ألوبريجنانولون
ألوبريجنانولون يعرف أيضاً باسم 3α-هيدروكسي-5α-بريجنان-20-واحد أو 3α,5α-تيتراهيدروبروجستيرون (3α,5α-THP) هو بريجنان مثبط ذاتي للستيروئيدات العصبية، يتم تصنيع ألوبريجنانولون من البروجستيرون وهو وسيط إيجابي تبادلي قوي لعمل حمض غاما أمينوبيوتريك (غابا) على مستقبلات غابا، ويمتلك ألوبريجنانولون تأثيرات ممائلة لتلك التي تسببها الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى مثل البنزوديازيبينات ومن هذه التأثيرات أنه مضاد للقلق، ومهدئ، وله نشاط مضاد للتشنجات.

يمارس ألوبريجنانولون الذي يتم إفرازه ذاتياً داخل الجسم دوراً عصبياً محورياً عن طريق صقل مستقبلات غابا وتحوير عمل بعض البدائل الإيجابية ومحفزات مستقبلات غابا، ويعد المشتق من هذه المادة 21-تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون مثبطاً ذاتياً لعمل الإستيروئيدات وله خصائص متشابهة جداً مع خصائص ألوبريجنانولون ،وتم وضع النظير 3β-ميثيل لألوبريجنانولون و جاناكزولون تحت التطوير لعلاج الصرع وبعض الحالات الأخرى مثل إضطراب ما بعد الصدمة.

التصنيع 
يبدأ تصنيع ألوبريجنانولون في المخ بتحويل هرمون البروجستيرون إلى  5α-دايهيدروبروجستيرون بواسطة الإنزيم 5α-ريدكتيز من النوع 1، ثم بعد ذلك يقوم  3α-هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجينيز بتحويل ذلك المركب الوسطي إلى ألوبريجنانولون، يتم تصنيع ألوبريجنانولون في المخ بواسطة الخلايا العصبية الهرمية والقشرية والخلايا شبه الهرمية في قاع وجوانب اللوزة.

هناك إرتباط وثيق بين القلق، والإكتئاب، وإضطراب ما بعد الصدمة مع إنخفاض مستوى ألوبريجنانولون في السائل النخاعي (المخي شوكي)، وبالمثل فإنه غالباً ما يتم النظر إلى الإضطرابات المزاجية والعجز الجنسي على أنها آثار جانبية لمثبطات إنزيم 5α-ريدكتيز مثل فيناسترايد، ويُعتقد أنها نتيجة جزئية للتدخل في إنتاج ألوبريجنانولون.

آلية العمل 
يعمل ألوبريجنانولون كوسيط إيجابي تبادلي قوي للغاية على مستقبلات غابا،. كما يعمل ألوبريجنانولون مثل جميع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى مثل تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون على تحوير جميع مستقبلات الغابا إيجابياً والتي تحتوي على الوحدات الفرعية δ، وتُظهر تلك المستقبلات التي تحتوي وحدات δ أعظم تقوية للخلايا العصبية.
ووجدوا كذلك أن ألوبريجنانولون يعمل كوسيط إيجابي تبادلي على مستقبلات غابا-ρ على الرغم من الآثار المترتبة على هذا العمل مازالت غير واضحة، وبالإضافة إلى العمل على مستقبلات غابا فإنه يعمل مثل البروجستيرون كوسيط بدائلي سلبي على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية، ويبدو أنه يعمل أيضاً كوسيط بدائلي سلبي للمستقبلات (5-HT3)، وجنباً إلى جنب مع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى يبدو أن تأثير ألوبريجنانولون ضعيف جداً يكاد يكون معدوم على البوابات الأيونية الأخرى مثل مستقبلات ن-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA)، ومستقبلات(α-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-أيزوكزول بروبيونيك أسيد)، ومستقبلات الكينين، ومستقبلات الجلايسين.

وخلافاً لهرمون البروجستيرون فإن ألوبريجنانولون غير نشط على مستقبلات البروجستيرون النووية ومع ذلك فيمكن أن تتم أكسدته داخل الخلية إلى 5α-دايهيدروبروجستيرون والذي يحفز مستقبلات البروجستيرون الخلوية ووفقاً لذلك يبدو أن ألوبريجنانولون له تأثير غير مباشر على مستقبلات البروجستيرون النووية يشبه تأثير البروجستيرون.
ويالإضافة إلى هذا وجدوا مؤخراً أن ألوبريجنانولون له تأثير تحفيزي على مستقبلات البروجستيرون في الأغشية ويتضمن ذلك مستقبلات δ ومستقبلات α ومستقبلات β، ووجدوا أيضاً ان نشاط ألوبريحنانولون على هذه المستقبلات أقوى من نشاطه على مستقبلات غابا، ربما يرتبط عمل ألوبريجنانولون على هذه المستقبلات جزئياً مع خصائصه المضادة للغدد التناسلية والحامية للأعصاب، ويتشابه ألوبريجنانولون مع البروجستيرون أيضاً في أنه يعمل كمنشط لمستقبلات بريغنان x.

على غرار العديد من الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى التي تعمل على مستقبلات غابا وجدوا أن ألوبريجنانولون يعمل كمثبط لقنوات الكالسيوم الكهربية من النوع L  ويتضمن ذلك الوحدات الفرعية α1، ومع ذلك فقد تم تحديد أقل تركيز لألوبريجنانولون في الدم لكي يكون قادراً على تثبيط قنوات الكالسيوم بحوالي 3 ميكرومتر (3000 نانومتر) وهذا التركيز أكبر بكثير من التركيز الذي يفرزه المخ البشري الطبيعي والذي يقدر بحوالي 5 نانومتر، ولذلك فإنه من غير المحتمل أن يتم تثبيط قنوات الكالسيوم بواسطة ألوبريجنانون الذي يتم تصنيعه داخل الجسم فقط.

الوظائف 
يمتلك ألوبريجنانولون مجموعة واسعة من التأثيرات مثل أنه مضاد للإكتئاب، ومضاد للقلق، ويقلل الإجهاد، ويعطي شعور بالسعادة، وتحسين التصرف الإجتماعي،  ومضاد للعدوانية، ومهدئ، ومنوم، ومحفز للنشاط الجنسي،,  ومسكن للألم، ومضاد للتشنجات، وله آثار عصبية، كما يؤدي إلى حدوث إضطرابات الذاكرة والإدراك.

ويبدو أن التغيرات في مستويات ألوبريجنالون في الدم تلعب دوراً هاماً في فيزيولوجيا المزاج، والقلق، ومتلازمة ما قبل الحيض، وصرع الحيض، وبعض الحالات العصبية الأخرى.

يمكن أن تؤدي زيادة مستويات ألوبريجنانولون إلى تأثيرات عكسية بما في ذلك سوء الحالة المزاجية، والقلق، والتهيج، والعدوانية. ويبدو أن هذه التأثيرات تحدث بسبب أن التركيزات المنخفضة أو المعتدلة (بمعدل 1.5-2 نانومتر ألوبريجنانولون) تثبط نشاك مستقبلات غابا بينما يؤدي الزيادة أو النقصان في ذلك التركيز إلى إثارتها، ويبدو أن هذا تأثير مشترك بين جميع الوسائط التبادلية على مستقبلات غابا، ووفقاً لهذا فإن التناول الحاد لجرعات منخفضة من البروجستيرون (الذي بدوره يرفع مستويات ألوبريجنانولون) له آثار سلبية على الحالة المزاجية بينما المستويات المعتدلة لها تأثير محايد.

التطبيقات العلاجية 
يتميز ألوبريجنانولون وغيره من الستيرويدات العصبية بفترة نصف عمر صغيرة جداً ولهذا لم يسعى العلماء في إستخدامه لأغراض علاجية، وبدلاً من ذلك قاموا بتصنيع النظائر مع تحسين الملامح العلاجية مثل جاناكزولون الذي تم تصنيعه وفحصه بدقة.
ومع ذلك فإن تناول البروحستيرون الخارجي مثل الجرعات القليلة منه عن طريق الفم يزيد من مستويات ألوبريجنانولون في الجسم، ولذلك فمن المقترح وصف جرعات صغيرة من البروحستيرون عن طريق الفم كعلاج مساعد لألوبريجنانولون.
ونتيجة لذلك فهناك بعض الإهتمام باستخدام البروجستيرون لعلاج الصرع الحيضي، فضلاً عن غيرها من الحالات المصاحبة للدورة الشهرية والمرتبطة بالستيرويدات العصبية.

انظر أيضا 
 البروحستيرون.
 متلازمة سابقة للحيض.
 منوم.
 مضاد القلق.

وصلات خارجية

= مراجع 

أدوية لم يصنفها نظام التصنيف الكيميائي العلاجي التشريحي
بروجستيروني المفعول
ستيرولات
ستيرويدات عصبية
علاجات اختراقية
كيتونات
مضادات الاختلاج
مضادات الاكتئاب
معدلات تفارغية موجبة لمستقبل غابا أ
مناهضات نيكوتينية
ناهضات مستقبل الغلايسين
ناهضات مستقبل إكس للبريغنان
ألوبريجنانولون يعرف أيضاً ب اسم - هيدروكسي - 5α - بريجنان - 20 - واحد أو ,5α - تيتراهيدروبروجستيرون ,5α - T HP ) هو بريجنان مثبط ذاتي للستيروئيدات العصبية ، يتم تصنيع ألوبريجنانولون من البروجستيرون و هو وسيط إيجابي تبادلي قوي ل عمل حمض غاما أمينوبيوتريك ( غابا ) على مستقبلات غابا ، و يمتلك ألوبريجنانولون تأثيرات ممائلة ل تلك التي تسبب ها الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى مثل البنزوديازيبينات و من هذه التأثيرات أن ه مضاد ل القلق ، ومهدئ ، و ل ه نشاط مضاد للتشنجات . يمارس ألوبريجنانولون الذي يتم إفرازه ذاتياً داخل الجسم دوراً عصبياً محورياً عن طريق صقل مستقبلات غابا وتحوير عمل بعض البدائل الإيجابية ومحفزات مستقبلات غابا ، و يعد المشتق من هذه المادةتيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون مثبطاً ذاتياً ل عمل الإستيروئيدات و ل ه خصائص متشابهة جداً مع خصائص ألوبريجنانولون ، و تم وضع النظير - ميثيل لألوبريجنانولون و جاناكزولون تحت التطوير ل علاج الصرع و بعض الحالات الأخرى مثل إضطراب ما بعد الصدمة . التصنيع يبدأ تصنيع ألوبريجنانولون في المخ ب تحويل هرمون البروجستيرون إلى - دايهيدروبروجستيرون ب واسطة الإنزيم - ريدكتيز من النوع ثم بعد ذلك يقوم - هيدروكسي ستيرويد ديهيدروجينيز ب تحويل ذلك المركب الوسطي إلى ألوبريجنانولون ، يتم تصنيع ألوبريجنانولون في المخ ب واسطة الخلايا العصبية الهرمية والقشرية والخلايا شبه الهرمية في قاع وجوانب اللوزة . هناك إرتباط وثيق بين القلق ، والإكتئاب ، وإضطراب ما بعد الصدمة مع إنخفاض مستوى ألوبريجنانولون في السائل النخاعي ( المخي شوكي ) ، وب المثل ف إن ه غالباً ما يتم النظر إلى الإضطرابات المزاجية و العجز الجنسي على أن ها آثار جانبية لمثبطات إنزيم - ريدكتيز مثل فيناسترايد ، و يعتقد أن ها نتيجة جزئية ل التدخل في إنتاج ألوبريجنانولون . آلية العمل يعمل ألوبريجنانولون كوسيط إيجابي تبادلي قوي ل الغاية على مستقبلات غابا ، . كما يعمل ألوبريجنانولون مثل جميع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى مثل تيتراهيدروديأوكسي كورتيكوستيرون على تحوير جميع مستقبلات الغابا إيجابياً و التي تحتوي على الوحدات الفرعية δ ، وتُظهر تلك المستقبلات التي تحتوي وحدات δ أعظم تقوية للخلايا العصبية . ووجدوا كذلك أن ألوبريجنانولون يعمل كوسيط إيجابي تبادلي على مستقبلات غابا - ρ على الرغم من الآثار المترتبة على هذا العمل ما زالت غير واضحة ، وب الإضافة إلى العمل على مستقبلات غابا ف إن ه يعمل مثل البروجستيرون كوسيط بدائلي سلبي على مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية ، و يبدو أن ه يعمل أيضاً كوسيط بدائلي سلبي للمستقبلات H T 3 ) ، وجنباً إلى جنب مع مثبطات الستيرويدات العصبية الأخرى يبدو أن تأثير ألوبريجنانولون ضعيف جداً يكاد يكون معدوم على البوابات الأيونية الأخرى مثل مستقبلات ن - ميثيل - د - أسبارتات ( N M D A ) ، ومستقبلات ( α - أمينو - 3 - هيدروكسي - 5 - ميثيل - 4 - أيزوكزول بروبيونيك أسيد ) ، ومستقبلات الكينين ، ومستقبلات الجلايسين . وخلافاً لهرمون البروجستيرون ف إن ألوبريجنانولون غير نشط على مستقبلات البروجستيرون النووية و مع ذلك ف يمكن أن تتم أكسدت ه داخل الخلية إلى - دايهيدروبروجستيرون و الذي يحفز مستقبلات البروجستيرون الخلوية و وفقا ل ذٰلك يبدو أن ألوبريجنانولون ل ه تأثير غير مباشر على مستقبلات البروجستيرون النووية يشبه تأثير البروجستيرون . وي الإضافة إلى هذا وجدوا مؤخراً أن ألوبريجنانولون ل ه تأثير تحفيزي على مستقبلات البروجستيرون في الأغشية و يتضمن ذلك مستقبلات δ ومستقبلات α ومستقبلات β ، ووجدوا أيضاً ان نشاط ألوبريحنانولون على هذه المستقبلات أقوى من نشاط ه على مستقبلات غابا ، ربما يرتبط عمل ألوبريجنانولون على هذه المستقبلات جزئياً مع خصائص ه المضادة للغدد التناسلية والحامية للأعصاب ، وي تشابه ألوبريجنانولون مع البروجستيرون أيضاً في أن ه يعمل كمنشط لمستقبلات بريغنان x . على غرار العديد من الوسائط الإيجابية التبادلية الأخرى التي تعمل على مستقبلات غابا وجدوا أن ألوبريجنانولون يعمل كمثبط لقنوات الكالسيوم الكهربية من النوع L و يتضمن ذلك الوحدات الفرعية α1 ، و مع ذلك ف قد تم تحديد أقل تركيز لألوبريجنانولون في الدم لكي يكون قادراً على تثبيط قنوات الكالسيوم بحواليميكرومترنانومتر ) و هٰذا التركيز أكبر ب كثير من التركيز الذي يفرز ه المخ البشر ي الطبيعي و الذي يقدر بحوالينانومتر ، و لذٰلك ف إن ه من غير المحتمل أن يتم تثبيط قنوات الكالسيوم ب واسطة ألوبريجنانون الذي يتم تصنيع ه داخل الجسم فقط . الوظائف يمتلك ألوبريجنانولون مجموعة واسعة من التأثيرات مثل أن ه مضاد للإكتئاب ، ومضاد ل القلق ، و يقلل الإجهاد ، و يعطي شعور ب السعادة ، و تحسين التصرف الإجتماعي ، ومضاد للعدوانية ، ومهدئ ، ومنوم ، ومحفز ل النشاط الجنسي ، , ومسكن للألم ، ومضاد للتشنجات ، و ل ه آثار عصبية ، كما يؤدي إلى حدوث إضطرابات الذاكرة والإدراك . و يبدو أن التغيرات في مستويات ألوبريجنالون في الدم تلعب دوراً هاماً في فيزيولوجيا المزاج ، و القلق ، ومتلازمة ما قبل الحيض ، وصرع الحيض ، و بعض الحالات العصبية الأخرى . يمكن أن تؤدي زيادة مستويات ألوبريجنانولون إلى تأثيرات عكسية ب ما في ذلك سوء الحالة المزاجية ، و القلق ، والتهيج ، والعدوانية . و يبدو أن هذه التأثيرات تحدث ب سبب أن التركيزات المنخفضة أو المعتدلة ( ب معدل 5 - 2 نانومتر ألوبريجنانولون ) تثبط نشاك مستقبلات غابا بينما يؤدي الزيادة أو النقصان في ذلك التركيز إلى إثارت ها ، و يبدو أن هذا تأثير مشترك بين جميع الوسائط التبادلية على مستقبلات غابا ، و وفقا ل هٰذا ف إن التناول الحاد لجرعات منخفضة من البروجستيرون ( الذي ب دور ه يرفع مستويات ألوبريجنانولون ) ل ه آثار سلبية على الحالة المزاجية بينما المستويات المعتدلة ل ها تأثير محايد . التطبيقات العلاجية يتميز ألوبريجنانولون و غير ه من الستيرويدات العصبية ب فترة نصف عمر صغيرة جداً و ل هٰذا لم يسعى العلماء في إستخدام ه لأغراض علاجية ، و بدلا من ذلك قاموا بتصنيع النظائر مع تحسين الملامح العلاجية مثل جاناكزولون الذي تم تصنيع ه وفحص ه ب دقة . و مع ذلك ف إن تناول البروحستيرون الخارجي مثل الجرعات القليلة من ه عن طريق الفم يزيد من مستويات ألوبريجنانولون في الجسم ، و لذٰلك ف من المقترح وصف جرعات صغيرة من البروحستيرون عن طريق الفم كعلاج مساعد لألوبريجنانولون . و نتيجة ل ذٰلك ف هناك بعض الإهتمام ب استخدام البروجستيرون ل علاج الصرع الحيضي ، فضلاً عن غير ها من الحالات المصاحبة للدورة الشهرية والمرتبطة بالستيرويدات العصبية . انظر أيضا البروحستيرون . متلازمة سابقة للحيض . منوم . مضاد القلق . وصلات خارجية = مراجع أدوية لم يصنف ها نظام التصنيف الكيميائي العلاجي التشريحي بروجستيروني المفعول ستيرولات ستيرويدات عصبية علاجات اختراقية كيتونات مضادات الاختلاج مضادات الاكتئاب معدلات تفارغية موجبة ل مستقبل غابا أ مناهضات نيكوتينية ناهضات مستقبل الغلايسين ناهضات مستقبل إكس للبريغنان