تولد الأوعية
تولد الأوعية أو تكوّن الأوعية الدموية الجديدة  هي عملية فيزيولوجية تتشكل من خلالها أوعية دموية جديدة تتفرع عن أوعية موجودة مسبقًا. بينما تحدث عملية تكوّن الأوعية أثناء تكوّن الجنين، وبعدها تبدأ عملية تولد الأوعية لمعظم -إذا لم نقل للكل- وذلك بنمو الأوعية الدموية خلال النمو أو خلال المرض.

إن عملية تولد الأوعية هي عملية حيوية وحية في النمو والتطور وكذلك في عملية شفاء الجروح وخلال عملية تشكل النسيج الحبيبي. ومع ذلك فهي عملية أساسية لتحول وانتقال السرطان من حالة سرطان حميد إلى ورم خبيث، وذلك يُعالَج باستخدام مواد كابحة ومانعة لتولد الأوعية. اقتُرِحَ الدور الرئيس لتولد الاوعية في نمو السرطان لأول مرة في عام 1971 من قبل العالم جودا فولكمان، والذي وصف السرطان  بأنه ساخن ودموي.

الأنواع

تولد الأوعية بالتفريخ 
كانت عملية تفريخ الأوعية أول شكل حُدِّد لتولد الأوعية الدموية وبسبب ذلك أصبح مفهوماً أكثر بكثير من تولد الأوعية الدموية الانغلافي. يحدث في عدة مراحل جيدة التوصيف. تأتي الإشارة الأولية من مناطق الأنسجة الخالية من الأوعية الدموية. يتسبب نقص الأكسجة الملحوظ في هذه المناطق في أن تطلب الأنسجة وجود المغذيات والأكسجين الذي يسمح للأنسجة بالقيام بأنشطة التمثيل الغذائي. وبسبب هذا فإن الخلايا المتنيّة تفرز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF-A) وهو عامل نمو محفز لتولد الأوعية. تنشط هذه الإشارات البيولوجية المستقبلات على الخلايا البطانية الموجودة في الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. ثانيًا: تبدأ الخلايا البطانية المنشطة -والمعروفة أيضًا باسم الخلايا الطرفية- في إطلاق إنزيمات تسمى الببتيداز التي تعمل على تحلل الغشاء القاعدي للسماح للخلايا البطانية بالهروب من جدران الوعاء الدموي الأصلية. ثم تتكاثر الخلايا البطانية في المطرس المحيط وتشكل أشطاء صلبة تربط الأوعية المجاورة. توجد الخلايا التي تتكاثر خلف الخلايا الطرفية وتُعرف باسم خلايا الساق. يسمح تكاثر هذه الخلايا لشطء الشعيرات بالنمو في الطول في وقت واحد.

عندما تمتد الأشطاء نحو مصدر التحفيز الوعائي تهاجر الخلايا البطانية جنبًا إلى جنب باستخدام جزيئات الالتصاق التي تسمى الإنتغرينات. ثم تشكل هذه الأشطاء حلقات لتصبح تجويفًا كاملًا للأوعية بينما تهاجر الخلايا إلى موقع تكوين الأوعية. يحدث الشطء بمعدل عدة ملليمترات في اليوم، ويمكن الأوعية الجديدة من النمو عبر الفجوات في الأوعية الدموية. إنه يختلف بشكل ملحوظ عن تولد الأوعية بالانشطار لأنه يشكل أوعية جديدة تمامًا بدلاً من انشطار الأوعية الموجودة.

تولد الأوعية بالانغلاف 
تولد الأوعية بالانغلاف -المعروف أيضًا باسم تولد الأوعية بالانشطار- هو تكوين وعاء دموي جديد عن طريق انشطار وعاء دموي موجود إلى قسمين.

لوحظ الانغلاف لأول مرة في الفئران حديثي الولادة. في هذا النوع من تولد الأوعية الدموية يمتد جدار الشعيرات الدموية إلى التجويف لتقسيم وعاء واحد إلى قسمين. هناك أربع مراحل لتولد الأوعية بالانغلاف. أولاً: ينشئ الجداران الشعريان المتعارضان منطقة تماس. ثانيًا: يُعاد تنظيم تقاطعات الخلايا البطانية وتثقب الطبقة الثنائية الوعاء للسماح لعوامل النمو والخلايا بالاختراق في التجويف. ثالثًا: تُكوَّن نواة بين الوعائين الجديدين في منطقة التلامس المملوءة بالخلايا الحولية والأرومات الليفية العضلية. تبدأ هذه الخلايا في وضع ألياف الكولاجين في اللب لتوفير نسيج بيني خارج الخلية لنمو تجويف الوعاء الدموي. أخيرًا يُجسَّد اللب دون أي تعديلات على الهيكل الأساسي. يعتبر الانغلاف مهمًا لأنه إعادة تنظيم للخلايا الموجودة. يسمح بزيادة كبيرة في عدد الشعيرات الدموية دون زيادة مقابلة في عدد الخلايا البطانية. هذا مهم بشكل خاص في التطور الجنيني حيث لا توجد موارد كافية لإنشاء الأوعية الدموية الدقيقة الغنية بالخلايا الجديدة في كل مرة يتطور فيها وعاء جديد.

علم وظائف الأعضاء

تنبيه ميكانيكي 
لا يتميز التنبيه الميكانيكي لتكوين الأوعية الدموية بشكل جيد. فهناك الكثير من الجدل فيما يتعلق بإجهاد القص الذي يعمل على الشعيرات الدموية للتسبب في تولُّد الأوعية على الرغم من أن المعرفة الحالية تشير إلى أن زيادة تقلصات العضلات قد تزيد من توليد الأوعية الدموية. قد يكون هذا بسبب زيادة إنتاج أحادي أكسيد النيتروجين أثناء التمرين. ينتج عن أكسيد النيتريك توسع الأوعية الدموية.

تنبيه كيميائي 
يحدث التنبيه الكيميائي لتولد الأوعية بواسطة عدد من البروتينات المولدة للأوعية (على سبيل المثال: الإنتغرين والبروستاغلاندين)، كما تشمل هذه البروتينات العديد من عوامل النمو مثل: VEGF وFGF.

فكرة عامة

عوامل نمو الأرومة الليفية 

تتكون عائلة عوامل نمو الخلايا الليفية (FGF) مع أعضائها النموذجيين عامل نمو الأرومة الليفية -1 (عامل نمو الأرومة الليفية الحمضي) وعامل نمو الأرومة الليفية-2 (عامل نمو الأرومة الليفية القاعدي) حتى الآن من 22 عضوًا معروفًا على الأقل. معظمها عبارة عن ببتيدات أحادية السلسلة تتراوح من 16 إلى 18 كيلو دالتون وتظهر تقاربًا كبيرًا مع الهيبارين وكبريتات الهيبارين. بشكل عام تحفز عوامل نمو الخلايا الليفية مجموعة متنوعة من الوظائف الخلوية من خلال الارتباط بمستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية على سطح الخلية في وجود بروتينات الهيبارين. تتكون عائلة مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية من سبعة أعضاء وجميع بروتينات المستقبلات عبارة عن مستقبلات التيروزين كينازات أحادية السلسلة التي تُنشَّط من خلال الفسفرة الذاتية التي تحدثها آلية تضاعف مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية بوساطة. يؤدي تنشيط المستقبلات إلى ظهور تسلسل نقل الإشارة الذي يؤدي إلى تنشيط الجينات والاستجابات البيولوجية المتنوعة، بما في ذلك تمايز الخلايا والتكاثر وحل المطرس وبالتالي بدء عملية النشاط الانقسامي الضروري لنمو الخلايا البطانية والأرومات الليفية وخلايا العضلات الملساء. يمكن لعوامل نمو الخلايا الليفية الفريدة من بين جميع أعضاء عائلة عوامل نمو الخلايا الليفية البالغ عددهم 22 الارتباط بجميع الأنواع الفرعية لمستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية السبعة مما يجعله العضو الأوسع مفعولًا في عائلة عوامل نمو الخلايا الليفية وميتوجين قوي لأنواع الخلايا المتنوعة اللازمة لتكوين الأوعية الدموية استجابة في الأنسجة التالفة (ناقصة التأكسج)، حيث يحدث انتظام في مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية. يحفز عامل نمو الخلايا الليفية-1 تكاثر وتمايز جميع أنواع الخلايا اللازمة لبناء الأوعية الدموية الشريانية بما في ذلك الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء، هذه الحقيقة تميز عامل نمو الخلايا الليفية-1 عن عوامل النمو الأخرى المؤيدة لتولد الأوعية مثل عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) الذي يقود بشكل أساسي تكوين شعيرات دموية جديدة.

إلى جانب عامل نمو الخلايا الليفية-1 تتمثل إحدى أهم وظائف عامل نمو الخلايا الليفية -2 تعزيز تكاثر الخلايا البطانية والتنظيم الفيزيائي للخلايا البطانية في هياكل تشبه الأنبوب، وبالتالي تعزيز تكوين الأوعية. عامل نمو الخلايا الليفية-2 هو عامل تولد الأوعية أكثر فاعلية من عامل النمو البطاني الوعائي أو عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية، ومع ذلك فهو أقل فعالية من عامل نمو الخلايا الليفية-1. بالإضافة إلى تحفيز نمو الأوعية الدموية، فإن عامل نمو الأرومة الليفية -1 وعامل نمو الأرومة الليفية -2 يلعبان دورًا مهمًا في التئام الجروح. فهي تحفز تكاثر الخلايا الليفية والخلايا البطانية التي تؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية وتطوير الأنسجة الحبيبية. كلاهما يزيد من إمداد الدم ويملأ مساحة / تجويف الجرح في وقت مبكر من عملية التئام الجروح.

عوامل النمو البطانية الوعائية 
ثبت أن عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) مساهم رئيسي في تكوين الأوعية الدموية مما يزيد من عدد الشعيرات الدموية في شبكة معينة. أظهرت الدراسات الأولية في المختبر أن الخلايا البطانية الشعرية في الأبقار تتكاثر وتظهر علامات على هياكل الأنبوب عند التحفيز بواسطة عامل النمو البطاني الوعائي وعامل نمو الخلايا الليفية -2 على الرغم من أن النتائج كانت أكثر وضوحًا مع عامل النمو البطاني الوعائي. يعد تنظيم عامل النمو البطاني الوعائي مكونًا رئيسيًا للاستجابة الفسيولوجية للتمرين ويشتبه في أن دوره في تكوين الأوعية هو علاج محتمل لإصابات الأوعية الدموية. تظهر الدراسات في المختبر بوضوح أن عامل النمو البطاني الوعائي هو محفز قوي لتكوين الأوعية لأنه في وجود عامل النمو هذا سوف تتكاثر الخلايا البطانية المطلية وتهاجر وتشكل في النهاية هياكل أنبوبية تشبه الشعيرات الدموية. يتسبب عامل النمو البطاني الوعائي في سلسلة إشارات ضخمة في الخلايا البطانية. يؤدي الارتباط بمستقبل عامل النمو البطاني الوعائي-2 إلى بدء سلسلة إشارات التيروزين كيناز التي تحفز إنتاج العوامل التي تحفز بشكل مختلف نفاذية الأوعية (إنتاج أكسيد النيروجين)، التكاثر/البقاء (عامل نمو الخلايا الليفية -2)، الهجرة (ICAMs / VCAMs / ميتالوبروتياز المادة الخلالية) وأخيرًا التمايز إلى أوعية دموية ناضجة. ميكانيكيًا يُنظَّم عامل النمو البطاني الوعائي مع تقلصات العضلات نتيجة لزيادة تدفق الدم إلى المناطق المصابة. يؤدي التدفق المتزايد أيضًا إلى زيادة كبيرة في إنتاج mRNA لمستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي-1 و 2. الزيادة في إنتاج المستقبلات تعني أن تقلصات العضلات يمكن أن تؤدي إلى زيادة تنظيم سلسلة الإشارات المتعلقة بتكوين الأوعية. كجزء من سلسلة الإشارات المولدة للأوعية، يعتبر NO على نطاق واسع مساهماً رئيسياً في الاستجابة المولدة للأوعية لأن تثبيط أكسيد النيتروجين يقلل بشكل كبير من تأثيرات عوامل النمو الوعائية. ومع ذلك فإن تثبيط أكسيد النيتروجين أثناء التمرين لا يمنع تكوين الأوعية مما يشير إلى وجود عوامل أخرى تشارك في الاستجابة لتولد الأوعية.

ميتالوبروتياز المادة الخلالية 
يُعد ميتالوبروتياز المادة الخلالية مساهم رئيسي آخر في تولد الأوعية. يساعد ميتالوبروتياز المادة الخلالية في تحلل البروتينات التي تحافظ على صلابة جدران الأوعية. يسمح هذا التحلل البروتيني للخلايا البطانية بالهروب إلى المصفوفة الخلالية كما يظهر في تكوين الأوعية الدموية. يمنع تثبيط ميتالوبروتياز المادة الخلالية تكوين شعيرات دموية جديدة. يتم تنظيم هذه الإنزيمات بشكل كبير أثناء عملية تكوين الأوعية لأن تدمير النسيج البيني خارج الخلية من شأنه أن يقلل من سلامة الأوعية الدموية الدقيقة.

DLL4 
DLL4 هو بروتين له تأثير تنظيمي سلبي على تكوين الأوعية. Dll4 عبارة عن لجين عبر الغشاء لعائلة المستقبلات من الدرجة الأولى. كانت هناك العديد من الدراسات التي أجريت والتي عملت على تحديد عواقب مثل DLL4. إحدى الدراسات على وجه الخصوص قيمت آثار DII4 على الأوعية الدموية الورمية ونموها. لكي ينمو الورم ويتطور يجب أن يكون لديه الأوعية الدموية المناسبة. يعد مسار عوامل النمو البطانية الوعائية أمرًا حيويًا لتطوير الأوعية الدموية التي بدورها تساعد الأورام على النمو. يؤدي الحصار المشترك لعوامل النمو البطانية الوعائية و DII4 إلى تثبيط تطور الورم وتكوين الأوعية في جميع أنحاء الورم. ويرجع ذلك إلى إعاقة إرسال الإشارات في إشارات الخلايا البطانية التي تمنع تكاثر وتكاثر هذه الخلايا البطانية. مع هذا التثبيط لا تنمو الخلايا بشكل لا يمكن السيطرة عليه لذلك يتوقف السرطان عند هذه النقطة. ومع ذلك فإنه إذا أُزيل التثبيط ستبدأ الخلايا في التكاثر مرة أخرى.

سمافورين فئة 3 
تنظم السمافورينات من الفئة 3 (SEMA3s) تولد الأوعية عن طريق تعديل التصاق الخلايا البطانية والهجرة والتكاثر والبقاء وتوظيف الحبيبات. علاوة على ذلك يمكن أن يتداخل السيمافورين مع تكوين الأوعية الدموية بوساطة عوامل النمو البطانية الوعائية نظرًا لأن كل من SEMA3 وعوامل النمو البطانية الوعائية-أ يتنافسان على ارتباط مستقبلات نيوروبيلين في الخلايا البطانية. لذلك قد تكون مستويات التعبير النسبي لـ SEMA3s وعوامل النمو البطانية الوعائية-أ مهمة لتولد الأوعية.

التثبيط الكيميائي 

يمكن أن يكون مثبط تكوّن الأوعية داخليًا أو يأتي من الخارج كعقار أو مكون غذائي.

التطبيق في الطب

تولد الأوعية كهدف علاجي 
قد يكون تولد الأوعية هدفًا لمكافحة الأمراض مثل أمراض القلب التي تتميز إما بضعف الأوعية الدموية أو الأوعية الدموية غير الطبيعية. قد يساعد استخدام مركبات معينة قد تمنع أو تحفز تخليق أوعية دموية جديدة في الجسم في مكافحة مثل هذه الأمراض. قد يؤثر وجود الأوعية الدموية التي لا ينبغي أن تكون هناك على الخواص الميكانيكية للأنسجة مما يزيد من احتمالية الفشل. قد يؤدي عدم وجود أوعية دموية في نسيج صالح أو نشط التمثيل الغذائي إلى إعاقة الإصلاح أو الوظائف الأساسية الأخرى. تنجم العديد من الأمراض -مثل الجروح المزمنة الإقفارية- عن فشل أو نقص تكوين الأوعية الدموية، ويمكن علاجها عن طريق التوسيع الموضعي للأوعية الدموية، وبالتالي جلب مغذيات جديدة إلى المكان المصاب مما يسهل الإصلاح. قد تنشأ أمراض أخرى -مثل التنكس البقعي المرتبط بالعمر- عن طريق توسع محلي في الأوعية الدموية مما يتداخل مع العمليات الفسيولوجية الطبيعية.

يُقسَّم التطبيق السريري الحديث لمبدأ تولد الأوعية إلى مجالين رئيسيين: العلاجات المضادة لتولد الأوعية (والتي بدأ بها البحث في مجال تكوين الأوعية) والعلاجات المؤيدة لتولد الأوعية. في حين تُستخدم العلاجات المضادة لتولد الأوعية لمحاربة السرطان والأورام الخبيثة والتي تتطلب وفرة من الأكسجين والمواد المغذية للتكاثر، تُستكشف العلاجات المؤيدة لتولد الأوعية كخيارات لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية -السبب الأول للوفاة في العالم الغربي-. كان أحد التطبيقات الأولى للطرق المؤيدة لتولد الأوعية في البشر تجربة ألمانية تستخدم عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGF-1) لعلاج مرض الشريان التاجي.

فيما يتعلق بآلية العمل، يمكن تقسيم الطرق المؤيدة لتولد الأوعية إلى ثلاث فئات رئيسية: العلاج الجيني -أي استهداف الجينات ذات الأهمية للتضخيم أو التثبيط- والعلاج ببتبديل البروتين -والذي يعالج في المقام الأول عوامل النمو الوعائية مثل FGF-1 أو عامل النمو البطاني الوعائي VEGF- والعلاجات القائمة على الخلايا -والتي تنطوي على زرع أنواع معينة من الخلايا.

لا تزال هناك مشكلات خطيرة لم تُحَل تتعلق بالعلاج الجيني. تشمل الصعوبات التكامل الفعال للجينات العلاجية في جينوم الخلايا المستهدفة وتقليل مخاطر الاستجابة المناعية غير المرغوب فيها والسمية المحتملة والاستمناع والاستجابات الالتهابية والتسرطن المتعلق بالنواقل الفيروسية المستخدمة في زرع الجينات والتعقيد الهائل للجينات أساس تولد الأوعية. من المرجح أن تكون الاضطرابات الأكثر شيوعًا عند البشر -مثل أمراض القلب وارتفاع ضغط الدم والسكري ومرض آلزهايمر- ناجمة عن التأثيرات المجتمعة للاختلافات في العديد من الجينات، وبالتالي فإن حقن جين واحد قد لا يكون مفيدًا بشكل كبير في مثل هذه الأمراض.

على النقيض من ذلك فإن العلاج بالبروتين المؤيد لتولد الأوعية يستخدم بروتينات محددة جيدًا ومنظمة بدقة مع جرعات مثلى محددة مسبقًا من البروتين الفردي للحالات المرضية مع تأثيرات بيولوجية معروفة. من ناحية أخرى فإن عقبة العلاج بالبروتين هي طريقة التوصيل. لا تكون طرق إعطاء البروتين عن طريق الفم أو الوريد أو داخل الشرايين أو العضل فعالة دائمًا؛ حيث يمكن استقلاب البروتين العلاجي أو تصفيته قبل أن يتمكن من دخول النسيج المستهدف. لا تزال العلاجات المؤيدة لتولد الأوعية القائمة على الخلايا في المراحل الأولى من البحث مع وجود العديد من الأسئلة المفتوحة بشأن أفضل أنواع الخلايا والجرعات التي يجب استخدامها.

تولد الأوعية بالورم 
الخلايا السرطانية هي الخلايا التي فقدت قدرتها على الانقسام بطريقة صحيحة. يتكون الورم الخبيث من مجموعة من الخلايا السرطانية سريعة الانقسام والنمو والتي تتراكم عليها الطفرات تدريجياً. ومع ذلك تحتاج الأورام إلى إمداد دم مخصص لتوفير الأكسجين والعناصر الغذائية الأساسية الأخرى التي تحتاجها من أجل النمو إلى ما بعد حجم معين (بشكل عام 1-2 مم).

تحفز الأورام تولد الأوعية الدموية عن طريق إفراز عوامل النمو المختلفة (مثل عوامل النمو البطانية الوعائية) والبروتينات. يمكن لعوامل النمو مثل عوامل نمو الأرومة الليفية وعوامل النمو البطانية الوعائية أن تحفز نمو الشعيرات الدموية في الورم والذي يشك بعض الباحثين في توفير العناصر الغذائية المطلوبة مما يسمح بتوسع الورم. على عكس الأوعية الدموية الطبيعية تتوسع الأوعية الدموية للورم بشكل غير منتظم. يعتقد أطباء آخرون أن تولد الأوعية يعمل حقًا كمسار للنفايات حيث يزيل المنتجات البيولوجية النهائية التي تفرز عن طريق الانقسام السريع للخلايا السرطانية. في كلتا الحالتين يعتبر تكوين الأوعية خطوة ضرورية ومطلوبة للانتقال من مجموعة صغيرة من الخلايا غير المؤذية -والتي يُقال غالبًا أنها بحجم الكرة المعدنية في نهاية قلم حبر جاف- إلى ورم كبير. تكون الأوعية الدموية ضرورية أيضًا لانتشار الورم أو ورم خبيث. يمكن للخلايا السرطانية المنفردة أن تنفصل عن الورم الصلب الثابت وتدخل الأوعية الدموية وتُنقَل إلى موقع بعيد حيث يمكنها الزرع والبدء في نمو ورم ثانوي. تشير الدلائل الآن إلى أن الأوعية الدموية في ورم صلب معين قد تكون في الواقع أوعية فسيفساء تتكون من خلايا بطانية وخلايا ورمية. تسمح هذه الفسيفساء بإلقاء كبير من الخلايا السرطانية في الأوعية الدموية مما قد يساهم في ظهور الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم المحيطي للمرضى المصابين بالأورام الخبيثة. سيتطلب النمو اللاحق لهذه الانبثاثات أيضًا إمدادًا بالمغذيات والأكسجين ومسارًا للتخلص من النفايات.

لطالما اعتبرت الخلايا البطانية أكثر استقرارًا وراثيًا من الخلايا السرطانية. يمنح هذا الاستقرار الجيني ميزة لاستهداف الخلايا البطانية باستخدام العلاج المضاد لتكوُّن الأوعية مقارنةً بالعلاج الكيميائي الموجه إلى الخلايا السرطانية والتي تتحول بسرعة وتكتسب مقاومة الأدوية للعلاج. لهذا السبب يُعتقد أن الخلايا البطانية هدف مثالي للعلاجات الموجهة ضدها.

تكون الأوعية الدموية بالورم 
تبدأ آلية تكوين الأوعية الدموية عن طريق تولد الأوعية عن طريق الانقسام التلقائي للخلايا السرطانية بسبب طفرة. ثم تنطلق منبهات الأوعية الدموية بواسطة الخلايا السرطانية. ثم تنتقل بعد ذلك إلى الأوعية الدموية الموجودة بالفعل والقريبة وتنشط مستقبلات الخلايا البطانية. يؤدي هذا إلى إطلاق الإنزيمات المحللة للبروتين من الأوعية الدموية. تستهدف هذه الإنزيمات نقطة معينة في الأوعية الدموية وتتسبب في تكوين مسام. هذه هي النقطة التي سينمو منها الأوعية الدموية الجديدة. السبب في حاجة الخلايا السرطانية إلى إمداد الدم هو أنها لا تستطيع النمو أكثر من 2-3 ملليمترات في القطر دون وجود إمداد دم ثابت يعادل حوالي 50-100 خلية.

تولد الأوعية بالمرض القلبي الوعائي 
يمثل تولد الأوعية هدفًا علاجيًا ممتازًا لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية. فهي عملية فسيولوجية قوية تكمن وراء الطريقة الطبيعية التي تستجيب بها أجسامنا لتناقص إمداد الدم للأعضاء الحيوية، أي تكوين الأوعية الجديدة (إنتاج أوعية جانبية جديدة للتغلب على الأذية الإقفارية). أُجرِيَ عدد كبير من الدراسات قبل السريرية باستخدام العلاجات القائمة على البروتين والجينات والخلايا في نماذج حيوانية لنقص تروية القلب بالإضافة إلى نماذج لأمراض الشرايين الطرفية. أدت النجاحات الموثوقة والقابلة للتكرار في هذه الدراسات التي أجريت على الحيوانات في وقت مبكر إلى حماس كبير بأن هذا النهج العلاجي الجديد يمكن ترجمته بسرعة إلى فائدة سريرية لملايين المرضى في العالم الغربي الذين يعانون من هذه الاضطرابات. ومع ذلك فإن عقدًا من الاختبارات السريرية لكل من العلاجات القائمة على الجينات والبروتينات المصممة لتحفيز تكوين الأوعية في الأنسجة والأعضاء ناقصة الاستخدام أدى من خيبة أمل إلى أخرى. على الرغم من أن كل هذه القراءات قبل السريرية -والتي قدمت وعودًا كبيرة لانتقال علاج تكوين الأوعية من الحيوانات إلى البشر- دُمِجَت بطريقة أو بأخرى في التجارب السريرية المبكرة إلا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، حتى عام 2007 أصرت على أن العلاج الأولي يجب أن تكون نقطة النهاية للموافقة على العامل المولد للأوعية تحسنًا في أداء التمارين للمرضى المعالجين.

تشير هذه الإخفاقات إلى أن هذه هي الأهداف الجزيئية الخاطئة للحث على تكوين الأوعية الدموية وأنه لا يمكن استخدامها بشكل فعال إلا إذا صيغَت وأُديرَت بشكل صحيح أو أن عرضها في سياق البيئة المكروية الخلوية الشاملة قد يلعب دورًا حيويًا في فائدتها. قد يكون من الضروري تقديم هذه البروتينات بطريقة تحاكي أحداث الإشارات الطبيعية بما في ذلك التركيز والملامح المكانية والزمانية وعرضها المتزامن أو المتسلسل مع عوامل أخرى مناسبة.

التمارين 
يرتبط تولد الأوعية عمومًا بالتمارين الهوائية وتمارين التحمل. بينما ينتج عن تكوّن الشرايين تغييرات في الشبكة تسمح بزيادة كبيرة في كمية التدفق الكلي في الشبكة، يتسبب تولد الأوعية في حدوث تغييرات تسمح بإيصال قدر أكبر من المغذيات على مدى فترة زمنية طويلة. صُمِّمَت الشعيرات الدموية لتوفير أقصى قدر من كفاءة توصيل المغذيات، لذا فإن الزيادة في عدد الشعيرات الدموية تسمح للشبكة بتقديم المزيد من العناصر الغذائية في نفس الوقت. يسمح عدد أكبر من الشعيرات الدموية أيضًا بتبادل أكبر للأكسجين في الشبكة. هذا مهم للغاية لتدريب التحمل لأنه يسمح للشخص بمواصلة التدريب لفترة طويلة من الزمن. ومع ذلك فإنه لا يوجد دليل تجريبي يشير إلى أن زيادة الشعيرات الدموية مطلوبة في تمارين التحمل لزيادة الحد الأقصى لتوصيل الأكسجين.

التنكس البقعي 
يؤدي الإفراط في التعبير عن عامل النمو البطاني الوعائي إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية بالإضافة إلى تحفيز تكوين الأوعية. في حالة التنكس البقعي الرطب يتسبب عامل النمو البطاني الوعائي في تكاثر الشعيرات الدموية في شبكية العين. نظرًا لأن الزيادة في تولد الأوعية تؤدي أيضًا إلى الوذمة فإن الدم وسوائل الشبكية الأخرى تتسرب إلى شبكية العين مما يتسبب في فقدان الرؤية. تُستخدم الآن الأدوية المضادة لتولد الأوعية التي تستهدف مسارات عامل النمو البطاني الوعائي بنجاح لعلاج هذا النوع من الضمور البقعي.

أجزاء الأنسجة المعدلة الوراثية 
من الضروري تولد الأوعية الدموية من الجسم المضيف إلى نسيج معدلة وراثيًا. غالبًا ما يعتمد التكامل الناجح على تكوين الأوعية الدموية الشامل للبنية لأنه يوفر الأكسجين والمغذيات ويمنع النخر في المناطق المركزية للزرع. وقد ثبت أن عامل النمو المشتق من الصفيحات يعمل على استقرار الأوعية الدموية في سقالات الكولاجين والغليكوز أمينوغليكان.

التقدير الكمي 
قياس معلمات الأوعية الدموية مثل كثافة الأوعية الدموية الدقيقة له مضاعفات مختلفة بسبب التلوين التفضيلي أو التمثيل المحدود للأنسجة حسب الأقسام النسيجية. أظهرت الأبحاث الحديثة إعادة بناء كاملة ثلاثية الأبعاد لبنية الأوعية الدموية للورم وتقدير هياكل الأوعية الدموية في الأورام الكاملة في نماذج حيوانية.

انظر أيضًا 
 تمرين هوائي
 كولاجين4، ألفا1
 تكون الأوعية العصبي

المراجع 

علم الأوعية
تولد الأوعية أو تكوّن الأوعية الدموية الجديدة هي عملية فيزيولوجية ت تشكل من خلال ها أوعية دموية جديدة تتفرع عن أوعية موجودة مسبقًا . بينما تحدث عملية تكوّن الأوعية أثناء تكوّن الجنين ، و بعد ها تبدأ عملية تولد الأوعية ل معظم - إذا لم نقل للكل - و ذٰلك بنمو الأوعية الدموية خلال النمو أو خلال المرض . إن عملية تولد الأوعية هي عملية حيوية وحية في النمو و التطور و كذٰلك في عملية شفاء ال جروح و خلال عملية تشكل النسيج الحبيبي . و مع ذلك ف هي عملية أساسية لتحول و انتقال السرطان من حالة سرطان حميد إلى ورم خبيث ، و ذٰلك يُعالَج ب استخدام مواد كابحة ومانعة لتولد الأوعية . اقتُرِحَ الدور الرئيس لتولد الاوعية في نمو السرطان ل أول مرة في عاممن قبل العالم جودا فولكمان ، و الذي وصف السرطان ب أن ه ساخن ودموي . الأنواع تولد الأوعية بال تفريخ كانت عملية تفريخ الأوعية أول شكل حُدِّد لتولد الأوعية الدموية و ب سبب ذلك أصبح مفهوماً أكثر ب كثير من تولد الأوعية الدموية الانغلافي . يحدث في عدة مراحل جيدة التوصيف . تأتي الإشارة الأولية من مناطق الأنسجة الخالية من الأوعية الدموية . يتسبب نقص الأكسجة الملحوظ في هذه المناطق في أن تطلب الأنسجة وجود المغذيات والأكسجين الذي يسمح للأنسجة ب القيام بأنشطة التمثيل الغذائي . و ب سبب هذا ف إن الخلايا المتنيّة تفرز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ( VE G F - A ) و هو عامل نمو محفز لتولد الأوعية . تنشط هذه الإشارات البيولوجية المستقبلات على الخلايا البطانية الموجودة في الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا . ثانيًا : تبدأ الخلايا البطانية المنشطة - والمعروفة أيضًا ب اسم الخلايا الطرفية - في إطلاق إنزيمات تسمى الببتيداز التي تعمل على تحلل الغشاء القاعدي ل السماح للخلايا البطانية بالهروب من جدران الوعاء الدموي الأصلية . ثم تتكاثر الخلايا البطانية في المطرس المحيط و تشكل أشطاء صلبة تربط الأوعية المجاورة . توجد الخلايا التي تتكاثر خلف الخلايا الطرفية وتُعرف ب اسم خلايا الساق . يسمح تكاثر هذه الخلايا لشطء الشعيرات ب النمو في الطول في وقت واحد . عندما تمتد الأشطاء نحو مصدر ال تحفيز الوعائي تهاجر الخلايا البطانية جنبًا إلى جنب ب استخدام جزيئات الالتصاق التي تسمى الإنتغرينات . ثم تشكل هذه الأشطاء حلقات ل تصبح تجويفًا كاملًا ل الأوعية بينما تهاجر الخلايا إلى موقع تكوين الأوعية . يحدث الشطء ب معدل عدة ملليمترات في اليوم ، و يمكن الأوعية الجديدة من النمو عبر الفجوات في الأوعية الدموية . إن ه يختلف ب شكل ملحوظ عن تولد الأوعية بالانشطار لأن ه يشكل أوعية جديدة تمامًا بدلاً من انشطار الأوعية الموجودة . تولد الأوعية بالانغلاف تولد الأوعية بالانغلاف - المعروف أيضًا ب اسم تولد الأوعية بالانشطار - هو تكوين وعاء دموي جديد عن طريق انشطار وعاء دموي موجود إلى قسمين . لوحظ الانغلاف ل أول مرة في الفئران حديثي الولادة . في هذا النوع من تولد الأوعية الدموية يمتد جدار الشعيرات الدموية إلى التجويف لتقسيم وعاء واحد إلى قسمين . هناك أربع مراحل لتولد الأوعية بالانغلاف . أولاً : ينشئ الجداران الشعريان المتعارضان منطقة تماس . ثانيًا : يُعاد تنظيم تقاطعات الخلايا البطانية وتثقب الطبقة الثنائية الوعاء ل السماح ل عوامل النمو والخلايا بال اختراق في التجويف . ثالثًا : تُكوَّن نواة بين الوعائين الجديدين في منطقة التلامس المملوءة بالخلايا الحولية والأرومات الليفية العضلية . تبدأ هذه الخلايا في وضع ألياف الكولاجين في اللب ل توفير نسيج بيني خارج الخلية ل نمو تجويف الوعاء الدموي . أخيرًا يُجسَّد اللب دون أي تعديلات على الهيكل الأساسي . يعتبر الانغلاف مهمًا لأن ه إعادة تنظيم للخلايا الموجودة . يسمح ب زيادة كبيرة في عدد الشعيرات الدموية دون زيادة مقابلة في عدد الخلايا البطانية . هذا مهم ب شكل خاص في التطور الجنيني حيث لا توجد موارد كافية ل إنشاء الأوعية الدموية الدقيقة الغنية بالخلايا الجديدة في كل مرة يتطور في ها وعاء جديد . علم وظائف الأعضاء تنبيه ميكانيكي لا يتميز التنبيه الميكانيكي ل تكوين الأوعية الدموية ب شكل جيد . ف هناك الكثير من الجدل فيما يتعلق بإجهاد القص الذي يعمل على الشعيرات الدموية للتسبب في تولُّد الأوعية على الرغم من أن المعرفة الحالية تشير إلى أن زيادة تقلصات العضلات قد تزيد من توليد الأوعية الدموية . قد يكون هذا ب سبب زيادة إنتاج أحادي أكسيد النيتروجين أثناء التمرين . ينتج عن أكسيد النيتريك توسع الأوعية الدموية . تنبيه كيميائي يحدث التنبيه الكيميائي لتولد الأوعية ب واسطة عدد من البروتينات المولدة ل الأوعية ( على سبيل المثال : الإنتغرين والبروستاغلاندين ) ، كما تشمل هذه البروتينات العديد من عوامل النمو مثل : VEGF و FGF . فكرة عامة عوامل نمو الأرومة الليفية تتكون عائلة عوامل نمو الخلايا الليفية ( FGF ) مع أعضائ ها النموذجيين عامل نمو الأرومة الليفية ( عامل نمو الأرومة الليفية الحمضي ) وعامل نمو الأرومة الليفية - 2 ( عامل نمو الأرومة الليفية القاعدي ) حتى الآن منعضوًا معروفًا على الأقل . معظم ها عبارة عن ببتيدات أحادية ال سلسلة تتراوح منإلىكيلو دالتون و تظهر تقاربًا كبيرًا مع الهيبارين وكبريتات الهيبارين . ب شكل عام تحفز عوامل نمو الخلايا الليفية مجموعة متنوعة من الوظائف الخلوية من خلال الارتباط بمستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية على سطح الخلية في وجود بروتينات الهيبارين . تتكون عائلة مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية من سبعة أعضاء و جميع بروتينات المستقبلات عبارة عن مستقبلات التيروزين كينازات أحادية ال سلسلة التي تُنشَّط من خلال الفسفرة الذاتية التي تحدث ها آلية تضاعف مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية ب وساطة . يؤدي تنشيط المستقبلات إلى ظهور تسلسل نقل الإشارة الذي يؤدي إلى تنشيط الجينات والاستجابات البيولوجية المتنوعة ، ب ما في ذلك تمايز الخلايا والتكاثر و حل المطرس و ب التالي بدء عملية النشاط الانقسامي الضروري ل نمو الخلايا البطانية والأرومات الليفية وخلايا العضلات الملساء . يمكن ل عوامل نمو الخلايا الليفية ال فريدة من بين جميع أعضاء عائلة عوامل نمو الخلايا الليفية البالغ عددهمالارتباط ب جميع الأنواع الفرعية لمستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية السبعة مما يجعل ه العضو الأوسع مفعولًا في عائلة عوامل نمو الخلايا الليفية وميتوجين قوي لأنواع الخلايا المتنوعة اللازمة ل تكوين الأوعية الدموية استجابة في الأنسجة التالفة ( ناقصة التأكسج ) ، حيث يحدث انتظام في مستقبلات عوامل نمو الخلايا الليفية . يحفز عامل نمو الخلايا الليفية - 1 تكاثر وتمايز جميع أنواع الخلايا اللازمة ل بناء الأوعية الدموية الشريانية ب ما في ذلك الخلايا البطانية وخلايا العضلات الملساء ، هذه الحقيقة تميز عامل نمو الخلايا الليفية - 1 عن عوامل النمو الأخرى المؤيدة لتولد الأوعية مثل عامل النمو البطاني الوعائي ( VE GF ) الذي يقود ب شكل أساسي تكوين شعيرات دموية جديدة . إلى جانب عامل نمو الخلايا الليفية - 1 تتمثل إحدى أهم وظائف عامل نمو الخلايا الليفية تعزيز تكاثر الخلايا البطانية والتنظيم الفيزيائي للخلايا البطانية في هياكل تشبه الأنبوب ، و ب التالي تعزيز تكوين الأوعية . عامل نمو الخلايا الليفية - 2 هو عامل تولد الأوعية أكثر فاعلية من عامل النمو البطاني الوعائي أو عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ، و مع ذلك ف هو أقل فعالية من عامل نمو الخلايا الليفية - 1 . ب الإضافة إلى تحفيز نمو الأوعية الدموية ، ف إن عامل نمو الأرومة الليفيةوعامل نمو الأرومة الليفيةيلعبان دورًا مهمًا في التئام ال جروح . ف هي تحفز تكاثر الخلايا الليفية والخلايا البطانية التي تؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية و تطوير الأنسجة الحبيبية . كلى هما يزيد من إمداد الدم ويملأ مساحة / تجويف ال جرح في وقت مبكر من عملية التئام ال جروح . عوامل النمو البطانية الوعائية ثبت أن عامل النمو البطاني الوعائي ( VE GF ) مساهم رئيسي في تكوين الأوعية الدموية مما يزيد من عدد الشعيرات الدموية في شبكة معينة . أظهرت الدراسات الأولية في المختبر أن الخلايا البطانية الشعرية في الأبقار تتكاثر و تظهر علامات على هياكل الأنبوب عند ال تحفيز ب واسطة عامل النمو البطاني الوعائي وعامل نمو الخلايا الليفيةعلى الرغم من أن النتائج كانت أكثر وضوحًا مع عامل النمو البطاني الوعائي . يعد تنظيم عامل النمو البطاني الوعائي مكونًا رئيسيًا ل الاستجابة الفسيولوجية للتمرين و يشتبه في أن دور ه في تكوين الأوعية هو علاج محتمل لإصابات الأوعية الدموية . تظهر الدراسات في المختبر ب وضوح أن عامل النمو البطاني الوعائي هو محفز قوي ل تكوين الأوعية لأن ه في وجود عامل النمو هذا سوف تتكاثر الخلايا البطانية المطلية وتهاجر و تشكل في النهاية هياكل أنبوبية تشبه الشعيرات الدموية . يتسبب عامل النمو البطاني الوعائي في سلسلة إشارات ضخمة في الخلايا البطانية . يؤدي الارتباط ب مستقبل عامل النمو البطاني الوعائي - 2 إلى بدء سلسلة إشارات التيروزين كيناز التي تحفز إنتاج العوامل التي تحفز ب شكل مختلف نفاذية الأوعية ( إنتاج أكسيد النيروجين ) ، التكاثر / البقاء ( عامل نمو الخلايا الليفية الهجرة ( ICAMs / VCAMs / ميتالوبروتياز المادة الخلالية ) وأخيرًا التمايز إلى أوعية دموية ناضجة . ميكانيكيًا يُنظَّم عامل النمو البطاني الوعائي مع تقلصات العضلات نتيجة ل زيادة تدفق الدم إلى المناطق المصابة . يؤدي التدفق المتزايد أيضًا إلى زيادة كبيرة في إنتاج m RNA لمستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي - 1 و الزيادة في إنتاج المستقبلات تعني أن تقلصات العضلات يمكن أن تؤدي إلى زيادة تنظيم سلسلة الإشارات المتعلقة بتكوين الأوعية . ك جزء من سلسلة الإشارات المولدة ل الأوعية ، يعتبر NO على نطاق واسع مساهماً رئيسياً في الاستجابة المولدة ل الأوعية لأن تثبيط أكسيد النيتروجين يقلل ب شكل كبير من تأثيرات عوامل النمو الوعائية . و مع ذلك ف إن تثبيط أكسيد النيتروجين أثناء التمرين لا يمنع تكوين الأوعية مما يشير إلى وجود عوامل أخرى تشارك في الاستجابة لتولد الأوعية . ميتالوبروتياز المادة الخلالية يُعد ميتالوبروتياز المادة الخلالية مساهم رئيسي آخر في تولد الأوعية . يساعد ميتالوبروتياز المادة الخلالية في تحلل البروتينات التي تحافظ على صلابة جدران الأوعية . يسمح هذا التحلل البروتيني للخلايا البطانية بالهروب إلى المصفوفة الخلالية كما يظهر في تكوين الأوعية الدموية . يمنع تثبيط ميتالوبروتياز المادة الخلالية تكوين شعيرات دموية جديدة . يتم تنظيم هذه الإنزيمات ب شكل كبير أثناء عملية تكوين الأوعية لأن تدمير النسيج البيني خارج الخلية من شأن ه أن يقلل من سلامة الأوعية الدموية الدقيقة . DLL4 DLL4 هو بروتين ل ه تأثير تنظيمي سلبي على تكوين الأوعية . Dll4 عبارة عن لجين عبر الغشاء ل عائلة المستقبلات من الدرجة الأولى . كانت هناك العديد من الدراسات التي أجريت و التي عملت على تحديد عواقب مثل DLL4 . إحدى الدراسات على وجه الخصوص قيمت آثار DI I4 على الأوعية الدموية الورمية ونمو ها . لكي ينمو الورم ويتطور يجب أن يكون لدي ه الأوعية الدموية المناسبة . يعد مسار عوامل النمو البطانية الوعائية أمرًا حيويًا ل تطوير الأوعية الدموية التي ب دور ها تساعد الأورام على النمو . يؤدي الحصار المشترك ل عوامل النمو البطانية الوعائية و DI I4 إلى تثبيط تطور الورم و تكوين الأوعية في جميع أنحاء الورم . و يرجع ذلك إلى إعاقة إرسال الإشارات في إشارات الخلايا البطانية التي تمنع تكاثر وتكاثر هذه الخلايا البطانية . مع هذا التثبيط لا تنمو الخلايا ب شكل لا يمكن السيطرة علي ه ل ذٰلك يتوقف السرطان عند هذه النقطة . و مع ذلك ف إن ه إذا أُزيل التثبيط س تبدأ الخلايا في التكاثر مرة أخرى . سمافورين فئة تنظم السمافورينات من الفئة ( S E M A3s ) تولد الأوعية عن طريق تعديل التصاق الخلايا البطانية و الهجرة والتكاثر و البقاء و توظيف الحبيبات . علاوة على ذلك يمكن أن يتداخل السيمافورين مع تكوين الأوعية الدموية ب وساطة عوامل النمو البطانية الوعائية نظرًا لأن كل من SE M A3 وعوامل النمو البطانية الوعائية - أ يتنافسان على ارتباط مستقبلات نيوروبيلين في الخلايا البطانية . ل ذٰلك قد تكون مستويات التعبير النسبي لـ SE MA3s وعوامل النمو البطانية الوعائية - أ مهمة لتولد الأوعية . التثبيط الكيميائي يمكن أن يكون مثبط تكوّن الأوعية داخليًا أو يأتي من الخارج كعقار أو مكون غذائي . التطبيق في الطب تولد الأوعية ك هدف علاجي قد يكون تولد الأوعية هدفًا ل مكافحة الأمراض مثل أمراض القلب التي تتميز إما ب ضعف الأوعية الدموية أو الأوعية الدموية غير الطبيعية . قد يساعد استخدام مركبات معينة قد تمنع أو تحفز تخليق أوعية دموية جديدة في الجسم في مكافحة مثل هذه الأمراض . قد يؤثر وجود الأوعية الدموية التي لا ينبغي أن تكون هناك على الخواص الميكانيكية للأنسجة مما يزيد من احتمالية الفشل . قد يؤدي عدم وجود أوعية دموية في نسيج صالح أو نشط التمثيل الغذائي إلى إعاقة الإصلاح أو الوظائف الأساسية الأخرى . تنجم العديد من الأمراض - مثل ال جروح المزمنة الإقفارية - عن فشل أو نقص تكوين الأوعية الدموية ، و يمكن علاج ها عن طريق ال توسيع الموضعي ل الأوعية الدموية ، و ب التالي جلب مغذيات جديدة إلى المكان المصاب مما يسهل الإصلاح . قد تنشأ أمراض أخرى - مثل التنكس البقعي المرتبط بالعمر - عن طريق توسع محلي في الأوعية الدموية مما يتداخل مع العمليات الفسيولوجية الطبيعية . يُقسَّم التطبيق السريري الحديث ل مبدإ تولد الأوعية إلى مجالين رئيسيين : العلاجات المضادة لتولد الأوعية ( و التي بدأ ب ها البحث في مجال تكوين الأوعية ) والعلاجات المؤيدة لتولد الأوعية . في حين تُستخدم العلاجات المضادة لتولد الأوعية ل محاربة السرطان والأورام الخبيثة و التي تتطلب وفرة من الأكسجين و المواد المغذية للتكاثر ، تُس تكشف العلاجات المؤيدة لتولد الأوعية كخيارات ل علاج أمراض القلب والأوعية الدموية - السبب الأول لل وفاة في العالم الغربي - . كان أحد التطبيقات الأولى ل الطرق المؤيدة لتولد الأوعية في البشر تجربة ألمانية تستخدم عامل نمو الخلايا الليفية ( F G F - 1 ) ل علاج مرض الشريان التاجي . فيما يتعلق ب آلية العمل ، يمكن تقسيم الطرق المؤيدة لتولد الأوعية إلى ثلاث فئات رئيسية : العلاج الجيني - أي استهداف الجينات ذات الأهمية للتضخيم أو التثبيط - و العلاج ببتبديل البروتين - و الذي يعالج في المقام الأول عوامل النمو الوعائية مثل F GF - 1 أو عامل النمو البطاني الوعائي VE GF - والعلاجات القائمة على الخلايا - و التي تنطوي على زرع أنواع معينة من الخلايا . لا تزال هناك مشكلات خطيرة لم تُحَل تتعلق ب العلاج الجيني . تشمل الصعوبات التكامل الفعال للجينات العلاجية في جينوم الخلايا المستهدفة و تقليل مخاطر الاستجابة المناعية غير المرغوب في ها والسمية المحتملة والاستمناع والاستجابات الالتهابية والتسرطن المتعلق بالنواقل الفيروسية المستخدمة في زرع الجينات والتعقيد الهائل للجينات أساس تولد الأوعية . من المرجح أن تكون الاضطرابات الأكثر شيوعًا عند البشر - مثل أمراض القلب و ارتفاع ضغط الدم والسكري و مرض آلزهايمر - ناجمة عن التأثيرات المجتمعة للاختلافات في العديد من الجينات ، و ب التالي ف إن حقن جين واحد قد لا يكون مفيدًا ب شكل كبير في مثل هذه الأمراض . على النقيض من ذلك ف إن العلاج بالبروتين المؤيد لتولد الأوعية يستخدم بروتينات محددة جيدًا و منظمة ب دقة مع جرعات مثلى محددة مسبقًا من البروتين الفردي للحالات المرضية مع تأثيرات بيولوجية معروفة . من ناحية أخرى ف إن عقبة العلاج بالبروتين هي طريقة ال توصيل . لا تكون طرق إعطاء البروتين عن طريق الفم أو الوريد أو داخل الشرايين أو العضل فعالة دائمًا ؛ حيث يمكن استقلاب البروتين العلاجي أو تصفية ه قبل أن يتمكن من دخول النسيج المستهدف . لا تزال العلاجات المؤيدة لتولد الأوعية القائمة على الخلايا في المراحل الأولى من البحث مع وجود العديد من الأسئلة المفتوحة ب شأن أفضل أنواع الخلايا والجرعات التي يجب استخدام ها . تولد الأوعية بالورم الخلايا السرطانية هي الخلايا التي فقدت قدرة ها على الانقسام ب طريقة صحيحة . يتكون الورم الخبيث من مجموعة من الخلايا السرطانية سريعة الانقسام و النمو و التي تتراكم علي ها الطفرات تدريجياً . و مع ذلك تحتاج الأورام إلى إمداد دم مخصص ل توفير الأكسجين والعناصر الغذائية الأساسية الأخرى التي تحتاج ها من أجل النمو إلى ما بعد حجم معين ( ب شكل عاممم ) . تحفز الأورام تولد الأوعية الدموية عن طريق إفراز عوامل النمو المختلفة ( مثل عوامل النمو البطانية الوعائية ) والبروتينات . يمكن ل عوامل النمو مثل عوامل نمو الأرومة الليفية وعوامل النمو البطانية الوعائية أن تحفز نمو الشعيرات الدموية في الورم و الذي يشك بعض الباحثين في توفير العناصر الغذائية المطلوبة مما يسمح ب توسع الورم . على عكس الأوعية الدموية الطبيعية تتوسع الأوعية الدموية للورم ب شكل غير منتظم . يعتقد أطباء آخرون أن تولد الأوعية يعمل حقًا كمسار للنفايات حيث يزيل المنتجات البيولوجية النهائية التي تفرز عن طريق الانقسام السريع للخلايا السرطانية . في كلتا الحالتين يعتبر تكوين الأوعية خطوة ضرورية ومطلوبة ل الانتقال من مجموعة صغيرة من الخلايا غير المؤذية - و التي يُقال غالبًا أن ها ب حجم الكرة المعدنية في نهاية قلم حبر جاف - إلى ورم كبير . تكون الأوعية الدموية ضرورية أيضًا ل انتشار الورم أو ورم خبيث . يمكن للخلايا السرطانية المنفردة أن تنفصل عن الورم الصلب الثابت وتدخل الأوعية الدموية وتُنقَل إلى موقع ب عيد حيث يمكن ها الزرع و البدء في نمو ورم ثانوي . تشير الدلائل الآن إلى أن الأوعية الدموية في ورم صلب معين قد تكون في الواقع أوعية فسيفساء تتكون من خلايا بطانية وخلايا ورمية . تسمح هذه الفسيفساء بإلقاء كبير من الخلايا السرطانية في الأوعية الدموية مما قد يساهم في ظهور الخلايا السرطانية المنتشرة في الدم المحيطي ل المرضى المصابين بالأورام الخبيثة . س يتطلب النمو اللاحق ل هٰذه الانبثاثات أيضًا إمدادًا بالمغذيات والأكسجين ومسارًا ل التخلص من النفايات . ل طالما اعتبرت الخلايا البطانية أكثر استقرارًا وراثيًا من الخلايا السرطانية . يمنح هذا الاستقرار الجيني ميزة ل استهداف الخلايا البطانية ب استخدام العلاج المضاد لتكوُّن الأوعية مقارنةً ب العلاج الكيميائي الموجه إلى الخلايا السرطانية و التي تتحول ب سرعة وتكتسب مقاومة الأدوية للعلاج . ل هٰذا السبب يُعتقد أن الخلايا البطانية هدف مثالي للعلاجات الموجهة ضد ها . تكون الأوعية الدموية بالورم تبدأ آلية تكوين الأوعية الدموية عن طريق تولد الأوعية عن طريق الانقسام التلقائي للخلايا السرطانية ب سبب طفرة . ثم تنطلق منبهات الأوعية الدموية ب واسطة الخلايا السرطانية . ثم تنتقل بعد ذلك إلى الأوعية الدموية الموجودة ب الفعل والقريبة وتنشط مستقبلات الخلايا البطانية . يؤدي هذا إلى إطلاق الإنزيمات المحللة للبروتين من الأوعية الدموية . تستهدف هذه الإنزيمات نقطة معينة في الأوعية الدموية و تتسبب في تكوين مسام . هذه هي النقطة التي سينمو من ها الأوعية الدموية الجديدة . السبب في حاجة الخلايا السرطانية إلى إمداد الدم هو أن ها لا تستطيع النمو أكثر منملليمترات في ال قطر دون وجود إمداد دم ثابت يعادل حواليخلية . تولد الأوعية ب المرض القلبي الوعائي يمثل تولد الأوعية هدفًا علاجيًا ممتازًا ل علاج أمراض القلب والأوعية الدموية . ف هي عملية فسيولوجية قوية تكمن وراء الطريقة الطبيعية التي تستجيب ب ها أجسام نا لتناقص إمداد الدم للأعضاء الحيوية ، أي تكوين الأوعية الجديدة ( إنتاج أوعية جانبية جديدة ل التغلب على الأذية الإقفارية ) . أُجرِيَ عدد كبير من الدراسات قبل السريرية ب استخدام العلاجات القائمة على البروتين والجينات والخلايا في نماذج حيوانية لنقص تروية القلب ب الإضافة إلى نماذج لأمراض الشرايين الطرفية . أدت النجاحات الموثوقة والقابلة لل تكرار في هذه الدراسات التي أجريت على ال حيوانات في وقت مبكر إلى حماس كبير ب أن هذا ال نهج العلاجي الجديد يمكن ترجمة ه ب سرعة إلى فائدة سريرية لملايين المرضى في العالم الغربي الذين يعانون من هذه الاضطرابات . و مع ذلك ف إن عقدًا من ال اختبارات السريرية ل كل من العلاجات القائمة على الجينات والبروتينات المصممة ل تحفيز تكوين الأوعية في الأنسجة والأعضاء ناقصة الاستخدام أدى من خيبة أمل إلى أخرى . على الرغم من أن كل هذه القراءات قبل السريرية - و التي قدمت وعودًا كبيرة لانتقال علاج تكوين الأوعية من ال حيوانات إلى البشر - دُمِجَت ب طريقة أو ب أخرى في التجارب السريرية المبكرة إلا أن إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية ، حتى عامأصرت على أن العلاج الأولي يجب أن تكون نقطة النهاية ل الموافقة على العامل ال مولد ل الأوعية تحسنًا في أداء التمارين ل المرضى المعالجين . تشير هذه الإخفاقات إلى أن هذه هي الأهداف الجزيئية الخاطئة للحث على تكوين الأوعية الدموية و أن ه لا يمكن استخدام ها ب شكل فعال إلا إذا صيغَت وأُديرَت ب شكل صحيح أو أن عرض ها في سياق البيئة المكروية الخلوية الشاملة قد يلعب دورًا حيويًا في فائدت ها . قد يكون من الضروري تقديم هذه البروتينات ب طريقة تحاكي أحداث الإشارات الطبيعية ب ما في ذلك التركيز والملامح المكانية والزمانية وعرض ها المتزامن أو المتسلسل مع عوامل أخرى مناسبة . التمارين يرتبط تولد الأوعية عمومًا ب التمارين الهوائية وتمارين التحمل . بينما ينتج عن تكوّن الشرايين تغييرات في الشبكة تسمح ب زيادة كبيرة في كمية التدفق الكلي في الشبكة ، يتسبب تولد الأوعية في حدوث تغييرات تسمح بإيصال قدر أكبر من المغذيات على مدى فترة زمنية طويلة . صُمِّمَت الشعيرات الدموية ل توفير أقصى قدر من كفاءة توصيل المغذيات ، لذا ف إن الزيادة في عدد الشعيرات الدموية تسمح ل الشبكة ب تقديم المزيد من العناصر الغذائية في نفس الوقت . يسمح عدد أكبر من الشعيرات الدموية أيضًا بتبادل أكبر للأكسجين في الشبكة . هذا مهم ل الغاية ل تدريب التحمل لأن ه يسمح ل الشخص ب مواصلة التدريب ل فترة طويلة من الزمن . و مع ذلك ف إن ه لا يوجد دليل تجريبي يشير إلى أن زيادة الشعيرات الدموية مطلوبة في تمارين التحمل ل زيادة الحد الأقصى ل توصيل الأكسجين . التنكس البقعي يؤدي الإفراط في التعبير عن عامل النمو البطاني الوعائي إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية ب الإضافة إلى تحفيز تكوين الأوعية . في حالة التنكس البقعي الرطب يتسبب عامل النمو البطاني الوعائي في تكاثر الشعيرات الدموية في شبكية العين . نظرًا لأن الزيادة في تولد الأوعية تؤدي أيضًا إلى الوذمة ف إن الدم وسوائل الشبكية الأخرى تتسرب إلى شبكية العين مما يتسبب في فقدان الرؤية . تُستخدم الآن الأدوية المضادة لتولد الأوعية التي تستهدف مسارات عامل النمو البطاني الوعائي ب نجاح ل علاج هذا النوع من الضمور البقعي . أجزاء الأنسجة المعدلة الوراثية من الضروري تولد الأوعية الدموية من الجسم المضيف إلى نسيج معدلة وراثيًا . غالبًا ما يعتمد التكامل ال ناجح على تكوين الأوعية الدموية الشامل للبنية لأن ه يوفر الأكسجين والمغذيات و يمنع النخر في المناطق المركزية للزرع . و قد ثبت أن عامل النمو المشتق من الصفيحات يعمل على استقرار الأوعية الدموية في سقالات الكولاجين والغليكوز أمينوغليكان . التقدير الكمي قياس معلمات الأوعية الدموية مثل كثافة الأوعية الدموية الدقيقة ل ه مضاعفات مختلفة ب سبب التلوين التفضيلي أو التمثيل المحدود للأنسجة حسب الأقسام النسيجية . أظهرت الأبحاث الحديثة إعادة بناء كاملة ثلاثية ال أبعاد لبنية الأوعية الدموية للورم و تقدير هياكل الأوعية الدموية في الأورام الكاملة في نماذج حيوانية . انظر أيضًا تمرين هوائي كولاجين 4 ، ألفا 1 تكون الأوعية العصبي المراجع علم الأوعية