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animal disease
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text: COMMISSIE VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN JL "it. ». tr » Brussel, 24. 07. 1996 COM(96) 393 def. 96/0197 (CNS) Voorstel voor een RICHTLIJN VAN DE RAAD houdende wijziging van Richtlijn 92/118/EEG van de Raad van 17 december 1992 tot vaststelling van de veterinairrechtelijke en de gezondheidsvoorschriften voor het handelsverkeer en de invoer in de Gemeenschap van produkten waarvoor ten aanzien van deze voorschriften geen specifieke communautaire regelgeving geldt als beftöeld in bijlage A, hoofdstuk I, van Richtlijn 89/662/EEG, en, wat ziekteverwekkers betreft, van Richtlijn 90/425/EEG (door de Commissie ingediend) TOELICHTING De Raad heeft op 17 december 1992 Richtlijn 92/118/EEG(1) tot vaststelling van de veterinairrechtelijke en de gezondheidsvoorschriften voor het handelsverkeer en de invoer in de Gemeenschap van produkten waarvoor ten aanzien van deze voorschriften geen specifieke communautaire regelgeving geldt als bedoeld in bijlage A, hoofdstuk I, van Richtlijn 89/662/EEG, en, wat ziekteverwekkers betreft, van Richtlijn 90/425/EEG, laatstelijk gewijzigd bij Beschikking 95/103/EG(2), aangenomen. Krachtens Richtlijn 92/118/EEG moeten voor de invoer van de produkten waarop de richtlijn betrekking heeft, lijsten van inrichtingen in derde landen worden opgesteld. Uit de ervaring inzake de bescherming van de volks- en de diergezondheid is gebleken dat dergelijke lijsten niet zinvol zijn voor bepaalde produkten zoals huiden van hoefdieren, beenderen en niet voor menselijke of dierlijke voeding bestemde produkten daarvan, produkten van de bijenteelt, jachttrofeeën, mest, wol en veren, en honig. Om een en ander te vereenvoudigen, dient de verplichting tot het opstellen van die lijsten te worden geschrapt. Voor bepaalde andere produkten wordt voorgesteld om, wanneer alle produktie-inrichtingen in een derde land aan de communautaire voorwaarden voldoen, eveneens af te wijken van de verplichting om een lijst van inrichtingen op te stellen. Verder wordt voorgesteld om de Commissie te belasten met de opstelling (na advies van het Permanent Veterinair Comité) van gezondheidsvoorschriften voor vlees van soorten waarvoor geen specifieke voorschriften gelden, en met name voor vlees van reptielen. De voorgenomen actie behoort tot de exclusieve bevoegdheid van de Gemeenschap. Zij past in het kader van de aanpassing van bestaande regelingen en heeft ten doel een aantal bepalingen inzake de invoer te vereenvoudigen. Verwacht wordt dat de omzetting van deze richtlijn geen bijzondere problemen zal opleveren voor de Lid-Staten. Dit voorstel voor een richtlijn heeft geen gevolgen voor de communautaire begroting. (1) PB nr. L 62 van 15. 3. 1993, blz. 49. (2) PB nr. L 24 van 31. 1. 1996, blz. 28. Voorstel voor een RICHTLIJN VAN DE RAAD houdende wijziging van Richtlijn 92/118/EEG van de Raad van 17 december 1992 tot vaststelling van de veterinairrechtelijke en de gezondheidsvoorschriften voor het handelsverkeer en de invoer in de Gemeenschap van produkten waarvoor ten aanzien van deze voorschriften geen specifieke communautaire regelgeving geldt als bedoeld in bijlage A, hoofdstuk I, van Richtlijn 89/662/EEG, en, wat ziekteverwekkers betreft, van Richtlijn 90/425/EEG DE RAAD VAN DE EUROPESE GEMEENSCHAPPEN, Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap, en met name op artikel 43, Gezien het voorstel van de Commissie, Gezien het advies van het Europees Parlement, Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité, Overwegende dat Richtlijn 92/118/EEG van de Raad van 17 december 1992 tot vaststelling van de veterinairrechtelijke en de gezondheidsvoorschriften voor het handelsverkeer en de invoer in de Gemeenschap van produkten waarvoor ten aanzien van deze voorschriften geen specifieke communautaire regelgeving geldt als bedoeld in bijlage A, hoofdstuk I, van Richtlijn 89/662/EEG, en, wat ziekteverwekkers betreft, van Richtlijn 90/425/EEG(1), laatstelijk gewijzigd bij Beschikking 96/103/EG(2) van de Commissie, voorziet in de opstelling van communautaire lijsten van inrichtingen ten aanzien waarvan de bevoegde autoriteit van het derde land heeft gegarandeerd dat zij aan de communautaire voorschriften voldoen; (1) PB nr. L 62 van 15. 3. 1993, blz. 49. (2) PB nr. L 24 van 31. 1. 1996, blz. 28. 4«L Overwegende dat, aangezien de produktievoorwaarden weinig specifiek zijn en geen gevolgen hebben voorde volks- en de diergezondheid, de opstelling van dergelijke lijsten niet zinvol is voor huiden van hoefdieren, beenderen, hoornen, hoeven en produkten uit hoeven, produkten van de bijenteelt, jachttrofeeën, mest, wol, haar, haar van varkens en veren, als bedoeld in bijlage I, hoofdstuk 3, hoofdstuk 5 punt B, hoofdstuk 12, hoofdstuk 13, hoofdstuk 14, respectievelijk hoofdstuk 15, alsmede voor honig; dat het voldoende lijkt zich ervan te vergewissen dat de inrichtingen door de bevoegde autoriteit van het derde land zijn geregistreerd; Overwegende dat, voor de andere produkten die onder Richtlijn 92/118/EEG vallen, moet worden voorzien in dezelfde regeling inzake registratie van inrichtingen in die derde landen waar alle produktie-inrichtingen aan de communautaire voorwaarden voldoen; Overwegende dat, in verband met de consumptie van vlees van reptielen en van soorten waarvoor geen specifieke voorschriften gelden, alsmede van produkten daarvan, moet worden voorzien in de vaststelling van gezondheidsvoorschriften voor de produktie, het in de handel brengen en de invoer van deze produkten van dierlijke oorsprong, HEEFT DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD: Richtlijn 92/118/EEG wordt als volgt gewijzigd: Artikel 1 1. In artikel 10, lid 2, wordt het bepaalde onder b) vervangen door: "b) - zij moeten, wanneer het gaat om produkten als bedoeld in bijlage I, hoofdstuk 3, hoofdstuk 5, punt B, en de hoofdstukken 12, 13,14 en 15 en om honig, afkomstig zijn uit een inrichting die geregistreerd is door de bevoegde autoriteit van het derde land; - zij moeten, wanneer het gaat om andere dan in het eerste streepje bedoelde produkten, afkomstig zijn uit een inrichting die voorkomt op een volgens de procedure van artikel 18 vast te stellen communautaire lijst. Deze voorwaarde is evenwel niet van toepassing voor produkten uit derde landen die voorkomen op een volgens de procedure van artikel 18 vast te stellen lijst. Een derde land mag slechts in de lijst voor een bepaald produkt worden opgenomen, als alle inrichtingen in dat derde land aan de in de communautaire wetgeving vastgestelde eisen ten aanzien van het betrokken produkt voldoen en geregistreerd zijn door de bevoegde autoriteiten van het derde land. " 2. In artikel 10, lid 3, wordt het bepaalde onder b) geschrapt. 3. In bijlage II, hoofdstuk 2, worden in de inleidende zin de woorden "vóór 1 januari 1994" geschrapt. 4. In bijlage II, hoofdstuk 2, wordt het volgende streepje toegevoegd: "- de produktie, het in de handel brengen en de invoer van vlees van soorten waarvoor geen specifieke voorschriften gelden, met name vlees van reptielen en voor menselijke consumptie bestemde produkten daarvan. " Artikel 2 1. De Lid-Staten doen de nodige wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen in werking treden om vóór 1 juli 1996 aan deze richtlijn te voldoen. Zij stellen de Commissie daarvan onverwijld in kennis. Wanneer de Lid-Staten deze bepalingen aannemen, wordt in die bepalingen naar de onderhavige richtlijn verwezen of wordt hiernaar verwezen bij hun officiële bekendmaking. De regels voor deze verwijzing worden vastgesteld door de Lid-Staten. 2. De Lid-Staten delen de Commissie de tekst van de belangrijkste bepalingen van intern recht mede die zij op het onder deze richtlijn vallende gebied vaststellen. Deze richtlijn treedt in werking op de dag van haar bekendmaking in het Publikatieblad van de Europese Gemeenschappen. Artikel 3 Deze richtlijn is gericht tot de Lid-Staten. Artikel 4 Gedaan te Brussel, Voor de Raad ISSN 0254-1513 COM(96) 393 def. DOCUMENTEN NL 05 03 Catalogusnummer : CB-CO-96-388-NL-C ISBN 92-78-07438-1 Bureau voor officiële pubUkaties der Europese Gemeenschappen L-2985 Luxemburg


title: DICTAMEN DE LA COMISION relativo a las enmiendas propuestas por el Parlamento europeo a la posición común del Consejo referente a la propuesta de DIRECTIVA DEL CONSEJO relativa a la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes carcinógenos en el trabajo

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carcinogenic substance
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occupational health
occupational safety

text: COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS Bruselas, 24. 07. 1996 COM(96) 414 final 95/0229 (SYN) DICTAMEN DE LA COMISIÓN relativo a las enmiendas propuestas por el Parlamento europeo a la posición común del Consejo referente a la propuesta de DIRECTIVA DEL CONSEJO relativa a la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes carcinógenos en el trabajo (presentado por la Comisión con arreglo a la letra d) del artículo 189 C del Tratado CE) M EXPOSICIÓN DE MOTIVOS La Comisión presentó al Consejo la propuesta inicial de esta modificación de directiva el 14 de septiembre de 19951. Sus principales objetivos consisten en la supresión de la exclusión existente en la Directiva 90/394/CEE de toda una serie de preparados que contienen agentes carcinógenos, así como en la fijación de un valor límite de exposición profesional al benceno, agente carcinógeno bien conocido. El Parlamento Europeo y el Comité Económico y Social emitieron sus respectivos dictámenes los días 20 de junio de 19962 y 31 de enero de 19963. En la elaboración de esta propuesta modificada la Comisión ha tenido ampliamente en cuenta las enmiendas del Parlamento Europeo y las sugerencias formuladas por el Comité Económico y Social, en particular: a) b) c) d) la importancia del seguimiento biológico en el marco de lá vigilancia de la salud de los trabajadores expuestos la necesidad de mantener una coherencia con otros actos comunitarios relacionados con esta materia la oportunidad de disponer de un método uniforme de medición de las concentraciones de benceno en el aire y de análisis la oportunidad de incluir entre las excepciones temporales previstas para el valor límite del benceno aquella que se refiere a la síntesis primaria en la producción de materias para perfumería. La Comisión presenta esta modificación en virtud del apartado 2 del artículo 189 A del Tratado. 1 3 DOC 317, 28. 11. 1995, p. 16. DO DOC 97, 1. 4. 1996, p. 25. A Propuesta modifícada de Directiva del Consejo por la que se modifíca por primera vez la Directiva 90/394/CEE relativa a la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes carcinógenos durante el trabajo (Texto pertinente a los fines del EEE) PROPUESTA DE LA COMISIÓN PROPUESTA MODIFICADA DE LA COMISIÓN EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA, EL CONSEJO DE LA UNIÓN EUROPEA, Visto el Tratado constitutivo de la Unión Europea y, en particular, su artículo 118 A, Vista la Directiva 90/394/CEE del Consejo, de 28 de junio de 1990, relativa a la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes carcinógenos durante el trabajoO, y en particular, su artículo 16, la propuesta de la Comisión2, Vista elaborada previa consulta al Comité consultivo para la seguridad, la higiene y la protección de la salud en el lugar de trabajo, cooperación En Europeo(3), con el Parlamento Visto el dictamen del Comité Económico y Social(4), directivas, Considerando que en el artículo 118 A del se estipula que el Consejo Tratado las adoptará, mediante disposiciones mínimas para promover la mejora, en particular, del medio de trabajo, para garantizar un mejor nivel de protección de la salud y la seguridad de los trabajadores; Considerando que, según los términos de dicho artículo, tales directivas evitarán establecer trabas de carácter administrativo, financiero y jurídico que obstaculicen la creación y el desarrollo de pequeñas y medianas empresas; Considerando que la comunicación de la Comisión sobre un programa comunitario de seguridad, higiene y salud en el trabajo (1996-2000)(5) prevé, en particular, la continuación de trabajos para el los establecimiento de los valores límite de exposición en el lugar de trabajo; administrativas Considerando que la Directiva 91/325/CEE de la Comisión^), de 1 de marzo de 1991, por la que se adapta, por duodécima vez, al progreso técnico la Directiva 67/548/CEE del Consejo(7), relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y de clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas, incluye en el Anexo m nuevas frases de riesgo para indicar los peligros de efectos graves para la salud en las caso de exposición prolongada a sustancias o el riesgo de cáncer producido por inhalación; en materia contra Considerando que los trabajadores deben estar protegidos en todas las situaciones de los preparados que trabajo contengan uno o más agentes carcinógenos, así compuestos carcinógenos que se originen durante el trabajo; contra como los Considerando que los trabajadores deben estar protegidos en todas las situaciones de los preparados que trabajo contengan uno o más agentes carcinógenos; contra Considerando que para algunos agentes es necesario tener en cuenta todas las vías de absorción, la posibilidad de penetración a través de la piel, a fin de asegurar el mejor nivel de protección posible; incluida Considerando que la redacción del punto 2 del Anexo I de la Directiva 90/394/CEE, relativo a los hidrocarburos aromáticos policíclicos, ha planteado problemas de interpretación en muchos Estados miembros, por lo que se hace necesaria una formulación más precisa; Considerando que el artículo 16 de la mencionada Directiva 90/394/CEE del Consejo prevé el establecimiento de valores límite de exposición sobre la base de la información disponible, incluidos los datos científicos y técnicos, respecto de todos aquellos agentes carcinógenos para los que esto sea posible; Considerando que los valores límite de deben profesionales exposición considerarse componente como un importante de las medidas generales para la protección de los trabajadores; que dichos valores límite deben revisarse cada vez que resulte necesario a la luz de los datos científicos más recientes; de un que, número trabajo; gran Considerando que el benceno es un carcinógeno que está presente en muchas por situaciones consiguiente, de trabajadores están expuestos a un posible riesgo para la salud; que, si bien los científicos actuales no conocimientos permiten establecer un valor límite por debajo del cual los riesgos para la salud la dejan de existir, exposición al benceno sí reducirá tales riesgos; la reducción de de un que, número trabajo; gran Considerando que el benceno es un carcinógeno que está presente en muchas por situaciones consiguiente, de trabajadores están expuestos a un posible riesgo para la salud; que, si bien los actuales conocimientos clasifican al benceno entre las sustancias para las cuales no se puede establecer un valor límite por debajo del cual los riesgos para la salud dejan de existir, la reducción de la exposición al benceno sí reducirá tales riesgos; científicos importante Considerando que es fijar valores límite biológicos para los agentes carcinógenos con el fin de evaluar el nivel de absorción por otros canales distintos de la respiración; que, puesto que el control biológico es un procedimiento importante para evaluar la exposición al benceno, la Comisión debería proponer sin demora un valor límite biológico para el benceno; la salud y la seguridad de Considerando que el respeto de los requisitos mínimos relativos a la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con los agentes carcinógenos tiene por objetivo no sólo asegurar la protección de la salud y la seguridad de cada trabajador, sino ofrecer también un nivel de protección mínima para todos los trabajadores de la Comunidad, con lo que se evita cualquier distorsión la el en competitividad; ámbito de la salud y la seguridad de la protección de Considerando que el respeto de los requisitos mínimos relativos a la protección de los trabajadores contra ios riesgos relacionados con los agentes carcinógenos asegura no la sólo seguridad de cada trabajador, sino que también ofrece un nivel de protección mínima para todos los trabajadores de la Comunidad, con lo que se evita cualquier distorsión la el en competitividad; la salud y ámbito de las Considerando que el conjunto de la tienen por objeto Directivas que protección de la salud de los trabajadores en el medio de trabajo y las que tienen por objetivo la preservación de la salud de los ciudadanos y del medido ambiente en so conjunto deben reflejar una misma visión global de la evolución socioeconómica en la Comunidad Europea y que, por consiguiente, las medidas adoptadas con relación al benceno en el marco de la presente Directiva deberán ser coherentes con los objetivos y las disposiciones de la Directiva 94/63/CE(8) sobre el control de orgánicos emisiones volátiles (COV) (y, por consiguiente, de las emisiones de benceno) resultantes del almacenamiento y distribución de gasolina desde las terminales a las estaciones de servicio; compuestos de Considerando que hay que tomar medidas para garantizar la protección de la salud y la seguridad de los trabajadores afectados, en el caso de excepciones autorizadas para actividades específicas o para ciertos sectores de actividad en los que puede ser difícil la aplicación de ios valores límite propuestos para el benceno en los plazos propuestos; todas Considerando que en casi las pequeñas y medianas empresas, en las que la utilización principal del benceno suele ser como disolvente, las disposiciones relativas a una menor exposición no serán exigibles por existir ya en casi todos los Estados miembros disposiciones legales para restringir o prohibir su empleo; Considerando que hay que establecer para el conjunto de la Comunidad un nivel uniforme de protección contra los riesgos relacionados con los agentes carcinógenos, y considerando que el nivel de protección debe fijarse no por medio de requisitos preceptivos detallados sino mediante un marco de principios generales que permita a los los Estados miembros aplicar requisitos mínimos de manera uniforme; Considerando que la presente modificación la constituye un aspecto práctico de consecución de la dimensión social del mercado interior; Considerando que, en virtud de la Decisión 74/325/CEE(9), cuya última modificación la constituye el Acta de adhesión de 1985, la consultar al Comité Comisión debe consultivo para la seguridad, la higiene y la protección de la salud en el lugar de trabajo con el fin de elaborar propuestas en este ámbito, HA ADOPTADO LA PRESENTE DERECTIVA: Artículo 1 Artículo 1 La Directiva modificada como sigue: 90/394/CEE quedará 1. El artículo 2 se sustituirá por el texto siguiente: "A efectos de la presente Directiva: (a) se entiende por "agente carcinógeno": i) una sustancia que cumpla los requisitos para su clasificación como agente carcinógeno de categoría 1 ó 2 con arreglo a los criterios del Anexo VI de la Directiva 67/548/CEE(7). inciso i), cuando ii) un preparado compuesto por una o más de las sustancias mencionadas la en el concentración de una o más de las sustancias individuales cumpla los requisitos que, en materia de límites de concentración para la clasificación de un preparado como agente carcinógeno de la categoría 1 o 2, establece: - el Anexo I de la Directiva 67/548/CEE o - el Anexo I de la Directiva 88/379/CEE(10), la cuando sustancia o sustancias no figuren en el Anexo I de la Directiva o figuren en éste sin límites de concentración; 67/548/CEE, iii) una sustancia, preparado o proceso mencionado en el Anexo I así como una sustancia o preparado liberados por un proceso mencionado en el Anexo I. (b) se entiende por "valor límite", salvo que se especifique lo contrario, el límite de concentración de un "agente carcinógeno" en el aire dentro de la zona en la que respira el trabajador. " (b) se entiende por "valor límite", salvo que se especifique lo contrario, el límite de concentración de un "agente carcinógeno" dentro de la zona en la que respira el trabajador en relación con un periodo de referencia adecuado. La zona de respiración es el espacio en el que se halla el aire que el trabajador respira. Se prohibe la superación de este valor. (c) se entiende por "valor límite biológico" el límite de concentración del agente en cuestión, su metabolito o un indicador de efectos en el medio biológico adecuado. Se prohibe la superación de este valor. 2. El apartado 3 del artículo 3 se sustituirá por el texto siguiente: "3. Además, cuando se evalúe el riesgo, habrá que tener en cuenta todas las demás vías de exposición, como la absorción en la piel o a través de ella" En el artículo 16 se siguiente apartado: insertará el "3. En el caso de las excepciones previstas en el Anexo III, los Estados miembros tendrán la obligación de los empresarios asegurarse de que observan las los procedimientos y las medidas con el fin de tomar precauciones adecuadas para proteger la salud y los trabajadores afectados". seguridad de la El punto 2 del Anexo I se sustituirá por el texto siguiente: "2) Trabajos que supongan exposición a hidrocarburos aromáticos policíclicos presentes en el hollín, el alquitrán o la brea de hulla". 5. El apartado A del Anexo III se sustituirá por el texto siguiente: 10 "A. VALORES LIMITE DE EXPOSICIÓN PROFESIONAL Nombre Einecs CAS del agente (1) (2) Valores límite mg/m3 (3) ppm (4) Notación Excepciones Benceno 200-753-7 71-43-2 3. 25(5) 1(5) Piel (6) Valor límite: 3 ppm (= 9. 75 mg/mJ) hasta el 31 de diciembre de 2000 para las siguientes actividades o sectores de actividad: • lugares seleccionados en coquerías (condensadores primarios, depósitos de benceno/sulfato, almacenamiento y carga de benceno), - limpieza y mantenimiento de tanques, • carga y descarga de camiones y buques cisterna, • transporte marítimo, • talleres de reparación de vehículos de motor, - gasolinera con operador J de estación de llenado. Valones) límite biológico(s) p. m. Nombre Einecs CAS del agente (1) (2) Valores límite mg/m1 (3) ppm (4) Notación Excepciones Benceno 200-753-7 71-43-2 3. 25(5) 1(5) Piel (6) Valor límite: 3 ppm (= 9. 75 mg/mJ) hasta el 31 de diciembre de 2000 para las siguientes actividades o sectores de actividad: • lugares seleccionados en coquerías (condensadores primarios, depósitos de benceno/sulfato, almacenamiento y carga de benceno), • limpieza y mantenimiento de tanques, - carga y descarga de camiones y buques cisterna, - transporte marítimo, - talleres de reparación de vehículos de motor, • gasolinera con operador de estación de llenado. - síntesis primaría en la elaboración de fragancias (1) EINECS: European Inventory of Existing Chemical Substances (Catálogo europeo de sustancias químicas comercializadas) (2) CAS: Chemical Abstract Service Number (3) mg/m3 = miligramos por metro cúbico de aire a 20*C y 101,3 kPa (760 mm de mercurio) ppm = partes por millón en volumen de aire (ml/m ) (4) (5) Medido o calculado en relación con un período de referencia de ocho horas (6) Posible contribución importante a la carga corporal por exposición cutánea". Il El apartado B del Anexo III se sustituirá por el texto siguiente: "B. OTRAS DISPOSICIONES DIRECTAMENTE RELACIONADAS Benceno Para el procedimiento de medición se utilizará preferentemente CEN 689:1995. A falta de un método analítico uniforme a nivel comunitario, los Estados miembros establecerán el método que deba utilizarse. Artículo 2 Los Estados miembros pondrán en vigor legales, las disposiciones administrativas y reglamentarías necesarias para dar cumplimiento a lo dispuesto en la presente Directiva a más tardar el 31 de diciembre de 1998, é informarán de ello inmediatamente a la Comisión. Cuando los Estados miembros adopten estas disposiciones, éstas deberán incluir una referencia a la presente Directiva o ir acompañadas de dicha referencia en el momento de su publicación oficial. El procedimiento para dicha referencia será el fijado por los Estados miembros. 2. Los Estados miembros comunicarán el texto de las disposiciones de Derecho interno que adopten en el ámbito regulado por la presente Directiva. 12 Artículo 3 Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. DO n° L 196 de 26. 7. 1990, p. 1 DOn*C317, 28. 11. 1995, p. 16 DO DO n* C 97, 01. 04. 1996, p. 25 COM(95) 282 final DO n° L 180 de 8. 7. 1991, p. 1 DO n° L 196 de 16. 8. 1967, p. 1 DO n° L 365 de 31. 12. 1994, p. 24 DO n° L 185 de 9. 7. 1974, p. 15 10. DO n° L 187 de 16. 7. 1988, p. 14 (\\ BSN0257-°«^ COM(96) 414 final DOCUMENTOS ES 04 05 06 N° de catálogo : CB-CO-96-398-ES-C ISBN 92-78-07684-8 Oñcina de Publicaciones Oñciaks de las Comunidades Europeas L-2985 Luxemburgo


title: KOMISSION ASETUS (EY) N:o 1491/96, annettu 24 päivänä heinäkuuta 1996, kasviöljyn toimittamisesta elintarvikeapuna

eurovoc_concepts:
Haiti
award of contract
food aid
vegetable oil


title: 388 R 4255 : Council Regulation (EEC) No 4255/88 of 19 December 1988 laying down provisions for implementing Regulation (EEC) No 2052/88 as regards the European Social Fund(OJ No L 374, 31.12.1988, p. 21).,388 R 4255 : Reglamento (CEE) N̊ 4255/88 del Consejo de 19 de diciembre de 1988 por el que se aprueban las disposiciones de aplicación del Reglamento (CEE) n̊ 2052/88, en lo relativo al Fondo Social Europeo(DO n̊ L 374 de 31.12.1988, p. 21).,388 R 4255 : Regolamento (CEE) n. 4255/88 del Consiglio del 19 dicembre 1988 recante disposizioni d'applicazione del regolamento (CEE) n. 2052/88 per quanto riguarda il Fondo sociale europeo(GU n. L 374 del 31.12.1988, pag. 21).,388 R 4255 : Regulamento (CEE) N̊ 4255/88 do Conselho de 19 de Dezembro de 1988 que estabelece disposições de aplicação do Regulamento (CEE) N̊2052/88 no que respeita ao Fundo Social Europeu(JO n̊ L 374 de 31.12.1988, p. 21).,388 R 4255 : Rådets forordning (EØF) nr. 4255/88 af 19. december 1988 om gennemførelsesbestemmelser til forordning (EØF) nr. 2052/88 for så vidt angår Den Europæiske Socialfond(EFT nr. L 374 af 31.12.1988, s. 21).,388 R 4255 : Règlement (CEE) n̊ 4255/88 du Conseil du 19 décembre 1988 portant dispositions d'application du règlement (CEE) n̊ 2052/88 en ce qui concerne le Fonds social européen(JO n̊ L 374 du 31.12.1988, p. 21).,388 R 4255 : Verordening (EEG) Nr. 4255/88 van de Raad van 19 december 1988 tot vaststelling van bepalingen voor de uitvoering van Verordening (EEG) nr. 2052/88 met betrekking tot het Europees Sociaal Fonds(PB nr. L 374 van 31.12.1988, blz. 21).,388 R 4255 : Verordnung (EWG) Nr. 4255/88 des Rates vom 19. Dezember 1988 zur Durchführung der Verordnung (EWG) Nr. 2052/88 hinsichtlich des Europäischen Sozialfonds(ABl. Nr. L 374 vom 31.12.1988, S. 21).,388 R 4255 : Κανονισμός (ΕΟΚ) αριθ. 4255/88 του Συμβουλίου της 19ης Δεκεμβρίου 1988 για διατάξεις εφαρμογής του κανονισμού (ΕΟΚ) αριθ. 2052/88 όσον αφορά το Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο(ΕΕ αριθ. L 374 της 31.12.1988, σ. 21).

eurovoc_concepts:
European Social Fund
consolidation of EU law


title: Council Regulation (EC) No 1522/96 of 24 July 1996 opening and providing for the administration of certain tariff quotas for imports of rice and broken rice

eurovoc_concepts:
CCT duties
GATT
import licence
rice
tariff quota
third country

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title: BERICHT DER KOMMISSION - ENTWICKLUNG, VALIDIERUNG UND RECHTLICHE ANERKENNUNG VON ALTERNATIVMETHODEN ZU TIERVERSUCHEN IN DER KOSMETIKINDUSTRIE - 1995

eurovoc_concepts:
animal experimentation
bioprocess
cosmetic product
protection of animals
research method

text: t r * ** 1 KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN I i i Brüssel, den 24. 07. 1996 *LOM(%) 365 endg. BERICHT DER KOMMISSION ENTWICKLUNG, VALIDIERUNG UND RECHTLICHE ANERKENNUNG VON ALTERNATIVMETHODEN ZU TIERVERSUCHEN IN DER KOSMETIKINDUSTRIE 1995 ENTWICKLUNG, VALIDIERUNG UND RECHTLICHE ANERKENNUNG VON ALTERNATIVMETHODEN ZU TIERVERSUCHEN IN DIR KOSMETHONDUSTRIE 1995 ZUSAMMENFASSUNG I. EINLEITUNG Verpflichtungen der Kommission Artikel 4 (i) der Richtlinie 76/768/EWG, geändert durch Richtlinie 93/35/EWG, schreibt vor, daß "die Mitgliedstaaten das Inverkehrbringen von kosmetischen Mitteln, die Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen, die an Tieren erprobt wurden, ab 1. Januar 1998 untersagen". Die Zweideutigkeit der Formulierung „Kombinationen von Bestandteilen" wurde seitdem beseitigt, soweit die Kommission betroffen ist, die der Auffassung ist, daß das Verbot auch Kosmetikfertigerzeugnisse betrifft. Die Umsetzung dieses Verbots ist von der Entwicklung zufriedenstellender Methoden als Ersatzför Tierversuche. die wissenschaftlich validiert werden und dem Verbraucher ein gleichwertiges Schutzniveau bieten11 abhängig. Für regelmäßige Informationen über die Entwicklung der Situation ist vorgeschrieben, daß „die Kommission dem Europäischen Parlament und dem Rat jährlich einen Bericht über die Fortschritte bei der Entwicklung, Validierung und rechtlichen Anerkennung von Methoden zum Ersatz von Tierversuchen vorlegt. Der Bericht enthält genaue Angaben über die Anzahl und die Art der Tierversuche mit kosmetischen Mitteln. " Bericht 1994 Ein erster Bericht wurde 1994 vorgelegt. Er enthält eine Bestandsaufnahme der interessanten, jedoch begrenzten Ergebnisse, die keine Ersetzung von Tiermodellen zulassen, aber zu einer Verringerung der Anzahl von Versuchstieren beitragen könnte. Allerdings waren die Perspektiven für die Validierung von Alternativmethoden zu den Augenreizungs-, perkutanen Absorptions-, Phototoxizitäts/Photoirntations- und Mutagenitäts-Grundtests ziemlich optimistisch. Ferner wurde betont, daß es bei dem derzeitigen Kenntnisstand wenig wahrscheinlich sei, bei Toxizitätsuntersuchungen zur Bewertung des systemischen Risikos Tierversuche vollkommen zu ersetzen; hierbei wird über die Blutbahn auf den gesamten Organismus nach perkutaner Absorption eingewirkt. n. BERICHT 1995 Die Ziele des Berichts und der Begriff potentielles Risiko für die menschliche Gesundheit werden aus dem Bericht 1994 übernommen. Die betroffenen Entscheidungsträger für die Umsetzung dieser Bestimmungen sind nach wie vor: - - - die Europäische Kommission: GD XI, GD GFS, GD XXIV, GD XII die europäische Industrie, vertreten durch COLIPA, Verbindungsausschuß der europäischen Industrieverbände fur Parfumerie- und Körperpflegemittel die US-Regierung und der Amerikanische Kosmetikverband, CFTA die japanische Regierung und der Japanische Kosmetikverband, JCIA die OECD 1 Klärung der Validierungsstufen Unter Validierung ist das Verfahren zu verstehen, mit dem die Zuverlässigkeit und die Aussagekraft eines Verfahrens für einen bestimmten Zweck festgelegt werden. Dieser Prozeß hat sich komplizierter als vorausgesehen erwiesen und wird mehr Zeit in Anspruch nehmen als vorausgeschätzt. Es hat sich als notwendig erwiesen, die Validierungsstufen für neue Tests (Entwicklung eines Tests und Erstellung eines Protokolls; Vorvalidierung; eigentliche Validierung; objektive und unabhängige Bewertung der Untersuchung, Schritte zur rechtlichen Anerkennung) klarer zu definieren. 2 Initiativen Die verschiedenen Entscheidungsträger haben verschiedene Initiativen zur Erreichung der vorgeschriebenen Ziele ergriffen. O P XI Die GD XI ist einerseits für die Richtlinie 86/609/EWG über den Schutz von Tieren, die für Versuchszwecke und andere wissenschaftliche Zwecke eingesetzt werden, zuständig und damit mit der Erfassung statistischer Daten über eingesetzte Versuchstiere beauftragt und andererseits für die Richtlinie 67/548/EWG über die Klassifizierung und Kennzeichnung von chemischen Gefahrenstoffen, die in ihren Anhängen Definitionen für die von der EU anerkannten Testmethoden enthält. GHP GFS • für die Validierung (Europäisches Zentrum ECVAM von Alternativmethoden) hat bereits 14 Seminare über die Entwicklung und Validierung von Alternativmethoden veranstaltet. Sieben Seminare betrafen die Sicherheit von Kosmetikerzeugnissen, wobei entsprechende Berichte veröffentlicht worden sind. Zwei weitere Berichte über die Vorvalidierungs- und Validierungsverfahren liegen ebenfalls vor. ECB (European Chemicals Bureau) gewährt die von der GD XI benötigte technische und wissenschaftliche Unterstützung. • t\ GD XXTV/SCC (Wissenschaftlicher Ausschuß für Kosmetologie): • Die GD XXTV hat eine Führungsrolle bei den durchgeführten Aktionen, die dadurch gerechtfertigt für die Richtlinie ist, daß „Kosmetikerzeugnisse" zuständig ist und die Aufgabe hat, für die Kommission den Entwurf für Maßnahmen zur Verlängerung der Verbotsfrist für Tierversuche auszuarbeiten, falls sich dies als notwendig erweist. sie • Der SCC und seine speziell mit Altemativmethoden befaßte Untergruppe haben verschiedene von COLIPA vorgelegte Dokumente und Akten bewertet. Ferner haben sie ein Dokument über „Die für die wissenschaftliche Bewertung von Studien zur Validierung von Alternativtests erforderlichen Informationen zur Verwendung bei der Bewertung der Sicherheit von Kosmetikmitteln" angenommen. GDXn Die GD Xu hat verschiedene Forschungsprogramme über die Entwicklung und die Validierung von Alternativmethoden finanziert. COLIPA/SCAAT (Lenkungsausschuß für Alternativen zu Tierversuchen) Neben der Ausarbeitung von Unterlagen und der Teilnahme an zahlreichen Studien hat COLIPA am 29. und 30. November 1995 in Brüssel ein internationales wissenschaftliches Symposium über Alternativen zu Tierversuchen veranstaltet. USA • • Die US-Regierung strebt aktiv eine internationale Zusammenarbeit für die Erstellung von Empfehlungen an. Die FDA (Food and Drug Administration), die für die Sicherheit von Kosmetikmitteln zuständige Agentur, hat sich beunruhigt zu dem Verbot von Tierversuchen bei der Umsetzung der Richtlinie 93/35/EWG geäußert. OECD Die OECD veröffentlicht Leitlinien zu Toxizitätstests, die von den Mitgliedstaaten gebilligt wurden. Über eine Leitlinie zur Kontrolle von In-vitro-Tests für die perkutane Absorption wird z. Zt. diskutiert. 3 Statistiken über Tierversuche Die Erfassung von Daten, die speziell Inhaltsstoffe und Kosmetikmittel betreffen, wurde dadurch erschwert, daß die Daten über die Anzahl der für Versuchs- und sonstige wissenschaftliche Zwecke eingesetzten Versuchstiere gemäß der Richtlinie 86/609/EWG nicht jährlich erfaßt werden. (VI 8 Mitgliedstaaten haben erklärt, daß in ihrem Land (Italien, Griechenland, Belgien, Schweden, Finnland, Luxemburg, Deutschland) keine Tierversuche für Kosmetikfertigerzeugnisse durchgeführt wurden. - 6 Mitgliedstaaten haben erklärt, daß in ihrem Land (Griechenland, Niederlande, für Irland, Kostmetikinhaltsstoffe durchgeführt wurden. Finnland, Luxemburg) keine Tierversuche Schweden, 3 Mitgliedstaaten (Österreich, Frankreich, Vereinigtes Königreich) haben Zahlenmaterial übermittelt und in einigen Fällen dazu ausgeführt, daß diese Zahlen ungenau und nicht auswertbar seien. Ferner ist anzumerken, daß einige Mitgliedstaaten, die keine Kosmetikinhaltstoffe erzeugen, in anderen Mitgliedstaaten oder in Drittländern erprobte Inhaltsstoffe verwenden können und daß bestimmte Inhaltsstoffe u. U. für andere Zwecke geprüft worden sind. Schlußfolgerungen und Perspektiven 4. zu der Entwicklung von Alternativmethoden für verschiedene Toxizitätstests, die bei der Bewertung der Sicherheit von Inhaltsstoffen und Kosmetikmitteln verwendet werden. 4. 1 Inhaltsstoffe Phototoxizität/Photoirritation (nach epikutaner Applikation einer chemischen Substanz bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung). Dies betrifft insbesondere UV-Filter. Die Ergebnisse aus Phase II der internationalen Validierungsstudie von EU/COLIPA über Photoirritations-Tests in-vitro haben bereits zu großen Fortschritten geführt. Eine Phase III ist vorgesehen. Eine ergänzende Studie über UV-Filter ist notwendig. Mit der Validierung kann in naher Zukunft gerechnet werden. Perkutane Absorption Eine neue Leitlinie über perkutane In-vitro-Absorptionstests könnte von den Mitgliedstaaten und der OECD in naher Zukunft angenommen werden. Hautreizung Es wird vorgeschlagen, die Hautreizungswirkung kosmetischer Inhaltsstoffe an freiwilligen Versuchspersonen zu bewerten. Dies wäre dann denkbar, wenn Voruntersuchungen über toxische Risiken ausreichende Garantien bieten. Hautsensibilisierung Die In-vitro-Berwertung der Hautsensibilisierung erfordert gründliche Forschungen auf mechanistischer Grundlage der Sensibilisierung bevor eine Validierungsstudie in Betracht gezogen werden kann. IV Augenreizung für alternative Methoden zum Die Ergebnisse der Validierungsstudien Augenreizungstest nach Draize waren enttäuschend (Studie EU/Home Office und Studie COLIPA), wobei keiner der verwendeten Tests den Untersuchungszielen entsprachen. Ein flexiblerer Versuchsansatz könnte mit Hilfe von Kombinationen wissenschaftlich validierter Methoden und durch Bewertung der Toxizität von Substanzen gefördert werden, die im Vergleich zu Standardkontrollsubstanzen als geeignet gelten (Vergleichssubstanzen). Photomutaeenität (Gesamtheit der Änderungen des Informationsgehalts von genetischem Material bei UV-Bestrahlung) Es werden Empfehlungen über die Kriterien vorgeschlagen, die für die Protokolle von In-vitro-Tests einzuführen sind. Hautätzung Hautätzende Inhaltsstoffe werden in Kosmetikerzeugnissen nicht verwendet. Allerdings könnte die ECVAM-Valididerungsstudie für Hautätzungstests in vitro für die Sondierungsphase (Screening) dienen und wichtige Informationen liefern, bevor Untersuchungen an freiwilligen Versuchsperonen in Betracht gezogen werden können. In-Vitro-Tests Mutagenität Die zur Bewertung des mutagenen Potentials von Kosmtikinhaltsstoffen werden derzeit angewandt. In-vivo-Tests werden nur durchgeführt, wenn die In-vitro-Tests keine eindeutigen Ergebnisse zeigen. In voraussehbarer Zukunft können In-Vivo-Tests zur Bewertung des systemischen Risikos, wie z. B. Tests zur Bestimmung der akuten Toxizität, der subchronischen Toxizität, der Kanzerogenität, der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, wahrscheinlich nicht völlig ersetzt werden. Allerdings hat die Verfeinerung der verwendeten Methoden bereits eine beträchtliche Verringerung der Anzahl eingesetzter Versuchstiere ermöglicht. 4. 2 Kosmetikfertigerzeugnisse Die Augen- und Hautverträglichkeit von Kosmetikfertigerzeugnissen kann normalerweise in vitro bewertet werden, wenn Daten über die Toxizität von Inhaltsstoffen und über ihre physikalisch-chemischen Eigenschaften bekannt sind und die erforderlichen Garantien gewähren. Die Hautverträglichkeit (fehlende Hautreizung) von Kosmetikfertigerzeugnissen kann beim Mensch bewertet werden, wenn dies im Rahmen von streng kontrollierten klinischen Untersuchungen geschehen kann. Besonders zu betonen ist, daß der Einsatz freiwilliger Versuchspersonen als Ersatz für Tierversuche mit größter Vorsicht zu behandeln ist. Studien dieser Art mit offensichtlich ethischen Aspekten dürfen erst genehmigt werden, nachdem In- In-vivo-Untersuchungen gezeigt haben, daß keine Gefahr vitro- und schwerwiegender Folgen besteht. Zusammenfassung: - Die Valididerung von alternativen Methoden zur Bewertung der perkutanen Absorption und der Photoirritation für Inhaltsstoffe, für die Bewertung der Augen- von Kosmetikfertigerzeugnissen ist in naher Zukunft denkbar. und Hautverträglichkeit Die Entwicklung von Alternativmethoden für die Bewertung von Augenreizung, Hautreizung und Hautsensibilisierung gegenüber Inhaltsstoffen macht es erforderlich, daß vorher weitere Studien durchgeführt werden. in Die Entwicklung von Bereichen mit in vorhersehbarer Zukunft nicht möglich, selbst wenn die Anzahl der Versuchstiere verringert werden kann. In-vitro-Methoden ist systemischem Risiko VI GLOSSAR CAPT: CAAT: CFTA: COLIPA: DEREK: ECB: ECVAM: ERGATT: ESAC: EU: EU/HO: FDA: FDCA: FLT: FRAME: GLP: ICCVAM: IFAW: IRAG: IVTIPP: JCIA: JRC: MMAS: für chemische (Europäisches Amt in Toxicity Testing Committee of Adaption to Technical Progress (Ausschuß für die Anpassung an den technischen Fortschritt) Centre for Alternatives to Animal Testing (John Hopkins University, USA) (Zentrum für Alternativen zu Tierversuchen) Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (USA) (Verband für Kosmetika, Körperpflegemittel und Parfüme) European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association (Verbindungsausschuß der europäischen Industrieverbände für Parfümerie- und Körperpflegemittel) Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge (Deduktive Risikoabschätzung aufgrund des Kenntnisstands) European Chemicals Bureau Verbindungen) European Cenre for the Validation of Alternative Methods (Europäisches Zentrum zur Validierung alternativer Methoden) European Research Group for Alternatives (Europäische Forschungsgruppe für Alternativen zu Toxizitätstests) ECVAM Scientific Advisory Committee (Wissenschaftlicher Beratender Ausschuß des - für ECVAM) European Union (Europäische Union) International validation study: European Union/Home Office international validation study) (Internationale Validierungsstudie der Europäischen Union/britisches Innenministerium) Food (US-Nahrungs- und Arzneimittelbehörde) Food, Drug and Cosmetics Act (USA) (Gesetz für Nahrungsmittel, Arzneimittel und Kosmetika) Fluorescein Leakage Test (Fluoresceintest) Fund for the Replacement of Animals in Medical Experiments (Fonds für den Ersatz von Tieren für medizinische Versuche) Good Laboratory Practice (Gute Laborpraxis) US Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods (US-agenturenübergreifender Koordinierungsausschuß für die Validierung von Alternativmethoden) International Fund for Animal Welfare (Internationaler Tierschutzfonds) Interagency Regulatory Alternatives Group (Agenturenübergreifende Gruppe für gesetzliche Alternativen) In Vitro Testing Industrial Platform (Industrieforum für In-vitro-Tests) (Japanischer Kosmetik Japanese Cosmetics Industry Association industrieverband). Joint Research Centre (Gemeinsame Forschungsstelle) Modified Maximum Average Score Höchstbewertung) and Drug Administration (geänderte durchschnittliche (USA) Vw MHW: NIEHS: NRU: NTP: PM: OECD: QSAR: RBC: SCAAT: SCC: SIAT: TEA: UV: ZEBET: (Japan) (Gesundheits und for Health and Welfare Ministry Sozialministerium (Japan)) National Institute of Environmental Health Sciences (USA) (Nationales Institut für Ökologiewissenschaften) Neutral Red Uptake Assay National Toxicology Program (USA) (Nationales Toxikologieprogramm) Prediction Model (Vorhersagemodell) Organisation for Economic Cooperation and Development (Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung) Quantitative Structure-Activity Relationships (Quantitative Struktur- Aktivitäts-Beziehung) Red Blood Cell Haemolysis Test Steering Committee on Alternatives to Animal Testing (Lenkungsausschuß für Alternativen zu Tierversuchen) Scientific Committee on Cosmetology (Wissenschaftlicher Ausschuß für Kosmetologie) Schweizerisches Institut für Alternativen zu Tierversuchen Tissue Equivalent Assay (Gewebeäquivalentprüfung) Ultra Violet (ultraviolett) Zentralstelle Ergänzungsmethoden zum Tierversuch im Bundesgesundheitsamt zur Erfassung und Bewertung von Ersatz- und vut INHALT A. B. Einleitung Klärung der Validierungsstufen - Validierung von Alternativmethoden für unterschiedliche Zwecke - Stufen in der Auswertung neuer Tests C. Initiativen 1995 Träger Initiativen 1. Europäische Union GDXI GD GFS GD XXIV/SCC GDXH COLIPA/SCAAT 2. 3. 4. USA Japan OECD D. E. F. Stand der Arbeiten Statistiken über Tierversuche Schlußfolgerungen G. Perspektiven SEITE 2 2-5 3 3 5-14 5 6 7 7 9 11 12 13 14 14 15-18 19 19-21 21-22 A. EINLEITUNG Dies ist der zweite Bericht über die Fortschritte bei der Entwicklung, Validierung und rechtlichen Anerkennung von Alternativen zu Tierversuchen für die kosmetische Erprobung, wie ihn die Kommission jährlich dem Europäischen Parlament und dem Rat vorzulegen hat. „Die Kommission legt dem Europäischen Parlament und dem Rat jährlich einen Bericht über die Fortschritte bei der Entwicklung, Validierung und rechtlichen Anerkennung von Methoden zum Ersatz von Tierversuchen vor. Der Bericht enthält genaue Angaben über Anzahl und Art der Tierversuche mit kosmetischen Mitteln. Die Mitgliedstaaten sind gehalten, diese Angaben einzuholen, und zwar zusätzlich zu den statistischen Informationen, deren Sammlung die Richtlinie 86/609/EWG über den Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere vorschreibt. Die Kommission wacht insbesondere über die Entwicklung, Validierung und rechtliche Anerkennung der Versuchsmethoden, für die keine lebenden Tiere verwendet werden". (Richtlinie 93/35/EWG, Art. 4 (i)). Mit Ausnahme der Ziele, Träger und des Risikopotentials für die menschliche Gesundheit, die unverändert geblieben sind, werden die in dem ersten Jahresbericht (KOM(94) 606) angeschnittenen Fragen kurz erörtert. * * * * * * Klärung der Validierungsstufen (B) Initiativen 1995 (C) Stand der Arbeiten (D) Statistiken über Tierversuche (E) Schlußfolgerungen (F) Perspektiven (G) B. KLÄRUNG DER VALIDIERUNGSSTUFEN Hauptanliegen der Kommission ist nach wie vor die Förderung der Entwicklung, Validierung und rechtlichen Anerkennung von Alternativmethoden, die dem Verbraucher ein zumindest gleichwertiges Schutzniveau wie Tierversuche bieten können. Die Validierung ist der Prozeß, durch den die Zuverlässigkeit und Aussagefähigkeit eines fur einen bestimmten Zweck entwickelten Tests festgestellt werden. Die hierzu notwendigen Arbeitsabläufe erwiesen sich als zahlreicher und komplizierter, als zunächst vorgesehen. Auf dem ersten Seminar in Amden (Schweiz 1990) wurde die theoretische Grundlage des Validierungsprozesses festgelegt, nämlich eine Intralabor-Validierung, eine Interlabor- Bewertung, die Entwicklung von Datenbanken und die Auswertung der Ergebnisse. Die seit 1990 durchgeführten Validierungsstudien haben gezeigt, daß es notwendig ist, die einzelnen Ziele der Validierungsstudien konkreter zu definieren und neue Stufen in den Bewertungsprozeß der neuen Tests einzubeziehen. Das Europäische Zentrum zur Validierung von Alternativmethoden (ECVAM) ist eine Abteilung der Gemeinsamen Forschungsstelle (Ispra); es steht im Mittelpunkt der Diskussionen über Validierung und hat wichtige Beiträge in folgenden Bereichen geleistet: * * * praktische Aspekte der Validierung Vorvalidierungsschema internationale Diskussionen mit ICCVAM (US-Inter-Agency Coordinating Committee for the Validation of Alternative Methods) und mit der OECD (Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung) zur Harmonisierung der Validierungs- und Anerkennungskriterien Empfehlungen zu den praktischen und logistischen Aspekten der Validierung von Alternativtests wurden auf dem gemeinsam von ECVAM und ERGATT (Europäische Forschungsgruppe für alternative Toxizitätstests) organisierten zweiten Amdener Seminar (24. -28. Januar 1994) erarbeitet und sind im ECVAM-Bericht Nr. 5 beschrieben. Validierung von Alternativmethoden für unterschiedliche Zwecke Mit den Validierungsstudien werden die folgenden vier Hauptziele angestrebt: 1. Validierung von Alternativverfahren für nichtreglementarische Studien. 2. 3. 4. Validierung von Alternativtests als Teil reglementarischer Leitlinien. Validierung von Alternativtests zur Ablösung bestehender Leitlinien. Validierung von Alternativtests, die einen Teil der von einer reglementarischen Leitlinie vorgeschriebenen Information liefern sollen. Stufen in der Entwicklung neuer Tests 1. Testentwicklung und Protokollerstellung der methodischen Grundlage, Die Kriterien bei der Entwicklung eines Tests umfassen vor allem die Beschreibung seines wissenschaftlichen Zwecks, die Spezifikation der biologischen Finalität, die Darstellung und Auswertung der Ergebnisse sowie seine Anwendung anhand eines Vorhersagemodells (PM). die Definition Anhand des Vorhersagemodells soll der Toxikologe alle nach einer Alternativmethode gewonnenen Ergebnisse in eine korrekte Voraussage der In-vivo-Toxizität umwandeln können. Das Vorhersagemodell eines Validierungsprogramms entscheidend. Mit ihm läßt sich eine konkret definierte Hypothese erproben, die Leistungsfähigkeit des Tests objektiv bewerten und die Validierungsstudie planen. erfolgreichen Abschluß den für ist 2. Vorvalidierung: Erfahrungen haben gezeigt, daß das Ergebnis umfassender und aufwendiger Validierungsstudien gefährdet sein kann, wenn die Forschungsleiter nicht darauf bestehen, daß optimierte Testprotokolle bei Nachweis ihrer Leistungsfähigkeit nicht vor Beginn der formalen Validierungsstudie vorgelegt werden. Die Ziele der Vorvalidierung und ein Schema des Vorvalidierungsprozesses sind im ersten Bericht der ECVAM Prevalidation Task Force beschrieben. Die Ziele der Vorvalidierung sind: Optimierung und Standardisierung des Protokolls Bewertung der Übertragbarkeit der Methode. Die Vorvalidierung umfaßt drei Phasen: Verfeinerung des Protokolls durch Zusammenarbeit zwischen dem Labor, das die Methode entwickelt hat, und dem mit der Optimierung der Methode beauftragten Labor Umsetzung des Protokolls durch Zusammenarbeit zwischen diesen beiden Labors und dem mit der Umsetzung beauftragten Labor Blindstudie unter Beteiligung mindestens dieser drei Labors, die für die Prüfung der Leistungsfähigkeit des Protokolls zuständig sind. 3. Validierung: Die Validierungsphase umfaßt eine formelle Inter-Labor-Studie. Die wichtigsten Arbeitsschritte sind: Beschreibung der Studie Auswahl der Tests Auswahl der Labors Auswahl und Verteilung des Testmaterials Sammlung und Auswertung der Ergebnisse Auswertung der Studie 4. Unabhängige Bewertung der Durchführung und des Ergebnisses der Studie Hierzu gehört eine objektive Bewertung des Werts der wissenschaftlich validierten Tests durch Vergleich mit anderen Tests unter Berücksichtigung der Validierungsziele. 5. Progression zur rechtlichen Anerkennung Wichtig ist, daß jede neue Methode, die als Ersatz für eine bestehende Methode als ausreichend validiert erachtet wird, eine möglichst breite internationale Anerkennung findet. Beispielsweise sind die OECD-Testleitlinien hierbei besonders wichtig, da sie für die in den Mitgliedsländern in Europa und Nordamerika sowie in Japan, Australien und Neuseeland durchgeführten Tests verwendet werden. Ferner sind die Mitgliedsländer übereingekommen, im Rahmen des OECD- Abkommens für die gegenseitige Anerkennung von Daten die Daten aus den nach den OECD-Testleitlinien durchgeführten Tests anzuerkennen, unter der Voraussetzung, daß die Grundsätze einer guten Laborpraxis (GLP) eingehalten werden. Die OECD hat ein Verfahren für die Aktualisierung der Testleitlinien und für die Einfuhrung neuer Testmethoden festgelegt. C. INITIATIVEN 1995 Träger Erinnerungshalber sei festgehalten, daß es sich bei den Trägern der Forschung, Entwicklung und Validierung von Alternativmethoden um folgende Stellen handelt: 1. EUROPÄISCHE UNION Europaische Kommission: Mehrere Dienststellen der Kommission befassen sich mit Fragen der Tierversuche sowie der Entwicklung und der Bewertung von Alternativmethoden. Die GD XIf Umwelt, nukleare Sicherheit und Katastrophenschutz betreut die Richtlinie 86/609/EWG über den Schutz der zu Versuchszwecken oder anderen wissenschaftlichen Zwecken eingesetzten Tiere sowie die Richtlinie 67/548/EWG über die Klassifizierung, Verpackung und Kennzeichnung von Gefahrstoffen. GFSr Gemeinsame Forschungsstelle GFS ECVAM, Europäisches Zentrum zur Validierung von Alternativmethoden ESAC, ECVAM, wissenschaftlicher Beratungsausschuß ECB, European Chemicals Bureau Die GD XXIV: Verbraucherpolitik Referat 4. qualitätsorientierte Politik und Einzelmärkte, betreut die Richtlinie 76/768/EWG (Kosmetikrichtlinie) der SCC: der Wissenschaftliche Ausschuß für Kosmetologie, ein Beratungsgremium der Kommission Die GD Xu. Wissenschaft, Forschung und Entwicklung unterstützt Forschungsprogramme: Europäische Industrie COLIPA E urcpäi scher V e rttiriungsausschuß d er K OSIB tikiriustrien, Toilettenartikel und Parfumerie, hat das SCAAT eingesetzt. SC A AT "Steering Committee on Alternatives to Animal Testing überwacht die Validierungsstudien des COLIPA und koordiniert die Validierungsbemühungen der Kosmetikindustrie auf weltweiter Basis. 2. USA CTFA - Cosmetic, toiletry and fragrance association, unterstützt die Maßnahmen des CAAT CAAT - Zentrum fur Alternativen zum Tierversuch bei der John Hopkins- Universität. 3. JAPAN JCLA - Japanese Cosmetic Industry Association 4. ORGANISATION FÜR WinSCHAFÜJO«: ZUSAMMENAKœZT IM) ENTWICKLUNG (OECD) Die OECD veröffentlicht Testleitlinien, die von den Mitgliedsländern gebilligt wurden. Diese Leitlinien sind fast mit den in Anhang V aufgeführten Testmethoden der EU identisch und bieten in Verbindung mit dem Grundsatz der gegenseitigen Anerkennung von Daten die Gelegenheit für eine internationale Harmonisierung und für einen rationalen Ansatz bei der Anwendung der drei R. INmATTVEN 1. EUROPÄISCHE UNION Die GD XL Umwelt, nukleare Sicherheit und Katastrophenschutz hat sich mit den Mitgliedstaaten auf das beste Konzept zur halbjährlichen Erfassung der statistischen Daten gemäß Artikel 13 und 26 der Richtlinie 86/609/EWG über den Schutz der zu Versuchszwecken oder anderen wissenschaftlichen Zwecken eingesetzten Tiere verständigt. Die von den Mitgliedstaaten hierzu auszufüllenden Tabellen enthält Angaben über die Gesamtzahl der für die Kosmetiktests eingesetzten Tiere. Die GD XI ist ferner verantwortlich für die Richtlinie 67/548/EWG und für die EU-Testmethoden, die in der Richtlinie der Kommission 87/302/EWG und im Anhang zur Richtlinie der Kommission 92/69/EWG (Teil B, Verfahren zur Bestimmung der Toxizität) aufgeführt sind. Die GD XI unterstützte die internationale Validierungsstudie von EU/HO über Alternativen zum Draize-Augenreiztest sowie die internationale Validierungsstudie von EU/COLIPA über die In-vitro-Fototoxizität. GDGFS ECVAM (Europäisches Zentrum zur Validierung von Alternativmethoden) arbeiten allen mit der Problematik der Alternativmethoden befaßten GD zu. t ECVAM wurde von der Europäischen Kommission gemäß einer Mitteilung der Kommission an den Rat und das Europäische Parlament im Oktober 1991 und aufgrund von Artikel 23 der Richtlinie 86/609/EWG eingesetzt, worin es heißt: De fönmi ssiai und die Mitgliedstaaten sollen die Entwicklung und Validierung alternativer Techniken fördern, die dem Tierversuch vergleichbare Ergebnisse liefern könnten, jedoch weniger Tiere erfordern und mit weniger Schmerzen verbunden sind, und treffen zwangsläufig nach ihrer Auffassung geeignete Maßnahmen, um die Forschung auf diesem Gebiet zu fordern. Die Aufgaben von ECVAM sind: 1. 2. 3. 4. Die Validierung der Alternativmethoden auf der Ebene der Europäischen Union koordinieren Funktion als Forum für den Austausch von Informationen über die Entwicklung alternativer Testmethoden Erstellung, Unterhaltung und Verwaltung einer Datenbank über alternative Verfahren Förderung des Dialogs zwischen Gesetzgebern, Industrie, Biomedizinern, Verbraucherorganisationen und Tierschutzgruppen, mit dem Ziel der Entwicklung, Validierung und internationalen Anerkennung alternativer Testmethoden. Bei dem Eröffhungssymposium von ECVAM in ISPRA am 18. Oktober 1994 stand die Validierung alternativer Substitutionsmethoden im Mittelpunkt. Auf diesem Symposium wurde die Aufgabe des ECVAM bei der Entwicklung, Validierung und Anerkennung der Alternativtests und Teststrategien einschließlich von Strategien für Kosmetiktests festgelegt; sie läßt sich wie folgt zusammenfassen: Beitrag zur Erarbeitung von Leitlinien durch den Validierungsprozeß selbst, Beitrag zur Entwicklung und Anerkennung einschlägiger und verläßlicher Tests für spezifische Zwecke; Festlegung von Prioritäten unter Berücksichtigung des wissenschaftlichen Fortschritts in bestimmten Bereichen; Sicherstellung, daß die Alternativtests einfache, unterschiedliche und konkret definierte biologische Finalitäten betreffen mit einem hinreichenden Verständnis ihrer mechanistischen Grundlagen; Förderung eines multidisziplinären Ansatzes zur Entwicklung integrierter Teststrategien unter Einschluß der quantitativen Strukturaktivitätsrelationen (QSAR), der Biokinetik und der Zell- und Gewebekulturmethode; Bewältigung der aus unzureichendem Testmaterial mit hochwertigen In-vivo-Daten resultierenden Schwierigkeiten; Förderung der Neubewertung bestehender Leitlininen und reglementarischer Verfahren; Herbeiführung eines Konsens durch Zusammenarbeit mit geeigneten Organisationen aus Regierung, Industrie, akademischen Kreisen und sonstigen Kreisen; Festlegung von Kriterien zur Validierung, zur unabhängigen Auswertung der Validierungsstudien und zur rechtlichen Anerkennung von Alternativtests und Teststrategien durch aktive Kooperation beispielsweise mit der OECD und dem the Validation of ICCVAM ("Inter-Agency Coordinating Committee for Alternative Methods" in den USA). Bisher hat ECVAM mehrere Workshops zur Entwicklung und Validierung von Alternativtests organisiert und die Berichte von 14 dieser Workshops veröffentlicht. ECVAM hat den Kosmetikatests Priorität eingeräumt; bei den Berichten, die unmittelbar für die Sicherheitsbewertung von Kosmetika interessant sind, handelt es sich um: Bericht 2 Bericht 5 Bericht 6 Bericht 7 Bericht 8 Bericht 11 Bericht 13 In vitro phototoxicity testing (1994) Practical aspects of the validation of toxicity tests procedures (1995) A prevalidation study on in vitro skin corrosivity testing (1995) Development and validation of non-animal tests and testing strategies: the identification of a coordinated response to the challenge and the opportunity presented by the sixth amendment to the Cosmetic directive (1995) The integrated use of alternative approaches for predicting toxic hazard (1995) The three Rs: The Way Forward (1995) Methods for assessing percutaneous absorption (1995) 1995 wurden zwei weitere Berichte veröffentlicht über: die Validierung alternativer Testmethoden (eine gemeinsame Erklärung von ECVAM und ECB) der erste ECVAM Revalidation Task Force Bericht. Zu den Schwerpunktthemen des ECVAM für die Jahre 1995-1998 gehören auch: die Entwicklungs-Toxizität, Metabolismus, Korrosivität. Phototoxizität dermale Penetration okulare und dermale Irritation Sensibilisierung Das ECB (European Chemicals Bureau) leistet technische und wissenschaftliche Hilfe für die GD XI für die Klassifizierung und Kennzeichnung von Gefahrstoffen, für die Meldung neuer Stoffe, für bestehende Chemikalien, die Export-/Importkontrolle von Gefahrstoffen und für Prüfmethoden (gemäß Anhang 5 der Richtlinie 67/548/EWG). Eine effiziente Zusammenarbeit wird z. Zt. zwischen dem ECB und ECVAM hinsichtlich der Ersetzung alternativer Testmethoden und Änderungen von Tierversuchen entwickelt, bei der eine geringere Anzahl von Tieren erforderlich ist oder das Leiden der zwangsläufig bei der Erfüllung der Vorschriften und Leitlinien erforderlichen Tiere gemildert wird. GD XXIV/SCC Die GD XXIV - Verbraucherpolitik, die die Kosmetikrichtlinie (Richtlinie 76/768/EWG) betreut, hat ihre Vorreiterrolle fortgesetzt und die Maßnahmen zur zeitgerechten Umsetzung der Richtlinie 93/35/EWG intensiviert. Sie soll für die Kommission einen Maßnahmenentwurf zur Verschiebung der Verbotsfrist für Tierversuche nach dem Verfahren des Ausschusses zur Anpassung an den technischen Fortschritt erarbeiten (Artikel 10, Richtlinie 76/768/EWG), wenn keine wissenschaftlich validierten und rechtlich anerkannten Alternativmethoden zur Verfügung stehen. Dieser Ausschuß (CAPT) besteht aus Vertretern der Mitgliedstaaten, den Vorsitz fuhrt ein Vertreter der Kommission. Dieser unterbreitet dem Ausschuß einen Entwurf der zu treffenden Maßnahmen. Die Begutachtung erfolgt mit qualifizierter Mehrheit. Entsprechend dem neuen Mitentscheidungsverfahren wird das Europäische Parlament zur gleichen Zeit und unter den gleichen Voraussetzungen über jeden dem CAPT vorgelegten Maßnahmenentwurf unterrichtet. Sind nur unzureichende Fortschritte bei der Entwicklung zufriedenstellender Methoden als Ersatz fur Tierversuche erzielt worden und konnten insbesondere in bestimmten Fällen alternative Versuchsmethoden trotz aller vernünftigen Bemühungen nicht wissenschaftlich validiert werden, so daß unter Berücksichtigung der OECD-Leitlinien für Toxizitätsversuche ein gleichwertiges Schutzniveau für den Verbraucher nicht gewährleistet ist, so legt die Kommission bis zum 1. Januar 1997 einen Entwurf mit Maßnahmen vor, mit denen der Termin für die Anwendung dieser Bestimmung um einen ausreichenden Zeitraum, der keinesfalls kürzer als zwei Jahre ist, nach dem Verfahren des Artikels 10 verschoben wird. Die Kommission hört vor Vorlage des Entwurfs den Wissenschaftlichen Ausschuß für Kosmetologie an (Richtlinie 93/35/EWG, Art. 4(i)). ihrer Schon mehrfach hat die GD XXIV die Mitgliedstaaten um Einhaltung Verpflichtungen zur Sammlung präziser Daten über Tierversuche für Inhaltsstoffe und Fertigkosmetika ersucht. Die von den Mitgliedstaaten auszufüllenden Tabellen nach den Vorgaben der Richtlinie 86/609 betreffen die Kosmetika insgesamt. Allerdings geht die von der Richtlinie 93/35 zur Auflage gemachte statistische Erfassung bei Kosmetika über diese Basisdaten hinaus und die Mitgliedstaaten wurden gebeten, auf jährlicher Grundlage detailliertere Ergebnisse vorzulegen (siehe Tabelle im Anhang). Die GD XXIV hat regelmäßige Beziehungen zur GD XI und ECVAM aufrechterhalten und die Kommunikation zwischen allen Beteiligten gefördert. SCC: Der Wissenschaftliche Ausschuß fur Kosmetologie hat als Beratungsgremium der Kommission die Aufgabe, für die GD XXIV ein wissenschaftliches Gutachten über die Anwendbarkeit validierter Alternativmethoden bei der Sicherheitsbewertung der Kosmetika abzugeben. Der Unterausschuß Alternativmethoden/Leitlinien des SCC hat zwei Arbeitssitzungen (2. Februar und 11. Mai) und zwei gemeinsame Veranstaltungen mit SCAAT/COLIPA (19. September und 1. Dezember) organisiert, auf denen folgende Maßnahmen im Mittelpunkt standen: 1. Auswertung der von COLIPA vorgelegten Unterlagen Photoirritation in vitro (EU/COLIPA^ Die Auswertung der von COLIPA übermittelten Daten i n der Li teratir veröffentlichte Teilergebnisse der Vorvalidierungsphase und eine Teilinformation zur Phase 2 der Validierungsstudien hat es dem SCC nicht ermöglicht, eine wissenschaftliche Stellungnahme zu dem gesamten Projekt abzugeben. Allerdings weist der SCC darauf hin, daß die Tiermodelle zur Vorhersage der phototoxischen Wirkungen beim Menschen unzureichend sind und hält die Untersuchung des phototoxischen Potentials "in vitro" für einen wichtigen Schritt bei der Sicherheitsbewertung von Kosmetika mit UV-Filtern. 10 Perkutane Absorption in vitro (COLIPA) Nach Auswertung der von COLIPA vorgelegten Unterlagen - Leitlinien für die Versuche zur perkutanen Absorption in vitro, Standardprotokolle und Gesamtüberblick über die In-vitro/In-vivo-Korrelationen - empfiehlt der SCC, die Methodik der perkutanen Absorption Min vitro" einheitlich darzustellen und durch mit geeigneten Testmaterialien und Trägerstoffen gewonnene Intra- und Interlabor- Ergebnisse zu ergänzen. Photomutagenität (COLIPA) Die Empfehlungen von COLIPA im Abschlußbericht an den SCC enthalten die bei der Festlegung der Versuchsprotokolle heranzuziehenden Kriterien. Der SCC bedauert, bei der Bewertung des Photomutagen-Potentials der UV-Filter noch nicht von entsprechend validierten Methoden ausgehen zu können, obwohl er schon 1990 allgemeine Kriterien zur Durchführung der Photomutagenitätstests entwickelt habe (SPC/803/90). 2. Informationen Benötigte zur wissenschaftlichen Begutachtung der Validierungsstudien von Alternativtests im Hinblick auf ihre Anwendung bei der Sicherheitsbewertung von Kosmetika Angesichts der Problematik bei der Validierung von Alternativmethoden hat der SCC einen Bericht als konkreten Beitrag zur künftigen Validierungsarbeit vorgelegt. Darin werden die qualitativen und quantitativen Aspekte des Validierungsproblems behandelt. Die herangezogenen Kriterien: betreffen die wissenschaftliche Validierung der Tests gestatten die Messung eines Toxizitätsgrades sind auf kosmetische Inhaltsstoffe anwendbar führen zur Definition der statistischen Terminologie. Die Notwendigkeit eines Nachweises der Protokolloptimierung und der Herstellung einer mathematischen Beziehung zwischen In-vitro- und In-vivo-Daten werden aufgezeigt. Goxn Die GD Xn, Wissenschaft, finanziert Forschungsprogramme, insbesondere die Entwicklung und Validierung alternativer Verfahren nach dem Beschluß Nr. 1110/94/EG des Europäischen Parlaments und des Rats vom 26. April 1994 über das Vierte Rahmenprogramm für Forschung und Technologieentwicklung, das klar folgendes bestimmt: Forschung und Entwicklung 11 Experimente und Versuche mit Tieren sollten durch In-vitro-Methoden und sonstige Methoden ersetzt werden, wenn immer dies möglich ist. Mehrere Programme über die Entwicklung und Validierung von In-vitro-Tests wurden von der GD Xu gefördert oder laufen zur Zeit. Einige der Forschungsvorhaben könnten fur die Kosmetikindustrie von Nutzen sein: BRIDGE - Schlußbericht (EUR 15777, 1995 veröffentlicht) Entwicklung eines In-vitro-Prognosetests für den Nachweis von sensibilisierenden Verbindungen. BIOTECH (1992-1994) Einige Vorhaben betreffen die In-vitro-Entwicklungstoxikologie. (1994-1998) Das Arbeitsprogramm sieht prenormative Forschungsarbeiten bei In-vitro- Alternatiwersuchen zu Tierversuchen in der Pharmatoxikologie vor. rVTIP (In Vitro Testing Industrial Platform): Forum zur Verbesserung der Kontakte Technologieprodukten und Benutzern. 1995 wurden zwei Sitzungen zu den zwischen Fortschritten des Vierten Rahmenprogramms und zu einer Übersicht der bei der Validierung erzielten Fortschritte veranstaltet. COLIPA/SCAAT SCAAT hat für jeden Untersuchungsbereich spezielle Arbeitsgruppen mit verschiedenen Sachverständigen zur Intensivierung der Validierung eingesetzt. Zu einem von COLIPA organisierten internationalen wissenschaftlichen Symposium über Alternativen zum Tierversuch sind am 29. und 30. November 1995 in Brüssel die Vertreter der Industrie, der wissenschaftlichen Fachwelt, der Kommission und des Europäischen Parlaments sowie der Tierschutzvereine zusammengetreten. Die erste Sitzungsveranstaltung war der VALIDIERUNG gewidmet; sie zeigte die kritische Rolle der Vorhersagemodelle auf und nahm eine Bestandsaufnahme der laufenden Validierungsstudien zur Photoirritation und Augenreizung vor. Sie wurde abgeschlossen mit einem Rundtischgespräch über die Perspektiven für einen reglementarischen Ansatz. Auf der zweiten, der ENTWICKLUNG gewidmeten Veranstaltung wurden Berichte zur perkutanen Absorption, Hautverträglichkeit und Hautsensibilisierung vorgelegt. 12 Auf der dritten Veranstaltung über die SICHERHEITSBEWERTUNG wurden die vom Initiativen sowie das Konzept der britischen und deutschen SCC gestarteten Regelungsbehörden erörtert. Dabei wurde der Stellenwert wissenschaftlicher Daten zur Unterstützung der von der Kosmetikindustrie zur Zeit betriebenen hausinternen Studien und Strategien zur Sicherheitsbewertung von Fertigprodukten betont. Parallel dazu fand eine Ausstellung von Postern statt. Im Rahmen dieser Ausstellung wurde den Teilnehmern eine Broschüre über das Konzept des IFAW (International Fund for Animal Welfare) zur Verfügung gestellt. Da deutlich geworden ist, daß sich ein Tierversuch nicht durch einen einfachen In-vitro-Test ersetzen läßt, legt IFAW eine Stufenstrategie vor, die im wesentlichen auf Substitutionsalternativen unter Bevorzugung von Zellen und Geweben menschlichen Ursprungs und unter Verzicht auf jegliche Tierexperimentation in vivo bei gleichzeitiger Empfehlung von In-vivo- Versuchen an freiwilligen menschlichen Probanden beruht. Auf dem Symposium wurde die Vorreiterrolle des COLIPA (Europäische Kosmetik- Industrie) bei der Organisation der Forschung für die Entwicklungund Validierung von Alternativmethoden deutlich. Die von den großen europäischen Kosmetikfirmen unternommenen Anstrengungen für Kosmetikversuche eingesetzten Versuchstiere sehr groß und die gewonnenen Erkenntnisse auch für andere Industrien von großem Nutzen. im Verhältnis zur Zahl der sind Außerdem hat das Symposium den verschiedenen Teilnehmern wissenschaftlich exakte Informationen vermittelt und einen interessanten Meinungsaustausch herbeigeführt. Ein gemeinsames Vorgehen der Industrie und der Kommission zur raschen Substitution des Tierversuchs in den Bereichen Hautverträglichkeit, Photoirritation und perkutaner Absorption werde angemahnt. 2. USA Die US-Regierung ist stark an internationaler Zusammenarbeit interessiert, um so einen Ansatz zu empfehlen und die Kriterien für die gesetzliche Zulassung neuer alternativer Methoden zu definieren, wobei die Bedingungen für die Anwendung dieser Methoden klar festgelegt werden (biologische Ergebnisse, Relevanz für Stoffkategorien usw. ) ICCVAM organisierte ein Symposium über die Validierung und die gesetzliche Zulassung alternativer toxikologischer Prüfmethoden; das Symposium wurde vom National Institut of Environmental Health Sciences (NIEHS) und dem National Toxicology Program (NTB) unterstützt und fand im Dezember 1995 in Arlington, Virginia statt. Zweck des Symposiums war die Erörterung des Entwurfs des ICCVAM-Berichts mit Empfehlungen für Kriterien und Prozesse für die Validierung und reglementative Zulassung neuer und geänderter toxikologischer Prüfmethoden. Die Food and Drug Administation (FDA) ist die für die Sicherheit von Kosmetika zuständige Behörde. Die FDA unterhält interaktive Beziehungen zu den mit der Entwicklung und Validierung von Alternativtests befaßten öffentlichen und privaten Stellen und konzentriert sich auf Methoden, die solide wissenschaftliche Daten liefern. 13 Die FDA zeigt sich besorgt über das Verbot des Tierexperiments bei der Umsetzung der Richtlinie 93/35. Einige in der EU hergestellte Kosmetika entsprechen unter Umständen nicht den gesundheitlichen Sicherheitsanforderungen des US FDCA (Food, Drug and Cosmetic Act). 3. JAPAN Die japanische Gesundheitsministerium (MHW) ist für die Prüf- und Testleitlinien in Japan verantwortlich. Japanische Forschergruppen befassen sich insbesondere mit der Validierung der Alternativtests zum Draize-Test. Die Zulassung der Alternativtests hängt von ihrer spezifischen Rolle bei der Bewertung von Augenreizungen (Screening oder Ersatz; Einzeltests oder Testreihen) ab. JCIA rechnet damit, daß es schwierig sein wird, zur Sicherheitsbewertung von Kosmetika für gesetzliche Prüfzwecke einen Test oder eine Testreihe zu empfehlen, deren Vorhersagekraft nicht der In-vivo-Methoden entspicht. 4. OECD Im Oktober 1994 kam man auf der fünften Sitzung der nationalen Koordinatoren für das OECD-Testleitlinienprogramm überein, daß versucht werden sollte, die verschiedenen veröffentlichten und empfohlenen Konzepte für die Validierung alternativer Testmethoden zu harmonisieren. Angesichts der internationalen Diskussion über dieses Thema hielt man den richtigen Zeitpunkt für gekommen, daß die OECD tätig wird, und ein Forum für sämtliche beteiligte Parteien schafft, mit dessen Hilfe ein internationaler Konsens über die Validierungs- und Zulassungskriterien erreicht werden könnte. Die nationalen Koordinatoren betonten, daß die vorliegenden Vorschläge als Grundlage für ein international akzeptiertes Vorgehen dienen sollten, statt ein weiteres Konzept zu entwickeln. In diesem Zusammenhang wurden die Arbeiten von Zentren wie CAAT (Johns Hopkins University Center for Alternatives to Animal Testing) in den USA, ECVAM in der EU, ERGATT und verschiedene nationale Zentren und Ausschüsse (z. B. FRAME im VK, ICCVAM in den USA, NCA in den Niederlanden, SIAT in der Schweiz und ZEBET in Deutschland) gewürdigt. Die nationalen Koordinatoren kamen überein, der beste Ansatz sei ein OECD- Symposium, da ein solches Forum an dem Thema interessierten Parteien umfassende Möglichkeit bieten würde, das Problem zu erörtern und einen Konsens anzustreben. Ferner wurde es für äußerst wichtig erachtet, daß die Mitgliedstaaten bei ihren Nominierungen Personen mit Zuständigkeiten im gesetzgeberischen Bereich berücksichtigen. Schweden hat sich als Gastland für das Symposium angeboten. Ein Lenkungsausschuß wurde im Januar 1995 eingesetzt um das OECD-Sekretariat über den Umfang und die organisatorische Struktur des Workshops zu beraten und bei der Ausarbeitung des Programms für den Workshop zu unterstützen, der für den 22. bis 24. Januar 1996 in Solna, Schweden, angesetzt wurde. ECVAM und ZEBET waren in diesem Lenkungsausschuß vertreten. 14 D. Stand der Arbeiten 1. METHODEN IN DER ENTWICKLUNGS- UND VALIDIERUNGSPHASE Hautsensipilisiernng Bei der Sensibilisierung handelt es sich um ein umfassendes Forschungsgebiet, das für die Sicherheit von Kosmetika äußerst wichtig ist. Ein interessanter Ansatz zur Bewertung der Hautsensibilisierung in vitro wurde auf dem von COLIPA organisierten Symposium (29. -30. November 1995) vorgestellt. 1955 wurde ein ECVAM-Symposium über Hautsensibilisierung veranstaltet; der entsprechende Bericht soll 1996 veröffentlicht werden. Die chemischen Strukturen und Sensibilisierungspotentiale verschiedener Verbindungen wurden eingehend untersucht; anhand von EDV-Expertensystemen wie DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge) lassen sich die strukturellen Warnmechanismen in Verbindung mit dem Hautsensibilisierungspotential ermitteln. Ein möglicher prognostischer Ansatz könnte auf molekularen Signalen basieren, die in Zellkulturen durch Sensibilisierungsstoffe angeregt werden. Speziell in diesem Bereich sollte hervorgehoben werden, daß die Vorhersage der Sensibilisierungspotentials beim Menschen wegen der inter-individuellen Variabilität der Reaktionen nach wie vor problematisch ist. Ittotomutiigemtät-VaKdienins (COLIPA) Seit 1990 hat COLIPA Dossiers über UV-Filter mit in verschiedenen Tests gewonnenen Photomutagenitätsdaten vorgelegt. Es hat einen Ringversuch zur Festlegung eines geeigneten Protokolls anhand von zwei Substanzen mit bekanntem Photomutagen-Potential, die durch UVA aktiviert waren, und verschiedenen Bakterienstämme organisiert. Die Ergebnisse des Ringversuchs führten zu für Bakterienstämme oder Zellkulturen, Empfehlungen über Auswahlkriterien Sonnensimulator, Probenbestrahlungstechnik, UV-Strahlungsdosen, Dosen von Testsubstanzen und Einsatz positiver Kontrollen. Die Planung einer Validierungsstudie ist schwierig, wenn entsprechende In-vivo- Bezugsdaten fehlen. Perkutane Absorption ECVAM, COLIPA und OECD arbeiten zusammen, um die internationale Verabschiedung einer Testleitlinie zur perkutanen Absorption in vitro zu erleichtern. 15 Photoirritation/Phototoxizität: Validierung -Phase II (EU/COLIPA) ECVAM und GD XI sind im Manasgementteam für die Studie vertreten, das von ZEBET koordiniert wird und die Möglichkeit einer ergänzenden Validierungsstudie zur Vorhersage des Photoirritationspotentials von UV-Filtern prüft. In der ersten Vorvalidierungsphase der Studie hat die Analyse der Ergebnisse aus einem Zell-Lebensfahigkeitstest die Bestimmung eines Photoirritationsfaktors zur Unterscheidung zwischen photoirritierenden und nichtphotoirritierenden Substanzen ermöglicht. Das Ziel der zweiten, als Blindversuch geplanten Validierungsphase bestand darin, zu bestimmen, ob ein Zell-Toxizitätstest und ein Test zur Messung der Zellschäden (NRU-Test1 und der kombinierter RBC-Test2 das Photoirritationspotential von 32 chemischen Stoffen, die ersuchspersonen systemisch oder gezielt verabreicht wurden, korrekt vorhersagen kann. + Hämoglobin-Oxidation]) [Photohämolyse Die Vorergebnisse der 1995 abgeschlossenen Phase II beschränken sich auf den in allen Labors benutzten NRU-Test. Das RBC-Protokoll wurde nur in drei Labors benutzt. Zusätzliche statistische Auswertungen werden von einem unabhängigen Biostatistiker vorgenommen und dürften im ersten Halbjahr 1996 vorliegen. Augenreizung - Abschlußbericht über die EU/HO-Studie zu Alternativen zum Augenreizungstest nach Draize Mit der Studie sollte ermittelt werden, ob 9 Alternativtests allein oder kombiniert den Draize-Test bei stark reizendem Testmaterial bzw. zur Ermittlung des Reizpotentials chemischer Substanzen mit oder ohne Bezug zu der chemischen Klasse und über den gesamten Bereich des meßbaren Potentials ersetzen könnten. Dabei wurden 60 chemische Substanzen unabhängig voneinander in 37 Labors analysiert. Die Ergebnisse wurden dann mit dem im Draize-Test erzielten MMASS (Modified maximum average score) verglichen und statistisch ausgewertet. Bis auf die Vorhersage des Reizungspotentials der Surfactants konnte keiner der 9 Tests eines der angestrebten Ziele erreichen. Aus dieser Studie wurden viele wertvolle Lehren gezogen, die bei der Planung der COLIPA-Studie berücksichtigt wurden. Sie führten ferner zum ECVAM-Symposium über praktische Aspekte der Validierung und zur Entwicklung des ECVAM- Vorvalidierungsschemas. Die Variabilität der In-vivo-Daten wurde als Haupthindernis für die Bestimmung der Relevanz und der Zuverlässigkeit der In-vivo-Tests ermittelt. Augenreizung Validierung (COLIPA) NRU: Neutral red uptake assay, verwendet die Zellen als Target und die Zelltoxizität als biologische Finalität. RBC: Red blood cell haemolysis test; zur Bewertung der Schädigung der Zellmembranen. 16 In das Validierungsverfahren wurden 23 kosmetische Inhaltsstoffe einbezogen (Surfactants, Alkohole, Konservierungsmittel), davon 20 gemeinsam mit der oben genannten EU/HO-Studie, ferner 32 kosmetische Rezepturen (bei einer breiten Skala physikochemischer Formen). Die Testmaterialien wurden in vivo entsprechen den OECD- Leitlinien getestet (OECD 405). Spezifisch sollte bei dieser Studie ermittelt werden, ob die anhand von 10 in der Kosmetikindustrie benutzen in vitro-Protokollen gewonnenen Daten (darunter 5 auch in der EU/HO-Studie bewertet): eine vertretbare Korrelation zum MMAS zeigen (modified maximum average score) eine vertretbare Korrelation zu den Einzelbewertungen und der Erholungszeit entsprechend der Beschreibung in der Leitlinie OECD 405 liefern. einwandfrei das Augenreizungspotential beim Kaninchenauge auf der Grundlage alternativer Algorithmen vorhersagen. Erstmals wurden in einer Validierungsstudie Vorhersagemodelle (PM) vor jedem Versuch aufgestellt. Sie definieren genau die biologischen Finalitäten aus jeder In-vitro-Methode und zeigen, wie jede biologische Finalität in vitro in die Vorhersage eines Augenreizungspotentials umgewandelt werden kann. Die bei dieser Studie verwendeten PM beruhen auf den für die in der Kosmetikindustrie interessanten Inhaltsstoffe und Rezepturen verfügbaren historischen Daten, insbesondere für Substanzen mit einem niedrigen bis mäßigen Reizungspotential. Eine vollständige Validierung war mit dem Programm wegen der kleinen Zahl der Labors, die an bestimmten Einzelversuchen des Programms mitgewirkt haben, nicht möglich. Noch kann keine der getesteten Methoden den Draize-Augenreizungstest zuverlässig ersetzen. Zur Bewertung der Zuverläßlichkeit der PM wurde ermittelt, ob die Interlabor-Ergebnisse reproduzierbar waren und ob die Daten sich innerhalb der Vorhersageintervalle der vordefinierten PM bewegten. Der RBC-Test zeigt eine gute Laborreproduzierbarkeit und auch zufriedenstellende Zuverlässigkeitskriterien. Drei der geprüften Protokolle entsprechen ihren Vorhersagemodellen (FLT3, RBC, TEA4), doch sind weitere Studien erforderlich, um mehrere technische Probleme in Verbindung mit den PM zu lösen, bevor endgültige Schlußfolgerungen über ihre Leistungsfähigkeit gezogen werden können. fluorescein FLT: TEA: tissue equivalent assay, mißt die erforderliche Zeit für eine Reduzierung der Lebensfähigkeit menschlicher Zellen in Kokulturen um 50 %. leakage test, mißt die Schäden an einer Zellbarriere. 17 Diese Validierungsstudie zeigt den Stellenwert "hochwertiger In-vivo-Daten. Die verfügbaren in vivo-Daten reichen zur Risikobewertung aus. Allerdings müßten die beiden Datenreihen für einen Vergleich der In-vivo- und In-vitro-Daten theoretisch eine möglichst kleine Variabilität aufweisen, um eine präzise statistische Auswertung zu ermöglichen. Erfahrungsgemäß ist dies nicht immer der Fall. Die Auswertung der Ergebnisse zeigt, daß einige der PM verfeinert und in einer nächsten Studie getestet werden könnten. Hfliifät^ing. Vorvaliriiemng (ECVAM) Vier Hautätzungstests werden ausgewertet und optimiert (TER = rat skin transcutaneous electrical resistance assay, CORROSITEX™, Skin2™ und EPISKIN™) zur Aufstellung einer formellen Validierungsstudie für 1996. Hautverträglichkeit (COLIPA) Die Hautverträglichkeit wird definiert als das Ausbleiben einer Hautreizung bei sachgemäßer und vorhersehbar unsachgemäßer Anwendung. Sieben COLIPA angeschlossene Unternehmen bewerten die Hautverträglichkeit ihrer Fertigprodukte für den Menschen unter kontrollierten Bedingungen, da das Reizungspotential der meisten Kosmetika sehr niedrig ist. COLIPA hat Leitlinien zur Verträglichkeitsbewertung fertiger Kosmetika für die menschliche Haut entwickelt: unter Berücksichtigung ethischer Erfordernisse müssen die Untersuchungen am Menschen der Erklärung von Helsinki (1964, 1989) entsprechen; stufenweise, vorsichtige Planungsansätze für die Tests sind wichtig; vorherige Kenntnis der Zusammensetzung und Stabilität der getesteten Produkte sowie eine vorherige Bewertung der Toxizitätsdaten der Inhaltsstoffe der Produkte sind notwendig. Leitlinien zur Hautverträglichkeit kosmetischer Inhaltsstoffe werden z. Zt. entwickelt. Untersuchungen mit freiwilligen Versuchspersonen (ECVAM) Untersuchungen mit freiwilligen Versuchspersonen werden häufig neben anderen Alternativen für Tierversuche aufgeführt. Die ethischen, rechtlichen, sicherheitlichen, logistischen und wissenschaftlichen Probleme bei diesen Untersuchungen werden von ECVAM in Zusammenarbeit mit der Universität von Pavia, der Universität von Nottingham und einer Reihe von Kosmetikfirmen untersucht. 18 E. STATISTIKEN ÜBER TlEVERSUCHE Die Erfassung der Angaben über die Anzahl der für experimentelle oder wissenschaftliche Zwecke nach Artikel 13 und 26 der Richtlinie 86/609/EWG verwendeten Tiere ist auf einer jährlichen Grundlage konzipiert. Dies erklärt teilweise die Schwierigkeiten für die jährliche Erfassung der Daten, die spezielle Inhaltsstoffe und Kosmetikprodukte betreffen. Die Kommission hat allerdings mehrmals bei den Mitgliedstaaten darauf gedrungen, die erforderlichen Statistiken einzuholen, wie dies im Rahmen im Rahmen der Aktivitäten der GD XXIV und der GD XI verlangt wurde. 1. 2. 3. 4. 8 Mitgliedstaaten haben erklärt, daß keine Tierversuche für Kosmetik- Fertigerzeugnisse auf ihrem Staatsgebiet (Italien, Griechenland, Belgien, Irland, Schweden, Finnland, Luxemburg, Deutschland) durchgeführt wurden. 6 Mitgliedstaaten haben erklärt, daß auf ihrem Staatsgebiet (Griechenland, Niederlande, Irland, Schweden, Finnland, Luxemburg) keine Tierversuche für Kosmetikinhaltstoffe durchgeführt wurden. Nur 3 Mitgliedstaaten (Österreich, Frankreich, Vereinigtes Königreich) haben Zahlen über die Anzahl der eingesetzten Tiere übermittelt, wobei sie bisweilen angaben, daß diese Zahlen nicht auslegbar seien und daß hinsichtlich ihres Wahrheitsgehalts Unsicherheiten bestünden. Daher können in diesem Bericht keine Vergleichstabellen für Angaben vorgelegt werden, da eine solche Tabelle einen irreführenden und falschen Eindruck der Realität vermitteln würden. Betreffend einer Erklärung über fehlende Tests ist ferner zu bemerken, daß einige Mitgliedstaaten, die keine Inhaltsstoffe produzieren, zweifelsohne in anderen Mitgliedstaaten oder in Drittländern getestete Inhaltsstoffe verwenden können, und daß bestimmte Inhaltsstoffe für Kosmetikprodukte für andere Zwecke getestet werden konnten. Die Kommission bedauert zutiefst, daß sie derzeit über keine genaueren Daten verfügt, sie ist jedoch für die Erfassung der Daten von den Mitgliedstaaten abhängig. F. SCHLUSSFOLGERUNGEN Die im Jahre 1995 erzielten Fortschritte bei alternativen Testmethoden und ihrer Validierung lassen sich wie folgt zusammenfassen: 19 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Der Bericht über Phase II der von EU/COLIPA durchgeführten internationalen Validierungsstudie über In-vitro-Tests auf Phototoxizität (Photoirritation) soll Anfang 1996 vorliegen, doch steht bereits fest, daß die Validierung des NRU- Zellkulturtests sehr erfolgreich war. Die an der Studie Beteiligten sind zuversichtlich, daß in den nächsten zwei Jahren eine annehmbare OECD-Leitlinie ausgearbeitet werden kann, d. h. nachdem der Schlußbericht über die Studie veröffentlicht und kleinere Verfeinerungen an den Protokollen vorgenommen wurden. Erfahrungen in der europäischen Industrie mit dem kritischen Problem der perkutanen Absorption führte zu einem konkreten Vorschlag für eine OECD- Leitlinie für einen In-vitro-Test. ECVAM und COLIPA arbeiten mit der OECD und anderen zusammen, um die Annahme einer In-Vitro-Testleitlinie durch die Mitgliedstaaten der OECD zu erleichtern. Die Ergebnisse der von der EC/HO durchgeführten internationalen Validierungsstudie über Alternativen für den Augenirritationstest nach Draize waren enttäuschend, da keiner der Tests die Ziele der Studie erfüllte. Allerdings wurden während dieser Studie wertvolle Erkenntnisse gewonnen, so daß sich die Qualität künftiger Validierungsuntersuchungen merklich verbessern wird. Die erste Phase der COLIPA-Bewertung von Alternativen zum Draize-Augentest mit einer begrenzteren Anzahl von Stoffen als bei der EC/HO-Studie ergab positivere Ergebnisse und zeigte, daß die Aufnahme von Vorhersagemodellen in die Testprotokolle von Nutzen ist. Als Ergebnis einer COLIPA-Studie wurden Empfehlungen über Kriterien aufgestellt, die bei der Definition von In-vitro-Testprotokollen für die Photomutagenität angenommen werden sollen. Als Ergebnis einer weiteren COLIPA-Initiative wurden Leitlinien über die Hautverträglichkeitsprüfungen von Kosmetikerzeugnissen und ihrer Inhaltsstoffe beim Menschen entwickelt. Der Einsatz von freiwilligen Versuchspersonen als Alternative sollte weiter geprüft werden, doch muß betont werden, daß diese Studien nur durchgeführt werden sollten, nachdem die Ergebnisse früherer In-vivo- und/oder In-vitro- Studien die Vermeidung ernsthafter Risiken ermöglicht. Die Validierung erwies sich als noch schwieriger, noch zeitaufwendiger und kostspieliger als erwartet. In der Tat wird nach wie vor darüber diskutiert, was unter Validierung tatsächlich zu verstehen ist und wie die Relevanz und Zuverlässigkeit von Alternativmethoden am besten festgestellt werden kann. ECVAM steht im Mittelpunkt dieser Diskussionen, wobei insbesondere wichtige Beiträge auf unterschiedliche Weise geleistet wurden. 20 9. Das EC VA M-Vorvalidierungsschema, das derzeit international bewertet wird, kann wahrscheinlich die Erfolgsrate der Validierungsstudien verbessern und den Zeitaufwand für ihre Durchführung sowie Kosten verringern. 10. Über die Harmonisierung der Kriterien für die Validierung und die Zulassung von alternativen Testmethoden fanden in Europa aber auch in USA und Japan internationale Diskussionen statt. G. PERSPEKTIVEN 1. 2. 3. 4. 5. 6. Nachdem realistischere Erwartungen für den Validierungsprozeß bestehen und die internationale Diskussion über Kriterien für die Validierung und die Zulassung von Alternativmethoden erfolgreich waren, können künftig erhebliche Fortschritte erwartet werden. Nach Abschluß einer weiteren kleinen Studie über chemische Stoffe von besonderem Belang für SCC ist zu erwarten, daß ein Entwurf für eine regulative Leitlinie fur In-vitro-Phototoxizitätstest erstellt und zur Zulassung durch die Aufsichtsbehörden vorgeschlagen wird. Es ist zu hoffen, daß eine neue Leitlinie für In-vitro-Tests für die perkutane Absorption in Kürze von den EU-Mitgliedstaaten und dem OECD-Mitgliedstaat angenommen wird. Größere Fortschritte in Richtung der Entwicklung standardisierter und geeigneter In-vitro-Methoden zum Nachweis des Sensibilisierungspotentials können erwartet werden. Eine Neubewertung der Erwartungen an Augenirritationstests (in vivo und in vitro) ist wichtig. Inzwischen könnte ein flexiblerer Prüfansatz gefordert werden, beispielsweise durch Zulassung der Bewertung der Toxizitätswerte neuer Produkte und Inhaltsstoffe durch Vergleich mit den Kenntnissen über geeignete Vergleichssubstanzen. Die Möglichkeit, daß die Augenverträglichkeit und Hautverträglichkeit von Kosmetikfertigprodukten in vitro bewertet werden kann, könnte stärker genutzt werden, vorausgesetzt, eine entscheidende Bedingung wird erfüllt, d. h. vorherige Kenntnisse über die Toxizititätswerte der Inhaltsstoffe und iherer physikalisch chemischen Eigenschaften. Ferner kann die Hautverträglichkeit von Kosmetikfertigprodukten im Rahmen streng kontrollierter klinischer Studien bewertet werden. 7. Ein erfolgreiches Ergebnis ist für die ECVAM-Validierungsstudie über Hautätzungstests zu erwarten, beispielsweise ein Teil der als wichtig erachteten 21 Informationen Versuchspersonen für zulässig gehalten werden. liefern könnten, bevor Untersuchungen mit freiwilligen 8. Größere Bedeutung gewinnt die integrierte Anwendung verschiedener Ansätze (z. B. rechnergestützte Vorhersagen, In-vitro-Tests) und hierarchische Teststrategien zur Verringerung, Verfeinerung und Ersetzung von Tierversuchen. Die sechste Änderung der Richtlinie 76/768/EWG bietet eine einmalige Gelegenheit für einen vernünftigen Fortschritt zur Abschaffung von Tierversuchen in der Kosmetikindustrie. Fortschritte in dieser Richtung wurden erzielt, doch hängt ihre Fortfuhrung von der Unterhaltung guter Beziehungen und wirksamer Zusammenarbeit zwischen allen Beteiligten ab, d. h. Kommission und ihre Beratenden Ausschüsse, Mitgliedstaaten, Kosmetikindustrie und Aufsichtsbehörden. 22 ISSN 0254-1467 KOM(96) 365 endg. DOKUMENTE DE 10 15 05 03 Katalognummer : CB-CO-96-366-DE-C ISBN 92-78-07191-9 Amt für amtliche Vfföffeiitlichungen der Europäischen Gemeinschaften L-2985 Luxemburg Zi


title: VERORDNUNG (EG) Nr. 1442/96 DER KOMMISSION vom 24. Juli 1996 zur Festsetzung des Höchstbetrags der Ausfuhrerstattung für Weißzucker für die im Rahmen der Dauerausschreibung gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1813/95 durchgeführte 49. Teilausschreibung

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