title: Propuesta modificada de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo relativa a la aproximación de las disposiciones legislativas, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano

eurovoc_concepts:
approximation of laws
market approval
pharmaceutical product
testing
therapeutics

text: 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/5 II (Actos jur(cid:237)dicos preparatorios) COMISI(cid:211)N Propuesta modificada de Directiva del Parlamento Europeo y del Consejo relativa a la aproxima- ci(cid:243)n de las disposiciones legislativas, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci(cid:243)n de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas en la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos de medica- mentos de uso humano (1) (1999/C 161/05) (Texto pertinente a los fines del EEE) COM(1999) 193 final (cid:151) 97/0197(COD) (Presentada por la Comisi(cid:243)n con arreglo al apartado 2 del art(cid:237)culo 189 A del Tratado CE el 27 de abril de 1999) (1) DO C 306 de 8. 10. 1997, p. 9. PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Con- sejo relativa a la aproximaci(cid:243)n de las disposiciones legis- lativas, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci(cid:243)n de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas en la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos de medicamentos de uso humano Propuesta de Directiva del Parlamento Europeo y del Con- sejo relativa a la aproximaci(cid:243)n de las disposiciones legis- lativas, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicaci(cid:243)n de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas en la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos de medicamentos de uso humano EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNI(cid:211)N EUROPEA, EL PARLAMENTO EUROPEO Y EL CONSEJO DE LA UNI(cid:211)N EUROPEA, Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea y, en particular, su art(cid:237)culo 100 A, Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea y, en particular, su art(cid:237)culo 100 A, Vista la propuesta de la Comisi(cid:243)n, Vista la propuesta de la Comisi(cid:243)n (1), Visto el dictamen del ComitØ Econ(cid:243)mico y Social, Visto el dictamen del ComitØ Econ(cid:243)mico y Social (2), De conformidad con el procedimiento establecido en el art(cid:237)culo 189 B del Tratado, De conformidad con el procedimiento establecido en el art(cid:237)culo 189 B del Tratado CE, Considerando que la Directiva 65/65/CEE del Consejo (1) esta- blece que en las solicitudes de autorizaci(cid:243)n para la comercia- lizaci(cid:243)n de un medicamento debe adjuntarse un expediente con informaci(cid:243)n y documentos relativos a los resultados de las pruebas y ensayos cl(cid:237)nicos realizados con el producto; que la Directiva 75/318/CEE del Consejo (2) fija normas uniformes sobre compilaci(cid:243)n y presentaci(cid:243)n de expedientes; (1) ___________ (1) DO L 22 de 9. 2. 1965, p. 1. (2) DO L 147 de 9. 6. 1975, p. 1. ___________ (1) DO C 306 de 8. 10. 1997, p. 9. (2) DO C 95 de 30. 3. 1998, p. 1. C 161/6 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Considerando que la base aceptada para la realizaci(cid:243)n de en- sayos cl(cid:237)nicos con seres humanos consiste en la versi(cid:243)n actual de la Declaraci(cid:243)n de Helsinki y el proyecto de Convenio del Consejo de Europa para la protecci(cid:243)n de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicaci(cid:243)n de la biolog(cid:237)a y la medicina; que la protecci(cid:243)n de los sujetos del ensayo se garantiza mediante la evaluaci(cid:243)n de riesgos basada en experimentos toxicol(cid:243)gicos previos a todo ensayo cl(cid:237)nico, el examen por parte de los comitØs Øticos, las autoridades de los Estados miembros y la protecci(cid:243)n de los datos personales; (2) Considerando que la base aceptada para la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos con seres humanos consiste en la versi(cid:243)n actual de la Declaraci(cid:243)n de Helsinki y el Convenio del Consejo de Europa para la protecci(cid:243)n de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicaci(cid:243)n de la biolog(cid:237)a y la medicina; que la protecci(cid:243)n de los sujetos del ensayo se garantiza mediante la evalua- ci(cid:243)n de riesgos basada en experimentos toxicol(cid:243)gicos pre- vios a todo ensayo cl(cid:237)nico, el examen por parte de los comitØs Øticos, las autoridades competentes de los Estados miembros y la protecci(cid:243)n de los datos personales; (3) Considerando que los Estados miembros deben establecer normas para la protecci(cid:243)n de las personas que no estÆn en condiciones de dar su consentimiento, como los me- nores de edad y los mayores incapacitados; que dichas personas no pueden dar libremente su consentimiento para participar en ensayos cl(cid:237)nicos y que, por tanto, son sus padres, tutores o representantes legales quienes deben hacerlo por escrito; Considerando que, a fin de lograr una protecci(cid:243)n (cid:243)ptima de la salud, los recursos asignados a la investigaci(cid:243)n farmacØutica no deben dilapidarse con pruebas obsoletas o repetitivas en la Comunidad ni en terceros pa(cid:237)ses; que, por lo tanto, la armo- nizaci(cid:243)n de los requisitos tØcnicos para el desarrollo de medi- camentos debe proseguirse en los foros adecuados, incluida la Conferencia internacional de armonizaci(cid:243)n; (4) (5) Considerando que los medicamentos contemplados en la parte A del anexo del Reglamento (CEE) no 2309/93 del Consejo (1), entre los que se encuentran los productos destinados a la terapia gØnica y celular, deben someterse obligatoriamente a una evaluaci(cid:243)n cient(cid:237)fica de la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos, realizada con la colaboraci(cid:243)n del ComitØ de especialidades farma- cØuticas, para que la Comisi(cid:243)n pueda autorizar su comer- cializaci(cid:243)n; que dicho ComitØ puede exigir informaci(cid:243)n exhaustiva sobre los resultados de los ensayos cl(cid:237)nicos en los que se fundamente la solicitud de autorizaci(cid:243)n de comercializaci(cid:243)n y, por consiguiente, sobre la forma en que se han llevado a cabo; que Øste puede incluso exigir que el solicitante efectœe ensayos cl(cid:237)nicos complementa- rios; que debe, por tanto, establecerse lo necesario para que dicha Agencia disponga de toda la informaci(cid:243)n rela- tiva a la realizaci(cid:243)n de los ensayos cl(cid:237)nicos con dichos medicamentos; (6) Considerando que, en el caso de los ensayos cl(cid:237)nicos multicØn- tricos realizados en mÆs de un Estado miembro y en los que participan muchos centros de investigaci(cid:243)n, puede haber retra- sos en el inicio del ensayo por la multiplicidad y diversidad de los procedimientos necesarios para recabar los dictÆmenes de los comitØs Øticos; que, respecto a tales ensayos, un dictamen œnico de cada Estado miembro afectado reduce los retrasos sin poner en peligro el bienestar de las personas que participan en el ensayo y que puede rechazarse su realizaci(cid:243)n en lugares concretos si las instalaciones no resultan adecuadas; ___________ (1) DO L 214 de 24. 8. 1993, p. 1. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/7 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Considerando que los Estados miembros donde se realice el inicio ensayo deben disponer de informaci(cid:243)n tanto sobre el como sobre la terminaci(cid:243)n del ensayo y que los Estados miem- bros deben intercambiarse informaci(cid:243)n sobre los ensayos cl(cid:237)nicos; (7) Considerando que los Estados miembros donde se realice el ensayo deben disponer de informaci(cid:243)n sobre el conte- nido, el inicio y la terminaci(cid:243)n del ensayo y que todos los demÆs Estados miembros deben poder disponer de dicha informaci(cid:243)n con vistas al reconocimiento mutuo de las autorizaciones de comercializaci(cid:243)n del medicamento o medicamentos de que se trate; que debe, por tanto, crearse un banco europeo de datos que recoja dicha informaci(cid:243)n, de carÆcter confidencial; (8) Considerando que los ensayos cl(cid:237)nicos constituyen opera- ciones complejas que suelen durar mÆs de un aæo y en las que a menudo intervienen numerosos participantes, que se llevan a cabo en diversos centros de investigaci(cid:243)n si- tuados, por lo general, en varios Estados miembros; que, en la actualidad, las normas relativas al inicio y realizaci(cid:243)n de los ensayos cl(cid:237)nicos, as(cid:237) como los requisitos para su correcto desarrollo var(cid:237)an considerablemente de un Estado miembro a otro, lo cual retrasa y dificulta la realizaci(cid:243)n de los mismos en el territorio comunitario; que procede, por tanto, armonizar dichas prÆcticas con el fin de simplifi- carlas y abreviarlas estableciendo un procedimiento claro y transparente y creando las condiciones propicias para que las instancias competentes de la Comunidad coordi- nen los ensayos cl(cid:237)nicos de forma eficaz, as(cid:237) como para favorecer la realizaci(cid:243)n del mercado interior; Considerando que las normas de correcta fabricaci(cid:243)n deben aplicarse a los medicamentos en investigaci(cid:243)n; que deben esta- blecerse disposiciones especiales para el etiquetado de dichos medicamentos; Considerando que, a fin de justificar la participaci(cid:243)n de sujetos humanos en los ensayos cl(cid:237)nicos es fundamental verificar el cumplimiento de las normas de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas y someter a inspecci(cid:243)n los datos, la informaci(cid:243)n y los documen- tos para confirmar que se han obtenido, registrado y comuni- cado de forma adecuada; que la persona que participa en un ensayo debe autorizar el estudio de su informaci(cid:243)n personal durante las inspecciones realizadas por las autoridades compe- tentes y otras personas adecuadamente autorizadas, con la con- dici(cid:243)n de que dicha informaci(cid:243)n personal se considere estric- tamente confidencial y no se ponga a disposici(cid:243)n del pœblico en general; Considerando que la presente Directiva se entiende sin perjui- cio de la Directiva 95/46/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 24 de octubre de 1995, relativa a la protecci(cid:243)n de las personas f(cid:237)sicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulaci(cid:243)n de estos datos (1); Considerando que es asimismo necesario establecer disposicio- nes sobre el seguimiento de las reacciones adversas que se produzcan en los ensayos cl(cid:237)nicos mediante unos procedimien- tos comunitarios de vigilancia (farmacovigilancia), a fin de ga- rantizar el cese inmediato de cualquier ensayo cl(cid:237)nico en el que exista un nivel inaceptable de riesgos; ___________ (1) DO L 281 de 23. 11. 1995, p. 31. (9) (10) (11) (12) C 161/8 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Considerando que la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos debe adap- tarse peri(cid:243)dicamente al progreso cient(cid:237)fico y tØcnico para ga- rantizar una protecci(cid:243)n (cid:243)ptima de los sujetos de los ensayos; que, en consecuencia, es necesario introducir un procedimiento rÆpido de adaptaci(cid:243)n al progreso tØcnico de los requisitos re- lativos a la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos, garantizando una estrecha cooperaci(cid:243)n entre la Comisi(cid:243)n y los Estados miembros dentro de un «ComitØ permanente de medicamentos de uso humano», (13) HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA: HAN ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA: CAP˝TULO I `mbito de aplicaci(cid:243)n y definiciones `mbito de aplicaci(cid:243)n Art(cid:237)culo 1 Art(cid:237)culo 1 1. La presente Directiva trata de los ensayos cl(cid:237)nicos, inclui- dos los ensayos multicØntricos, de medicamentos segœn la de- finici(cid:243)n del art(cid:237)culo 1 de la Directiva 65/65/CEE, pero exclui- dos los ensayos cl(cid:237)nicos observacionales. 1. La presente Directiva tiene por objeto establecer las dis- posiciones relativas a la aplicaci(cid:243)n de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas en la realizaci(cid:243)n de ensayos cl(cid:237)nicos con sujetos humanos, incluidos los ensayos multicØntricos, de medicamentos segœn la definici(cid:243)n del art(cid:237)culo 1 de la Directiva 65/65/CEE. Quedan excluidos del Æmbito de aplicaci(cid:243)n de la presente Directiva los ensayos cl(cid:237)nicos observacionales. 2. Las buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas (BPC) son unas normas in- ternacionales de calidad cient(cid:237)fica y Øtica relativa al diseæo, realizaci(cid:243)n, registro y comunicaci(cid:243)n de los ensayos en que participen sujetos humanos. El cumplimiento de estas normas garantiza la protecci(cid:243)n de los derechos, la seguridad y el bie- nestar de los sujetos del ensayo, segœn los principios proceden- tes de la Declaraci(cid:243)n de Helsinki (1964), as(cid:237) como la credibi- lidad de los datos del ensayo cl(cid:237)nico. 2. Las buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas son un conjunto de requisi- tos Øticos y cient(cid:237)ficos de calidad reconocidos a escala interna- la realizaci(cid:243)n, el cional, que deben cumplirse en el diseæo, registro y la comunicaci(cid:243)n de los ensayos cl(cid:237)nicos en que par- ticipen sujetos humanos. Su cumplimiento garantiza la protec- ci(cid:243)n de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, segœn los principios procedentes de la Declaraci(cid:243)n de Helsinki de 1964 modificada, as(cid:237) como la credibilidad de los resultados del ensayo cl(cid:237)nico. Los principios y directrices de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas se 3. adoptarÆn en forma de directiva dirigida a los Estados miem- bros, de acuerdo con el procedimiento contemplado en el ar- t(cid:237)culo 2 quater de la Directiva 75/318/CEE. La Comisi(cid:243)n publi- carÆ directrices detalladas de acuerdo con dichos principios, que serÆn revisadas en la medida necesaria para tener en cuenta el progreso cient(cid:237)fico y tØcnico. 4. Todos los ensayos cl(cid:237)nicos, incluidos los estudios de bio- disponibilidad y bioequivalencia, serÆn diseæados, realizados y comunicados de acuerdo con las normas de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/9 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Art(cid:237)culo 2 Definiciones Art(cid:237)culo 2 A efectos de la presente Directiva se utilizarÆn las siguientes definiciones: A efectos de la presente Directiva se utilizarÆn las siguientes definiciones: «Acontecimiento adverso»: cualquier incidencia mØdica perjudi- cial para un paciente o sujeto de investigaci(cid:243)n cl(cid:237)nica que haya recibido un medicamento, aunque no tenga relaci(cid:243)n causal con dicho tratamiento. 1) «Ensayo cl(cid:237)nico»: todo estudio con seres humanos a fin de descubrir o verificar los efectos cl(cid:237)nicos, farmacol(cid:243)gicos o farmacodinÆmicos en general de uno o varios medicamen- tos en investigaci(cid:243)n, o detectar las posibles reacciones ad- versas frente a uno o varios medicamentos en investiga- ci(cid:243)n, o estudiar la absorci(cid:243)n, distribuci(cid:243)n, metabolismo y excreci(cid:243)n de uno o varios productos en investigaci(cid:243)n, a fin de determinar su eficacia o seguridad. Quedan incluidos los ensayos cl(cid:237)nicos realizados en uno o varios centros. «Reacci(cid:243)n adversa»: toda reacci(cid:243)n perjudicial y no deseada a un medicamento en investigaci(cid:243)n que no guarde relaci(cid:243)n con la dosis. 2) «Ensayo cl(cid:237)nico multicØntrico»: ensayo cl(cid:237)nico realizado de acuerdo con un protocolo œnico pero en mÆs de un centro y, por tanto, realizado por mÆs de un investigador. Los centros de ensayo pueden estar situados en un œnico Es- tado miembro, en varios Estados miembros o en Estados miembros y terceros pa(cid:237)ses. 3) «Ensayo cl(cid:237)nico observacional»: ensayo cl(cid:237)nico en que la selecci(cid:243)n de sujetos o la atribuci(cid:243)n de medicamentos o los exÆmenes realizados o el seguimiento mØdico y biol(cid:243)- gico de los sujetos se ajustan a la prÆctica mØdica actual. «Ensayo cl(cid:237)nico»: todo estudio con seres humanos a fin de descubrir o verificar los efectos cl(cid:237)nicos, farmacol(cid:243)gicos o far- macodinÆmicos en general de uno o varios medicamentos en investigaci(cid:243)n, o detectar las posibles reacciones adversas frente a uno o varios medicamentos en investigaci(cid:243)n, o estudiar la absorci(cid:243)n, distribuci(cid:243)n, metabolismo y excreci(cid:243)n de uno o varios productos en investigaci(cid:243)n, a fin de determinar su efi- cacia o seguridad. Quedan incluidos los ensayos cl(cid:237)nicos hechos en uno o varios centros, tanto en uno como en varios Estados miembros, pero se excluyen los ensayos observacionales. «ComitØ Øtico»: organismo independiente, constituido por pro- fesionales sanitarios y miembros no mØdicos, cuya responsabi- lidad es velar por la protecci(cid:243)n de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos humanos que participen en un en- sayo y proporcionar una garant(cid:237)a pœblica de dicha protecci(cid:243)n mediante actividades como la emisi(cid:243)n de un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la adecuaci(cid:243)n de los investigadores, ins- talaciones y mØtodos y material que vayan a utilizarse para obtener y documentar el consentimiento informado de los su- jetos del ensayo. 4) «Medicamento en investigaci(cid:243)n»: forma farmacØutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo cl(cid:237)nico, incluidos los pro- ductos con autorizaci(cid:243)n de comercializaci(cid:243)n cuando se utilicen o combinen (en la formulaci(cid:243)n o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicaci(cid:243)n no autorizada, o cuando se utilicen para obtener mÆs informaci(cid:243)n sobre un uso auto- rizado. C 161/10 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) «Inspecci(cid:243)n»: acto de realizaci(cid:243)n por una autoridad competente de una revisi(cid:243)n oficial de los documentos, instalaciones, archi- vos, disposiciones de garant(cid:237)a de calidad y cualesquiera otros recursos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo cl(cid:237)nico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor o de la organiza- ci(cid:243)n de investigaci(cid:243)n por contrato, o en cualquier otro esta- blecimiento que considere oportuno la autoridad competente. 5) «Promotor»: individuo, empresa, instituci(cid:243)n u organizaci(cid:243)n responsable del inicio, gesti(cid:243)n o financiaci(cid:243)n de un ensayo cl(cid:237)nico. «Medicamento en investigaci(cid:243)n»: forma farmacØutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo cl(cid:237)nico, incluidos los productos con autorizaci(cid:243)n de comercializaci(cid:243)n cuando se utilicen o combi- nen (en la formulaci(cid:243)n o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicaci(cid:243)n no autorizada, o cuando se utilicen para obtener mÆs informaci(cid:243)n sobre un uso autorizado. 6) «Investigador»: persona responsable de la realizaci(cid:243)n del ensayo cl(cid:237)nico en un centro de ensayo. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el jefe responsable del equipo y puede denominarse investi- gador principal. «Investigador»: persona responsable de la realizaci(cid:243)n del ensayo cl(cid:237)nico en un centro de ensayo. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro de ensayo, el investigador es el jefe res- ponsable del equipo y puede denominarse investigador princi- pal. 7) «Manual del investigador»: conjunto de datos cl(cid:237)nicos y no cl(cid:237)nicos sobre el medicamento en investigaci(cid:243)n pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos. investigador»: conjunto de datos cl(cid:237)nicos y no «Manual del cl(cid:237)nicos sobre el medicamento en investigaci(cid:243)n pertinentes para el estudio de dicho medicamento en seres humanos. 8) «Protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el diseæo, la metodolog(cid:237)a, las consideraciones estad(cid:237)sticas y la organizaci(cid:243)n de un ensayo. El tØrmino «protocolo» se refiere al protocolo, a las sucesivas versiones del mismo y a sus modificaciones. «Ensayo multicØntrico»: ensayo cl(cid:237)nico realizado de acuerdo con un protocolo œnico pero en mÆs de un centro y, por tanto, realizado por mÆs de un investigador. 9) «Sujeto»: individuo que participa en un ensayo cl(cid:237)nico y recibe el medicamento en investigaci(cid:243)n, o bien sirve de control y recibe un placebo u otro medicamento. Los centros de ensayo pueden estar situados en un œnico Es- tado miembro, en varios Estados miembros o en Estados miem- bros y terceros pa(cid:237)ses. «Ensayo observacional»: ensayo cl(cid:237)nico en que la selecci(cid:243)n de sujetos o la atribuci(cid:243)n de medicamentos o los exÆmenes reali- zados o el seguimiento mØdico y biol(cid:243)gico de los sujetos se ajustan a la prÆctica mØdica actual. 10) «Consentimiento informado»: decisi(cid:243)n expresada por es- crito de participar en un ensayo cl(cid:237)nico, tomada por vo- luntad propia y tras haber sido debidamente informado de todos sus pormenores, por cada uno de los sujetos de ensayo mayores de edad y responsables o, segœn el caso, por los padres, el tutor o el representante legal de los menores de edad o los mayores incapacitados. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/11 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) la metodolog(cid:237)a, «Protocolo»: documento donde se describen los objetivos, el las consideraciones estad(cid:237)sticas y la diseæo, organizaci(cid:243)n de un ensayo. El tØrmino «protocolo» se refiere al protocolo, a las sucesivas versiones del mismo y a sus mo- dificaciones. 11) «ComitØ Øtico»: organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no mØdicos, cuya res- ponsabilidad es velar por la protecci(cid:243)n de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos humanos que par- ticipen en un ensayo y proporcionar una garant(cid:237)a pœblica de dicha protecci(cid:243)n mediante actividades como la emisi(cid:243)n de un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la adecua- ci(cid:243)n de los investigadores, instalaciones y mØtodos y ma- terial que vayan a utilizarse para obtener y documentar el consentimiento informado de los sujetos del ensayo. «Reacci(cid:243)n adversa grave o acontecimiento adverso grave»: cual- quier incidencia mØdica perjudicial que a cualquier dosis pro- duzca la muerte, amenace la vida, dØ lugar a la hospitalizaci(cid:243)n o a prolongar la hospitalizaci(cid:243)n de un paciente, produzca in- validez o incapacidad permanente o importante, o consista en una anomal(cid:237)a congØnita o defecto de nacimiento. 12) «Inspecci(cid:243)n»: acto de realizaci(cid:243)n por una autoridad com- petente de una revisi(cid:243)n oficial de los documentos, instala- ciones, archivos, disposiciones de garant(cid:237)a de calidad y cualesquiera otros recursos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo cl(cid:237)nico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor o de la organizaci(cid:243)n de investigaci(cid:243)n por con- trato, o en cualquier otro establecimiento que considere oportuno la autoridad competente. «Promotor»: individuo, empresa, instituci(cid:243)n u organizaci(cid:243)n res- ponsable del inicio, gesti(cid:243)n o financiaci(cid:243)n de un ensayo cl(cid:237)nico. 13) «Acontecimiento adverso»: cualquier incidencia mØdica per- judicial para un paciente o sujeto de investigaci(cid:243)n cl(cid:237)nica que haya recibido un medicamento, aunque no tenga re- laci(cid:243)n causal con dicho tratamiento. individuo que participa en un ensayo cl(cid:237)nico, bien «Sujeto»: recibiendo el medicamento en investigaci(cid:243)n o bien como con- trol. 14) «Reacci(cid:243)n adversa»: toda reacci(cid:243)n perjudicial y no deseada a un medicamento en investigaci(cid:243)n que no guarde relaci(cid:243)n con la dosis. «Reacci(cid:243)n adversa inesperada»: reacci(cid:243)n adversa no mencionada en el manual del investigador ni en el resumen de caracter(cid:237)s- ticas del producto, en su caso. 15) «Reacci(cid:243)n adversa grave o acontecimiento adverso grave»: cualquier reacci(cid:243)n o acontecimiento mØdico perjudicial que a cualquier dosis produzca la muerte, amenace la vida, dØ lugar a la hospitalizaci(cid:243)n obligatoria o a prolongar la hospitalizaci(cid:243)n de un sujeto de ensayo, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o consista en una anomal(cid:237)a congØnita o defecto de nacimiento. 16) «Reacci(cid:243)n adversa inesperada»: reacci(cid:243)n adversa no men- cionada en el manual del investigador ni en el resumen de caracter(cid:237)sticas del producto, cuando se trate de un medi- camento autorizado. C 161/12 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL CAP˝TULO II PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Protecci(cid:243)n de los sujetos del ensayo Protecci(cid:243)n de los sujetos del ensayo cl(cid:237)nico Art(cid:237)culo 3 Art(cid:237)culo 3 1. La presente Directiva se entenderÆ sin perjuicio de las medidas establecidas en los Estados miembros con respecto a la protecci(cid:243)n de los sujetos de ensayo. 2. Un ensayo cl(cid:237)nico podrÆ emprenderse s(cid:243)lo cuando los riesgos para el sujeto no sean desproporcionados frente a los posibles beneficios de la investigaci(cid:243)n mØdica. Se respetarÆ el derecho de los sujetos a su integridad f(cid:237)sica y mental, as(cid:237) como su derecho a la intimidad. 1. La presente Directiva se entenderÆ sin perjuicio de las medidas establecidas en los Estados miembros con respecto a la protecci(cid:243)n de los sujetos de ensayo, en caso de que resulten mÆs amplias que las contempladas en la presente Directiva y siempre que sean acordes con los procedimientos y plazos previstos en Østa. Un ensayo cl(cid:237)nico podrÆ emprenderse s(cid:243)lo si, en particu- 2. lar: a) los riesgos que entraæa para el sujeto del ensayo no resultan desproporcionados respecto a los beneficios esperados para la salud humana; b) se respeta el derecho del sujeto del ensayo a su integridad f(cid:237)sica y mental, as(cid:237) como su derecho a la intimidad; c) el sujeto del ensayo ha dado debidamente su consentimiento informado; d) el sujeto del ensayo puede abandonar en todo momento el mismo, retirando el consentimiento a que se refiere el art(cid:237)- culo 2 y sin sufrir por ello perjuicio alguno. 3. La atenci(cid:243)n sanitaria dispensada a los sujetos, as(cid:237) como las decisiones mØdicas tomadas en su nombre, serÆn responsa- bilidad de un mØdico debidamente cualificado o, en su caso, de un dentista cualificado. 4. Los sujetos del ensayo dispondrÆn de un punto de con- tacto, independiente del equipo de investigadores, donde pueda obtener mÆs informaci(cid:243)n. 4. El promotor serÆ responsable de la existencia de un punto de contacto, independiente del equipo de investigadores, donde los sujetos del ensayo puedan obtener mÆs informaci(cid:243)n sobre el desarrollo del mismo en caso de que pueda afectarle perso- nalmente. Dictamen del comitØ Øtico Dictamen del comitØ Øtico Art(cid:237)culo 4 Art(cid:237)culo 4 1. SerÆ funci(cid:243)n y responsabilidad de un comitØ Øtico prote- ger los derechos, la seguridad y el bienestar de todos los sujetos de ensayo. 1. Con el fin de efectuar los anÆlisis cl(cid:237)nicos objeto de la presente Directiva, los Estados miembros adoptarÆn las medidas necesarias para la creaci(cid:243)n y funcionamiento de los comitØs Øticos que se definen en el art(cid:237)culo 2. El comitØ Øtico deberÆ emitir dictamen antes de que se 2. inicie el ensayo cl(cid:237)nico correspondiente. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/13 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Al preparar su dictamen, el comitØ Øtico considerarÆ, al menos, la pertinencia del ensayo y el diseæo del mismo, el protocolo, la adecuaci(cid:243)n del investigador, personal de apoyo e instalaciones disponibles; la adecuaci(cid:243)n y exhaustividad de la informaci(cid:243)n escrita que deba proporcionarse a los sujetos y a sus parientes, tutores y, en caso necesario, representantes legales, por la que vaya a obtenerse el consentimiento informado; la prestaci(cid:243)n de compensaciones o tratamiento en caso de lesi(cid:243)n o muerte de un sujeto cuando Østa sea atribuible al ensayo cl(cid:237)nico, y los eventuales seguros o indemnizaciones que cubran la responsa- bilidad del investigador y del promotor; la medida en que los investigadores y sujetos puedan ser remunerados o compensa- dos por su participaci(cid:243)n. El comitØ Øtico emitirÆ dictamen tomando en considera- 3. ci(cid:243)n, en particular, los aspectos siguientes: a) la pertinencia del ensayo cl(cid:237)nico y de su diseæo; b) el protocolo; c) la adecuaci(cid:243)n del investigador y del personal de apoyo; d) la adecuaci(cid:243)n de las instalaciones; e) la adecuaci(cid:243)n y exhaustividad de la informaci(cid:243)n escrita que deba proporcionarse a los sujetos y a sus parientes, tutores y, en caso necesario, representantes legales de cara a la obtenci(cid:243)n del consentimiento informado; f) las disposiciones previstas para la reparaci(cid:243)n o compensa- ci(cid:243)n en caso de lesi(cid:243)n o muerte de un sujeto cuando Østa sea atribuible al ensayo cl(cid:237)nico; g) todos los seguros o indemnizaciones que cubran la respon- sabilidad del investigador y del promotor; h) la medida en que los investigadores y sujetos puedan ser remunerados o compensados por su participaci(cid:243)n. Antes de que se inicie un ensayo cl(cid:237)nico deberÆ emitirse 2. el dictamen de un comitØ Øtico. (vØase el apartado 2) A fin de solicitar el dictamen de un comitØ Øtico, se 3. presentarÆ una solicitud con documentaci(cid:243)n. El dictamen del comitØ Øtico se darÆ al solicitante, por escrito, en el plazo de 30 d(cid:237)as a partir de la recepci(cid:243)n de una solicitud vÆlida. Para obtener el dictamen de un comitØ Øtico, el promotor 4. deberÆ presentarle una solicitud acompaæada de documenta- ci(cid:243)n detallada relativa al ensayo cl(cid:237)nico. El comitØ Øtico dispon- drÆ de un plazo de 30 d(cid:237)as desde la fecha de presentaci(cid:243)n de la solicitud para comunicar su dictamen motivado al promotor y a la autoridad competente del Estado miembro de que se trate. 4. Dentro de dicho per(cid:237)odo, el comitØ Øtico podrÆ enviar una œnica solicitud de informaci(cid:243)n que complemente la pro- porcionada anteriormente. En este caso, el per(cid:237)odo quedarÆ aumentado en otros 30 d(cid:237)as. 5. Durante dicho plazo, el comitØ Øtico podrÆ enviar una œnica solicitud de informaci(cid:243)n que complemente la proporcio- nada anteriormente por el promotor. En este caso, el comitØ Øtico dispondrÆ de 30 d(cid:237)as desde la fecha de recepci(cid:243)n de la informaci(cid:243)n complementaria para emitir su dictamen definitivo sobre el ensayo cl(cid:237)nico propuesto. Art(cid:237)culo 5 Art(cid:237)culo 5 1. Los Estados miembros establecerÆn un procedimiento para que se consiga un œnico dictamen del comitØ Øtico para cada Estado miembro. En caso de ensayos cl(cid:237)nicos multicØn- tricos realizados en mÆs de un Estado miembro, dicho proce- dimiento contemplarÆ un œnico dictamen para cada Estado miembro. 1. En el caso de ensayos cl(cid:237)nicos multicØntricos realizados en el territorio de un solo Estado miembro, los Estados miem- bros establecerÆn un procedimiento para que se consiga un œnico dictamen del comitØ Øtico para dicho Estado miembro. En caso de ensayos cl(cid:237)nicos multicØntricos realizados simultÆ- neamente en varios Estados miembros, se emitirÆ un dictamen œnico para cada uno de los Estados miembros en los que se lleve a cabo el ensayo. C 161/14 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) 2. Por otra parte, los Estados miembros podrÆn contemplar un dictamen del comitØ Øtico para cada centro respecto a las instalaciones y capacidad de tal centro en relaci(cid:243)n con el en- sayo cl(cid:237)nico propuesto. En el plazo de 15 d(cid:237)as a partir de la recepci(cid:243)n del dictamen contemplado en el apartado 1, el co- mitØ Øtico para el centro aceptarÆ o rechazarÆ, por medio de un dictamen, la realizaci(cid:243)n del ensayo en dicho centro. 2. En el caso de un ensayo cl(cid:237)nico multicØntrico, los Estados miembros podrÆn establecer que el comitØ Øtico de uno de los centros que intervienen en el mismo emita un dictamen refe- rido œnicamente a las instalaciones y la adecuaci(cid:243)n de ese centro para realizar el ensayo. Dicho comitØ dispondrÆ de un plazo de 15 d(cid:237)as desde la fecha de recepci(cid:243)n del dictamen mencionado en el apartado 1 para emitir su propio dictamen motivado. Si fuere desfavorable, el ensayo no podrÆ llevarse a cabo en ese centro, sin perjuicio de la situaci(cid:243)n existente en los demÆs centros ni del dictamen a que se refiere el apartado 1. Art(cid:237)culo 6 La Comisi(cid:243)n, en consulta con los Estados miembros y las partes interesadas, establecerÆ unas directrices detalladas sobre el modelo de solicitud y la documentaci(cid:243)n que deba presen- tarse acompaæando a una solicitud de dictamen del comitØ Øtico, y sobre las garant(cid:237)as adecuadas de protecci(cid:243)n de los datos personales, en particular respecto a la informaci(cid:243)n pro- porcionada a los sujetos del ensayo. CAP˝TULO III Inicio de un ensayo cl(cid:237)nico Inicio de un ensayo cl(cid:237)nico Art(cid:237)culo 7 Art(cid:237)culo 7 Los Estados miembros adoptarÆn las medidas necesarias para que el inicio de los ensayos cl(cid:237)nicos se ajuste al procedimiento descrito a continuaci(cid:243)n. 1. Antes de iniciar un ensayo cl(cid:237)nico, el promotor presentarÆ una solicitud a los Estados miembros en que vaya a tener lugar el ensayo. 1. Antes de iniciar un ensayo cl(cid:237)nico, el promotor deberÆ no- tificarlo a la autoridad competente del Estado o Estados miembros en que tenga previsto realizarlo y presentar, al mismo tiempo, la solicitud de dictamen contemplada en el apartado 4 del art(cid:237)culo 4. 2. Los Estados miembros autorizarÆn a los promotores a iniciar los ensayos cl(cid:237)nicos cuando el comitØ Øtico haya emitido un dictamen favorable. No obstante, los Estados miembros podrÆn decidir que algunos ensayos cl(cid:237)nicos estØn sujetos a lo dispuesto en el apartado 3. 2. El promotor no podrÆ iniciar el ensayo cl(cid:237)nico hasta que el comitØ Øtico haya emitido un dictamen favorable, y siempre y cuando las autoridades competentes del Estado miembro interesado no le hayan comunicado objeciones razonadas en el plazo de 30 d(cid:237)as desde la fecha de recepci(cid:243)n de la noti- ficaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1. En caso de ensayos cl(cid:237)nicos excluidos de las disposiciones 3. del apartado 2, los Estados miembros autorizarÆn a los promo- tores a iniciar los ensayos cl(cid:237)nicos tras un plazo de 30 d(cid:237)as a partir de la recepci(cid:243)n de una solicitud vÆlida, salvo que en ese plazo se hayan notificado motivos razonados para no aceptarla. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/15 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) En el plazo de 30 d(cid:237)as a partir de la recepci(cid:243)n de las citadas razones de rechazo, el promotor podrÆ modificar en una sola ocasi(cid:243)n la solicitud para tener en cuenta las razones expuestas en la notificaci(cid:243)n. Si el promotor no modifica la solicitud en el sentido contemplado, se considerarÆ que la solicitud ha sido rechazada. 4. Las modificaciones del protocolo serÆn notificadas a los Estados miembros. Se considerarÆ que estas modificaciones son aceptadas salvo que la autoridad competente notifique razones para no aceptarlas en el plazo de 30 d(cid:237)as. En los casos en que se formulen razones para no aceptar las modificaciones, se seguirÆ el procedimiento del apartado 3. En caso contrario, el promotor podrÆ modificar en una sola ocasi(cid:243)n el contenido de la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1 para tener en cuenta las objeciones que le hayan sido comunicadas por dichas autoridades. DispondrÆ para ello de un plazo de 30 d(cid:237)as desde la recepci(cid:243)n de las mis- mas. Si el promotor no modifica la notificaci(cid:243)n, se consi- derarÆ que ha sido rechazada y no podrÆ iniciarse el ensayo cl(cid:237)nico. 3. Si se trata de ensayos cl(cid:237)nicos de medicamentos en investi- gaci(cid:243)n contemplados en la parte A del anexo del Regla- mento (CEE) no 2309/93, y en particular de los destinados a la terapia gØnica o celular, deberÆ remitirse a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos una copia de la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1 o de dicha notificaci(cid:243)n modificada conforme a lo establecido en el apartado 2 del presente art(cid:237)culo. Si se trata de ensayos cl(cid:237)nicos de medicamentos en investi- gaci(cid:243)n que puedan estar contemplados en la parte B del anexo del Reglamento (CEE) no 2309/93, el promotor podrÆ remitir a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medica- mentos la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1 o dicha notificaci(cid:243)n modificada conforme a lo establecido en el apartado 2 del presente art(cid:237)culo. 4. No obstante, deberÆ disponerse de una autorizaci(cid:243)n por escrito para poder iniciar ensayos cl(cid:237)nicos de medicamentos que figuren en la parte A del anexo del Reglamento (CEE) no 2309/93 o que se ajusten a las caracter(cid:237)sticas particulares definidas y contempladas en directivas adoptadas con arre- glo al procedimiento establecido en el art(cid:237)culo 2 quater de la Directiva 75/318/CEE. Las autoridades competentes de los Estados miembros con- cederÆn dicha autorizaci(cid:243)n en un plazo de 60 d(cid:237)as desde la fecha de recepci(cid:243)n de la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1 y previo dictamen favorable del comitØ Øtico, sin perjuicio del procedimiento aplicable en caso de que se presenten objeciones conforme a lo dispuesto en el apar- tado 2. Se remitirÆ dicha autorizaci(cid:243)n al promotor y se informarÆ de su concesi(cid:243)n al comitØ Øtico y a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. (vØase el nuevo apartado 1 del art(cid:237)culo 8) 5. No obstante lo dispuesto en el apartado 4, el promotor podrÆ tomar medidas urgentes de seguridad para suprimir un riesgo inmediato para los sujetos del ensayo. (vØase el nuevo apartado 2 del art(cid:237)culo 8) C 161/16 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) 6. En el plazo de 90 d(cid:237)as a partir de la terminaci(cid:243)n de un ensayo cl(cid:237)nico, el promotor notificarÆ a los Estados miembros que ha terminado el ensayo cl(cid:237)nico. Este per(cid:237)odo quedarÆ re- ducido a 15 d(cid:237)as en caso de terminaci(cid:243)n precipitada del ensayo. (vØase el nuevo apartado 3 del art(cid:237)culo 8) La Comisi(cid:243)n, en consulta con los Estados miembros, es- 7. tablecerÆ unas directrices detalladas sobre el modelo y el con- tenido de las solicitudes, as(cid:237) como la documentaci(cid:243)n que deba presentarse en relaci(cid:243)n con la calidad y fabricaci(cid:243)n del medi- camento en investigaci(cid:243)n, las eventuales pruebas toxicol(cid:243)gicas y farmacol(cid:243)gicas, el protocolo y la informaci(cid:243)n cl(cid:237)nica sobre el medicamento en investigaci(cid:243)n, incluido el manual del investi- gador, ademÆs del contenido de la notificaci(cid:243)n del final del ensayo cl(cid:237)nico. 5. La Comisi(cid:243)n establecerÆ, en consulta con los Estados miem- bros, unas directrices detalladas sobre el modelo y el conte- nido de la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1, as(cid:237) como la documentaci(cid:243)n que deba adjuntarse en relaci(cid:243)n con la calidad y fabricaci(cid:243)n del medicamento en investiga- ci(cid:243)n, las pruebas toxicol(cid:243)gicas y farmacol(cid:243)gicas, el proto- colo y la informaci(cid:243)n cl(cid:237)nica sobre el medicamento en in- vestigaci(cid:243)n, incluido el manual del investigador, ademÆs de la notificaci(cid:243)n determinaci(cid:243)n del ensayo cl(cid:237)nico. Realizaci(cid:243)n de un ensayo cl(cid:237)nico Art(cid:237)culo 8 (nuevo) La realizaci(cid:243)n de un ensayo cl(cid:237)nico podrÆ modificarse con arreglo a las disposiciones siguientes: 1. Una vez iniciado el ensayo cl(cid:237)nico, el promotor podrÆ mo- dificar el protocolo con el fin de recoger incidencias relati- vas a la seguridad de los sujetos de ensayo o modificar los criterios cient(cid:237)ficos de evaluaci(cid:243)n, los criterios de inclusi(cid:243)n o exclusi(cid:243)n de los sujetos, el nœmero de Østos, la duraci(cid:243)n del tratamiento, las dosis de medicamentos en investigaci(cid:243)n o los exÆmenes cl(cid:237)nicos y biol(cid:243)gicos efectuados en el marco del seguimiento de los sujetos. En tal caso y si el ensayo cl(cid:237)nico se ajusta a lo establecido en el pÆrrafo primero del apartado 4 del art(cid:237)culo 7, el promotor comunicarÆ a las autoridades competentes del Estado o Estados miembros afectados los motivos y el contenido de dichas modificacio- nes e informarÆ al comitØ o comitØs Øticos correspondientes y a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. Sobre la base de lo establecido en el apartado 3 del art(cid:237)culo 4 y conforme a las disposiciones del art(cid:237)culo 5, el comitØ Øtico emitirÆ un dictamen sobre la propuesta de modifica- ci(cid:243)n en el plazo de 30 d(cid:237)as desde la fecha en que le sea presentada. Si el dictamen es desfavorable, el promotor no podrÆ modificar el protocolo. Si el dictamen del comitØ Øtico es favorable y si en el plazo de 30 d(cid:237)as desde la notificaci(cid:243)n de las modificaciones las autoridades competentes de los Estados miembros no han formulado objeciones razonadas a dichas modificaciones, el promotor proseguirÆ el ensayo cl(cid:237)nico segœn el protocolo modificado. En caso de que se formulen objeciones, el pro- motor deberÆ adaptar la modificaci(cid:243)n del protocolo a dichas objeciones o retirar la propuesta de modificaci(cid:243)n. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/17 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Si se trata de ensayos cl(cid:237)nicos sujetos a la autorizaci(cid:243)n previa por escrito a que se refiere el apartado 4 del art(cid:237)culo 7, el promotor podrÆ proseguir el ensayo cl(cid:237)nico conforme al protocolo modificado œnicamente si el comitØ Øtico ha emitido un dictamen favorable y si las autoridades compe- tentes de los Estados miembros han autorizado las modifi- caciones. 2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado 1, en caso de que se produjeran incidencias, en particular reacciones o acontecimientos adversos inesperados, el promotor tomarÆ las medidas urgentes de seguridad pertinentes para proteger a los sujetos del ensayo de un peligro inmediato. El promo- tor comunicarÆ dichas medidas a las autoridades competen- tes y al comitØ Øtico. 3. En el plazo de 90 d(cid:237)as a partir de la terminaci(cid:243)n de un ensayo cl(cid:237)nico, el promotor notificarÆ a las autoridades com- petentes del Estado o Estados miembros afectados y al co- mitØ Øtico que ha terminado el ensayo cl(cid:237)nico. En caso de terminaci(cid:243)n anticipada del ensayo, el plazo quedarÆ redu- cido a 15 d(cid:237)as y deberÆn exponerse claramente los motivos de la misma. Intercambio de informaci(cid:243)n Intercambio de informaci(cid:243)n Art(cid:237)culo 8 Art(cid:237)culo 9 (antes art(cid:237)culo 8) 1. El Estado miembro en cuyo territorio tenga lugar el en- sayo cl(cid:237)nico introducirÆ en una base de datos, accesible s(cid:243)lo a los Estados miembros, la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos y la Comisi(cid:243)n, extractos de la solicitud ini- cial, modificaciones cuando sean pertinentes y la notificaci(cid:243)n de la terminaci(cid:243)n del ensayo. A instancia de cualquier Estado miembro o de la Comi- 2. si(cid:243)n, la autoridad competente a la que se haya notificado el ensayo proporcionarÆ toda la informaci(cid:243)n adicional relativa a dicho ensayo cl(cid:237)nico. 3. En caso de ensayos cl(cid:237)nicos multicØntricos realizados en mÆs de un Estado miembro respecto a los que haya diferencias entre los Estados miembros, la Comisi(cid:243)n podrÆ solicitar a los Estados miembros correspondientes que expongan las razones de tales diferencias; estas razones serÆn estudiadas por todos los Estados miembros. 1. Los Estados miembros en cuyo territorio tenga lugar el ensayo cl(cid:237)nico introducirÆn en una base de datos europea, accesible s(cid:243)lo a las autoridades competentes de los Estados miembros, la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medica- mentos y la Comisi(cid:243)n, datos de la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1 del art(cid:237)culo 7, las modificaciones de la notifica- ci(cid:243)n realizadas de conformidad con el apartado 2 del art(cid:237)culo 7, las modificaciones del protocolo realizadas de conformidad con el apartado 1 del art(cid:237)culo 8, el dictamen favorable del comitØ Øtico y la notificaci(cid:243)n de terminaci(cid:243)n del ensayo. 2. A instancia de cualquier Estado miembro, de la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos o de la Comisi(cid:243)n, la autoridad competente a la que se haya notificado conforme- mente a las disposiciones del apartado 1 del art(cid:237)culo 7 el ensayo proporcionarÆ toda la informaci(cid:243)n adicional relativa a dicho ensayo cl(cid:237)nico que no figure en la base de datos europea. 3. En caso de ensayos cl(cid:237)nicos multicØntricos en los que intervengan varios Estados miembros, si hay diferencias entre Østos en cuanto a las pautas de inicio o realizaci(cid:243)n del ensayo, la Comisi(cid:243)n podrÆ solicitar a los Estados miembros correspon- dientes que expongan las razones de tales diferencias; estas razones serÆn estudiadas por todos los Estados miembros en el marco de una concertaci(cid:243)n organizada por la Comisi(cid:243)n con la colaboraci(cid:243)n de la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. C 161/18 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) 4. La Comisi(cid:243)n, previa consulta con los Estados miembros, elaborarÆ directrices detalladas sobre los datos pertinentes que deban incluirse en esta base de datos, as(cid:237) como mØtodos de comunicaci(cid:243)n electr(cid:243)nica de los datos. 4. La Comisi(cid:243)n, previa consulta con los Estados miembros, elaborarÆ directrices detalladas sobre los datos pertinentes que deban incluirse en esta base de datos, as(cid:237) como los mØtodos de comunicaci(cid:243)n electr(cid:243)nica de Østos. Las directrices garantizarÆn la confidencialidad de los datos. La Comisi(cid:243)n, en colaboraci(cid:243)n con la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos se harÆ cargo del funcionamiento de la base de datos. Art(cid:237)culo 9 Infracciones Art(cid:237)culo 10 (antes art(cid:237)culo 9) Cuando dejen de cumplirse las condiciones de la solicitud 1. o en caso de que se disponga de nueva informaci(cid:243)n que plan- tee dudas con respecto a aspectos cient(cid:237)ficos o de seguridad, el Estado miembro podrÆ suspender o prohibir el ensayo, e info- marÆ de ello inmediatamente a los demÆs Estados miembros y a la Comisi(cid:243)n. Si un Estado miembre tiene razones objetivas para con- 1. siderar que han dejado de cumplirse las condiciones de la notificaci(cid:243)n mencionada en el apartado 1 del art(cid:237)culo 7 o si dispone de informaci(cid:243)n que permita dudar de la seguridad o del fundamento cient(cid:237)fico del ensayo cl(cid:237)nico, podrÆ suspender o prohibir el ensayo, y lo comunicarÆ al promotor. El Estado miembro informarÆ a los demÆs Estados miembros y a la Comisi(cid:243)n de las decisiones adoptadas y de su justificaci(cid:243)n. 2. Cuando un Estado miembro opine que el promotor o el investigador ha dejado de cumplir las obligaciones establecidas, informarÆ inmediatamente de ello a los demÆs Estados miem- bros y a la Comisi(cid:243)n, indicando sus razones en extenso y c(cid:243)mo se estÆ actuando. El Estado miembro informarÆ inmediatamente a la Comisi(cid:243)n de la apertura de un eventual procedimiento de infracci(cid:243)n. En tal caso, el Estado miembro informarÆ inmediatamente a los demÆs Estados miembros, al comitØ Øtico, a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos y a la Comisi(cid:243)n de la decisi(cid:243)n adoptada y de su justificaci(cid:243)n. Cuando un Estado miembro tenga razones objetivas para 2. considerar que el promotor o el investigador ha dejado de cumplir las obligaciones establecidas, se lo comunicarÆ inme- diatamente y le expondrÆ las medidas que considere oportuna para paliar la situaci(cid:243)n. InformarÆ inmediatamente al comitØ Øtico, a los demÆs Estados miembros y a la Comisi(cid:243)n de dichas medidas. 3. Si, debido al incumplimiento de las disposiciones relativas a la realizaci(cid:243)n de los ensayos cl(cid:237)nicos, un Estado miembro incoara un procedimiento administrativo o judicial contra el promotor o el investigador, informarÆ inmediatamente de ello a los demÆs Estados miembros, a la Comisi(cid:243)n y, en su caso, a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. CAP˝TULO IV Fabricaci(cid:243)n, importaci(cid:243)n y etiquetado de medicamentos en investigaci(cid:243)n Fabricaci(cid:243)n, importaci(cid:243)n y etiquetado de medicamentos en investigaci(cid:243)n Art(cid:237)culo 10 Art(cid:237)culo 11 (antes art(cid:237)culo 10) 1. Los Estados miembros adoptarÆn las medidas necesarias para garantizar que la fabricaci(cid:243)n y la importaci(cid:243)n de medica- mentos en investigaci(cid:243)n estØ sujeta a la autorizaci(cid:243)n contem- plada en el art(cid:237)culo 16 de la Directiva 75/319/CEE del Con- sejo (1). 1. Los Estados miembros adoptarÆn las medidas necesarias para garantizar que los medicamentos en investigaci(cid:243)n que se utilicen en ensayos cl(cid:237)nicos en la Comunidad Europea hayan sido fabricados, ya sea en el territorio de un Estado miembro ya en un tercer pa(cid:237)s, conforme a lo dispuesto en la Directiva 91/356/CEE de la Comisi(cid:243)n (1) relativa a los principios de las prÆcticas correctas de fabricaci(cid:243)n de los medicamentos, as(cid:237) como a los textos conexos. ___________ (1) DO L 147 de 9. 6. 1975, p. 13. ___________ (1) DO L 193 de 17. 7. 1991, p. 30. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/19 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Los cap(cid:237)tulos IV y V de la Directiva 75/319/CEE serÆn 2. aplicables a los medicamentos en investigaci(cid:243)n. 3. Toda persona que realice las actividades de la persona contemplada en el art(cid:237)culo 21 de la Directiva 75/319/CEE en un Estado miembro por lo que se refiere a los medicamentos en investigaci(cid:243)n en el momento en que la presente Directiva entre en vigor en tal Estado, pero que no cumpla lo dispuesto en los art(cid:237)culos 23 y 24 de la Directiva 75/319/CEE, podrÆ seguir desempeæando estas actividades a efectos de la fabrica- ci(cid:243)n de medicamentos en investigaci(cid:243)n en el Estado miembro correspondiente. Art(cid:237)culo 11 En caso de medicamentos en investigaci(cid:243)n, los datos que deben figurar, al menos en la lengua o lenguas nacionales, en el envase exterior de los medicamentos en investigaci(cid:243)n o, cuando no haya envase exterior, en el envase inmediato serÆn publicados por la Comisi(cid:243)n en las directrices sobre normas correctas de fabricaci(cid:243)n de medicamentos en investigaci(cid:243)n que se adoptarÆn de acuerdo con el art(cid:237)culo 19 bis de la Directiva 75/319/CEE. CAP˝TULO V Cumplimiento Art(cid:237)culo 12 1. El cumplimiento de las normas de buenas prÆcticas cl(cid:237)ni- cas se comprobarÆ en nombre de la Comunidad mediante ins- pecci(cid:243)n de los lugares pertinentes, incluidos el centro de en- sayo y el centro de fabricaci(cid:243)n, de cualquier laboratorio utili- zado en el ensayo o de las instalaciones del promotor, por inspectores nombrados por los Estados miembros. 2. Tras la inspecci(cid:243)n se prepararÆ un informe de inspecci(cid:243)n que se pondrÆ a disposici(cid:243)n, previa solicitud, del promotor, de cualquier otro Estado miembro o de la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. 2. Los Estados miembros autorizarÆn la importaci(cid:243)n de me- dicamentos en investigaci(cid:243)n procedentes de terceros pa(cid:237)ses y su libre circulaci(cid:243)n en el territorio comunitario si la persona cua- lificada a que se refiere el apartado 3 del presente art(cid:237)culo puede certificar que el control de calidad y la aprobaci(cid:243)n del lote correspondiente se han llevado a cabo conforme a lo establecido en el apartado 1. 3. Toda persona que, en el momento en que la presente Directiva entre en vigor en el Estado en que se encuentre, realice las actividades de la persona cualificada contemplada en el art(cid:237)culo 21 de la Directiva 75/319/CEE del Consejo (1) por lo que se refiere a medicamentos en investigaci(cid:243)n, pero no cumpla lo dispuesto en los art(cid:237)culos 23 y 24 de la Directiva 75/319/CEE, podrÆ seguir desempeæando estas actividades rela- tivas a la fabricaci(cid:243)n de medicamentos en investigaci(cid:243)n en el Estado miembro correspondiente. Etiquetado Art(cid:237)culo 12 (antes art(cid:237)culo 11) Cumplimiento de las buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas Art(cid:237)culo 13 (antes art(cid:237)culo 12) 1. Con el fin de comprobar el cumplimiento de las normas de buenas prÆcticas cl(cid:237)nicas, los Estados miembros designarÆn inspectores responsables de inspeccionar los lugares relaciona- dos con los ensayos cl(cid:237)nicos y, en concreto, el centro o centros de ensayo, el centro de fabricaci(cid:243)n del medicamento en inves- tigaci(cid:243)n, cualquier laboratorio de anÆlisis utilizado en el ensayo y las instalaciones del promotor, si en ellas se han realizado anÆlisis. Las inspecciones serÆn efectuadas en nombre de la Comunidad por un Estado miembro que mantendrÆ informada a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. Todos los demÆs Estados miembros reconocerÆn los resultados de las mismas. La coordinaci(cid:243)n de las inspecciones corresponderÆ a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. 2. Tras la inspecci(cid:243)n se prepararÆ un informe de inspecci(cid:243)n, que se remitirÆ al promotor y se pondrÆ a disposici(cid:243)n, previa solicitud razonada, del investigador, del comitØ Øtico, de cual- quier otro Estado miembro o de la Comisi(cid:243)n. Se enviarÆ una copia de dicho informe a la Agencia Europea para la Evalua- ci(cid:243)n de Medicamentos. ___________ (1) DO L 147 de 9. 6. 1975, p. 13. C 161/20 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) 3. Cuando haya diferencias entre los Etados miembros res- pecto a si se han cumplido las disposiciones de la presente Directiva, la Comisi(cid:243)n podrÆ solicitar una nueva inspecci(cid:243)n. La coordinaci(cid:243)n de estas inspecciones corresponderÆ a la Agen- cia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos. 3. La Comisi(cid:243)n podrÆ solicitar otra inspecci(cid:243)n, a petici(cid:243)n de la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos, si hubiera diferencias entre los Estados miembros respecto al cumplimiento de las disposiciones de la presente Directiva. 4. Dentro del respeto de los eventuales acuerdos que se puedan haber celebrado entre la Comunidad y terceros pa(cid:237)ses, la Comisi(cid:243)n, previa solicitud justificada de un Estado miembro o por propia iniciativa, podrÆ pedir que se someta a inspecci(cid:243)n el centro de ensayo y las instalaciones del promotor y del fabricante establecidos en un tercer pa(cid:237)s. La inspecci(cid:243)n serÆ realizada por inspectores debidamente cualificados de la Comu- nidad. 5. La Comisi(cid:243)n, en consulta con los Estados miembros, la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos y las partes interesadas, establecerÆ unas directrices detalladas sobre la documentaci(cid:243)n, archivado, calificaci(cid:243)n adecuada de inspec- tores y mØtodos de inspecci(cid:243)n para la comprobaci(cid:243)n del cum- plimiento con la presente Directiva. 5. La Comisi(cid:243)n, en consulta con los Estados miembros, la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos y las partes interesadas, establecerÆ unas directrices detalladas sobre la documentaci(cid:243)n relativa al ensayo cl(cid:237)nico -que constituye el expediente permanente del mismo-, archivado, calificaci(cid:243)n ade- cuada de inspectores y mØtodos de inspecci(cid:243)n para comprobar que el ensayo se ajusta a lo dispuesto en la presente Directiva y en los textos adoptados para su aplicaci(cid:243)n. CAP˝TULO VI Comunicaciones sobre seguridad cl(cid:237)nica Comunicaci(cid:243)n de acontecimientos adversos Art(cid:237)culo 13 Art(cid:237)culo 14 (antes art(cid:237)culo 13) 1. El investigador comunicarÆ inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando se trate de acontecimientos adversos graves que se seæalen en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimien- tos que no requieren comunicaci(cid:243)n inmediata. La comunica- ci(cid:243)n inmediata irÆ seguida por comunicaciones escritas porme- norizadas. Las comunicaciones escritas pormenorizadas. Las comunicaciones inmediatas y posteriores identificarÆn a los sujetos mediante los nœmeros de un c(cid:243)digo œnico asignado a los sujetos del ensayo. 2. Los acontecimientos adversos y anomal(cid:237)as de laboratorio calificados en el protocolo de cr(cid:237)ticos para las evaluaciones de seguridad se comunicarÆn al comitØ Øtico y al promotor con arreglo a los requisitos de comunicaci(cid:243)n y dentro de los pe- r(cid:237)odos especificados en el protocolo. 3. En caso de comunicaci(cid:243)n de fallecimientos, el investiga- dor proporcionarÆ al promotor y al comitØ Øtico la informa- ci(cid:243)n complementaria que le soliciten. 8. 6. 1999 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas C 161/21 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) 4. El promotor llevarÆ registros detallados de todos los pre- suntos acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores. Estos registros se presentarÆn a los Estados miembros en cuyo territorio se estØ realizando el ensayo cl(cid:237)nico. Comunicaci(cid:243)n de reacciones adversas Art(cid:237)culo 15 (antes apartados 4, 6 y 7 del art(cid:237)culo 13) 1. El promotor se encargarÆ de que toda la informaci(cid:243)n pertinente sobre reacciones adversas inesperadas mortales o que pongan en peligro de muerte a un sujeto de ensayo se registre y se comunique lo antes posible al Estado miembro en cuyo territorio se haya dado la reacci(cid:243)n, y en todo caso en el plazo de 7 d(cid:237)as a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento por primera vez de un caso pertinente. El promotor comunicarÆ lo antes posible, y en todo caso en el plazo de 15 d(cid:237)as, todas las demÆs reacciones adversas graves e inesperadas que no sean mortales ni pongan en peligro de muerte a un sujeto de ensayo al Estado miembro en cuyo territorio se hayan dado y al comitØ Øtico. El promotor informarÆ asimismo a los demÆs investigadores de las reacciones adversas graves e inesperadas del medicamento. 4. El promotor se encargarÆ de que toda la informaci(cid:243)n pertinente sobre reacciones adversas inesperadas mortales o que pongan en peligro de muerte se registre y se comunique lo antes posible al Estado miembro en cuyo territorio se haya dado la reacci(cid:243)n , y en todo caso en el plazo de 7 d(cid:237)as a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento por primera vez de un caso pertinente. Todas las demÆs reacciones adversas graves que no sean mortales ni pongan en peligro de muerte se comunicarÆn lo antes posible, y en todo caso en el plazo de 15 d(cid:237)as. El promotor informarÆ asimismo a los inves- tigadores. 5. Por otra parte, el promotor llevarÆ registros detallados de todos los presuntos acontecimientos adversos que le sean co- municados por los investigadores. Estos registros se presentarÆn a los Estados miembros en cuyo territorio se estØ realizando el ensayo cl(cid:237)nico. (vØase el nuevo apartado 4 del art(cid:237)culo 14) Al menos cada doce meses durante el ensayo cl(cid:237)nico, el 6. promotor proporcionarÆ a los Estados miembros en cuyo te- rritorio se realice el ensayo cl(cid:237)nico un listado de todas las presuntas reacciones adversas graves que hayan aparecido en todo el estudio y un resumen de la seguridad de los sujetos del ensayo. Una vez al aæo mientras dure el ensayo cl(cid:237)nico, el pro- 2. motor proporcionarÆ a los Estados miembros en cuyo territorio se realice el ensayo cl(cid:237)nico un listado de todas las presuntas reacciones adversas graves e inesperadas que hayan aparecido durante ese per(cid:237)odo y un resumen de la seguridad de los suje- tos del ensayo. 7. Cada Estado miembro se encargarÆ de que todas las pre- suntas reacciones adversas graves inesperadas que se produzcan en su territorio frente a un medicamento en investigaci(cid:243)n y que se pongan en su conocimiento queden registradas y sean comunicadas inmediatamente a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos, y en todo caso en el plazo de 15 d(cid:237)as a partir de la fecha de recepci(cid:243)n de la informaci(cid:243)n. La Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos infor- marÆ a las autoridades competentes de los demÆs Estados miembros. 3. Cada Estado miembro se encargarÆ de que todas las pre- suntas reacciones adversas graves inesperadas contempladas en el apartado 2 queden registradas a mÆs tardar en el plazo de 15 d(cid:237)as desde que se produzcan en su territorio, se pongan inme- diatamente en su conocimiento y se comuniquen a continua- ci(cid:243)n a la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos, que informarÆ sin dilaci(cid:243)n a las autoridades competentes de los demÆs Estados miembros. C 161/22 ES Diario Oficial de las Comunidades Europeas 8. 6. 1999 PROPUESTA INICIAL PROPUESTA MODIFICADA (El texto se considerarÆ inalterado si no hay observaciones en esta columna) Art(cid:237)culo 16 (antes apartado 8 del art(cid:237)culo 13) 8. La Comisi(cid:243)n, en consulta con la Agencia Europea para la Evaluaci(cid:243)n de Medicamentos, los Estados miembros y las partes interesadas, establecerÆ unas directrices sobre la recogida, veri- ficaci(cid:243)n y presentaci(cid:243)n de las comunicaciones de reacciones o acontecimientos adversos. CAP˝TULO VII Disposiciones generales Art(cid:237)culo 14 La presente Directiva se entenderÆ sin perjuicio de la respon- sabilidad general civil y penal del promotor o del investigador. Salvo que los Estados miembros hayan establecido condiciones precisas para circunstancias excepcionales, los medicamentos en investigaci(cid:243)n no serÆn objeto de venta. Los Estados miem- bros comunicarÆn estas condiciones a la Comisi(cid:243)n. Art(cid:237)culo 15 Cualquier modificaci(cid:243)n que pueda ser necesaria para actualizar las disposiciones de la presente Directiva a fin de tener en cuenta el progreso cient(cid:237)fico y tØcnico se adoptarÆ de acuerdo con lo dispuesto en el art(cid:237)culo 2 quater de la Directiva 75/318CEE. Art(cid:237)culo 16 Disposiciones generales Art(cid:237)culo 17 (antes art(cid:237)culo 14) Art(cid:237)culo 18 (antes art(cid:237)culo 15) Art(cid:237)culo 19 (antes art(cid:237)culo 16) Los Estados miembros adoptarÆn las medidas necesarias para dar cumplimiento a la presente Directiva antes del 1 de enero de 1999 e informarÆn inmediatamente de ello a la Comisi(cid:243)n. Los Estados miembros adoptarÆn las medidas necesarias para dar cumplimiento a la presente Directiva antes del 1 de. de 2001 e informarÆn inmediatamente de ello a la Comisi(cid:243)n. Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, Østas harÆn referencia a la presente Directiva o irÆn acompaæa- das de dicha referencia en su publicaci(cid:243)n oficial. Los Estados miembros establecerÆn las modalidades de la mencionada refe- rencia. Los Estados miembros comunicarÆn a la Comisi(cid:243)n el texto de las disposiciones de Derecho interno que adopten en el Æmbito regulado por la presente Directiva. Art(cid:237)culo 17 Art(cid:237)culo 20 (antes art(cid:237)culo 17) Los destinatarios de la presente Directiva serÆn los Estados miembros