Lentamente ma progressivamente, spostò gli interessi della Toscana lontano dall'egemonia asburgica sposando la prima candidata moglie non asburgica dall'epoca di Alessandro de Medici, Cristina di Lorena, nipote di Caterina de Medici, regina di Francia.
La reazione spagnola  fu la costruzione di una cittadella fortificata sull'isola d'Elba.
Per rafforzare questo nuovo orientamento della diplomazia della Toscana, fece sposare la figlia minore del defunto Francesco, Maria, col re Enrico IV di Francia.
nessuna delle precedenti Tutte le persone che stanno passeggiando in un parco, oggi, che vedono e si godono la bella giornata, tutte stanno provando la stessa emozione? Il confessionale moderno ed insonorizzato ed il pavimento in mattonelle di pietra sono nuovi di zecca, relativamente recenti sono la campana e l'organo. Enrico, dal canto suo, esplicitò la sua intenzione di difendere la Toscana ad ogni costo, in particolare dalle possibili aggressioni della Spagna. I medici unitamente vi han disperato, però se volete compor le vostre partite, se volete nettar la vostra coscienza, poche ore vi rimarranno.