title: 389 D 0196 : Beschluß der Kommission vom 3. März 1989 zur Festlegung bestimmter Modalitäten für die Herabstufung von Schriftstücken, die unter das Berufs- oder Betriebsgeheimnis fallen (89/196/EWG, Euratom, EGKS)(ABl. Nr. L 73 vom 17.3.1989, S. 52).,389 D 0196 : Besluit van de Commissie van 3 maart 1989 tot vaststelling van bepaalde voorschriften met betrekking tot de derubricering van documenten die door het beroepsgeheim of bedrijfsgeheim worden gedekt (89/196/EEG, Euratom, EGKS)(PB nr. L 73 van 17.3.1989, blz. 52).,389 D 0196 : Commission Decision of 3 March 1989 laying down detailed rules for the declassification of documents covered by professional or business secrecy (89/196/EEC, Euratom, ECSC)(OJ No L 73, 17.3.1989, p. 52).,389 D 0196 : Decisione della Commissione del 3 marzo 1989 che fissa talune modalità relative al declassamento di documenti coperti dal segreto professionale o aziendale (89/196/CEE, Euratom, CECA)(GU n. L 73 del 17.3.1989, pag. 52).,389 D 0196 : Decisión de la Comisión de 3 de marzo de 1989 por la que se fijan determinadas modalidades relativas a la desclasificación de documentos amparados por el secreto profesional o de empresa (89/196/CEE, Euratom, CECA)(DO n̊ L 73 de 17.3.1989, p. 52).,389 D 0196 : Decisão da Comissão de 3 de Março de 1989 que estabelece determinadas modalidades no tocante à desclassificação de documentos abrangidos pelo sigilo profissional ou de empresa (89/196/CEE, Euratom, CECA)(JO n̊ L 73 de 17.3.89, p. 52).,389 D 0196 : Décision de la Commission du 3 mars 1989 fixant certaines modalités en ce qui concerne la déclassification de documents couverts par le secret professionnel ou d'entreprise (89/196/CEE, Euratom, CECA)(Jo n̊ L 73 du 17.3.1989, p. 52).,389 D 0196 : Kommissionens afgørelse af 3. marts 1989 om fastsættelse af visse bestemmelser for nedklassificering af dokumenter, der er omfattet af tavshedspligten eller forretningshemmeligheden (89/196/EØF, Euratom, EKSF)(EFT nr.L 73 af 17.3.1989, s. 52).,389 D 0196 : Απόφαση της Επιτροπής της 3ης Μαρτίου 1989 περί καθορισμού ορισμένων λεπτομερειών που αφορούν τον αποχαρακτηρισμό εγγράφων που καλύπτονται από επαγγελματικό ή επιχειρησιακό απόρρητο. (89/196/ΕΟΚ, Ευρατόμ, ΕΚΑΧ)(ΕΕ αριθ. L 73 της 17.3.1989, σ. 52).

eurovoc_concepts:
consolidation of EU law
document
industrial secret
professional secret


title: VERSLAG VAN DE COMMISSIE - Ontwikkeling, validering en wettelijke erkenning van methoden die ter vervanging van dierproeven ten behoeve van cosmetica kunnen worden gebruikt - 1995

eurovoc_concepts:
animal experimentation
bioprocess
cosmetic product
protection of animals
research method

text: COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN Brussel, 24. 07. 1996 COM(96) 365 def. VERSLAG VAN DE COMMISSIE Ontwikkeling, validering en wettelijke erkenning van methoden die ter vervanging van dierproeven ten behoeve van cosmetica kunnen worden gebruikt 1995 Ontwikkeling, validering en wettelijke erkenning van methoden die ter vervanging van dierproeven ten behoeve van cosmetica kunnen worden gebruikt 1995 Samenvatting I - INLEIDING Verplichtingen van de Commissie Volgens artikel 4, onder i), van Richtlijn 76/768/EEG, gewijzigd bij Richtlijn 93/35/EEG, "verbieden de Lid-Staten het in de handel brengen van /cosmetische produklen bevattende. ingrediënten of combinaties van ingrediënten die na januari 1998 op dieren zijn beproefd". De vage formulering "combinaties van ingrediënten" is wat de Commissie betreft inmiddels verduidelijkt: zij gaat ervan uit dat ook kosmetische eindprodukten onder het verbod vallen. De tenuitvoerlegging van dit verbod hangt samen met de ontwikkeling van "methoden die dierproeven op bevredigende wijze kunnen vervangen zijn gevalideerd als methoden die de consument een gelijkwaardige bescherming garanderen. ". en wetenschappelijk Met het oog op een regelmatige informatieverstrekking over de stand van zaken is het volgende bepaald: "De Commissie doet het Europees Parlement en de Raad jaarlijks een verslag toekomen over de vooruitgang bij de ontwikkeling, de validering en de wettelijke erkenning van methoden die ter vervanging van dierproeven kunnen worden gebruikt. Dit verslag bevat nauwkeurige gegevens over het aantal en de aard van de dierproeven ten behoeve van kosmetische produkten. " Verslag 1994 Een eerste verslag is in 1994 gepresenteerd. Er werden interessante, maar beperkte resultaten in gemeld, die het niet mogelijk maken de diermodellen te vervangen, maar wel kunnen bijdragen tot een beperking van het aantal gebruikte dieren. De vooruitzichten waren echter redelijk optimistisch voor de validering van alternatieve methoden voor tests basis- betreffende mutageniteitstests. Ook werd onderstreept dat het bij de tegenwoordige stand van de kennis weinig waarschijnlijk is dat dierproeven totaal kunnen worden vervangen bij toxiciteitsstudies ter beoordeling van het systemische risico, dat wil zeggen door de werking die de stof na absorptie door de huid via het bloed op het hele organisme uitoefent. fototoxiciteit/foto-irritatie huidabsorptie, oogirritatie, en II - VERSLAG 1995 De doelstellingen van het verslag en het begrip mogelijk risico voor de menselijke gezondheid zijn nog hetzelfde als in het verslag van 1994. De bij de tenuitvoerlegging van deze bepaling betrokken partijen zijn: de Europese Commissie: DG XI, het GCO, DG XXIV, DG XII; de Europese industrie, vertegenwoordigd door COLIPA, het Verbindingscomité van de Europese Industriële Verenigingen voor Parfumerie en Cosmetica; de overheid van de VS en de Amerikaanse federatie voor cosmétologie, CTFA; de Japanse overheid en de Japanse federatie voor cosmétologie, JCIA; de OESO. - 1 De verschillende stappen bij de validering Validering is het proces waarbij de betrouwbaarheid en de relevantie van een voor een bepaald doel ontwikkelde test worden bepaald. Dit proces is complexer en tijdrovender dan aanvankelijk was gedacht. Het is nodig gebleken om de verschillende stappen bij de beoordeling van nieuwe tests nauwkeuriger vast te leggen (ontwikkeling van een test en opstelling van een protocol; prevalidering; eigenlijke validering; objectieve, onafhankelijke evaluatie van de studie, verkrijgen van wettelijke erkenning). 2 Initiatieven De verschillende betrokken partijen hebben tal van initiatieven genomen om de gegeven doelstellingen te bereiken. DG XI DG XI is verantwoordelijk voor Richtlijn 86/609/EEG betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt, en uit dien hoofde belast met het verzamelen van statistieken over de gebruikte proefdieren, en ook voor Richtlijn 67/548/EEG betreffende de indeling, de verpakking en het kenmerken van gevaarlijke stoffen, waarin de door de EU erkende testmethoden in de bijlagen staan beschreven. GCO • • ECVAM (Europees Centrum voor de validatie van alternatieve methoden) heeft inmiddels 14 seminars georganiseerd, gewijd aan de ontwikkeling en validering van alternatieve methoden. Zeven daarvan hadden betrekking op de veiligheid van kosmetische produkten en de verslagen daarvan zijn gepubliceerd. Ook zijn twee verslagen uitgebracht over prevaliderings- en vali deringsprocedures. ECB (Europees Bureau voor chemische produkten) biedt DG XI de nodige technische en wetenschappelijke ondersteuning. 11 • DG XXIV/WCC (Wetenschappelijk Comité voor Cosmétologie) • DG XXIV speelt een stimulerende rol bij de ondernomen acties, aangezien het verantwoordelijk is voor de Richtlijn Kosmetische produkten en het voor de Commissie ontwerp-maatregelen moet opstellen om zo nodig de datum waarop het verbod voor dierproeven ingaat, uit te stellen. Het WCC en het subcomité daarvan dat meer in het bijzonder belast is met alternatieve methoden hebben een aantal documenten en dossiers, verstrekt door COLIPA, bestudeerd. Ook hebben zij een document goedgekeurd over de "Benodigde informatie voor de wetenschappelijke evaluatie van valideringsstudies betreffende tests met het oog op de toepassing daarvan voor de alternatieve veiligheidsbeoordeling van cosmetica". DG XII DG XII heeft diverse onderzoekprogramma's betreffende de ontwikkeling en validering van alternatieve methoden gefinancierd. COLIPA/SCAAT (Steering Committee on Alternatives to Animal Testing) Naast het samenstellen van dossiers en het deelnemen aan tal van studies heeft COLIPA een internationaal wetenschappelijk symposium georganiseerd over alternatieven voor dierproeven, dat op 29 en 30 november 1995 in Brussel is gehouden. VS • • De regering van de VS streeft actief naar internationale samenwerking met het oog op het uitbrengen van aanbevelingen. die De FDA verantwoordelijk is voor de veiligheid van kosmetische produkten, is verontrust over het uitbannen van dierproeven door de tenuitvoerlegging van Richtlijn 93/35/EEG. and Drug Administration), de instantie (Food OESO De OESO brengt richtlijnen voor toxiciteitstests uit, die door de lidstaten zijn goedgekeurd. Een richtlijn betreffende in-vitrotests op huidabsorptie is momenteel in behandeling. 3 Statistieken over dierproeven Het vergaren van gegevens die specifiek betrekking hebben op kosmetische ingrediënten en produkten wordt bemoeilijkt doordat de verzameling van gegevens over het aantal dieren die voor experimentele of andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt, uit hoofde van Richtlijn 86/609/EEG, niet jaarlijks gebeurt. l il Acht Lid-Staten hebben verklaard dat op hun grondgebied geen dierproeven met kosmetische eindprodukten zijn verricht (België, Duitsland, Griekenland, Ierland, Italië, Luxemburg, Finland, Zweden). Zes Lid-Staten hebben verklaard dat er op hun grondgebied geen dierproeven met kosmetische ingrediënten verricht zijn (Griekenland, Ierland, Luxemburg, Nederland, Finland, Zweden). Drie Lid-Staten (Frankrijk, Oostenrijk, Verenigd Koninkrijk) hebben gegevens verstrekt, waarbij echter soms werd aangegeven dat deze cijfers onzekerheden vertoonden en zich niet leenden voor interpretatie. Verder zij erop gewezen dat sommige Lid-Staten die zelf geen ingrediënten produceren, ingrediënten kunnen gebruiken die in andere Lid-Staten of in derde landen getest zijn en dat bepaalde ingrediënten voor andere doeleinden getest kunnen zijn. Conclusies en perspectieven tot de ontwikkeling van alternatieve methoden voor de met betrekking verschillende toxiciteitstests die bij de veiligheidsbeoordeling van kosmetische ingrediënten en produkten worden gebruikt. 4. 1 Ingrediënten Fototoxiciteit/foto-irritatie (huidreactie na aanbrengen van een chemische stof op de huid in aanwezigheid van UV-straling). Dit is vooral van belang voor UV- filters. Dank zij de resultaten van fase II van de internationale valideringsstudie van de EU en COLIPA betreffende in-vitrotests op foto-irritatie is al flinke vooruitgang geboekt. Er zal een fase III plaatsvinden. Verder is behoefte aan een aanvullende studie betreffende UV-filters. De validering zal in de nabije toekomst zijn beslag krijgen. Huidabsorptie Een nieuwe richtlijn betreffende in-vitrotests voor huidabsorptie zou in de nabije toekomst door de Lid-Staten en de OESO kunnen worden erkend. Huidirritatie Voorgesteld is om de huidirritatie van kosmetische ingrediënten met vrijwilligers te onderzoeken. Dit is denkbaar voor zover voorafgaande studies betreffende het toxische risico voldoende waarborgen bieden. Huidsensibilisatie De in-vitro-evaluatie van huidsensibilisatie vereist diepgaander onderzoek naar de mechanistische basis van sensibilisatie alvorens een valideringsstudie kan worden overwogen. Oogirritatie De resultaten van de internationale valideringsstudies betreffende alternatieven voor de Draize-test op oogirritatie (EU/Home Office en COLIPA) waren teleurstellend; geen van de tests beantwoordde aan de doelstellingen van de studies. Er zou een flexibeler aanpak van de experimenten kunnen worden gestimuleerd door combinaties van wetenschappelijk gevalideerde methoden te erkennen en de toxiciteit van de betrokken stoffen te beoordelen ten opzichte van geschikte referentiestoffen (benchmark substances). Fotomutageniteit (alle wijzigingen in de informatie-inhoud van het genetisch materiaal die optreden in aanwezigheid van UV-straling) Er zijn aanbevelingen gedaan voor de te hanteren criteria met het oog op het opstellen van protocollen voor in-vitrotests. Huidcorrosie Corrosieve ingrediënten worden in kosmetische produkten niet gebruikt. Desondanks zou de ECVAM-valideringsstudie voor in-vitrotests dienst kunnen doen in de screeningsfase en informatie kunnen verstrekken die essentieel is voordat studies met vrijwilligers kunnen worden overwogen. Mutageniteit In-vitrotests ter beoordeling van de mutageniteit van kosmetische ingrediënten worden frequent gebruikt. In-vivotests worden alleen gedaan als de resultaten van de in-vitrotests twijfelachtig zijn. Het zal waarschijnlijk onmogelijk zijn om binnen afzienbare tijd de in-vivotests ter beoordeling van het systemische risico volledig te vervangen. Bedoeld zijn hier tests op de acute toxiciteit, de subchronische toxiciteit, de carcinogeniteit en de reproduktie- en ontwikkelingstoxiciteit. Niettemin kon dank zij verfijningen in de gevolgde methoden het aantal dieren dat daarbij gebruikt wordt, al aanzienlijk beperkt worden. 4. 2 Kosmetische eindprodukten De oogtolerantie en de huidtolerantie van kosmetische eindprodukten kunnen doorgaans in vitro worden geëvalueerd, indien de gegevens over de toxiciteit van de ingrediënten en de fysisch-chemische eigenschappen daarvan bekend zijn en de nodige waarborgen bieden. De huidcompatibiliteit (het ontbreken van huidirritatie) van kosmetische eindprodukten kan bij de mens worden beoordeeld indien dit kan plaatsvinden met behulp van streng gecontroleerde klinische studies. Er moet met nadruk op worden gewezen dat het inzetten van vrijwilligers ter vervanging van dierproeven uiterst zorgvuldig dient te worden overwogen. Dergelijke studies, waaraan duidelijk ethische consequenties verbonden zijn, mogen alleen worden toegestaan als uit in-vitro- en in-vivostudies gebleken is dat zij geen ernstige gevolgen kunnen hebben. V Resumerend: - - Validering van alternatieve methoden voor de beoordeling van huidabsorptie en foto-irritatie bij ingrediënten en de oogtolerantie en huidtolerantie voor eindprodukten kan in de nabije toekomst worden verwacht. De ontwikkeling van alternatieve methoden ter beoordeling van oogirritatie, huidirritatie en huidsensibilisatie door ingrediënten vereist dat vooraf andere studies worden verricht. De ontwikkeling van in-vitromethoden op gebieden waarbij sprake is van een systemisch risico valt niet binnen afzienbare tijd te verwachten, al kan het aantal hiervoor benodigde proefdieren worden beperkt. \/( AFKORTINGEN CAAT: CTFA: COLIPA. DEREK: ECB: ECVAM: ERGATT: ES AC: EU: EU/HO: FDA: FDCA: FLT: FRAME: GCO: GLP: ICCVAM: IF AW: IRAG: IVTIP: JCIA: MMAS: MHW: NIEHS: NRU: NTP: OESO: KSAR: RBC: SCAAT: WCC: SIAT: TEA: UV: ZEBET: Centre for Alternatives to Animal Testing (Johns Hopkins University, VS) Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (VS) European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge Europees Bureau voor chemische produkten Europees Centrum voor de validatie van alternatieve methoden Europese onderzoekgroep inzake alternatieve methoden voor toxiciteitstests Wetenschappelijk adviescomité van ECVAM Europese Unie (Internationale valideringsstudie van) EU en Home Office Food and Drug Administration (VS) Food, Drug and Cosmetics Act (VS) Fluorescein Leakage Test Fund for the Replacement of Animals in Medical Experiments Gemeenschappelijk Centrum voor onderzoek Goede laboratoriumpraktijken Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods, VS International Fund for Animal Welfare Interagency Regulatory Alternatives Group In Vitro Testing Industrial Platform Japanse vereniging voor de cosmetica-industrie Modified Maximum Average Score Ministerie van Volksgezondheid en Welzijn (Japan) National Institute of Environmental Health Sciences (VS) Neutral Red Uptake Assay National Toxicology Program (VS) Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling Kwantitatieve structuur-activiteitsrelaties Red Blood Cell Haemolysis Test Steering Committee on Alternatives to Animal Testing Wetenschappelijk Comité voor Cosmétologie Schweizerisches Institut fur Altemativen zu Tierversuchen Tissue Equivalent Assay Ultraviolet Zentralstelle zur Erfassung und Bewertung von Ersatz- und Ergànzungsmethoden zum Tierversuch im Bundesgesundheitsamt vu INHOUD Inleiding De verschillende stappen bij de validering - Doel van de validenngsstudies voor alternatieve tests - Stappen bij de evaluatie van nieuwe alternatieve tests In 1995 ontplooide initiatieven Betrokken partijen Initiatieven 1. Europese Unie DG XI DG GCO DG XXIVAVCC DG XII COLIPA/SCAAT 2. 3. 4. USA Japan OESO Stand van de werkzaamheden Statistieken over dierproeven Conclusies B. C. D. E. F. G. Perspectieven Pagina 2-5 3 3 5-14 5 6 6 7 9 11 12 13 13 13 14-18 18 19-20 20-21 I A INLEIDING Dit is het tweede van de jaarlijkse verslagen die de Commissie aan het Europees Parlement en de Raad moet voorleggen over de vooruitgang bij de ontwikkeling, validering en wettelijke erkenning van methoden die ter vervanging van dierproeven ten behoeve van cosmetica kunnen worden gebruikt. "De Commissie doet het Europees Parlement en de Raad jaarlijks een verslag toekomen over de vooruitgang bij de ontwikkeling, de validering en de wettelijke erkenning van methoden die ter vervanging van dierproeven kunnen worden gebruikt. Dit verslag bevat nauwkeurige gegevens over het aantal en de aard van de dierproeven ten behoeve van kosmetische produkten. Deze gegevens dienen door de Lid-Staten te worden verzameld, naast de statistieken die zij ingevolge Richtlijn 86/609/EEG betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt, moeten opstellen. De Commissie ziet in het bijzonder toe op de ontwikkeling, validering en wettelijke erkenning van experimentele methoden waarbij geen levende dieren worden gebruikt. " (artikel 4, onder i), van Richtlijn 76/768/EEG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 93/35/EEG). Met uitzondering van de doelstellingen, de betrokken partijen en het begrip mogelijk risico voor de menselijke gezondheid, waaraan niets is veranderd, wordt ingegaan op de onderwerpen die in het eerste jaarverslag [COM(94) 606] zijn besproken: de verschillende stappen bij de validering (B); in 1995 ontplooide initiatieven (C); stand van de werkzaamheden (D); statistische gegevens over dierproeven (E); conclusies (F); perspectieven (G). • B DE VERSCHILLENDE STAPPEN BIJ DE VALIDERING Het hoofddoel van de Commissie is nog steeds het stimuleren van de ontwikkeling, validering en wettelijke erkenning van alternatieve methoden die de consument een ten minste gelijkwaardig beschermingsniveau kunnen bieden als met dierproeven kan worden bereikt. Validering is het proces waarbij de betrouwbaarheid en relevantie van een voor een bepaald doel ontwikkelde test worden bepaald. Dit proces is complexer dan aanvankelijk was gedacht en er moeten meer stappen worden doorlopen om het hierboven aangegeven doel te bereiken. De eerste workshop in Amden, Zwitserland (1990), heeft de onmisbare theoretische basis inter- voor het valideringsproces gelegd, namelijk laboraton urn evaluatie, ontwikkeling van gegevensbanken en evaluatie van de resultaten. intralaboratoriumevaluatie, Uit de ervaring die sinds 1990 met valideringsstudies is opgedaan, is gebleken dat de verschillende doelen van dergelijke studies beter gedefinieerd moeten worden en dat in de evaluatie van nieuwe tests meer stappen moeten worden opgenomen. ECVAM (Europees Centrum voor de validatie van alternatieve methoden), een eenheid van het Instituut milieuzaken van het Gemeenschappelijk Centrum voor onderzoek in Ispra, vormt de spil van de discussies rond validering en heeft belangrijke bijdragen geleverd op de volgende gebieden: • • • praktische aspecten van validering; prevalidering; internationale discussies met ICCVAM (Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods, VS) en de OESO (Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling) over de harmonisering van validerings- en erkenningscriteria. Tijdens de tweede workshop in Amden (24-28 januari 1994), gezamenlijk georganiseerd door ECVAM en ERGATT (Europese onderzoekgroep inzake alternatieve methoden voor toxiciteitstests), zijn aanbevelingen gedaan betreffende de praktische en logistieke aspecten van de validering van alternatieve testprotocollen, die in verslag nr. 5 van ECVAM zijn uitgewerkt. Doel van de valideringsstudies voor alternatieve tests De valideringsstudies voor alternatieve tests kunnen naar hun hoofddoel in vier typen worden onderscheiden. 1 2 3 4 validering van alternatieve procedures voor niet voor regelgeving bedoelde studies; validering van alternatieve tests die in reglementaire richtsnoeren moeten worden opgenomen; validering van alternatieve test om bestaande richtsnoeren te vervangen; validering van alternatieve tests die een deel van de informatie moeten leveren die voor een reglementair richtsnoer nodig is. Stappen bij de evaluatie van nieuwe alternatieve tests 1 Ontwikkeling van een test en opstelling van een protocol De criteria die bij de ontwikkeling van een test in aanmerking genomen worden, zijn hoofdzakelijk de beschrijving van de grondslag van de methode, de definitie van het wetenschappelijke doel, de specificatie van het biologische eindpunt, en het uitdrukken en voorspellingsmodel. interpreteren van de resultaten met behulp van een Het voorspellingsmodel dient om het resultaat dat met een alternatieve methode is verkregen, om te zetten in een juiste voorspelling van de toxiciteit in vivo. Het voorspellingsmodel is essentieel om een valideringsprogramma met succes af te ronden. Het biedt de mogelijkheid om een welomschreven hypothese te toetsen en de prestaties van de test objectief te evalueren en dient als leidraad voor de planning van de valideringsstudie. Prevalidering De ervaring heeft geleerd dat aan de resultaten van uitvoerige, kostbare valideringsstudies afbreuk kan worden gedaan als de leiders van deze studies er niet op aandringen dat, alvorens met de formele valideringsstudie wordt begonnen, geoptimaliseerde testprotocollen en bewijzen voor het functioneren daarvan worden verstrekt. De doelstellingen van prevalidering en een schema van het prevalideringsproces zijn beschreven in het eerste verslag van de "ECVAM Prevalidation Task Force". Doel van prevalidering is: de optimalisering en standaardisering van het protocol; de evaluatie van de overdraagbaarheid van de methode. Het prevalideringsproces omvat drie fasen: - verfijning van het protocol, door middel van samenwerking tussen het laboratorium dat de methode ontwikkeld heeft en het laboratorium dat de methode moet optimaliseren; overdracht van het protocol, door samenwerking tussen de eerste twee laboratoria en het laboratorium dat belast is met de overdracht; een blind onderzoek, waaraan ten minste deze drie laboratoria deelnemen, om het functioneren van het protocol te bestuderen. Validering De valideringsfase behelst een formele interlaboratoriumstudie. De voornaamste stappen hierbij zijn: opzet van de studie; selectie van de tests; selectie van de laboratoria; selectie en verdeling van de testmaterialen; verzameling en analyse van de resultaten; evaluatie van de studie. - - - Onafhankelijke evaluatie van de uitvoering en de resultaten van de studie Dit dient een objectieve evaluatie te omvatten van de waarde van de wetenschappelijk gevalideerde tests door deze met andere tests te vergelijken, met inachtneming van de doelstellingen van validering. Naar wettelijke erkenning Het is essentieel dat iedere nieuwe methode die als adequaat gevalideerd beschouwd wordt om een bestaande methode te vervangen, op zo groot mogelijke schaal internationaal erkend wordt. De testrichtsnoeren van de OESO zijn hierbij van groot belang, aangezien zij gehanteerd worden voor tests in een aantal lidstaten in Europa en Noord-Amerika en verder in Japan, Australië en Nieuw- Zeeland. Bovendien zijn de OESO-lidstaten in de Overeenkomst tot wederzijdse erkenning van gegevens overeengekomen om gegevens, verkregen met tests die volgens de OESO-richtsnoeren uitgevoerd zijn, te erkennen, mits daarbij Goede Laboratoriumpraktijken (GLP) in acht genomen zijn. De OESO heeft een procedure ingesteld voor het actualiseren van testrichtsnoeren en voor het invoeren van nieuwe testmethoden. IN 1995 ONTPLOOIDE INITIATIEVEN BETROKKEN PARTIJEN Zoals bekend, zijn de volgende partijen betrokken bij de stimulering van onderzoek, ontwikkeling en validering van alternatieve methoden: 1 EUROPESE UNIE Europese Commissie Verschillende diensten van de Commissie bewegen zich op het terrein van dierproeven en de ontwikkeling en evaluatie van alternatieve methoden: DGXI, Milieuzaken, nucleaire veiligheiden bescherming burgerbevolking, beheert Richtlijn 86/609/EEG betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt, en Richtlijn 67/548/EEG betreffende de indeling, de verpakking en het kenmerken van gevaarlijke stoffen. GCO, het Gemeenschappelijk Centrum voor onderzoek • • • ECVAM, het Europees Centrum voor de validatie van alternatieve methoden; ESAC, het wetenschappelijk adviescomité van ECVAM; ECB, het Europees Bureau voor chemische produkten. DG XXIV, Consumentenbeleid • • Eenheid 4, Kwaliteit en presentatie van de produkten, beheert Richtlijn 76/768/EEG (de Cosmeticarichtlijn); WCC, het Wetenschappelijk Comité voor Cosmétologie, een raadgevend comité van de Commissie. DG XII, Wetenschappen, onderzoek onderzoekprogramma's. en ontwikkeling, subsidieert De Europese industrie COLIPA, het Verbindingscomité van de Europese Industriële Verenigingen voor Parfumerie en Cosmetica, heeft SCAAT opgericht. • SCAAT, het Steering Committee on Alternatives to Animal Testing, houdt toezicht op de valideringsstudies van COLIPA en coördineert de valideringswerkzaamheden van de cosmetica-industrie op wereldschaal. 2 VS CTFA, de Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association. 3 JAPAN JCLA, de Japanse vereniging voor de cosmetica-industrie. 4 ORGANISATIE VOOR ECONOMISCHE SAMENWERKING EN ONTWIKKELING (OESO) De OESO brengt testrichtsnoeren uit die door middel van consensus onder de lidstaten zijn goedgekeurd. Deze richtsnoeren zijn vrijwel identiek aan de EU- testmethoden van bijlage V en bieden in combinatie met het beginsel van wederzijdse erkenning van gegevens een mogelijkheid voor internationale harmonisatie en een rationale aanpak voor de toepassing van de drie V's. INITIATIEVEN 1 EUROPESE UNIE DG XI DG XI, Milieuzaken, nucleaire veiligheid en bescherming burgerbevolking, is met de Lid-Staten de beste methode overeengekomen om elke twee jaar de statistische gegevens te verzamelen die moeten worden ingediend overeenkomstig de artikelen 13 en 26 van Richtlijn 86/609/EEG betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt. In de tabellen die de Lid-Staten daartoe moeten invullen, worden alleen totalen met betrekking tot cosmetica opgenomen. DG XI is ook verantwoordelijk voor Richtlijn 67/548/EEG en voor de EU-testmethoden, zoals beschreven in Richtlijn 87/302/EEG van de Commissie en in de bijlage bij Richtlijn 92/69/EEG (Deel B - Methoden voor de bepaling van de toxiciteit). DG IX heeft steun verleend aan de internationale valideringsstudie betreffende alternatieven voor de Draize-test op oogirritatie (EU/HO) en de internationale valideringsstudie betreffende fototoxiciteit in vitro (EU/COLIPA). GCO ECVAM, het Europees Centrum voor de validatie van alternatieve methoden, staat ten dienste van alle DG's die met alternatieve methoden te maken hebben. ECVAM is door de Europese Commissie opgericht overeenkomstig een mededeling van de Commissie aan de Raad en het Europees Parlement van oktober 1991 en naar aanleiding van artikel 23 van Richtlijn 86/609/EEG, waarin staat: "De Commissie en de Lid-Staten dienen onderzoek te stimuleren dat gericht is op de ontwikkeling en het voor de praktijk toepasbaar maken van andere onderzoekmethoden, waarmee dezelfde resultaten worden verkregen als met dierproeven maar waarbij minder dieren worden gebruikt of minder pijnlijke ingrepen worden verricht en nemen de maatregelen die zij daartoe nodig achten. " Het heeft de volgende taken: 1 2 3 4 coördineren van de validering van alternatieve methoden op unieniveau; fungeren als spil voor uitwisseling van informatie over de ontwikkeling van alternatieve testmethoden; opzetten, onderhouden en beheren van een gegevensbank over alternatieve methoden; bevorderen van de dialoog tussen wetgevers, de industrie, medisch biologen, consumentenorganisaties en dierenbeschermingsorganisaties, met het oog op de ontwikkeling, validering en internationale erkenning van alternatieve testmethoden. Het openingssymposium van ECVAM, dat op 18 oktober 1994 in Ispra is gehouden, was gewijd aan de validering van methoden ter vervanging van dierproeven. Op dit symposium is de rol van ECVAM bij de ontwikkeling, validering en erkenning van alternatieve tests en teststrategieën, onder meer voor het testen van cosmetica, besproken; deze rol kan als volgt worden samengevat. - bijdragen aan de opstelling van richtsnoeren door middel van het eigenlijke valideringsproces en de relaties daarvan met de ontwikkeling en erkenning van relevante, betrouwbare tests voor specifieke doelstellingen; aangeven van de prioriteiten met inachtneming van de wetenschappelijke vooruitgang op bepaalde gebieden; zich ervan vergewissen dat alternatieve tests eenvoudige, onderscheiden en duidelijk gedefinieerde biologische eindpunten hebben en dat voldoende inzicht bestaat in de mechanistische basis ervan; een multidisciplinaire aanpak bevorderen om zo geïntegreerde teststrategieën te ontwikkelen die kwantitatieve structuur-activiteitsrelaties (KSAR's), biokinetiek en cel- en weefselcultuurmethoden omvatten; - een oplossing vinden voor de problemen in verband met het ontbreken van teststoffen waarover in-vivogegevens van hoge kwaliteit bestaan; stimuleren tot hernieuwde evaluatie van de bestaande richtsnoeren en de regelgevingsprocedures; streven naar consensus door samenwerking met de desbetreffende overheids-, industriële, academische en andere organisaties; opstellen van criteria voor de validering, de onafhankelijke evaluatie van de resultaten van de valideringsstudies en de wettelijke erkenning van alternatieve tests en teststrategieën, door middel van actieve samenwerking met onder meer de OESO en ICCVAM (Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods van de VS). Tot op heden heeft ECVAM verscheidene workshops voor de ontwikkeling en validering van alternatieve tests georganiseerd en de verslagen van 14 van die workshops gepubliceerd. ECVAM heeft prioriteit gegeven aan alternatieven voor het testen van rechtstreeks belang voor de cosmetica. De volgende verslagen veiligheidsbeoordeling van cosmetica: zijn van In vitro phototoxicity testing (1994) - verslag 2 - - verslag 5 - Practical aspects of the validation of toxicity tests procedures (1995) - verslag 6 - A prevalidation study on in vitro skin corrosivity testing (1995) - verslag 7 - Development and validation of non-animal tests and testing strategies: the identification of a coordinated response to the challenge and the opportunity presented by the Sixth Amendment to the Cosmetic Directive (1995) - verslag 8 - The integrated use of alternative approaches for predicting toxic hazard (1995) - verslag 11 - The three Rs: the way forward (1995) - verslag 13 - Methods for assessing percutaneous absorption (1995) In 1995 zijn nog twee verslagen gepubliceerd, namelijk: - over de validering van alternatieve testmethoden (een gemeenschappelijke verklaring van ECVAM en ECB), en het eerste verslag van de ECVAM Prevalidation Task Force. Tot de prioritaire thema's van ECVAM voor 1995-1998 behoren: ontwikkelingstoxiciteit metabolisme corrosiviteit fototoxiciteit huidpenetratie oog- en huidirritatie sensibilisering. - - ECB (het Europees Bureau voor chemische produkten) biedt technische en wetenschappelijke ondersteuning aan DG XI met betrekking tot de indeling en kenmerking van gevaarlijke stoffen, de kennisgeving van nieuwe stoffen, betreffende bestaande stoffen, het toezicht op de in- en uitvoer van gevaarlijke stoffen, en testmethoden (overeenkomstig bijlage V van Richtlijn 67/548/EEG). Tussen het ECB en 8 ECVAM wordt nauwe samenwerking opgezet op het gebied van vervangende alternatieve testmethoden en wijzigingen in procedures voor dierproeven waarbij het benodigde aantal dieren wordt verminderd of het lijden van de dieren die nog gebruikt moeten worden om aan de voorschriften en richtsnoeren te voldoen, wordt beperkt. DG xxrv/wcc DG XXIV - Consumentenbeleid, dat de Cosmeticarichtlijn (Richtlijn 76/768/EEG) beheert, is zijn stimulerende rol blijven vervullen en heeft nog meer acties opgezet om de optimale naleving van Richtlijn 93/35/EEG binnen de gestelde termijnen te bereiken. Ingeval alternatieve methoden niet wetenschappelijk gevalideerd en wettelijk erkend zijn, moet DG XXIV voor de Commissie ontwerp-maatregelen opstellen om overeenkomstig de procedure van het comité voor aanpassing aan de technische vooruitgang (artikel 10 van Richtlijn 76/768/EEG) de datum waarop het verbod op dierproeven ingaat, uit te stellen. Dit comité bestaat uit vertegenwoordigers van de Lid-Staten en wordt voorgezeten door een vertegenwoordiger van de Commissie. Deze legt het comité een ontwerp voor van de te nemen maatregelen. Het comité spreekt zich uit met gekwalificeerde meerderheid van stemmen. Overeenkomstig de nieuwe medebeslissingsprocedure wordt het Europees Parlement gelijktijdig en onder dezelfde voorwaarden geïnformeerd over alle ontwerp-maatregelen die aan het comité worden voorgelegd. "Indien bij het uitwerken van methoden die dierproeven op bevredigende wijze kunnen vervangen onvoldoende vooruitgang is geboekt, met name wanneer, ondanks alle redelijke inspanningen, geen alternatieve methoden wetenschappelijk zijn gevalideerd als methoden die de consument, met inachtneming van de OESO-richtlijnen voor toxiciteitsonderzoek, een gelijkwaardige bescherming garanderen, dient de Commissie uiterlijk op 1 januari 1997 ontwerp-maatregelen in om de toepassing van deze bepaling voldoende lang, en in ieder geval ten minste 2 jaar, uit te stellen, overeenkomstig de procedure van artikel 10. Vóór zij deze ontwerp maatregelen voorlegt, raadpleegt de Commissie het Wetenschappelijk Comité voor Cosmétologie. " (artikel 4, onder i) van Richtlijn 76/768/EEG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 93/35/EEG). DG XXIV heeft de Lid-Staten herhaaldelijk verzocht te voldoen aan hun verplichtingen ter zake van het verzamelen van nauwkeurige gegevens over dierproeven die voor kosmetische ingrediënten en eindprodukten worden verricht. De tabellen die de Lid-Staten moeten invullen om hun verplichtingen uit hoofde van Richtlijn 86/609/EEG na te komen, bevatten alleen totalen voor cosmetica. De gegevensverzameling krachtens Richtlijn 93/35/EEG gaat echter verder dan deze basisstatistieken en de Lid-Staten is dan ook verzocht om jaarlijks gedetailleerdere resultaten in te dienen. DG XXIV heeft regelmatige contacten onderhouden met DG XI en met ECVAM en heeft de communicatie tussen alle partijen vergemakkelijkt. WCC, het Wetenschappelijk Comité voor Cosmétologie, is een raadgevend comité van de Commissie dat DG XXIV van wetenschappelijk advies moet dienen over de toepasbaarheid van gevalideerde alternatieve methoden bij de beoordeling van de veiligheid van cosmetica voor menselijk gebruik. twee Het subcomité alternatieve methoden/richtsnoeren van het WCC heeft werkvergaderingen gehouden (2 februari, 11 mei), en twee gezamenlijke vergaderingen met SCAAT/COLIPA (19 september, 1 december), waarop de volgende zaken aan de orde gekomen zijn. Evaluatie van door COLIPA ingediende documenten en dossiers Foto-irritatie in vitro (EU/COLIPA) Na bestudering van de door COLIPA medegedeelde gegevens, namelijk in de literatuur gepubliceerde deelresultaten betreffende de prevalideringsfase en gedeeltelijke informatie over fase 2, de valideringsstudies, heeft het WCC geen wetenschappelijk advies over het totale project kunnen uitbrengen. Het WCC onderstreept evenwel dat diermodellen ongeschikt zijn om fototoxische effecten bij de mens te voorspellen en is van mening dat de bestudering van de fototoxiciteit in vitro een belangrijke fase is bij de veiligheidsbeoordeling van cosmetica die UV-filters bevatten. Huidabsorptie in vitro (COLIPA) Na bestudering van de door COLIPA ingediende documenten, namelijk richtsnoeren voor huidabsorptietests in vitro, standaardprotocollen en een algemeen overzicht van in-vitro/in-vivocorrelaties adviseert het WCC om de methodologie voor huidabsorptie in vitro op uniforme wijze te presenteren en aan te vullen met intra- en in ter laboratorium res uitaten verkregen met zorgvuldig geselecteerde teststoffen en -media. Fotomutageniteit (COLIPA) De aanbevelingen van COLIPA in het aan het WCC overhandigde eindrapport geven de criteria die bij de definitie van testprotocollen moeten worden gehanteerd. Het WCC betreurt dat de evaluatie van de fotomutageniteit van UV-filters nog niet op deugdelijk gevalideerde methoden kan worden gebaseerd, ondanks dat het in 1990 algemene criteria voor het uitvoeren van fotomutageniteitstests heeft opgesteld (SPC/803/90). 10 2 informatie Benodigde van valideringsstudies betreffende alternatieve tests met het oog op de toepassing daarvan voor de veiligheidsbeoordeling van cosmetica voor de wetenschappelijke evaluatie Gezien de problemen rond de validering van alternatieve methoden was het WCC van oordeel dat het van belang was om een document op te stellen dat rechtstreeks bijdraagt aan toekomstige valideringsstudies. In dit rapport worden de kwalitatieve en kwantitatieve aspecten van het valideringsproces in beschouwing genomen. De gekozen criteria: • • • • hebben betrekking op de wetenschappelijke validering van de tests; bieden de mogelijkheid de mate van toxiciteit te meten; zijn van toepassing op kosmetische ingrediënten; vereisen definitie van de gehanteerde statistische procedures. Onderstreept wordt dat het nodig is bewijzen te leveren voor de optimalisering van de protocollen en dat de relatie tussen in-vitro- en in-vivo-gegevens mathematisch tot uitdrukking moet worden gebracht. DG XII en onderzoek ontwikkeling DG XII, Wetenschappen, subsidieert onderzoekprogramma's, onder meer betreffende de ontwikkeling van alternatieve methoden, overeenkomstig Besluit nr. 1110/94/EG van het Europees Parlement en de Raad van 26 april 1994 betreffende het vierde kaderprogramma van de Europese Gemeenschap van communautaire werkzaamheden op het gebied van onderzoek, technische ontwikkeling en demonstratie. Hierin is vastgelegd dat experimenten met dieren en dierproeven zoveel mogelijk door in vitro of andere methoden moeten worden vervangen. Verscheidene programma's betreffende de ontwikkeling en validering van in-vitrotests zijn met steun van DG XII uitgevoerd of lopen nog. Een aantal daarvan kunnen voor de cosmeticasector van nut zijn: BRIDGE - Eindverslag (EUR 15777, gepubliceerd in 1995) Ontwikkeling van een voorspellende sensibiliserende verbindingen. in-vitrotest voor het opsporen van BIOTECH (1992-1994) Een aantal projecten hebben betrekking op de ontwikkelingstoxiciteit in vitro. BIOTECH (1992-1994) Het werkprogramma omvat prenormatief onderzoek naar alternatieven in vitro voor dierproeven in de farmacotoxicologie. IVTIP (In Vitro Testing Industrial Platform): een forum dat ingesteld is om de contacten tussen de producenten en de gebruikers van technologie te verbeteren. In 1995 zijn 11 twee bijeenkomsten georganiseerd, betreffende respectievelijk de vorderingen met het vierde kaderprogramma en de stand van zaken met betrekking tot validering. COLIPA/SCAAT Voor de uitvoering van het valideringswerk heeft SCAAT voor elk onderzoekterrein specifieke werkgroepen met uiteenlopende deskundigen opgericht. Op 29 en 30 november 1995 heeft in Brussel een door COLIPA georganiseerd internationaal wetenschappelijk symposium plaatsgevonden over alternatieven voor dierproeven, met vertegenwoordigers van de industrie, de wetenschap, de Commissie en het Europees Parlement, alsmede dierenbeschermingsverenigingen. Bij de eerste sessie, gewijd aan VALIDERING, is de nadruk gelegd op de kritische rol van voorspellingsmodellen en is de stand van de lopende valideringsstudies over foto-irritatie en oogirritatie besproken. De sessie eindigde met een paneldiscussie over de perspectieven van een reglementaire aanpak. De tweede sessie, met als thema ONTWIKKELING, omvatte lezingen over huidabsorptie, huidcompatibiliteit en huidsensibilisatie. Tijdens de derde sessie, gewijd aan VEILIGHEIDSBEOORDELING, zijn de initiatieven van het WCC en de aanpak van de Britse en Duitse regelgevende instanties aan de orde gekomen. Onderstreept werd dat het van groot belang is om wetenschappelijke gegevens beschikbaar te stellen ter ondersteuning van de eigen studies en teststrategieën van de industrie voor de veiligheidsbeoordeling van eindprodukten. Deze presentaties werden aangevuld met een postersessie. In het kader van deze postersessie was voor de deelnemers een brochure met een beschrijving van de aanpak van het IFAW (International Fund for Animal Welfare) beschikbaar. Daar evident is dat een dierproef niet zomaar door een in-vitrotest kan worden vervangen, oppert het IFAW een stapsgewijze strategie die in hoofdzaak gebaseerd is op alternatieven waarbij zo veel mogelijk cellen en weefsels van menselijke oorsprong worden gebruikt, dierproeven in vivo volledig komen te vervallen en bij voorkeur van in-vivotests op vrijwilligers gebruik gemaakt wordt. Op het symposium kwam duidelijk de voortrekkersrol naar voren die COLIPA (de Europese cosmetica-industrie) speelt bij het onderzoek naar de ontwikkeling en validering van alternatieve methoden. De grote Europese cosmeticabedrijven getroosten zich grote moeite in verhouding tot het aantal proefdieren dat voor het testen van cosmetica gebruikt wordt, en de hierdoor verkregen kennis is van groot nut voor andere industrieën. Voorts zijn de verschillende betrokken partijen dankzij het symposium op wetenschappelijke en exacte wijze geïnformeerd en hebben er interessante confrontaties van opvattingen plaatsgevonden. Geconcludeerd werd dat de industrie en de Commissie gezamenlijk stappen moeten ondernemen om dierproeven voor huidcompatibiliteit, foto irritatie en huidabsorptie op korte termijn te vervangen. 12 2 VS De regering van de VS is sterk voorstander van internationale samenwerking om een benadering aan te bevelen en de criteria vast te stellen voor de wettelijke goedkeuring van nieuwe alternatieve methoden, waarbij de voorwaarden waaronder deze methoden kunnen worden gebruikt (biologische eindpunten, relevantie voor klassen van stoffen enz. ) duidelijk worden vastgelegd. ICCVAM heeft in december 1995 in Arlington, Virginia, een workshop gehouden over de validering en wettelijke erkenning van alternatieve toxicologische testmethoden, met financiële steun van NIEHS (National Institute of Environmental Health Sciences) en NTP (National Toxicology Program). De workshop was bedoeld ter bespreking van het ontwerp-rapport van ICCVAM met aanbevelingen over criteria en processen voor de validering en wettelijke erkenning van nieuwe en herziene toxicologische testmethoden. De Food and Drug Administration (FDA) is in de VS de instantie die verantwoordelijk is voor de veiligheid van kosmetische produkten. De FDA onderhoudt interactieve betrekkingen met de openbare en particuliere instellingen die zich met de ontwikkeling en validering van alternatieve tests bezighouden en concentreert zich op methoden die solide wetenschappelijke gegevens opleveren. De FDA is verontrust over het uitbannen van dierproeven door de tenuitvoerlegging van Richtlijn 93/35/EEG. Bepaalde in de EU gefabriceerde cosmetica zouden dan wellicht niet meer voldoen aan de veiligheidsvoorwaarden (wat de gezondheid betreft) van de Amerikaanse FDCA (Food, Drug and Cosmetic Act). 3 JAPAN In Japan is het Ministerie voor Volksgezondheid en Welzijn verantwoordelijk voor tests en testrichtsnoeren. De Japanse onderzoekgroepen houden zich in het bijzonder bezig met de validering van alternatieven voor de Draize-test. De erkenning van die alternatieven hangt af van het specifieke gebruik bij de evaluatie van oogirritatie (screening of vervanging, afzonderlijke test of testbatterij). JCLA verwacht dat het moeilijk zal zijn een test of testbatterij voor de veiligheidsbeoordeling van cosmetica aan te bevelen wanneer het voorspellend vermogen daarvan niet gelijkwaardig is aan dat van in-vivomethoden. 4 OESO In oktober 1994 is op de vijfde vergadering van de nationale coördinatoren van het OESO-programma voor testrichtsnoeren overeengekomen dat een poging gedaan moest worden om te komen tot internationale harmonisatie van de verschillende gepubliceerde en bepleiten benaderingen voor de validering van alternatieve testmethoden. Met het oog op het internationale debat over dit onderwerp was men van mening dat de OESO nu in actie moet komen en voor alle betrokken partijen een platform moet bieden om zo internationale consensus over criteria voor validering en erkenning te bereiken. De nationale coördinatoren onderstreepten dat het voor een internationaal aanvaardbare benadering beter is om uit te gaan van bestaande voorstellen in plaats van nog weer een andere aanpak te ontwikkelen. Daarbij vond het werk van centra als CAAT (het centrum voor alternatieven voor dierproeven van de Johns Hopkins University) in de VS, ECVAM in de EU, ERGATT, alsmede diverse nationale centra en comités (b. v. FRAME in het 13 VK, IRAG en ICCVAM in de VS, NCA in Nederland, SIAT in Zwitserland en ZEBET in Duitsland) algemene erkenning. De nationale coördinatoren waren het erover eens dat een OESO-workshop hiervoor de beste aanpak zou zijn, aangezien op zo'n bijeenkomst alle belanghebbende partijen de gelegenheid zouden krijgen om de materie te bespreken en naar consensus te streven. Bovendien werd het van essentieel belang geacht dat de lidstaten ook mensen afvaardigen die verantwoordelijkheden op regelgevend terrein hebben. Zweden heeft aangeboden als gastland voor de workshop op te treden. In januari 1995 werd een stuurgroep opgericht om het OE S O-secretariaat van advies te dienen over het doel en de structuur van de workshop en een bijdrage te leveren aan de opstelling van het programma daarvoor; deze workshop zou van 22-24 januari 1996 in Solna, Zweden, plaatsvinden. ECVAM en ZEBET waren in deze stuurgroep vertegenwoordigd. D STAND VAN DE WERKZAAMHEDEN METHODEN IN ONTWIKKELINGS- EN VALIDERINGSFASE Huidsensibilisatie Sensibilisatie is een gebied waarop een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek is verricht en dat van het grootste belang is voor de veiligheid van cosmetica. Op het door COLIPA georganiseerde symposium (29-30 november 1995) is een interessante methode voor de in-vitro-evaluatie van huidsensibilisatie gepresenteerd. In 1995 is een EC VAM-workshop over huidsensibilisatie gehouden; het verslag daarvan zal in 1996 worden gepubliceerd. De chemische structuur en het sensibiliserend vermogen van verscheidene verbindingen is uitvoerig onderzocht en er worden expertsystemen zoals DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge) ontwikkeld om structuurkenmerken te identificeren die geassocieerd zijn met een huidsensibiliserende werking. Een mogelijke predictieve benadering zou gebaseerd kunnen worden op meting van de moleculaire signalen die door sensibiliserende stoffen in celculturen worden geïnduceerd. Vooral op dit gebied moet worden benadrukt dat het voorspellen van de sensibiliserende werking bij de mens nog steeds een groot probleem is in verband met de interindividuele variabiliteit in respons. Fotomutageniteit - validering (COUPA) Vanaf 1990 heeft COLIPA dossiers over UV-filters ingediend met mutageniteitsgegevens die met verschillende soorten tests zijn verkregen. COLIPA heeft een ringonderzoek georganiseerd om een geschikt protocol vast te stellen, met gebruikmaking van twee stoffen waarvan het fotomutageen vermogen bekend is en die door UVA geactiveerd worden, en verschillende bacteriestammen. Aan de hand van de resultaten van dit ringonderzoek konden aanbevelingen worden opgesteld betreffende 14 de criteria voor de keuze van de bacteriestammen of celculturen, de zonnesimulator, de bestralingstechniek voor de monsters, de UV-stralingsdoses, de doses van de te testen stoffen en het gebruik van positieve controles. Het is moeilijk om een valideringsstudie te plannen zonder in-vivo-referentiegegevens. Huidabsorptie ECVAM, COLIPA en de OESO hebben samengewerkt om de internationale goedkeuring van een richtsnoer voor huidabsorptie in vitro te vergemakkelijken. Foto-irritatie/fototoxiciteit - validering: fase II (EU/COLIPA) ECVAM en DG XI zijn vertegenwoordigd in de stuurgroep van deze studie, die door ZEBET wordt gecoördineerd; onderzocht wordt of het mogelijk is een aanvullende valideringsstudie op te zetten om het foto-irriterend vermogen van UV-filters te voorspellen. Aan de hand van de in de eerste (prevaliderings)fase met een test op de levensvatbaarheid van cellen verkregen resultaten kon een factor worden vastgesteld waarmee foto- irriterende van niet-foto-irriterende stoffen kunnen worden onderscheiden. Het doel van de tweede (validerings)fase, die als een blinde proef was opgezet, was te bepalen of met een test op de cellulaire toxiciteit (de NRU-test1) en een test ter bepaling van de celschade (de gecombineerde RBC-test2, fotohemolyse en hemoglobineoxidatie) het foto- irriterend vermogen voor de mens correct kan worden voorspeld, het ging hierbij om 32 chemische stoffen die systemisch of lokaal werden toegediend. De voorlopige resultaten van de in 1995 afgeronde fase II beperken zich tot de NRU-test, die in alle laboratoria is toegepast. Het RBC-protocol is maar in drie laboratoria gebruikt. Een onafhankelijke biostatisticus heeft een aanvullende statistische evaluatie verricht, waarvan de resultaten in het eerste halfjaar van 1996 beschikbaar zullen komen. Oogirritatie - eindrapport van de EU/HOstudie naar alternatieven voor de Draize-test op oogirritatie Doel van deze studie was te bepalen of negen alternatieve tests, alleen of in combinatie, een vervanging konden bieden voor de Draize-test voor sterk irriterende teststoffen of om het irriterend vermogen van chemische stoffen te beoordelen, al dan niet in relatie tot de chemische klasse en voor het hele meetbare bereik van het irriterend vermogen. Er zijn 60 chemische stoffen onafhankelijk in 37 laboratoria onderzocht. De resultaten zijn vergeleken met de MMAS (modified maximum average score) zoals verkregen met de Draize-test en statistisch geëvalueerd. NRU: Neutral red uptake assay, waarbij celculturen als doelmateriaal worden gebruik en de cellulaire toxiciteit het biologische eindpunt is. RBC: Red blood cell haemolysis test, ter bepaling van de schade aan de celmembranen. 15 Met uitzondering van de voorspelling van het irriterend vermogen van oppervlakteactieve stoffen voldeed geen van de negen tests aan de gestelde doelen. Uit deze studie zijn waardevolle lessen getrokken, waarmee bij de planning van de COLIPA-studie rekening is gehouden. Ook hebben zij de aanzet gegeven tot de ECVAM- workshop over de praktische aspecten van validering en tot de ontwikkeling van de prevalideringsaanpak van ECVAM. De variabiliteit van de in-vivogegevens bleek een ernstige hinderpaal te zijn bij de bepaling van de relevantie en betrouwbaarheid van de in-vivotests. Oogirritatie: validering (COLIPA) De valideringsoperatie omvatte 23 kosmetische ingrediënten (oppervlakteactieve stoffen, alcoholen, conserveermiddelen), waarvan er 20 ook in de bovengenoemde EU/HO-studie voorkomen, en 32 kosmetische formuleringen (in tal van fysisch-chemische vormen). De teststoffen zijn in vivo getest overeenkomstig OESO-richtsnoer 405. Deze studie had als specifiek doel te bepalen of de gegevens die worden verkregen met 10 in de cosmetica-industrie frequent toegepaste in-vitroprotocollen (waarvan er 5 ook in de EU/HO-studie geëvalueerd waren): • • • een acceptabele correlatie vertonen met de MMAS (modified maximum average score); een acceptabele correlatie geven met de individuele beoordelingen en de hersteltijd zoals beschreven in OESO-richtsnoer 405; het irriterend vermogen op konijnenogen op basis van algoritmen voor de alternatieve methode correct voorspellen. Voor het eerst zijn in een valideringsstudie voorspellingsmodellen opgesteld voordat met elke test begonnen werd. Deze definiëren exact de met elke in-vitromethode verkregen biologische eindpunten en de wijze waarop elk biologisch eindpunt in vitro omgezet moet worden in een voorspelling van het oogirritatievermogen. De in deze studie gebruikte voorspellingsmodellen zijn gebaseerd op beschikbare historische gegevens betreffende de ingrediënten en formuleringen die voor de cosmetica-industrie van belang zijn, in het bijzonder voor stoffen met een gering tot matig irriterend vermogen. Een volledige validering was in het programma niet mogelijk in verband met het geringe aantal laboratoria dat aan de speciale proeven van het programma heeft deelgenomen. Geen van de geteste methoden kan vooralsnog de Draize-test op oogirritatie geheel vervangen. De betrouwbaarheid van de voorspellingsmodellen is geëvalueerd door te bepalen of de interlaboratoriumresultaten reproduceerbaar waren en of de gegevens binnen de intervallen van de vooraf opgestelde voorspellingsmodellen lagen. De RBC-test vertoont een goede interlaboratoriumreproduceerbaarheid en voldoet ook aan de betrouwbaarheidscriteria. 16 Drie van de geteste protocollen stemmen redelijk overeen met het bijbehorende voorspellingsmodel (FLT3, RBC, TEA4), maar er is nog verder werk nodig om een aantal technische problemen met de voorspellingsmodellen op te lossen voordat definitieve conclusies over hun prestaties kunnen worden getrokken. Deze valideringsstudie toont aan hoe belangrijk het is over in-vivogegevens van hoge kwaliteit te beschikken. De beschikbare in-vivogegevens zijn adequaat voor de risico-evaluatie. Om echter de in- vivo- en in-vitrogegevens te kunnen vergelijken zouden de twee reeksen gegevens theoretisch een zo gering mogelijke variabiliteit moeten vertonen met het oog op een nauwkeurige statistische evaluatie. Uit de ervaring is gebleken dat dit niet altijd het geval is. Bestudering van de resultaten wijst uit dat sommige voorspellingsmodellen verfijnd en in een volgende studie getest zouden kunnen worden. Huidcorrosie: prevalidering (ECVAM) De drie bestudeerde huidcorrosietests worden geëvalueerd en geoptimaliseerd (TER - transcutane elektrische weerstand van rattehuid, CORROSITEX™, Skin2™ en EPISKIN™) om een formele valideringsstudie voor 1996 te plannen. Huidcompatibiliteit (COLIPA) Huidcompatibiliteit wordt gedefinieerd als het uitblijven van huidirritatie onder normale gebruiksomstandigheden gebruiks- om standi gh eden redelijkerwijs voorspelbare verkeerde en Zeven bedrijven die lid zijn van COLIPA evalueren de huidcompatibiliteit van hun eindprodukten voor de mens onder gecontroleerde omstandigheden, aangezien het irriterend vermogen van de meeste cosmetica zeer gering is. COLIPA heeft richtsnoeren ontwikkeld voor de evaluatie van de compatibiliteit van kosmetische eindprodukten voor de menselijke huid: er moet rekening gehouden worden met ethische vereisten: humane studies moeten in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki (1964, 1989) worden uitgevoerd; een prudente, stapsgewijze benadering van de tests is essentieel; de samenstelling; en de stabiliteit van de geteste produkten moeten vantevoren bekend zijn en de toxiciteitsgegevens van de ingrediënten moeten vantevoren geëvalueerd worden. - - Fluoresceine leakage test, ter bepaling van de aan een celbarrière toegebrachte schade. FLT: TEA: Tissue equivalent assay, bepaalt de tijd die nodig is om de levensvatbaarheid van cellen in gereconstitueerde humane huid tot de helft te reduceren. 17 Richtsnoeren voor de huidcompatibiliteit van kosmetische ingrediënten zijn momenteel in ontwikkeling. Studies met vrijwilligers (ECVAM) Studies met vrijwilligers worden vaak samen met andere alternatieven voor dierproeven vermeld. De ethische, wettelijke, veiligheids-, logistieke en wetenschappelijke problemen van dergelijke studies worden momenteel onderzocht door ECVAM, in samenwerking met de Universiteit van Pavia, de Universiteit van Nottingham en een aantal cosmeticabedrijven. STATISTIEKEN OVER DIERPROEVEN De verzameling van gegevens over het aantal dieren dat voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden wordt gebruikt, in toepassing van de artikelen 13 en 26 van Richtlijn 86/609/EEG, gebeurt niet op jaarbasis. Dit verklaart ten dele de problemen om jaarlijks specifieke gegevens voor kosmetische ingrediënten en produkten te verzamelen. De Commissie heeft er echter herhaaldelijk bij de Lid-Staten op aangedrongen de vereiste statistieken te verschaffen, zoals bij de activiteiten van DG XXIV en DG XI al is vermeld. 1 2 3 4 Acht Lid-Staten hebben verklaard dat op hun grondgebied geen dierproeven met kosmetische eindprodukten zijn verricht (België, Duitsland, Griekenland, Ierland, Italië, Luxemburg, Finland, Zweden). Zes Lid-Staten hebben verklaard dat er op hun grondgebied geen dierproeven kosmetische ingrediënten verricht zijn (Griekenland, Ierland, Luxemburg, Nederland, Finland, Zweden). Slechts drie Lid-Staten (Oostenrijk, Frankrijk, Verenigd Koninkrijk) hebben gegevens verstrekt over het aantal gebruikte dieren, waarbij echter soms werd aangegeven dat deze cijfers zich niet leenden voor interpretatie en dat er onzekerheid heerste over de juistheid ervan. Daarom kunnen in dit verslag geen vergelijkende tabellen met cijfermateriaal gegeven worden, aangezien dat een vertekend beeld van de werkelijkheid zou geven. Bij de verklaringen dat geen dierproeven zijn verricht, moet verder worden aangetekend dat sommige Lid-Staten die zelf geen ingrediënten produceren, natuurlijk ingrediënten kunnen gebruiken die in andere Lid-Staten of in derde landen getest zijn en dat bepaalde ingrediënten die voor cosmetica gebruikt worden voor andere doeleinden getest kunnen zijn. De Commissie betreurt ten zeerste dat zij thans niet over nauwkeuriger gegevens beschikt, maar voor de verzameling van deze gegevens is zij nu eenmaal afhankelijk van de Lid- Staten. 18 CONCLUSIES De vooruitgang die in 1995 met alternatieve testmethoden en de validering daarvan is geboekt, kan als volgt worden samengevat: 1 2 3 4 5 6 7 8 Het verslag over fase II van de internationale valideringsstudie van EU en COLIPA betreffende in-vitrotests op fototoxiciteit (foto-irriterend vermogen) zal in 1996 beschikbaar komen, maar nu al is duidelijk dat de validering van de NRU-celcultuurtest bijzonder succesvol is geweest. Degenen die bij deze studie betrokken waren, hebben er alle vertrouwen in dat binnen twee jaar een aanvaardbaar OESO-richtsnoer kan worden opgesteld, namelijk als het eindverslag van de studie gepubliceerd is en een aantal kleinere verfijningen in de protocollen is aangebracht. De door de Europese cosmetica-industrie opgebouwde ervaring op het kritische gebied van huidabsorptie heeft geleid tot een voorstel voor een OESO-richtsnoer voor een in-vitrotest. ECVAM en COLIPA werken samen met de OESO en anderen om de goedkeuring van een richtsnoer voor een in-vitrotest door de OESO-lidstaten te vergemakkelijken. De resultaten van de internationale EU/HO-valideringsstudie betreffende alternatieven voor de Draize-test op oogirritatie zijn teleurstellend aangezien geen van de tests aan de doelstellingen van de studie beantwoordde. Met deze studie is echter veel nuttige ervaring verworven, waardoor de kwaliteit van toekomstige valideringsstudies aanmerkelijk zal verbeteren. Bij de eerste fase van de evaluatie door COLIPA van alternatieven voor de Draize-test op oogirritatie, waarbij minder stoffen zijn onderzocht dan in de EU/HO-studie, waren de resultaten veelbelovender; hieruit bleek dat het nuttig is om in testprotocollen voorspellingsmodellen op te nemen. Naar aanleiding van een COLIPA-studie zijn aanbevelingen opgesteld voor de te hanteren criteria bij de opstelling van testprotocollen voor de fotomutageniteit. Dank zij een ander initiatief van COLIPA zijn testrichtsnoeren opgesteld betreffende de huidcompatibiliteit van kosmetische produkten en ingrediënten daarvan voor de mens. Het inzetten van vrijwilligers ter vervanging van dierproeven verdient nadere beschouwing, waarbij echter wel moet worden benadrukt dat dergelijke studies alleen mogen worden uitgevoerd nadat uit eerdere in-vivo- en/of in-vitrostudies gebleken is dat de mensen niet aan ernstige risico's worden blootgesteld. Validering blijkt nog moeilijker, tijdrovender en kostbaarder te zijn dan was verwacht. Ook zijn er nog steeds discussies gaande over wat validering eigenlijk inhoudt en hoe de relevantie en betrouwbaarheid van alternatieve methoden het best kunnen worden bepaald. ECVAM vormt de spil van deze discussies, waaruit op een aantal gebieden bijdragen van groot belang zijn voortgekomen. 19 9 10 1 2 3 4 5 6 7 De prevalideringsopzet van ECVAM, die momenteel internationaal geëvalueerd wordt, zal er waarschijnlijk toe leiden dat valideringsstudies vaker succesvol zijn en minder tijd en kosten vergen. Binnen Europa en ook met de VS en Japan vinden er internationale discussies plaats over de harmonisatie van criteria voor de validering en erkenning van methoden ter vervanging van dierproeven. PERSPECTIEVEN Nu de aan het valideringsproces gestelde verwachtingen realistischer geworden zijn en de internationale discussies over criteria voor de validering en erkenning van methoden ter vervanging van dierproeven succes geboekt hebben, mag verwacht worden dat er in de toekomst een flinke vooruitgang zal worden geboekt. Na afronding van een verdere, kleine studie met chemische stoffen die voor het WCC van bijzonder belang zijn, kan worden verwacht dat er een ontwerp voor een wettelijk richtsnoer voor fototoxiciteitstests in vitro opgesteld en ter goedkeuring aan de bevoegde autoriteiten voorgelegd zal worden. Gehoopt wordt dat een nieuw richtsnoer voor in-vitrotests op huidabsorptie binnenkort door de EU-Lid-Staten en de OESO-lidstaten zal worden aanvaard. Verwacht kan worden dat sneller voortgang zal worden gemaakt ten aanzien van de ontwikkeling van gestandaardiseerde, adequate in-vitromethoden voor het opsporen van een sensibiliserende werking. Het is essentieel dat een heroverweging plaatsvindt van de verwachtingen die aan tests op oogirritatie (in vivo en in vitro) worden gesteld. Ondertussen zou een flexibeler testaanpak kunnen worden aangemoedigd, bij voorbeeld door te aanvaarden dat de toxiciteit van nieuwe produkten en ingrediënten wordt geëvalueerd door vergelijking met de gegevens van geschikte referentiestoffen. Er zou meer gebruik gemaakt moeten worden van het gegeven dat de oogtolerantie en huidtolerantie van kosmetische eindprodukten in vitro geëvalueerd kunnen worden, mits aan één essentiële voorwaarde is voldaan, namelijk dat de toxiciteitsgegevens en de fysisch-chemische eigenschappen van de ingrediënten vooraf bekend zijn. Bovendien kan de huidcompatibiliteit van kosmetische eindprodukten worden geëvalueerd met behulp van zorgvuldig gecontroleerde klinische studies. De ECVAM-valideringsstudie betreffende tests op huidcorrosie zal waarschijnlijk positief uitvallen, en de resultaten daarvan zullen bij voorbeeld kunnen worden gebruikt om een deel van de informatie te verkrijgen die onmisbaar is voordat studies met vrijwilligers toelaatbaar geacht kunnen worden. 20 8 Er zal meer nadruk gelegd worden op een geïntegreerd gebruik van verschillende benaderingen (b. v. computervoorspellingen, in-vitrotests) en op hiërarchische teststrategieën om zo het gebruik van proefdieren te verminderen, verfijnen en vervangen. De zesde wijziging van Richtlijn 76/768/EEG biedt een unieke gelegenheid om flinke vooruitgang te boeken met de vervanging van dierproeven ten behoeve van cosmetica. Er wordt nu al vooruitgang geboekt, maar wil dat doorgaan dan moeten alle betrokken partijen, dat wil zeggen de Commissie en haar raadgevende comités, de Lid-Staten, de cosmetica-industrie en de regelgevende autoriteiten, nauw contact met elkaar blijven houden en doeltreffend samenwerken. 21 ISSN 0254-1513 COM(96) 365 def. DOCUMENTEN NL 10 15 05 03 Catalogusnummer : CB-CO-96-366-NL-C ISBN 92-78-07196-X Bureau voor officiële publikaties der Europese Gemeenschappen L-2985 Luxemburg zx


title: Komisjoni määrus (EÜ) nr 1523/96, 24. juuli 1996, millega muudetakse määrust (EMÜ) nr 1617/93 asutamislepingu artikli 85 lõike 3 kohaldamise kohta teatavat liiki kokkulepete, otsuste ja kooskõlastatud tegevuse suhtes, mis käsitlevad sõiduplaanide ühist planeerimist ja kooskõlastamist, ühist tegutsemist, regulaarlennuliinide reisijate- ja lastiveotariifidega seotud konsultatsioone ning teenindusaegade jaotamist lennujaamades

eurovoc_concepts:
air freight rate
air transport
competition
inter-company agreement
intra-EU transport
transport planning

formats: html pdf print

text: 07/2. kd ET Euroopa Liidu Teataja 353 31996R1523 31. 7. 1996 EUROOPA ÜHENDUSTE TEATAJA L 190/11 KOMISJONI MÄÄRUS (EÜ) nr 1523/96, 24. juuli 1996, millega muudetakse määrust (EMÜ) nr 1617/93 asutamislepingu artikli 85 lõike 3 kohaldamise liiki kokkulepete, otsuste ja kooskõlastatud tegevuse suhtes, mis käsitlevad kohta teatavat regulaarlennuliinide sõiduplaanide ühist planeerimist jaotamist reisijate- ja kooskõlastamist, ühist seotud lastiveotariifidega teenindusaegade konsultatsioone tegutsemist, ning ja EUROOPA ÜHENDUSTE KOMISJON, (3) lennujaamades võttes arvesse Euroopa Ühenduse asutamislepingut, võttes arvesse nõukogu 14. detsembri 1987. aasta määrust (EMÜ) nr 3976/87 asutamislepingu artikli 85 lõike 3 kohalda- mise kohta teatavat liiki kokkulepete ja kooskõlastatud tegevuse suhtes õhutranspordi sektoris (1) (viimati muudetud Austria, Soome ja Rootsi ühinemisaktiga), eriti selle artiklit 3, olles konsulteerinud nõuandekomiteega, kes tegeleb õhutrans- pordi alal konkurentsi piirava tegevuse ja turgu valitseva sei- sundi küsimustega, Esimese aspekti kohta tuleb märkida, et pärast määruse (EMÜ) nr 3976/87 vastuvõtmist on lennuettevõtjatel olnud aega kaheksa aastat, et kohaneda konkurentsi tihe- juuli 1992. dama keskkonnaga. Vastavalt nõukogu 23. aasta määrusele (EMÜ) nr 2408/92 ühenduse lennuette- võtjate juurdepääsu kohta ühendusesisestele lennuliini- dele (4) (viimati muudetud Austria, Soome ja Rootsi ühinemisaktiga) tuleb turulepääs täielikult liberaliseerida alates 1. aprillist 1997. (4) Kõnealune tähtaeg on piisav uute turutingimustega kohanemiseks ning selle pikendamine ei ole põhjenda- tud. olles avaldanud käesoleva määruse eelnõu (2) (5) Lennuettevõtjate ühise tegutsemise puhul arvesse järgmisi asjaolusid: tuleb võtta ning arvestades, et: (1) Komisjoni määrus (EMÜ) nr 1617/93, (3) mida on muu- detud Austria, Soome ja Rootsi ühinemisaktiga, teatab, et asutamislepingu artikli 85 lõiget 3 kohaldatakse õhu- transpordisektoris tegutsevate ettevõtjate vahel sõlmitud kokkulepete, kõnealuste ettevõtjate ühenduste otsuste ning nende ettevõtjate vahelise kooskõlastatud tegevuse suhtes, kelle eesmärk muu hulgas on pidada konsultat- sioone reisijate ja pagasiveo- ning lastitariifide kohta ühenduse lennujaamade vahelistel regulaarlendudel. (2) Erandi andmist lastiveotariife käsitlevatele konsultatsioo- nidele käsitleva määruse vastuvõtmist põhjendavad kaks järgmist olulist aspekti: — vajadus anda lennuettevõtjatele aega konkurentsiga kohaneda, — vajadus kiita üldjoontes heaks lennuettevõtjate ühis- tegevuse tingimused, millest saavad kasu nii lennuet- tevõtjad kui ka õhuveoteenuste kasutajad. (1) EÜT L 374, 31. 12. 1987, lk 9. (2) EÜT C 322, 2. 12. 1995, lk 15. (3) EÜT L 155, 26. 6. 1993, lk 18. — lennuettevõtjate ja Rahvusvahelise Lennutranspordi Assotsiatsiooni esitatud teabe ning dokumentide kohaselt on tariifikonsultatsioonide tulemusena keh- testatud hinnad kuni 70 % turuhindadest kõrgemad. See tingib eelkõige asjaolu, et lennuettevõtjate inter- line-lepingute kohaldamisalasse kuuluvad kaubasaa- detised lähetatakse selliste tariifide alusel, mille suh- tes kaubasaatjad ja lennuettevõtjad või nende esinda- jad on omavahel kokku leppinud ning millel ei ole tariifikonsultatsioonidel kehtestatud mingit tariifidega. Seetõttu on kindlaks tehtud, et mõnel juhul toimib interline-süsteem selliste tariifide alusel, mis on konsultatsioonide käigus kehtestatud tariifi- dest üle 50 % madalamad, seost — samuti on kindlaks tehtud, et tariifikonsultatsiooni- del mitteosalevad lennuettevõtjad veavad kaupa len- nuettevõtjate interline-lepingu kohaselt, — lennuettevõtjate esitatud teabe kohaselt langes inter- line-lepingutega ühendusesiseste kaubasaadetiste osa- kaal 30 %lt 1991. aastal 11 %le 1994. aasta lõpus. Mõne lennuettevõtja puhul on vastav näitaja alla 2 %, (4) EÜT L 240, 24. 8. 1992, lk 8. 354 ET Euroopa Liidu Teataja 07/2. kd — mõnel juhul kohaldatakse konsultatsioonide käigus kehtestatud väga kõrgeid tariife kaubasaatjate suhtes ka interline-lepingu puudumise korral, — mõned lennuettevõtjad on tariifikonsultatsioonide käigus püüdnud ümber kujundada tariifide kehtesta- mise süsteemi ning võtta kasutusele madalamaid tariife, kuid sellised püüdlused ei ole õnnestunud. tähtsust enam olulist Kõnealuseid aspekte silmas pidades ei ole tariifikonsul- interline-süsteemi tatsioonidel üldiste eelduste ja tingimuste aktsepteerimisel. Nimetatud konsultatsioonide tulemuseks on ka lennuteenuse kasu- taja kulul kehtestatud kõrged tariifid, mis lennuettevõt- jate ühistegevuse toimimise seisukohalt ei ole enam olu- lised, arvestades asjaomaste lepingute vähesust ning asjaolu, et peamiselt on need kahepoolsed. Seepärast tuleb määruse (EMÜ) nr 1617/93 reguleerimis- alast jätta välja lastiveotariife käsitlevad konsultatsioonid. Kõnesolevate kokkulepete ja kooskõlastatud tegevuse muutmiseks tuleb anda aega, (6) (7) (8) ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA MÄÄRUSE: Artikkel 1 A. Määrust (EMÜ) nr 1617/93 muudetakse järgmiselt: b) lõiget 1 muudetakse järgmiselt: i) sissejuhatav lause asendatakse järgmisega: “Reisijateveotariife konsultatsioonide käsitlevate suhtes antakse erand ainult juhul, kui on täidetud järgmised tingimused:”; ii) punkt a asendatakse järgmisega: “a) osalejad arutavad ainult neid piletihindu, mida õhutranspordi kasutajad tasuvad otse osalevale lennuettevõtjale või tema volitatud esindajale reisijate veo eest regulaarlennul, ning hindade ja tariifidega seotud tingimusi. Konsultatsioonid ei hõlma kõnealuste tariifide aluseks olevate õhuveoteenuste mahtu;” iii) punkt c asendatakse järgmisega: “c) osalevad lennuettevõtjad kohaldavad konsultat- sioonide käigus arutuse all olevaid reisijateveo- tariife, diskrimineerimata reisijaid nende koda- kondsuse või ühenduses oleva elukoha alusel;” iv) punkt e asendatakse järgmisega: “e) konsultatsioonid ei ole osalejate suhtes siduvad, seega jääb pärast kõnealuseid konsultatsioone osalejatele õigus toimida iseseisvalt reisijateveo- tariifide suhtes;”. 1. Artikli 1 kolmas alapunkt asendatakse järgmisega: Artikkel 2 “— konsultatsioonid reisijate- ja pagasiveotariifide kohta ühenduse lennujaamade vahelistel regulaarlendudel. ” Olemasolevaid kokkuleppeid ja kooskõlastatud tegevust võib muuta 30. juunini 1997, et need oleksid vastavuses käesoleva määrusega. 2. Artiklit 4 muudetakse järgmiselt: a) pealkiri asendatakse järgmisega: Artikkel 3 “Reisijateveotariife käsitlevate konsultatsioonide erisät- ted”; Käesolev määrus jõustub 20. päeval pärast selle avaldamist Euroopa Ühenduste Teatajas. Käesolev määrus on tervikuna siduv ja vahetult kohaldatav kõikides liikmesriikides. Brüssel, 24. juuli 1996 Komisjoni nimel komisjoni liige Karel VAN MIERT


title: VERORDNUNG (EG) Nr. 1448/96 DER KOMMISSION vom 24. Juli 1996 über die Festsetzung des Umfangs, in dem die im Juli 1996 gestellten Anträge auf Einfuhrlizenzen für bestimmte Produkte des Sektors Eier und Geflügelfleisch entsprechend den Verordnungen (EG) Nr. 1474/95 und (EG) Nr. 1251/96 genehmigt werden können

eurovoc_concepts:
animal protein
egg
import licence
poultrymeat
tariff quota


title: Kommissionens forordning (EF) nr. 1523/96 af 24. juli 1996 om ændring af forordning (EØF) nr. 1617/93 om anvendelse af traktatens artikel 85, stk. 3, på visse kategorier af aftaler, vedtagelser og samordnet praksis vedrørende fælles udarbejdelse og samordning af fartplaner, fælles drift, konsultationer om passager- og fragttakster inden for ruteflyvning samt tildeling af ankomst- og afgangstidspunkter i lufthavne (slots)

formats: html pdfa1b print