Dietro richiesta di Acacio, che era ancora attivo contro i monofisiti, il papa condannò per eresia Pietro Mongo, Pietro Fullo, Paolo di Efeso e Giovanni di Apamea.
Nominò inoltre il Patriarca di Costantinopoli suo rappresentante per questa problematica.
Quando, nel 479, i monofisiti di Antiochia si rivoltarono contro il patriarca Stefano II e lo uccisero, Acacio consacrò Stefano III e Kalendion come suo successore.
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