	Изабела умира в 1504 г. Дала е живот на един син и четири дъщери. Синът Хуан умира в 1497 г. Най-известна от дъщерите й е Хуана. Фердинанд и Изабела сватосват Хуана за Филип I Красиви, син на австрийския хабсбургски император и престолонаследник на кралство Бургундия. В резултат на този изключителен династичен брак Изабелиният внук император Карл V наследява една от най-големите империи в европейската история. Той е обявен за Свещен римски император и е най-богатият и най-могъщият монарх на своето време. Териториите, които владее формално или действително, включват Испания, Германия, Холандия, Белгия, Австрия, Швейцария, по-голямата част от Италия, части от Франция, Чехия и Словакия, Полша, Унгария и днешна Югославия плюс голям къс от Западното полукълбо. Карл V и синът му Филип II са ревностни католици, които по време на господството си използват добити от Новия свят богатства, за да финансират войни против протестантските държави в Северна Европа. Така династичният брак, уреден от Фердинанд и Изабела, близо един век след тяхната смърт оказва влияние върху европейската история.