeichnungen", die ·zur Kennzeichnung der Bestandteile. immunologischer Tierarmeimittel dienen, unbeschadet der übrigen dort vorgesehenen Angaben folgendes: bei den im Europäischen Arzneibuch oder gegebenenfalls im Arzneibuch eines Mitgliedstaats aufgeftlbrten Erzeugnissen muß die in der betreffenden Monographie enthaltene Hauptbezeichnung verwendet werden, und zwar unter Bezugnahme auf das betreffende Arzneibuch; bei den übrigen Erzeugnissen ist der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene internationale Freiname, der durch einen weiteren Freinamen ergänzt werden · ~ oder, falls ein solcher nicht besteht, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung, zu verwenden; Erzeugnisse ohne internationale Freinamen oder ohne genaue wissenschaftliche Bezeichnung werden durch Angabe von Ursprung und Entstehungsart bezeichne~ wobei gegebenenfalls nähere zweckdienliche Angaben beizuftlgen sind; bei fllrbenden Stoffen ist die ,$"-Nummer gemäß- Richtlinie 78125/EWG zu verwenden. 100 81/852/EWG Anhang (gelndeit durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) "' ;. 3. ~nach Menge Was die ~ensetzung nach Menge" der Wirkstoffe eines immunologischen Tierarmeimittels betrifit, so ist, sofern möglich, die Anzahl der 1 Organism~ der spezifische Proteingehalt, die Masse, die Zahl der· internationalen Einheiten oder ·Einheiten biologischer Aktivitat entweder je Dosierungseinheit oder Volumen und, in bezug auf das Adjuvans und die Bestandteile der Hilfsstoffe, die Masse oder das Volumen von jedem einzelnen von ihnen unter angemessener Berücksichtigung der im folgenden Abschnitt B genannten Einzelheiten genau anzugeben. Sofern eine internationale Einheit biologischer Aktivität festgelegt wurde, ist diese ~endm · Die Einheiten biologischer Aktivitlt, filr die keine· veröffentlichten Daten bestehen, sind so auszudr1lcken, daß sie unzweideutige Informationen über die Wirksamkeit der Bestandteile, z. B. dlU'ch Angabe der immunologischen Wirkung, auf der· die Methode der Dosisbestimmung basiert, bieten. 4. Pharmazeutische Entwicklung Es müssen Aussagen über die Zusammensetzung, Bestandteile und Behältnisse gemacht werden. Diese Aussagen sind durch wissenschaftliche Daten über die pharmazeutische EntWicklung zu stützen. Wirkstoffzuschläge sind anzugeben und ·zu begn. uiden. Die Wirksamkeit jeder Konservierungsart ist nachzuweisen. B. ANGABEN ÜBER DIE HERSTELLUNGSWEISE DES FERTIGERZEUGNISSES Die Angaben über die Herstellungsweise, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe d) beizufilgen sin~ müssen- eine ausreichende Beschreibung der Art der Herstellungsschritte geben. Zu diesem Zweck ist mindestens folgendes anzugeben: die verschiedenen· Herstellungsstufen (einschließlich. Reinigungsverfahren), so cb. ß eine Beurteilung der Reproduzierbarkeit des Herstellungsverfahrens sowie der Risiken nachteiliger Auswirkungen auf das Fertigerzeugnis, wie mikrobiologische Kontaminierung, möglich ist; bei kontinui~licher Herstellung, umfassende Angaben über die Maßnahmen zm Sicherung der Homogenität und gleichbleibenden ·Qualität der dauerhaften Übereinstimmung jeder Charge des Fertigerzeugnisses; Stoffe, die während des Herstellungsvorgangs nicht wieder eingefangen werden können; die Mischung im einzelnen mit mengenmäßiger Angabe aller verwendeten Stoffe; die Herste~ungsstufen, bei denen Proben fUr die Kontrolluntersuchungen wahrend der Herstellung entnommen wurden. 101 ~. ' - ·. :. ~. C~·HBRstELL~G UND" KONTROLLE DER. AUSG~GSSTOFFE. ·. I :. 81/852/EWG. Anhang'. im. Sinne dieses Buchstabens · sind alle zur · Herstellung des. · {gelnd'ert durch ·. "Ausganr1stOffe" iminJmologischeri Tierarzneimittels verwendeten-Bestandteile~ Die. zur Herstellung des 92/18/EWG tu"t 1) W~ffes. verwandten K~edien werden wie ein einzelner Ausgangsstoff · (angepaßt) angesehen. Bei: - · einem Wirkstoff; der nicht im Europäischen Armeibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaates beschrieben ist, ·. oder. einetn Wirkstoff; der im Europlisehen Almeibuch oder im Arzneibuch eines Mitgliedstaats beschrieben. ist, sofern er nach einem V erfahren hergestellt ist, bei dem möglicherweise V enmreinigungen zu. rückbleiben, die in der Monographie des Armeibuchs nicht aufgeftlhrt sind und ft1r die die Monographie bezQglich einer Qualitltskontrolle ungeeignet ist, \Dld der von einer anderen Person als dem Antragsteller hergestellt wird, kann letzterer dafUr Sorge tragen, daß die detaillierte BeSchreibung des Herstellungsverfahrens, der Qualitatskontrolle ~d der Herstellung und der V erfahrensvalidierung vom Hersteller des Wirkstoffes direkt den zuständigen Behörden zugeleitet wird. In diesem Fall muß jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Angaben vorlegen, die dieser benötigt, um die Verantwortung tnr das Arzneimittel zu übernehmen. Der Hersteller bestltigt dem Antragsteller schriftlich, daß er die gleichbleibende Qualität in der kontinuierlichen Herstellung ·gewlhrleistet und das Herstellungsverfahren oder die Spezifikationen nicht Indem wird, ohne den Antragsteller davon zu unterrichten. Unterlagen 1md Angaben zur Beantragung solch einer Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen. · Angabeil und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) und Artikel 13 Absatz l beizufllgen sind, müssen die Ergebnisse der Qualitatskontrolltests fbr alle verwendeten Bestandteile enthalten und sind gemlß den ' · folgenden Bestimmungen vorzulegen: · 1. Ausgangsstofie, die in den Arzneibüchern aufgetllhrt sind Die Monographien des Europlisehen Arzneibuchs gelten ftlr alle darin aufgefllhrten. Erzeugnisse. Bei allen anderen Erzeugnissen kann jeder Mitgliedstaat verlangen, daß bei der in seinem Hoheitsgebiet erfolgenden Herstellung die Vorschriften seines Armeibuchs eingehalten werden. Die Bestimmungen des Artikels 12 Absatz 3 Buchstabe i) gelten als ertllllt, wenn die. Bestandteile. den Bestimmungen des Europlisehen Armeibuchs oder des Armeibuchs eines der Mitgliedstaaten entsprechen. In diesem Fall kann die Beschreibung der Analysemethoden durch eine detaillierte Bezugnahme auf das betreffende Armeibuch ersetzt werden. 102 ~. : '. Ein V erweis auf die AizneibUcher von Drittlandein ist zulässi&. wenn der Stoff· weder ·m. dem EwuP!is~en noch dem betreffenden einzelstaatlichen Armeibuch beschrieben ist; in diesem Fall ist die Monographie gegebenenfalls zusammen mit einer Übersetzung vorzuleg~ ftlr die der Antragsteller veniiuwortli~ ist · ' \ · Die &roenden. Richtlinie·78/25/EWG genügen. Stoffe müssen in jedem Fall den Allf~rdenmgen der ll/SS2/. EWG Anhang· (gelndert durch 92/18/EWG Art. I) (angepaßt) Die bei jeder einzelnen Charge der Ausgangsstoffe durchmftlhrenden Routinepr1lfimgeri mnssen den Arigaben im Antrag auf Zulassung entsprechen. Werden andere als ·die im Armeibuch angegebenen Versuche durchgeftlhrt, so ist der Nachweis zu erbringen, daß die Ausgangsstoffe den ~orderwigen die~ Arzneibuchs entsprechen~. · tbr das Die zustandigen- Behörden können vom Inverkehrbringen geeignetere Spezifilcätionen verlangen, wenn eine Spezifikation oder sonstige Bestimmungen einer Monographie des Buropaischen Arzneibuchs oder des Armeibuchs eines Mitgliedstaats unter Umstanden nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten. Inhaber der Genehmigung Die zuständigen_ Behörden setzen die filr das betreffende ·Armeibuch zuständigen Behörden davon in Kennmis. Der Inhaber der Genehmigung fllr das Inverkehrbringen des Erzeugnisses muß den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusatzlieh angewandten. Spezifikationen vorlegen. Sofern ein Ausgangsstoff weder im Europäischen Armeibuch noch im Armeibuch eines Mitgliedstaats beschrieben ist, kann die Übereinstimmung mit der Monographie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden; in solchen Flllen muß der Antragsteller eine Kopie der Monographie vorlegen, wenn nötig zusammen mit du V alidierung der in der Monographie enthaltenen Prüfverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung. FOr Wirkstoffe ist der Nachweis iu erbringen, daß durch die Monographie eine angemessene Qualitatskontrolle gegeben ist. 2. Ausgangsstoffe, die nicht in einem Arzneibuch aufgefllhrt sind 2. 1. Ausgangsstoffe biologischer Herlcunft Die Beschreibung muß in Form einer Monographie erfolgen. Sofern möglic~ muß die Impfstoftherstellung auf der Basis eines Saatgutsystems und von eingetllhrten Zellbänken erfolgen. Für die Herstellung immunol~gischer Tierarmeimittel, die aus Seren bestehen, sind die Herkunft, der allgemeine Gesundheitszustand und der immunologische Status der ru. r die Lebensmittelherstellq verwendeten Tiere anzugeben; es sind festgelegte Ausg,. r. ;:. sstoffe zu verwenden. Herkunft und Entstehung von Ausgangsstoffen sind zu beschreiben und zu dokumentieren. FUr gentechnisch manipulierte Ausgangsstoffe mOssen diese Angaben Einzelheiten enthalten, wie die Beschreibung der Ausgangszellen oder Stämme, den Aufbau des Expressionsvektors (Name, Herkunft, Funktion des Replikons, Promotions Enhancer und andere Regulatoren), Kontrolle der DNA-Sequenz oder effektiv eingefUgten RN~ oligonukleotide Plasmidvektorsequenzen in Zellen, zur Kotransfektion verwendetes Plasmid, hinzugefUgte oder entnommene Gene, biologische Eigenschaften des fertigen Aufbaus und der exprimierten Gene, V ervieltlltigungszahl und genetische ~~ I 103 ·. :. · -· :. ~ einsch. lid\lichZellbinkc:n ~d ROhserum tnr die ~erstelhmg, sind ZUDi 8U852/EWG ·. ·. Nachweis ~ ldentitlt und ~ Fremdstoffe zu testen. ADhang , ~. (gelodert durch ~·sind. zu allen Stoffen biologischer Herkunft. zu ':mach~ die· in einer ·der: 92/18/EWG Art. I) ·Hc:rsteliungsstufen verwendet ··werden. Die Informationen mtlsseli folgende Ang~ (ailgepaßt). enthalten: · - ruiizelheiten Uber die Herlamft der StOffe; ,. t1ber Emzelheiten und !Daktivierunpverfähren unter Angabe von Daten tlber die V alidienmg dieser Prozeß und In-Prozeßkoatrollen; veraibeitungs-, Reinigungs- angewandte jedes · Einze1heiten. zu allen Kontaminationsversuchen, die an jeder Charge des Stoffs durchgefllhrt wurden. · Wird das Vorhandensein von Fremdstoffen · nachgewiesen oder · vermutet, ist das entsprechende Material zu beseitigen oder in wenigen Ausnahmen und nur unter der Bedingung zu verwenden, daß durch die weitere Verarbeitung des Erzeugnisses ihre Beseitigung und/oder Inaktivierung sichergestellt ist; die Beseitigung ·und/oder lnaktivienmg solcher Fremdstoffe sind nachzuweisen. Werden Zellbanke verwendet, muß nachgewiesen werden, daß die Zellmerkmale bis zu dem höchsten ftlr die Produktion gewlhlten Passagewert unverändert geblieben sind. lebende abgeschwlchte Far Abschwlchungsmerlcmale des Saatguts zu erbringen. Impfstoffe ist der Nachweis der Stabilitlt der Sofern erforderlich, sind Proben der bio. iogischen Ausgangsstoffe oder der in den Testverfahren verwendeten Reagentien vorzulegen, so daß die zustandige Behörde Kontrolltests dW'Chfllhren lassen lc:aDn. 2. 2. Ausgangsstoffe nicht-biologischer Herkunft Die Beschreibung muß in Form einer Monographie unter folgenden Titeln erfolgen: der Name des Ausgangsstoffs, der den Anforderungen von Abschnitt A Punkt 2 entspricht, ist durch handelsübliche oder wissenschaftliche Synonyme zu ergänzen; die Beschreibung des Ausgangsstoffs, Beschreibung im Europäischen Arzneibuch; in. Ihnlieber Form abgefaßt wie eine der Funktion des Ausgangsstoffs; ldentifizierungsmethoden; die Reinheit ist in Relation zur Gesamtheit der vorhersehbaren Verunreinigungen zu beschrei~ insbesondere V enmreinigungen mit möglicherweise schadlieber Wirkung sowie gegebenenfalls solcher, die sich in Anbetracht der Stoffkombination, auf die sich der Antrag bezieht, nachteilig auf die Haltbarkeit des Arzneimittels auswirken oder die Anlyseergebnisse verfllsc:hen können. Eine kurze Beschreibung 'der Versuche ist vorzulegen, mit denen die Reinheitjeder Charge der Ausgangsstoffe festgestellt wird;. 104 ·. ·. : ~ ·· ~ beSOndere· Vorsicht. sm8Bnähm~ bei der Lag~ des ÄusgaDgsmaterials. · und geg~enfiüls deSsen Haltbarkeit sind anzugeben. · D. KONTROLLEN W ÄliREND DER HERSTELLUNG. 1. ·Die Angaben und Unter~ die einem Antrag aqf Zulassung gelnaß :Artikel 12. Absatz·3 Buchstaben i) undj}und Artikel13 Absatz 1 beizuftlgen smd, mtlssen Angaben zu den Kontrolltests enthalm!, die am Zwischen~ugnis·_durcllg~filhrt ~um die. und · die gleichbleibende QualiW des Konstanz des -· Herstellungsverfahrens. Fertig~ugnisses festzustellen. · ~. Ft1r inaktivierte oder entgiftete Impfstoffe sind Inaktivierung oder Entgifbmg bei jedem Produktionslauf Sofort nach dem Inaktivienmgs- oder· Entgiftungsvorg m testen. E. KONTROLLEN AM FERTIGERZEUGNIS 81/852/EWG Anhang (geäridert durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßi). Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemlß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben i) und j) und_ Artikel 13 Absatz 1 beizuftlgen sind, müssen Angaben m den Kontrolltests am Fertigerzeugnis enthalten. Sofern Testverfahren und Grenzwerte angewandt werden, die nicht in den Monographien des Europäischen Arzneibuchs oder andernfiills in dem einzelstaatlichen Arzneibuch eines Mitgliedstaats I. Qfgefllhrt sind, muß, wenn geeignete Monographien vorliegen, der Nachweis erbracht werden, daß das Fertigerzeugnis den Qualit!tsanfordenmgen jenes Arzneibuchs ftlr die ~trende pharmazeutische Form entsprechen würde, wenn es im Einklang mit diesen Monographien getestet WUrde. In dem Antrag· auf Zulassung sind die Versuebe anzugeben, die jeder Charge des Fertigerzeugnisses durchgefllhrt werden. Die Hlufigkeit der nicht routinemlßig dW'chgeführten V ersuche ist anzugeben. Freigabegrenzen sind anzugeben. reprasentativen Proben routinem. aßig an 1. Allgemeine Merlanale des Fertigerzeugnisses Be~te allgemeine Versuche sind auch am Fertigerzeugnis durchzuftlhren, selbst wenn sie wahrend des Herstellungsvorgangs bereits erfolgt sind. · erstrecken sich gegebenenfalls auf. die Bestimmung der Diese V ersuche DW'chschnittsmassen und der maximalen Abweichungen, auf meChanische, physikalische, chemische oder mikrobiologische V ersuche, physikalische Merkmale wie Dichte, PH-Wert, Refraktionsindex usw. Für jedes dieser Merlanale mQssen Spezifikationen mit geeigneten Sicherheitskoeffizienten in jedem einzelnen Fall vom Antragsteller aufgestellt werden. 2. Identitätsnachweis und Gehaltsbestimmung der Wirkstoffe Für alle Versuche muß die Beschreibung der Analyseverfahren am Fertigerzeugnis so genau sein, daß sie problemlos wiederholt werden können. Die Bestimmung der biologischen Aktivitat des bzw. der Wirkstoffe ist entweder an einer repräsentativen Probe der Produktionscharge oder an einer Reihe individuell analysierter Dosierungseinheiten durc~. 105 Erforderlichenfalls durchzufllhren. ist auch ein spezifischer · V ersuch m Identifikationszwecken In. bestimmten· Ausnahmeflllen,. bei denen die Bestimmung zahlreicher oder in geringen Mengen vorhandener Wirkstoffe schwierige Prilfungen eiforderiich machen würde, die sich kaum bei jeder einzelnen Herstellungscharge durchtllhren lassen, ist es zulässig, daß ein oder m~re Wirkstoffe_im Fertigerzeugnis nicht. bestimmt werden; dies jedoch unter der ausdrücklieben -Bedingung, daß diese ·Bestimmungen am Zwischenerzeugnis möglichst am Ende des Herstellungsvorgangs durchgefblirt werden. Diese Ausnahme darf nicht auf die Charakterisj. eruog der betreffenden. Stoffe ausgedehnt werden. Diese vere~hte Methode wird durch eine Methode der quantit:8tiven Bestimmung. vervollstandigt, die es den mstandigen Behörden ermöglicht nachzuprüfen, ob das immunologische · Tierarmeimittel seiner Z~ensetzung im Einklang ist. Inverk. ehrbringen mit. nach dem Si/852/EWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG-Art 1) (angepaßt) 1. "' 3. Identitätsnachweis. und Gehaltsbestimmung von Adjuvantien. Soweit Testverfahren zur. VerfUgung stehen, sind Menge t. md Art des Adjuvans und ·seiner Bestandteile ·äm Fertigerzeugnis ~rQfen. 4. Identitltsnachweis und _Gehaltsbestimmung der Bestandteile des Hilfsstoffs Soweit erforderlich, sind an den Hilfsstoffen zumindest Identifizierungsversuche. durchzufilhren. Die fllr den ldentitatsnacbweis der flrbenden Stoffe vorgeschlagene Methode soll es ermöglichen nachzuprUfen, ob diese Stoffe gem. IB der Richtlinie 78/25/EWG. zulassig ~d ~ Die Bestimmung des oberen und des unteren Grenzwerts ist fllr Konservierungsmittel und die Bestimmung des oberen GrenZwerts fUr alle anderen Bestandteile des Hilfsstoffs, die eine ungQnstige Wirlamg auf die physiologischen Funktionen haben ·könnten, zwingend vorgeschrieben. Neben den Ergebn. isseli der gem. IB Teil 7 dieses Anhangs vorgelegten Versuche sind auch Angaben über Unbedenklichkeitsversuche zu machen. Diese Versuche sollen vorzugsweise Überdosierungsversuche sein, die mindestens an ei. Oer der empfindlichsten. Zielarten t. md zumindest auf dem empfohlenen V erabreichungsweg mit dem größten Risiko durchgefUhrt w~den. 6. Sterilitäts- und Reinheitsversuche Angemessene V ersuche zum Nachweis der Abwesenheit von Kontamination durch Fremd- oder sonstige Stoffe sind entsprechend der Art des inm11mologischen Tierarmeimittels, ·der Zubereitungsmethode und der Herstellungsbedingungen durchzu. fllhren. r- 106. ' ' 81/852/EWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG Art. l) (angepaßt). Sofern zutreffend, ist ·ein Versuch. zur Prüfung der Inaktivierung am Erzeugnis in dem. endgtlitigen Beh!lti$ durchzufllhren. · · 8. Feuchti~eitsrüc~de · Jede Charge eines lyophilen Erzeugnisses ist auf Feuchtigkeitsrückstande iu testen. ,. 9. Gleichbleibe_nde Qualität Um sicheizusteQen, ~ dle Wirksamkeit des ErZeugnisses bei jeder neuen Charge · reProduzierbar. ist und ziun · NachweiS der Obereinstimmung mit den ·Spezifikationen müssen Potenzienmgsversuche auf der Gnmdlage von In~vitro--oder In-vivo-Methoden, einschließlieb geeigneter Referenzmat:Crialen, sofern vorhanden, an jedem Endbulk oder jeder Charge des Fertigerzeugnisses bei angemessenen Sicherheitskoeffizienten durchgefllhrt werden; unter besonderen Bedingungen können Potenzienmgsversuche in einem Zwischenstadium, möglichst am Ende des Herstellungsvorgangs, durchgefilhrt werden. F. HALTBARKEITSVERSUCHE Die Angaben und Unterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemaß Artikel 12 Absatz 3 Buchstaben f). und i) beimftlgen sind, müssen im Einklang mit den folgenden Anford~gen sein. Zu beschreiben sind die V ersuche, die durchgeftlhrt wurden, mn die vo~ Hersteller vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer zu stntzen. Bei diesen Te~ handeh es sich immer um Realzeitversuche; sie sind an einer ausreichenden Anzahl von Chargen durchzu. ftlhren, · die im Einklang mit dem beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sowie an im endgO. ltigen Behältnis gelagert sind; diese Tests umfassen Erzeugnissen, die biologische und physik. a1. iSch-chem. ische Haltbarkeitsversuche. Die Schlußfolgenmgen müssen d. i~ Analyseergebnisse enthalten, die die vorgeschlagene Haltbarkeitsdauer unter allen vorgeschlagenen Lagerungsbedingungen rechtfertigen. Bei Fütterungsarzneimitteln müssen die Angaben bezüglich der Haltbarkeit auch ft1r die verschiedenen Stadien des' Mischvorgangs bei Einhaltung der empfohlenen Anweisungen · gemacht werden. Sofern vor der Verabreichung eine Rekonstituienmg des F~ger:zeugnisses vorgenommen werden muß, sind Einzelheiten der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer ft1r das entsprechend den Anweisungen rekonstituierte Erzeugnis erforderlich. Daten zm Untermauerung der vorgeschlagenen Haltbarkeitsdauer filr das rekonstituierte Erzeugnis sind vormlegen. 107 TEll. 7 UNBEDENKLICHKEITSVERSUCHE - -. A. EINLEITUNG. ) Sl/852/EWG Anhang (geandert durch 92/18/EWG Art. 1) (angepaßt) 1. UnbedenklichkeitsverSuche müssen die potentiellen · Rlsiken des immunologischen vorgeschlagenen. Arzneimittels Anwendringsbedingungen auib'eten könneil; diese sind ·in Relation zu dem potentiellen Nutzen des Erzeu~es zu bewerten. aufzeigen, unt. -r. Tiere den die filr in:ii:mmoiogische Tierarmeimittel aus Sofern lebenden Organismen bestehen, insbesOndere solchen, die von geimpften Tieren ausgeschieden werden kOittlen, ist das potentielle Risiko fOr ungeimpfte Tiere derselben oder jeder. anderen potentiell exponierten Tierart zu bewerten. 2. Die Angaben und Unterlagen, ·die dem Antrag auf Zulassung gem!ß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und. Artikel 13 Absatz 1 beizufllgen sind, müssen im Einklang mit den im folgenden Abschnitt :S enthaltenen Anforderungen sein. 3. Die Mitgliedstaaten müssen dafi1r Sorge tragen, daß die Laborversuche im Einklang mit den Grundsatzen der guten 'Laborpraxis gemaß den Richtl. iniea 87/18/EWG und 881320/EWG durchgeftlhrt werden. B. ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN 1. Die Unbedenklichkeitsversuche sind an den Zielarten durchzufllhren. 2. Die anzUwendende Dosis ist die fUr die Anwendung zu empfehlende Erzeugnismenge mit höchstem Titer oder höchster Potenzienmg, fUr die der Antrag vorgelegt wurde. 3. Die filr die Unbedenklichkeitsversuche verwendeten Proben müssen von einer Charge bzw. Chargen stammen, die im Einklang mit dem im Antrag auf Zulassung beschriebenen V erfahren hergestellt sind. · 108 811852/EWG ·Aiihang (gelnc~ert durch 92/18/EWG Art. I) {angepaßt). , C. LABORVERSUCHE. 1. Unbedenklichkeit der V erabreichung einet; einzigen Dosis · I '. Das immunologische Tlerarmeimittel· muß. iil der empfohlenen Dosis· und äuf jedem der empfohlenen Verabreichungswege an Tiere jeder Art und Kategorie verabreicht werden, filr die es bestimmi ist, einschließlich Tieren· im Mindestv~ichungsaltcr. Die Tiere. sind. auf· Symptome ·systemischer Und lokaler Reaktionen zu beobachteii und zi1 · untersuchen. ·Gegebenenfalls müssen diese ·V ersuche detaillierte makroskopische ·Und: niikrosicopische Untersuchungen post. mortem an der InjektionSstelle umfassen. Sonstige objeJct:ive Kritimcn wie Rektaltemperatur und Le~essungeD sind 8DZllgeben. · · Die Tiere sind sol3nge zu·beobachten und m untersuChen, bis keine weitereD Reaktionen. mehr m erwarteii sind, in jedem Fall. der Beobachtungs- und. Untersuclnmpn:itraum mindestens 14 Tage· nach der letzten V erabreichung betragen. jedoch mliß 2. Unbedenklichkeit der Verabreichung einer einzigen Überdosis ·. Eine Oberdosis des immunologischen Tierarmeimittels ist aufjedem Verabreichungsweg an Tiere der empfindlichsten Kategorien der Zielarten zu verabreichen. Die Tiere sind auf Symptome systemischer und lokaler Reaktionen zu beobachten upd zu unterSuchen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen sind anzugeben. Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen nach der letzten V erabreichung zu beobachten und zu untersuchen. 3. Unbedenklichkeit der wiederl!olten V erabreichung einer einzigen Dosis. Wiederholte Verabreichung einer einzigen Dosis kann erforderlich sein, um schldliche W-irkungen solch einer V erabreichung aufzuzeigen. Diese V ersuche sind an den empfindlichsten Kategorien der Zielarten bei Anwendung des empfohlenen V erabreichungsweges durch. zufllhren. Die Tiere sind über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen. nach der letzten Verabreichung auf Anzeichen systemischerund lokaler Reaktionen hin zu untersuchen. Sonstige objektive Kriterien, wie Rektaltemperatur und Leistungsmessungen:, sind aufzuzeichnen. 4. Untersuchung der FortpflanZJmgsfthigkeit Die Untersuchung der FortpflanZJmgsmügkeit ist zu erwägen, wenn Daten. · darauf. hinweisen, daß die Ausgangsstoffe des Erzeugnisses ein potentieller Risikofaktor sein können. Die Fortpflanzungsfllhigkeit ·von mannliehen und nicht trlchtigen sowie trächtigen weiblichen Tieren ist mit der empfohlenen Dosienmg und bei Anwendung der empfohlenen V erabreichungswege zu untersuchen. Außerdem sind schldlicbe Auswirkungen auf die Nachkommenschaft sowie Teratogenitat lDld Aborte induzierende Wirkungen zu untersuchen. Diese Untersuchungen können im Rahmen der im obigen Punkt 1 beschriebenen Unbedenklichkeitsversuche durchgeftlhrt werden. 109 81/852/EWG ~-- (gelndert durch 92/IS~WG Art. i) (angepaßt). 5~ ~ntemichung immunologischer Funktionen. Sofern das· ·immlDlologische Tierarmeimittel negative Auswirkung ·auf die· Immunreaktion des geinipften. Tieres oder seiner Nachkommenschaft haben könnte, sind. angemessene V ersuche über die immunologischen Funktionen. ·durchzutllhren. · 6. Besondere Anfordenmgen an lebende Vakzine 6. 1. Übertragung des vaiczmstanimes. Die Übertragung ~ Vakzinstammes von geimpften auf lDlgeimpfte Zieitiere ·iSt :Zu untersuchen,. und zwar bei Anwendung· des. empfohlenen V eribreichungsweges," der 1m wahrscheinlichsteh eine solche Übertragung mit sich bringt. Außerdem· kann es. erforderlich sein, die Ausweitung auf Nichtzielarten zu untersuchen, die · filr lebende V alczinstamme möglicherweise hochgradig empfilnglich sind. 6. 2. Verbreitlmg im geimPftcn. Tier Fäkalien, Urin,· Milch, Eier, orale, nasale oder sonstige Sekretionen sind auf Anwesenheit des Organismus zu testen. Weitere Untersuchungen der Verbreitung ·des Valczinstamms im Tierkörper können bei besonderer Beachtung der Prädilektionsstellen tnr die lebenden Vakzinen gegen Replikation des Organismus erforderlich sein. Bei wohl~kannte Tierkrankheiten fbr 21D' LebensmittelherstelllDlg genutzte Tieren müssen diese UntersuchlDlgen durchgeftlhrt werden. 6. 3. Virulenzreversion abgeschwachter Vakzine Die Virulenzreversion ist mit Passage-Material ~ untersuchen, das zwischen dem Stammsaargut und dem. Fertigerzeugnis am. wenigsten abgeschwlcht ist. Die erste Impfung ist über den empfohlenen V erabreichungsweg vorzunehmen, der am wahrscheinlichsten zur VirUlenzreversion fllhrt. Es sind mindestens tnnf Passagenteiben an Tieren der Zielarten vorzunehmen. Sofern dies wegen unzureichender Replikation des Organismus technisch unmöglich ist, sind so viele Passagen wie möglich an. der Zielart durchzuftlhren. Sofern erforderlich kann zwischen zwei Passagen in vivo eine Ausbreitung des Organismus in vitro durchgefilhrt werden. Die Passagen sind unter Anwendung des Verabreichungsweges durchzufllhren, der am wahrscheinlichsten zur · Wiederherstellung der Virulenz fl1hrt. 6. 4. Biologische Eigenschaften des Vakzinstammes Weitere V ersuche können erforderlich sein, um kongenitale biologische Eigenschaften des Vakzinstammes (z. :e. Neurotropismus) zu bestimmen. 6. 5. Rekombination oder genomisches Reassortiment Die W ahrscheinlichlceit einer Rekombination oder eines genemischen Sortiments mit Feld- oder sonstigen Stimmen ist zu erörtern. 110 811852/EWG :Anhang {gelnderi durch 92/lSIEWG. Art. 1) (angepaßt). ' 7. R11ckstandsversuche } durchzufnhren. immunologische Tierarmeimittel ist es normalerweise nicht · erforderlich; Fttr jedoch AdjuVantien Rnckstandsversuche undioder Sofern immunologischen Tierarmeimittels Konsemenmgsmittel · bei der ·Herstellung des ~ verwendet ·werden, sollte die. Möglichkeit des Verbleiben$ von ~en ·in Lebensmitteln geprüft. werden. Falls erforderlich, sind die Ausvyirlamgen salcher Rtlckstände zu · untersuchen. Außerdem·. kann. bei lebenden Vakzinen· · gegen. Tier:k:rankheiten zusatZlieh zu deil im obigen Punkt 6. 2 besChriebenen Versuchen die Bestimrium. g von ROckstinden an· der Injektionsstelle erforderlich sein. · Es ist -eine Wartezeit. wrzuscillagen, und deren Angeme5senheit ist in Relation. zu illen · - durchgefllhrten Rnckständsversuchen zu erörtern. · 8. Wechselwirkung~ Alle bekannten Wechselwiiiamgen mit anderen Erzeugnissen sind anzugeben. o. · FELDVERSUCHE Von begründeten Ausnahmen abgesehen sind die Ergebnisse der Laborversuche durch flankierende Daten aus Feldversuchen zit ergänzen. E. ÖKOTOXIZITÄT Zweck. der ÖkotoxiziWsprafung mit einem immunologischen Tierarmeimittel ist die Beurteilung potentiell schldlicher Wirkungen, die sich durch die Anwendung des Erzeugnisses fllr die Umwelt ergeben können, m1d die Feststellung gegebenenfalb erforderlicher Vorsichtsmaßnahmen zur Herabsetzung solcher Risiken. Eine Ökotoxizitätsprüfung ist fbr jeden Antrag auf Zulassung. eines immunologischen. Tierarmeimittels außer fllr Antrlge gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel13. Absatz 1 zwingend vo~geschrieben. 111. Die Prüfung erfol~ normalerweise in zwei Phasen. In· der erste Phase. mliß der Versuchsleiter den potentiellen· Grad der Exposition des Erzeugh. i$ses oder seiner Wirkstoffe oder relevanter Metaboliten an die Umwelt feststellen, tmd Zwar: unter Berücksichtigung: - der Zielarten und der vorgeschlagenen Anwendungsschemata (z. B. Massen- oder. Einzelmedikation beim Tier); 81/852/EWG Anhang (geändert durch 92/18/EWG Ärt 1) (angepaßt) der Ve~ichungsart, insbesOndere des wahrscheinlichen Allsmaßes. eines direkten Eintritts des Erzeugnisses. in:Umweltsysteme;. · • 40. •. • • der möglichen Ausscheidung. des Erzeugnisses, seiner Wirkstoffe oder relevanten in solchen in die Um~elt durch behandelte Tiere;. Persistenz. Metaboliten Ausscheidungen; Beseitigung von ungenutzten Erzeugnissen oder Abfall. Sofern die Schlußfolgenmgen der ersten Phase auf eine potentielle Umweltexposition des Erzeugnisses hindeuten, muß der Antragsteller in einer zweiten Phase eine Prüfung der potentiellen Ökotoxiz:itlt des Erzeugnisses vornehmen. Dabei sind der Grad und die Dauer der Exposition des Erzeugnisses an die Umwelt und die Angaben über die physikalischen/chemischen, pharmakologischen und/oder toxikologischen Eigenschaften der Verbindung zu berücksichtigen, die durch die sonstigen gemäß dieser Richtlinie erforderlichen V ersuche und Prüfungen ermittelt wurden. Erforderlichenfalls sind weitere Untersuchungen tlber die Auswirkungen des Erzeugnisses (Boden, Wasser, Luft, aquatische Systeme, Nicht-Zielorganismen) durchzuftlhren. in bezug auf das Diese zU. satzlichen Untersuchungen sind immunologische Tierarmeimittel und/oder die Wirkstoffe und/oder gegebenenfalls die ausgeSchiedenen Metaboliten im Einklang mit den Protokollen im Anhang V der Richtlinie 67/548/EWG oder, wenn ein Endpunkt nicht davon angemessen abgedeckt ist, mit international anerkannten Protokollen durchzufilhren. Die Anzahl und Arten der V ersuche sowie die Kriterien ihrer Bewertung sind abhangig vom Stand der wissenschaftlichen Kenntnisse zum Zeitpunkt der Antragstellung. 112 TEILs· WIRKSAMKEITSVERSUCHE A. EINLEITIJNG · , : ,. · · 8ttss21Ewo. Anhailg. (geinctert d~. 92/18~WG Art. 1) · (angepaßt) · I. Zweck der in diesem· Teil beschriebenen Versuche ist der Nachweis oder die Bestatigung. der Wirksamkeit des immunologischen Tierarzneimittels. Alle vom ·Antragsteller in bezug auf die Eigenschaften, die Wirkungen und die Anwendung· des im Antrag auf Zulassung Erzeugnisses gemachten Behauptungen smd durch die · enthaltenen Erge~ aus spezifischen V ersuchen vollständig zu sU1tzen. · 2. Die Angaben und· Uliterlagen, die dem Antrag auf Zulassung gemäß Artikel 12 Absatz 3 Buchstabe j) und Artikel 13 Absatz 1 beizufllgen sind, müssen im EiDklang mit den folgenden Bestimmungen sein. 3. Alle veterinarklinischen Prüfungen sind im Einklang mit einem vollstandig überprüften detaillierten 1md vor Versuchsbeginn schriftlich Diedergelegten VersuchsprotOkoll durchzufilhren. Das Wohlergehen der V ersuchstiere muß der tierärZtlichen Aufsicht unterliegen 1md ist bei Ausarbeitung jedes Versuchsprotokolls sowie während der gesam~ Prüfung in vollem Umfang zu berücksichtigen. Es werden vorher festgelegte, schriftlich niedergelegte systematische V erfahren rur Organisation, Durchfilhrung, Datenerfassung, Dokumentation und Kontrolle der klinischen PrOfungen gefordert · 4. Vor Beginn eines Versuchs ist die in voller Kenntnis der Sachlage eingeholte Zustimmung des Eigentümers der Versuchstiere erforderlich und zu dokumentieren. Insbesondere muß der Tiereigentnmer schriftlich über die Folgen einer Teiln. ahme an den· Prüfungen im Hinblick auf die anschließende Beseitigung behandelter Tiere oder die Herstellung von Lebensmitteln aus behandelten Tieren informiert werden. Eine vom Tiereigentümer gegengezeichnete und datierte Kopie dieser Mitteilung ist den Prüfunterlagen bei. zuftlgen. zur Etikettierung von Formulierungen, die 5. Außer bei Blindversuchen gelten die Bestimmungen der Artikel 58, 59 und 60 in Analogie zur Anwend1mg bei veterinärklinischen Prüfungen bestimmt sind. In jedem Fall ist der Hinweis "Nur ftlr veterinärklinische Prüfungen" deutlich sichtbar und gut lesbar auf dem Etikett anzubringen. B. ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN 1. Die Wahl der V a. kzinstäm. me ist anband von epizoologisch~ Daten zu begründen. 2. Im Laboratorium durchgeftlhrte Wirksamkeitsversuche müssen kontrollierte Versuche sein, die auch unbehandelte Kontrolltiere einbeziehen. : 113. :. ,:. ,. :. :. ·• I •. ~ 81/&52/EWG ·: AnJiang. (geibdert diJrch. 92/ltJEWG Art I) (angepa8t). GeDmn m. Osseö· diese Versuche ~--~ Fel~ dmchgeitUJrtC. -vmuc:be: · unter Eiilbetielumg lmbebaiide~ ·Kontrolltiere abgestntzt wer&m. · ·. Alle verWehe· sind so genau· zu besChreiben,. daß sie in;Kontrollvefsuchen, die auf· Anforderung der zustandigen Beharden · durchgefllhrt werden, reproduzierbar sind ·Der. V ersuehsleiter muß die Validitat aller angewandten. V erf3hren. nach~eisen. Slmtlicbe Ergebnisse sind so genau ~e möglich ~eben. · · Alle erzielten ~ebnisse, ob gllnstig oder ungünstig, sin~ vorzulegen. I. 3. Die Wirksamkeit eines immunologischen Tierarmeimittels ist ftlr jede Kategorie jeder tllr die Impfung empfohlenen Zielart nachzuweisen, und zwar auf jedem empfohlenen Verabreichuugsweg und bei AnweDdung des vorgeschlagenen Verabreidumpsc~. Der E~uß passiv erworbener lnld durch das Muttertier übertragen~ AntikOrper auf die Wirksamkeit eines V akziDs sind angemessen zu bewerten. , Alle Behauptungen in bezug auf das Einsetzen und die Dauer der Schutzwirkung sind durch Versuchsdaten zu sUltzen. 4. Die Wirksamkeit jedes Bestandteils multivalenter und kombinierter immunologischer Tierarmeim. ittel in. Kombination oder gleichzeitig mit einem anderen Tierarzneimittel empfohlen wird, ist deren Kompatibilität nachzuweisen. ist nachzuweisen. Sofern das Erzeugnis :zur Verabreichung S. Ist. das Erzeugnis Teil eines vom Antragsteller empfohlenen lmpfschemas, ist die Anfangs-. oder Boosterwirkung oder der Beitrag des Erzeugnisses zm Wirlcsamkeit des gesamten Impfschemas nachzuweisen. 6. Die anzuwendende Dosis ist die zur Anwendung. empfohlene Menge des Erzeugnisses, mit dem geringsten Titer bzw. der geringsten Potenzierung, fbr die der Antrag gestellt wurde. 7. Die fl1r die Wirksamkeitsversuche verwendeten Muster sind einer Charge bzw. Chargen zu entnehmen, die im Einklang mit dem im Antrag auf Zulassung beschriebenen V erfahren hergestellt sind. 8. Für diagnostische immunologische Tierarmeimittel, die am Tier verwendet werden, muß der Antragsteller angeben, wie Reaktionen auf das Erzeugnis zu interpretieren sind. C. LABORVERSUCHE 1. Grundsätzlich muß der Nachweis der Wirksamkeit unter kontrollierten Laborbedingungen durch Provokation. nach Verabreichung des immunologischen Tierarmeimittels an das Zieltier unter den empfohlenen Anwendungsbedingungen erfolgen. Soweit möglich, müssen die Provokationsbedingungen die natürlichen Infektionsbedingungen auf die Menge der Provokationsbedingungen und den Weg, auf dem die Provokationsdosis verabreicht wird. in bezug simulieren, z. B. Der Immumncehanismus 2. lokalelallgemeine immunologisChen lmmunglobulinldassen), der nach der V erabreichung des Tierarmeimittels an Zieltiere · auf dem empfohlenen Verabreichungsweg einsetzt, ist, wenn möglich, zu spezifizieren und do~enticren. (zellstandigclhum. orale, 114 D: FEI. bvERsuCHE. 1. Von be~deten Ausnahmen ~gesehen sind die. Ergeb~ der Laborversuche durcli Daten aus Feldversuchen zu erglnzen. -. 81/!S21EWG Aiihang. ·. (geandert durch· 92/18/EWG Art. I). (angepaßt) 2. Soweit die Wlrksamkeit durch Laborversuche nicht· äbgeStutzt werden ~ ist die · alleinige Durchfilb. nmg von Feldversuchen annehmbar. 4-· \ ~9· · ANGABEN ·. WIRKSAMKEiTSVERSUCHE tJND. tJN'rERLAGEN - TIERARZN'ElMITTELN 'OBER. tJNBEDENiCLICiiKEITS- t1ND IMMUNOLOGISCHEN MIT ·. A. EINLEITUNG Wie bei allen wissenschaftlichen Arbeiten müssen. die Unterlagen Ober die Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsversuche eine Einleitung enthalten, in der das · Thema abgegrenzt und die Versuche genannt werden, die im Einklang mit den Teilen 7 und 8 durchgeftlhrt wur~ sowie eine Zusammenfassung mit VerweiSen auf Fachliteratur. Wird einer bzw. eine von den in den Teilen 7 _und 8 genannten Versuchen oder Prüfungen fortgelassen, so ist dies anzugeben und zu begrOnden. B. LABORVERSUCHE Für alle Versuche ist folgendes vorzulegen: 1) eine Zusammenfassung; 2) der Name der Versuchsanstalt; 3) ein austllhrüches Versuchsprotokoll mit einer Beschreibung der augewandten Methoden, Gerate und Materialien, Einzelheiten wie Ti~ Gattung oder StaDliDs Tierkategorien, Herkunft, Bezeichnung und Anzahl, Tierhahungs- und Fnttenmgsbedingungen (unter anderem, ob sie frei von allen genannten Krankheitserregern und/oder genannten Antikörpern sind, Art und Menge der Futterzusatze ), Dosis, Verabreichungsweg, V erabreichungsschema und -zeiten sowie eine Beschreibung der angewandten statistischen Methoden; 4) bei Kontrolltieren ist anzugeben, ob sie ein Placebo bzw. keine Behandlung erhalten haben; 115. , ' • l_. s> ime,. ällgemem~. tinci ·~m. ehien ~b-en ~d · em~Iten · ErgebriiSse· (mit· suasiiEwG Durchschnittswerten ·und Ständardabweichungen), und zwar sowohl gOnsage als ~ iiu~ ungOnstige. Die Anga]len sind so ausfllhrlich zu maehen, daß die Erge~. '(gelndert durch unabhlngig von ihren'In~en durch den Autor kri~ch bewertet. werden. · 92/18/EWGArt. I) ~ können. Rohdaten sind in Tabellenfonri vorzulegen. Zur ~llutenmg lDld IDustration · {angepaßt) können· den Ergebnissen V erviel:tlltigungen von Protokollen, photomikrografische U~en ~· beigeftlgt weMen;. f 6) Art, ~gkeh des Aufbetens ·und Dauer· der beobac~teten Nebenwirkungen;. • ·. 1) die A:ö%ahi der Tiere, die vorzeitig aus den· v·ersuchen ausgeschieden werden, und. entsprech~de BegrQndung;. 8) eine ·statistische Analyse der Ergebnisse, sofern das V ersuchspro~ dies ~ und' Varianz der Daten; 9) Auftreten 1md V: erlauf während des V ersuc~ einsetzender Erkrankungen;. 10) alle Einzelheiten in bemg auf Armeimittel (anderer Art als das Testpraparat), deren Verabreichung im V~laufdes Versuchs erforderlich war; 11) eine objektive Erörterung der erzielten Ergebnisse mit Schlußfolgerungen. tlber die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Erzeugnisses. C. FELDVERSUCHE Die Angaben zu den Feldversuchen mttssen so ausftlhrlich sein, daß eine objektive Beurteilung möglich ist. Sie müssen folgendes enthalten: 1) eine Zusammenfassung; 2) Name, Anschrift, Funktion und Qualifikationen des verantwortlichen Versuchsleiter; 3) Ort und Zeitpunkt der Verabreichung, Name und Anschrift des TiereigentUmers; 4) Einzelheiten des VersuchsprotokoJ. ls. mit einer Beschreibung der augewandten Methoden sowie der verwendeten Gerate und Materialien, Angaben wie der V erabreichungsweg, das V erabreichungsschema, die Dosis, die Tierkatcgorien, der Beobachtungszeitraum, die serologische Reaktion und sonstige an den Tieren nach der V erabreich1mg vorgenommene Untersuchungen; 5) bei Kontrolltieren die Angabe, ob sie ein Placebo oder keine Behandlung erbalten haben;. 6) Identifizierung der behandelten und der Kontrolltiere, wie (fallweise kollektiv oder individuell) Art, Gattung oder Stamm, Alter, Gewicht, Geschlecht, physiologischer Status; 116 7) eine kurze BeSchreibung der Zucht- und Fntteiungsmethoden. unter ~ von Art ·. und Meng~ jedes eüizelnen FUttcrungszusat;. '. ·. ,. 8) aile. Angaben über· BeC>bach!Ungen, Leistun&en und· Ergebnisse ~erte und· StandardabweichÜ:ngen); individuelle Daten sind. anzugebeli, wenn V ersuche und. Messungen an Einzeltieren vorgenommen wu:rtiCn; ·. · · ·. ,. \ 9) alle ·Beo~cJ:lhmgen Und. Ergebnisse von Untersuchurigen, ob gQnstig oder~· bei vollstandigei' -~ der Beobaclmmgen und Etge~ dc;r objektiven · WirksamkeitsvCrsuche, die. zur Bewertung ·des ~ugnisses. erfordedich sind; die Methoden müssen spezifiziert und die Signifikant aller Ergebnisschwanlamgeil erllutert Werden; iliJS21EWG AnhaB~. •. <Seancieit ~. 92/18/EWG Art. ·1). (angep~t). 10) Auswirkungen auf die Nutzleistung des Tieres (z. B. Eier- und MÜchprodulction,. Fortpflan?Jmgsilhigkeit); · · · 11) die Anzahl der. Tiere, die vorzeitig aus. den Versuchen ausgeschieden wurden, mit entsprechender Begründung; · · 12) Art, Hlufigkeit des Auftretensund Dauer der beobachteten Nebenwirlcungen; 13) Auftreten und Verlauf wlhrend des Versuchs einsetzender Erkrankungen; 14) alle Einzelheiten in bezug auf Armeimittel (anderer Art als. das Testprlparat), die entweder vor oder gleichzeitig mit dem Testpräparat oder während des Beobachtungszeitraums verabreicht wurden; genaue ·Angaben der beobachteten Wechselwirkungen; 15) eine objektive ErOrtcrung der erzielten Ergebnisse mit Schlußfolgerungen Ober die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Erzeugnisses. ·o. ALLGEMErNESCHLUSSFOLGERUNGEN Allgemeine Schlußfolgerungen sind zu allen im Einklang mit den Teilen 7 und 8 durchgefllhrten V ersuchen und Prüfungen erforderlich. Sie müssen. eine objektive Erorterimg mit einer daraus resultierenden ·Schlußfolgerung in bezug auf die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des immunologischen Tierarzneimittels enthalten. E. QUELLENANGABEN Alle in der Zusammenfassung gemlß Abschnitt A genannten Quellenangaben sind im einzelnen· aufzu. listen. 117. · "ANHANG TI TEILA. Aufgehobene· Ricbtibüen (gemlß Artikel 9_8) ·. - Richtlinie. 81/851/EWG des Rates (ABL L 317 vom 6. 11. 1981, S. 1) ( Richtlinie 90/676fEWG des Rates (ABL L 373 vom. 31. 12. 1990, S. 15). Richtlinie 90/677/EWG des Rates (ABl L 373 vom 3 L 12. 1990, S. 26)" Richtlinie 92n4/E. WG des Rates (ABL L 297 vom 13. 10. 1992, S. 12) Riclitlinie 93140/EWG des Rates"(. ABL L 214'vom 24. 8. 1993, S. 31). Richtlinie 81/852/EWG des Rates (ABI. L 317 vom 6. 11. 1981, S. 16) Richtlinie 87/20fEWG des. Rates (Abi. L 15 vom 17. 1. 1987, S. 34) Richtlinie 92/18/EWG des Rates (ABL L 97 vom 10. 4. 1992, S. 1) Richtlinie 93/40/EWG des Rates 118 TEILB FriSten für die Umsetzung in iiinerstaatliches Recht (gemäß Artikel 98) Richtlinie Umsetzun frist Richtlinie. 81/85 1/EWG Richtlinie 8 i/852/EWG Richtlinle 87120/EWG Richtlinie 90/676/EWG Richtlinie 90/677/EWG) Richtlinie 92118/EWG Richtlinie 92n4fEWG Rich~e 93/40/EWG 9. Oktober 1983 "' 9. Oktober 1983. i. Juli 1987 1. Januar 1992 1. Januar 1992 · 1; April 1993 31. Dezember 1993 1. Januar 1995 1. Januar 1998 (Art 1 Abs. 7) 119. - Vorlie2ende Richtlinie Art. 1 Nr. 1 und 2 Art. I Nr. 3 Richtlinie 65/65/EWG Art. 1 Nr. l und 2 Art. I Nr. 4 Art. I Nr. 5 und 6 Art. I Nr. 3 Art. 1 Nr. 7 Art. I Nr. 8 Art. I Nr. 9 Art. I Nr. 10 bis 13 Art. I Nr. 14 Art. I Nr. 15 Art I Nr. 16 Art. 2 Art. 3 Nr. 1 Unterabs. I Art. 3 Nr. I Unterabs. 2 Art. 3 Nr. 2. I I ANHANG Hf ENTSPRECHUNGSTABELLE Richtlinie 81/852/EWG Richtlinie 90/677/ßWG Richtlinie 92174/EWG I Abs. · 2 Richtlinie 81/851/EWG Art. I Abs. I Art. Gedankenstrich Art. · I Abs. I Art. I Abs. 2 dritter und vierter Gedankenstrich. zweiter Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 8 Art. 42b Art. 50a Abs. 1 Unterabs. 2 Art. 16 Abs. I Art. 18 Abs. 1 Fußnote Art. 2 Abs. I ·Art. 2 Abs. 2 erster. Gedankenstrich Art. 2 Abs. 3 Art. I Abs. 2 Art. 1 Abs. 1 Art. 1 Abs. 3 120 Richtlinie 81/852/EWG lUchtlinie 90/677/EWG Richtlinie 92174/EWG. Art. I Abs. 4 Richtlinie 81/851/EWG. Art. I Abs. I Art. 2 Abs. 2 dritter Gedankenstrich Art. 1 Nr. 4 Art. 3 Art. 4 Abs. I Unterabs. I Art. 4 Abs. 2 Unterabs. 1 Art. 4 Abs. 1 Unterabs. 2 Art. 4 Abs. I Unterabs. 3 Art. 4 Abs. 3 Unterabs. I Art. 4 Abs. 4 Unterabs. 1 und2- Vorliegende Richtlinie Art. 3 Nr. 3 und 4 Art. 3 Nr. 5 Richtlinie 65/65/EWG Art. I Nr. 4 und 5 Art. 3 Nr. 6 Art. 4 Abs. I Art. 4 Abs. 2 Art. 5 Art. 6 Art. 7 Art. 8 Art. 9 Art. I 0 Abs. I und Abs. 2 Unterabs. I und 2 Art. I 0 Abs. 2 Unterabs. 3 Art. II Art. 12 Abs. l Art. 12 Abs. 2 Art. 12 Abs. 3 Buchstaben al bis i) Art. 12 Abs. 3 Buchstabe j) Art. 12 Abs. 3 Buchstaben klbis nJ Art. 13 Abs. I - Art. 4 Abs. 4 Unterabs. 3 Art. 5 Unterab~i. I Art. s Unterabs. 2 Art. 5 Unterab~J. 3 Nr. I bis Art. I Unterabs. I 9 Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 10 Unterabs. I Art. 5 Unterabs. 3 Nr. 11 bis 14 Art. 5 UnterPbs. 3 Nr. 10 Unterabs. - / , Art. 2 Abs. I Unterabs; 2 ! • • I 121 " 1- t: ~ Vorliegende Richtlinie Richtlinie 65/65/EWG Richtlinie 81/85 I(BWG Richtlinie 81/852/EWG Richtlini~ 90/677/BWG. Richtlinie 92!14/EWG·· Art. 13 Abs. 2 Art. 14 Art. I S Abs. I Art. I 5 Abs. 2 und 3 Art. 16 Art. 17 Abs. 1 Art. 17 Abs. 2 Art. 17 Abs. 3 Art. 18 Art 19 Art. 20 Art. 21 Art. 22 Art. 23. Art. 24 Art. 25 Art. 26 Abs. J und 2 Art. 26 Abs. 3 Art. I Unterabs. 2 Art. Sa Art. 6 Art. 7 I. Art. 8 Art. 8a Art. 9 Art 10 Art. 5b Art. 12 Art~ I S Abs. 2. , :. Art. 6 - -. Art. 7 Abs. 1 Art. 7 Abs. j Art. 4 Unterabs~ 2 Art. 8. Art. 9 Art. 2 Abs. 3 ,. 122 Vorliegende Richtlinie Richtlinie 65/65/EWG Richtlinie 81/851/EWG Richtlinie 81/852/EWG Richtlinie 9Q/677/EWG Richtlinie 92174/EWG Art. 27 Abs. 1 Art. 21 Abs. 2 Art. 27 Abs. 3 Art. 27 Abs. 4 und 5 Art. 28 Art. 29 Art. 30 Art. 31 Abs. I Art. 31 Abs. 2 Art. 31 Abs. 3 Art. 32 Abs. I Art. 32 Abs. 2 Art. 32 Abs. 3 Art. 32 Abs. 4 Art. 33 Art. 34 Art. 35 Art. 36 Art. 37 Art. 38 Art. 39 Art. 14 Abs. 1 Unterabs. I Art. 14 Abs. l Unterabs. 2 Art. 14 Abs. 2 Art. 14 Abs. 3 und 5 Art. 15 Abs~ I Art. 13 Art. II Art. 16 Abs. I Art. 16 Abs. 2 Art. 16 Abs. 3 Art. 17 Abs. 3 Art. 17 Abs. 4 Art. 17 Abs. 2 · Art. 17 Abs. 4 Art. 18 Art. 19 Art. 20 Art. 21 Art. 22 Abs. I Art. 22 Abs. 2, 3 und 4 Art. 23 123. -. " ;:c --". - ' ~ ' Art. 3 ;. - Art. 40 Art. 41 Art. 42 Art. 43 Art. 44 Art. 45 Art. 46 Art. 47 Art. 48 Art. 49 Art. SO Art. SI Art. S2 Art. S3 Art. S4 Art. SS Abs. I Art. SS Abs. 2 Art. SS Abs. 3 Art. S6 Art. S1 Art. SB Abs. I bis 3 Art. 23a Art. 23b Art. 23c Art. 22 Abs. 5 Art. 24 Art. 25 Art. 26 Art. 28 Abs. I Art. 28 Abs. 2 Art. 28 Abs. 3 Art. 27 Art. 27a Art. 29 Art. 31 Art. 32 Art. 30 Abs. I Unterabs. I und2 Art. 30 Abs. I Unterabs. 3 Art. 30 Abs. 2 Art. 33 Art. 43 124 Vorliegende Riebtlinie Art. 58 Abs. 4 Art. 59 Abs. I Art. 59 Abs. 2 Art. 59 Abs. 3 Art. 60 Art. 61 Abs. I Art. 61 Abs. 2 Art. 61 Abs. 3 Art. 62 Art. 63 Art. 64 Abs. I Art: 64 Abs. 2 Art. 65 Abs. I Art. 65 Abs. 2, 3 und 4 Art. 66 Art. 67 Art. 68 Art. 69 Art. 70 Art. 71 Art. 72 Art. 73 Richtlinie 65/65/EWG ,. Richtlinie 81/85 1/EWG Art. 47 Art. 44 Art. 45 Art. 47 Art. 46. Art. 48 Unterabs. 1 Art. 48 Unterabs. 2 Art. 48 Unterabs. 3 Art. 49 Unterabs. 1 Art. so Art. SOa Abs. I Unterabs. I und 3 Art. SOQ Abs. 2, 3 und 4 Art. SOb Art. 4 Abs. 3 Unterabs. 3 Art. 1 Abs. S Art. SOc Art. 4 Abs. 5 · Art. 42e Art. 42a Richtlinie 8l/85i/EWG Richtlinie 90/677/EWO Richtlinie 92174/EWG. Art. 2 Abs. 2 Art. 7 Abs. 2 i I I I I I I Art. 4. L. 125 "i c. , Vorliegende Richtlinie Art. 74 Art. 75 Art. 76 Art. 77 Art. 78. Art. 79 Art. 80 Abs: l Art. 80 Abs. 2 Art. 80 Abs. 3 Art. 81 Abs. 1 Art. 81 Abs. 2 Art. 82 Art. 83 Art. 84 Art. 85 Art. 86 Art. 87 Art. 88 Art. 89 Art. 90 Ai1. 91 Art. 92 Richtlinie 81/852/EWG Richtlinie 90/677/EWG Richtlinie 92174/EWG. \ Art. 3 Abs. I Art. lAbs. 2 Art. 3 Abs. 3. l I l l I. Art. 4 Unterabs. 1 - Richtlinie 65/65/EWG Richtlinie 81/85 1/EWG Art. 42c Art. 42d Art. 42f Art. 42l Art. 42h Art. 42i Art. 34 Unterabs. l Wld 2 Art. 34 Unterabs. 3 · Art. 35 / Art. 36. Art. 37 Art. j8 Art. 38a Art. 42j Art. 42k Art. 39. Art. 2b Art. 2a 126 Vorliegende Richtlinie Art. 93. Art. 94 Art. 9S Art. 96 Art. 97 Art. 98 Art. 99 Art. 100 Anhang I Anhang II Anhang 111 · Richtlinie 65/65/EWG Richtlinie 81/85 1/EWG Art. 42 Richtlinie 81/852/EWG Richtlinie 90/677/BWO. Richtlinie 92174/BWG ·. , Art. 5. Art. 24a Art. 40 urid 41 Art. 4 Abs. 2 Unterabs. 2 -- -- -- -- - - ' -- -- -- -- -- -- - - - - Anhang ~ - - - - -- -- -- ~ - - - - - - -. ___ - - - - :' ' : "\. ' -~ 127