لاكوساميد
لاكوساميد  (اسم دولي غير مسجل الملكية INN، معروف سابقاً باسم إرلوساميد erlosamide، هاركيروسايد harkeroside، إس بي أم SPM 927، أو ADD 234037) هو دواء اكتشفه الدكتور هارولد كون (Dr. Harold Kohn)  بينما كان في جامعة هيوستن وطوّرته شركة الاتحاد الكيميائي البلجيكي «(يو سي بي)» ( UCB) المختصة بالمستحضرات الدوائية الحيوية ويستعمل للمُعالَجَةِ المُساعِدَةِ للصرع الجزئي واعتلال الأعصاب السكري، وتم تسويق الدواء تحت الاسم التجاري «ڤيمبات Vimpat».

الموافقات والمؤشرات 
لاكوساميد مركّب مضاد للاختلاج مٌعتمد للعلاج المرافق (adjunctive treatment).

يُستخدم لاكوساميد أيضاً للتحول إلى معالجة أحادية الدواء (monotherapy treatment) لعلاج الصرع الجزئي (partial-onset seizures) وألم الاعتلال العصبي (neuropathic pain) (ليس معتمداً من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA).

قبلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب التماس الدواء الجديد لاكوساميد من شركة «يو سي بي» (UCB) في 29 نوفمبر 2007، وبدأت عملية الموافقة على الدواء. كما قدمت شركة «يو سي بي» (UCB) أيضا للموافقة على التسويق في الاتحاد الأوروبي. قبلت وكالة الأدوية الأوروبية طلب التسويق للمراجعة والفحص في مايو 2007.

تمت الموافقة على الدواء في الاتحاد الأوروبي يوم 3 سبتمبر، 2008. وقد تم التصديق عليه في الولايات المتحدة في 29 أكتوبر 2008. تأخر الترويج للاكوساميد بسبب اعتراض حول تصنيف الدواء في الجدول الخامس (schedule V) من قانون المواد الخاضعة للرقابة. أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الحكم النهائي بإقرار وضع الدواء في الجدول الخامس في 22 يونيو 2009.

الاكتشاف 
اكتشف لاكوساميد الدكتور هارولد كون وزملاؤه في جامعة هيوستن عام 1996. فقد افترضوا أن الأحماض الأمينية المعدّلة قد تكون مفيدة علاجياً في علاج داء الصرع. فتم توليف بضع مئات من مثل هذه الجزيئات على مدى عدة سنوات، وتم اختبارها ظاهرياً على نموذج مرض الصرع جرى تطبيقه على الفئران. وُجد أن (N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide) فعال للغاية في هذا النموذج، مع تتبع النشاط البيولوجي خصيصا إلى جزئ R بها. وأصبح هذا المركّب اسمه لاكوساميد بعد الحصول على ترخيص من قبل شركة شفارتز فارما (Schwarz Pharma)، التي أنجزت التطوير ما قبل السريري والسريري المبكّر لها. في عام 2006 اشترت شركة «'يو سي بي'» (UCB) شركة شفارتز فارما، وأكملت برنامج التطوير السريري وحصلت على الموافقة بتسويق لاكوساميد. ومن المثير للاهتمام أن آلية عملها كانت غير معروفة في وقت الحصول على الموافقة بالترخيص.

آلية العمل والديناميكا الدوائية 
لاكوساميد حمض أميني مٌفعّل يُنتج نشاط في اختبار صرع الصدمة الكهربائية القصوى  (MES)، وهو، مثله كمثل بعض العقاقير الأخرى المضادة للصرع، يُعتقد أنه يعمل من خلال قنوات الصوديوم التي تفتح وتغلق بواباتها بالجهد الكهربي للصوديوم .

يعزز لاكوساميد التعطيل البطيء لقنوات الصوديوم المُبوّبة بالجهد الكهربي (الفولت) دون التأثير على التثبيط السريع لقنوات الصوديوم المُبوّبة بالجهد الكهربى. هذا التعطيل يمنع القناة من أن تفتح، مما يساعد على إنهاء جهد الفعل . العديد من الأدوية المضادة للصرع، مثل كاربامازيبين أو لاموتريجين، تبطئ التعافي من عملية التثبيط، وبالتالي تقلل من قدرة الخلايا العصبية على إطلاق جهود الفعل. يحدث التثبيط فقط في الخلايا العصبية التي تطلق جهود الفعل، وهذا يعني أن الأدوية التي تعدّل التعطيل السريع بشكل انتقائي تقلل الإطلاق في الخلايا النشطة، والتعطيل البطئ مماثل ولكن لا ينتج منع كامل لقنوات الصوديوم المُبوّبة بالجهد الكهربي، وذلك مع حدوث التفعيل والتعطيل على مدى المئات من الميلّي ثانية أو أكثر. يجعل لاكوساميد هذا التعطيل يحدث في الجهد عبر الغشائي الأقل استقطاباً، وهذا يعني أن لاكوساميد يؤثر فقط على الخلايا العصبية غير المستقطبة  أو النشطة لفترات طويلة من الزمن، وهو يطابق الخلايا العصبية في بؤرة الصرع.

جاءت نتائج تعاطي لاكوساميد في تثبيط الإطلاق المتكرر للخلايا العصبية، حيث أنها تحقق الاستقرار في أغشية الخلايا العصبية الشديدة الاستثارة، وتحد من توافر القنوات على المدى الطويل، ولكن بدون التأثير على الوظيفة الفسيولوجية. كما أن للاكوساميد آلية مزدوجة في العمل، فهو ينظم أيضا استجابة كولابسين البروتين الوسيط 2 (CRMP-2) ، مانعاً بذلك تشكيل اتصالات عصبية غير طبيعية في المخ.

لا يؤثر لاكوساميد على مستقبلات AMPA، kainate، NMDA، GABAA، GABAB، ولا على مجموعة متنوعة متعلقة بمستقبلات الدوبامين (Dopaminergic) أو السيروتونين (Serotonergic) أو الأدرينالين (Adrenergic) أو المسكارين (muscarinic) أو الكانابينويد (cannabinoid)، ولا يمنع تيارات البوتاسيوم أو الكالسيوم. لا يعدّل لاكوساميد اسْتِرْداد (reuptake) النواقل العصبية بما في ذلك النورإبينفرين والدوبامين والسيروتونين. وبالإضافة إلى ذلك، فإنه لا يثبط ناقلة GABA.

الحرائك الدوائية 
عند تناول الأفراد الأصحاء لاكوساميد عن طريق الفم، يُمتص لاكوساميد سريعاً من خلال الجهاز الهضمي. يتم فقدان القليل من الدواء بسبب تأثير المرور الأولي، وبالتالي فإن التوافر البيولوجي للاكوساميد عن طريق الفم يقارب 100٪. ينخفض ارتباط لاكوساميد مع بروتين البلازما في البالغين لأقل من <15، مما يقلل من إمكانية التفاعل مع أدوية أخرى، ويظل تركيز لاكوساميد أعلى ما يكون في بلازما الدم ما يقرب من 1 إلى 4 ساعات بعد تناوله عن طريق الفم. عمر النصف للاكوساميد حوالي 12-16 ساعة، ويظل بدون تغيير إذا كان المريض يتعاطى أيضا محرضات الإنزيم. ونتيجة لذلك، يُتناول لاكوساميد مرتين يوميا، مرة كل 12 ساعة. يُفصل الدواء من الجسم عن طريق الكلى ويُطرح في البول بنسبة 95٪. يظل 40٪ من المركّب كما هو من دون تغيير البناء الدوائي الأصلي، في حين أن بقية المركّب يتكون من ناتج عمليّة تّمثيل لاكوساميد (الأيض). يتم طرح 0.5٪ فقط من الدواء في البراز. المسار الأيضي الرئيسي للاكوساميد هو CYP2C9، CY2C19، وإزالة مجموعة الميثيل (CH3) بوساطة CYP3A4 

منحنى الجرعة والاستجابة للاكوساميد خطّي ومتناسب مع الجرعات عن طريق الفم حتي 800 ملغ، والجرعات الوريدية حتى 300 ملغ. احتمالية تفاعل لاكوساميد مع الأدوية الأخرى منخفضة، ولم يتم العثور على تفاعلات دوائية تحدث مع الأدوية الأخرى من مضادات الاختلاج (AEDs) التي تعمل على قنوات الصوديوم. أظهرت دراسة على ارتباط لاكوساميد مع CRMP-2 في بويضات حيوان القيطم (جنس من البرمائيات يتبع فصيلة الضفادع العديمة اللسان) أن الارتباط تنافسي (competitive binding) ومُحَدّد (specific binding). لدى لاكوساميد قيمة Kd أقل بقليل من 5μM، وقيمة Bmax حوالي 200 جزء في المليون/ملغ (pM/mg). حجم توزيع لاكوساميد في البلازما (Vd) هو 0.6 لتر/كجم (L/kg)، وهي قريبة من الحجم الكلي للماء.

إن لاكوساميد مزدوج الألفة (محب للدهون والماء - ampiphilic) وبالتالي فهو محب للماء وأيضا محب للدهون بالقدر الكافي لعبور الحاجز الدموي الدماغي.

الجرعة 
يوصف لاكوساميد في البداية على جرعات فموية من 50 ملغ مرتين يوميا، بجرعة مجموعها 100 ملغ يومياً. يمكن زيادة الجرعات بمقدار 100 ملغ/يوم عن طريق جرعتين يوميا تصل إلى ما مجموعه 200-400 ملغ/يوم. أظهرت التجارب السريرية أن جرعة 600 ملغ/يوم لم تكن أكثر فعالية من جرعة 400 ملغ/يوم، ولكن أدت إلى المزيد من ردود الفعل السلبية. يُعطى لاكوساميد فموياً من خلال أقراص مغلفة من 50 ملغ (لونها وردي)، و100 ملغ (لونها أصفر غامق)، و150 ملغ (لونها سلموني)، و200 ملغ (لونها أزرق). ويمكن أيضا أن تُعطى عن طريق الحقن بتركيز 200 مجم/20 مل أو حل عن طريق الفم بتركيز 10 ملغ/مل.

التجارب قبل السريرية 
في التجارب قبل السريرية، تم اختبار تأثير لاكوساميد على نماذج صرع حيوانية باستخدام نموذج فأر فرينجز (Frings) لصَرْعٌ سَمْعِيُّ المَنْشَأ  الذي هو حساس لنوبة صرع مع جرعة فعالة (أو ED50) قيمتها 0.63 ملغ/كغ داخل الغشاء المصلي البطني.

تم أيضا تقييم تأثير لاكوساميد باستخدام اختبار صرع الصدمة الكهربائية القصوى ( MES) للكشف عن تثبيط انتشار النوبة. وكان تعاطي لاكوساميد ناجحاً في منع انتشار النوبة الصرعية المُستحثة بالصدمة الكهربائية القصوى MES في الفئران (ED50 = 4.5 ملغ/كغ، داخل الغشاء المصلي البطني) والجرذان (ED50 = 3.9 ملغ/كغ، عن طريق الفم). في التجارب قبل السريرية، تبين أن تعاطي لاكوساميد في تركيبة مع أدوية أخرى مضادة للصرع أنتجت آثرا متآزرا مضادا للصرع. أنتج لاكوساميد آثارا في نماذج حيوانية تعاني من رعاش مجهول السبب وخلل الحركة المتأخر والفصام والقلق. وقد وجدت التجارب قبل السريرية أن المتماكب الفراغي S (دوران عكس عقارب الساعة) S-stereoisomer أقل قوة من المتماكب الفراغي R (دوران مع عقارب الساعة) R-stereoisomer في علاج النوبات.

التجارب السريرية

النوبة الجزئية 
تم اختبار لاكوساميد في ثلاث دراسات منضبطة بالعلاج الممّوه  ومزدوجة التعمية وعشوائية على أكثر من 1300 مريض. في مراكز متعددة، وفي دول متعددة، أُجريت تجارب سريرية منضبطة بالعلاج المموه وهمي ومزدوجة التعمية (لا يعلم المرضى أو المعالجون ماهية الدواء) وعشوائية لتحديد مدى فعالية وسلامة جرعات مختلفة من لاكوساميد على أفراد يشتكون ضعف السيطرة على نوبات الصرع الجزئية ، حيث وُجد أن لاكوساميد أحدث انخفاضاً كبيراً ذا دلالة إحصائية في وتيرة حدوث النوبات عندما تعطى للمريض بالإضافة إلى مضادات الصرع الأخرى، في جرعات من 400 و600 ملليغرام في اليوم.

الاعتلال العصبي السكري 
في دراسة أصغر على المرضى الذين يعانون من اعتلال الأعصاب السكري، أحدث لاكوساميد أيضا سيطرة على الألم أفضل بشكل ملحوظ مقارنة مع الدواء الوهمي. عندما أٌعطي لاكوساميد في تركيبة بنسبة 1-3 مع أدوية أخرى مضادة للصرع كان ذلك جيد التحمّل بالنسبة للمرضى.

وُجد أن اعطاء المريض 400 ملغ/اليوم لاكوساميد يخفض بشكل كبير من الألم في المرضى الذين يعانون من اعتلال الأعصاب السكري، وذلك من خلال دراسة أجريت في مراكز متعددة، تجربة مزدوجة التعمية ومنضبطة بإيحاء وهمي، في المرحلة الثالثة من التجارب، مع مدة علاج 18 أسبوعا.

المداواة 
لاكوساميد مركّب مضاد للاختلاج معتمد للمعالجة بشكل إضافي للصرع الجزئي وألم الاعتلال العصبي. التجارب السريرية جارية حاليا لاستخدام لاكوساميد كعلاج وحيد لنوبات الصرع الجزئي. وليس هناك دليل على أن لاكوساميد يوفر قيمة إضافية على أدوية معالجة الصرع الحالية التي تعالج نوبات الصرع الجزئية، ولكنها قد توفر ميزة أمان. وُجد أن أدوية الصرع الحديثة، بما في ذلك لاكوساميد، وفيجابارتين وفيلباميت وغابابنتين وتياجابين وروفينامايد أكثر أماناً وأكثر إمكانية للتحمل، من الأدوية القديمة مثل كاربامازيبين وفينيتوين والفالبروات.

الآثار الجانبية وقابلية الاحتمال 
كان لاكوساميد جيد التحمل عموما في البالغين المرضى بنوبات جزئية الظهور (partial-onset seizures). الآثار الجانبية الأكثر شيوعا المؤدية إلى إيقاف الدواء كانت حدوث: دوخة ورنح وتقيؤ وازدواج الرؤية وغثيان ودوار وعدم وضوح الرؤية. وقد لوحظت ردود الفعل السلبية هذه في ما لا يقل عن 10٪ من المرضى. وتشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعاً: النسيان والإحباط ومشاعر الحزن وفقدان الشهية.

الجهاز الهضمي 
الغثيان والقيء والإسهال.

الجهاز العصبي المركزي 
كانت الدوخة هي العرض السلبي الأكثر شيوعا. آثار الجهاز العصبي المركزي الأخرى هي: الصداع والنعاس وعدم وضوح الرؤية وحركات لا إرادية والضعف والتعب ومشاكل في الذاكرة وازدواج الرؤية وارتجاف أو اهتزاز اليدين وعدم الثباتوالترنح.

تأثيرات نفسية 
نوبات الذعر، الانفعال أو السأم، التهيج والعدوان والقلق أو الاكتئاب، الانتحار، الأرق والهوس، تغير المزاج، شعور زائف وغير عادي بالسعادة والرفاهية.

القلب والأوعية الدموية 
انخفاض ضغط الدم الوضعي وعدم انتظام ضربات القلب.

الحساسية 
الحكة والطفح الجلدي.

تحذيرات 
لوحظ أن السلوك الانتحاري والفكر الانتحاري قد بدئا في أقرب وقت بعد أسبوع من بدء العلاج بلاكوساميد، وهو أثر ضائر يحدث من استخدام معظم الأدوية المضادة للصرع. في التجارب السريرية مع مدة علاج 12 أسبوعاً في المُتَوَسّط، كانت نسبة التفكير في الانتحار 0.43٪ من بين 27863 مريضاً في مقابل 0.24٪ بين 16029 مريضاً عولجوا بدواء وهمي. وقد شوهد السلوك الانتحاري في مريض واحد (1) من كل 530 مريضاً عولجوا.

في الحمل 
في دراسة أجريت على الأدوية المضادة للصرع لتقييم احتمالية حدوث مسخ في جنين أسماك الزرد (من أسماك المياه العذبة الاستوائية الصغيرة التي يشيع استخدامها بوصفها كائن نموذج)، وٌجد أن مؤشر المسخية للاكوساميد أعلى منه بالنسبة إلى لاموتريجين وليفيتيراسيتام وإيثوسوكسيميد. أسفر تعاطي لاكوساميد عن تشوهات مختلفة في أسماك الزرد حديثي الولادة، تختف باختلاف قيمة الجرعة.

حددت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مكان دواء لاكوساميد تحت فئة "الحمل ج". وأفادت الدراسات على الحيوان حالات وفيات الأجنة ونقص النمو. لم يتم اختبار لاكوساميد خلال فترة الحمل البشري، وينبغي تعاطيه بحذر. وبالإضافة إلى ذلك، لم يُحدد بعد ما إذا كان إفراز لاكوساميد يظهر في حليب الثدي.

استخدامات أخرى 
قد يكون للاكوساميد مجموعة متنوعة من الاستخدامات الأخرى، بما في ذلك معالجة الألم وعلاج اضطرابات الصحة العقلية. وقد استخدم لاكوساميد وأدوية أخرى مضادة للصرع في معالجة الاضطراب ثنائي القطب (الهوس الاكتئابي) وإدمان الكوكايين والخرف والاكتئاب واعتلال الأعصاب المحيطية السكري ومتلازمة الألم العضلي المتفشي والصداع والفواق وداء هنتنغتون والهوس والصداع النصفي والوسواس القهري واضطرابات الهلع ومتلازمة تململ الساقين وطنين الأذن.

غالبا ما تُستخدم مجموعات متعددة من الأدوية المضادة للصرع معاً للحد من نوبة الصرع. هناك دراسات تُجرى حالياً على استخدام لاكوساميد كدواء واحد لنوبات الصرع الجزئية والاعتلال العصبي السكري والألم العضلي الليفي (الفيبروميالغيا).

الكيمياء 
لاكوساميد مسحوق مركّب بلوري، لونه أبيض إلى أصفر فاتح. الاسم الكيميائي للاكوساميد هو (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide، واسمه النظامي هو N2-Acetyl-N-benzyl-O-methyl-D-serinamide.

لاكوساميد جزيء حمض أميني مُفعَّل، لديه قابلية عالية للذوبان في الماء وثنائي ميثيل السلفوكسيد(DMSO)، مع قابلية ذوبان 20.1 ملغ/مل في محلول منظم من الفوسفات المِلْحِيّ (PBS، ودرجة حموضة PH 7.5، ودرجة حرارة 25°). والجزيء له ستة روابط قابلة للدوران وحلقة واحدة عطرية. يذوب لاكوساميد في 143-144 درجة حرارة مئوية، ويغلي عند 536.447 درجة حرارة مئوية تحت ضغط 760 ملم زئبق.

التخليق 
تم اقتراح الخطوات الثلاث الآتية لتصنيع لاكوساميد في عام 1996.

يُعالج حمض R)-2-amino-3-hydroxypropanoic) بأنهيدريد الخليك وحمض الخليك. ثم يُعالج الناتج بـ N-methylmorpholine، وisobutyl chloroformate، وبنزيل أمين أولاً. ثم يُعالج ثانياً بالميثيل يوديد (Methyl iodide) وأكسيد الفضة الأحادية ليكوّن اللاكوساميد. وقد اقتُرحت طرق أكثر كفاءة للتركيب في السنوات الأخيرة، منها ما يلي:

العلامات التجارية في بلدان أخرى 
في باكستان، يتم تسويق لاكوساميد من قبل شركة سيرل المحدودة (The Searle Company Limited) تحت اسم لاكوليت (Lakolit).

انظر أيضًا 

 رعاش.
 صرع.
 الصرع الرولاندي.
 مضاد اختلاج.
 زيكونوتيد.
 اعتلال الأعصاب السكري.

مراجع

وصلا خارجية 
 معلومات عن اللاكوزاميد من موسوعة الطبي.
 مركز معلومات ومساندة الصرع: العلاج.

مركبات بنزيل
أسيتاميدات
اختراعات بلجيكية
إيثرات
محصرات قنوات الصوديوم
مضادات الاختلاج
لاكوساميد ( اسم دولي غير مسجل الملكية INN ، معروف سابقاً ب اسم إرلوساميد erlosamide ، هاركيروسايد harkeroside ، إس بي أم SPM أو ADDهو دواء اكتشف ه الدكتور هارولد كون ( Dr . Harold Kohn ) بينما كان في جامعة هيوستن وطوّرته شركة الاتحاد الكيميائي البلجيكي « ( يو سي بي ) » ( UCB ) المختصة بال مستحضرات الدوائية الحيوية ويس تعمل للمُعالَجَةِ المُساعِدَةِ للصرع الجزئي واعتلال الأعصاب السكري ، و تم تسويق الدواء تحت الاسم التجاري « ڤيمبات Vimpat » . الموافقات و المؤشرات لاكوساميد مركّب مضاد للاختلاج مٌعتمد للعلاج المرافق ( adjunctive treatment ) . يُستخدم لاكوساميد أيضاً ل التحول إلى معالجة أحادية الدواء ( monotherapy treatment ) ل علاج الصرع الجزئي ( partial - onset seizures ) وألم الاعتلال العصبي ( neuropathic pain ) ( ليس معتمداً من إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية F D A ) . قبلت إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية ( F D A ) طلب التماس الدواء الجديد لاكوساميد من شركة « يو سي بي » ( UCB ) فينوفمبر و بدأت عملية الموافقة على الدواء . كما قدمت شركة « يو سي بي » ( UCB ) أيضا ل الموافقة على التسويق في الاتحاد الأوروبي . قبلت وكالة الأدوية الأوروبية طلب التسويق للمراجعة و الفحص في مايو تمت الموافقة على الدواء في الاتحاد الأوروبي يومسبتمبر ، و قد تم ا التصديق علي ه في الولايات المتحدة فيأكتوبر تأخر الترويج للاكوساميد ب سبب اعتراض حول تصنيف الدواء في الجدول الخامس ( sch edule V ) من قانون المواد الخاضعة ل الرقابة . أصدرت إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية الحكم النهائي ب إقرار وضع الدواء في الجدول الخامس فييونيو الاكتشاف اكتشف لاكوساميد الدكتور هارولد كون و زملاء ه في جامعة هيوستن عام ف قد افترضوا أن الأحماض الأمينية المعدّلة قد تكون مفيدة علاجياً في علاج داء الصرع . ف تم توليف بضع مئات من مثل هذه الجزيئات على مدى عدة سنوات ، و تم اختبار ها ظاهرياً على نموذج مرض الصرع جرى تطبيق ه على الفئران . وُجد أن ( N - benz y l - 2 - acetamido - 3 - methoxypropionamide ) فعال ل الغاية في هذا النموذج ، مع تتبع النشاط البيولوجي خصيصا إلى جزئ R ب ها . و أصبح هذا المركّب اسم ه لاكوساميد بعد الحصول على ترخيص من قبل شركة شفارتز فارما ( Schwarz Pharma ) ، التي أنجزت التطوير ما قبل السريري والسريري المبكّر ل ها . في عاماشترت شركة « ' يو سي بي ' » ( UCB ) شركة شفارتز فارما ، وأكملت برنامج التطوير السريري و حصلت على الموافقة بتسويق لاكوساميد . و من المثير للاهتمام أن آلية عمل ها كانت غير معروفة في وقت الحصول على الموافقة بالترخيص . آلية العمل والديناميكا الدوائية لاكوساميد حمض أميني مٌفعّل يُنتج نشاط في اختبار صرع الصدمة الكهربائية القصوى ( MES ) ، و هو ، مثل ه كمثل بعض العقاقير الأخرى المضادة للصرع ، يُعتقد أن ه يعمل من خلال قنوات الصوديوم التي تفتح و تغلق بوابات ها ب الجهد الكهربي للصوديوم\ . يعزز لاكوساميد ال تعطيل البطيء لقنوات الصوديوم المُبوّبة ب الجهد الكهربي ( الفولت ) دون التأثير على التثبيط السريع لقنوات الصوديوم المُبوّبة ب الجهد الكهربى . هذا ال تعطيل يمنع القناة من أن تفتح ، مما يساعد على إنهاء جهد الفعل \ . العديد من الأدوية المضادة للصرع ، مثل كاربامازيبين أو لاموتريجين ، تبطئ التعافي من عملية التثبيط ، و ب التالي تقلل من قدرة الخلايا العصبية على إطلاق جهود الفعل . يحدث التثبيط فقط في الخلايا العصبية التي تطلق جهود الفعل ، و هٰذا يعني أن الأدوية التي تعدّل ال تعطيل السريع ب شكل انتقائي تقلل الإطلاق في الخلايا النشطة ، وال تعطيل البطئ مماثل و لٰكن لا ينتج منع كامل لقنوات الصوديوم المُبوّبة ب الجهد الكهربي ، و ذٰلك مع حدوث ال تفعيل وال تعطيل على مدى ال مئات من الميلّي ثانية أو أكثر . يجعل لاكوساميد هذا ال تعطيل يحدث في الجهد عبر الغشائي الأقل استقطاباً ، و هٰذا يعني أن لاكوساميد يؤثر فقط على الخلايا العصبية غير المستقطبة أو النشطة ل فترات طويلة من الزمن ، و هو يطابق الخلايا العصبية في بؤرة الصرع . جاءت نتائج تعاطي لاكوساميد في تثبيط الإطلاق المتكرر للخلايا العصبية ، حيث أن ها تحقق الاستقرار في أغشية الخلايا العصبية الشديدة الاستثارة ، وتحد من توافر القنوات على المدى الطويل ، و لٰكن ب دون التأثير على الوظيفة الفسيولوجية . كما أن للاكوساميد آلية مزدوجة في العمل ، ف هو ينظم أيضا استجابة كولابسين البروتين الوسيط ( C R M P - 2 ) ، مانعاً ب ذٰلك تشكيل اتصالات عصبية غير طبيعية في المخ . لا يؤثر لاكوساميد على مستقبلات A M PA ، kainate ، N M D A ، GA BAA ، GABAB ، و لا على مجموعة متنوعة متعلقة بمستقبلات الدوبامين ( Dopaminergic ) أو السيروتونين ( Serotonergic ) أو الأدرينالين ( A drenergic ) أو المسكارين ( muscarinic ) أو الكانابينويد ( cannabinoid ) ، و لا يمنع تيارات البوتاسيوم أو الكالسيوم . لا يعدّل لاكوساميد اسْتِرْداد ( reuptake ) النواقل العصبية ب ما في ذلك النورإبينفرين والدوبامين والسيروتونين . وب الإضافة إلى ذلك ، ف إن ه لا يثبط ناقلة GABA . الحرائك الدوائية عند تناول الأفراد الأصحاء لاكوساميد عن طريق الفم ، يُمتص لاكوساميد سريعاً من خلال الجهاز الهضمي . يتم فقدان القليل من الدواء ب سبب تأثير المرور الأولي ، و ب التالي ف إن التوافر البيولوجي للاكوساميد عن طريق الفم يقارب . ينخفض ارتباط لاكوساميد مع بروتين البلازما في البالغين ل أقل من <15 ، مما يقلل من إمكانية التفاعل مع أدوية أخرى ، و يظل تركيز لاكوساميد أعلى ما يكون في بلازما الدم ما يقرب منإلىساعات بعد تناول ه عن طريق الفم . عمر النصف للاكوساميد حواليساعة ، و يظل ب دون تغيير إذا كان المريض يتعاطى أيضا محرضات الإنزيم . و نتيجة ل ذٰلك ، يُتناول لاكوساميد مرتين يوميا ، مرة كلساعة . يُفصل الدواء من الجسم عن طريق الكلى ويُطرح في البول ب نسبة . يظل من المركّب كما هو من دون تغيير البناء الدوائي الأصلي ، في حين أن بقية المركّب يتكون من ناتج عمليّة تّمثيل لاكوساميد ( الأيض ) . يتم طرح 5 ٪ فقط من الدواء في البراز . المسار الأيضي الرئيسي للاكوساميد هو CYP2C9 ، CY2C19 ، و إزالة مجموعة الميثيل ( CH3 ) ب وساطة CYP3A4 منحنى الجرعة و الاستجابة للاكوساميد خطّي ومتناسب مع الجرعات عن طريق الفم حتيملغ ، والجرعات الوريدية حتىملغ . احتمالية تفاعل لاكوساميد مع الأدوية الأخرى منخفضة ، و لم يتم العثور على تفاعلات دوائية تحدث مع الأدوية الأخرى من مضادات الاختلاج ( AEDs ) التي تعمل على قنوات الصوديوم . أظهرت دراسة على ارتباط لاكوساميد مع CR MP - 2 في بويضات حيوان القيطم ( جنس من البرمائيات يتبع فصيلة الضفادع العديمة ال لسان ) أن الارتباط تنافسي ( competitive binding ) ومُحَدّد ( specific binding ) . لدى لاكوساميد قيمة Kd أقل ب قليل منM ، و قيمة B max حواليجزء في المليون / ملغ ( pM / mg ) . حجم توزيع لاكوساميد في البلازما ( Vd ) هو 6 لتر / كجم ( L / kg ) ، و هي قريبة من الحجم الكلي ل الماء . إن لاكوساميد مزدوج الألفة ( محب للدهون و الماء - ampiph ilic ) و ب التالي ف هو محب ل الماء و أيضا محب للدهون ب القدر الكافي لعبور الحاجز الدموي الدماغي . الجرعة يوصف لاكوساميد في البداية على جرعات فموية منملغ مرتين يوميا ، بجرعة مجموعهاملغ يومياً . يمكن زيادة الجرعات بمقدارملغ / يوم عن طريق جرعتين يوميا تصل إلى ما مجموعهملغ / يوم . أظهرت التجارب السريرية أن جرعةملغ / يوم لم تكن أكثر فعالية من جرعةملغ / يوم ، و لٰكن أدت إلى المزيد من ردود الفعل السلبية . يُعطى لاكوساميد فموياً من خلال أقراص مغلفة منملغ ( لون ها وردي ) ، و 100 ملغ ( لون ها أصفر غامق ) ، و 150 ملغ ( لون ها سلموني ) ، و 200 ملغ ( لون ها أزرق ) . و يمكن أيضا أن تُعطى عن طريق الحقن بتركيزمجم / 20 مل أو حل عن طريق الفم بتركيزملغ / مل . التجارب قبل السريرية في التجارب قبل السريرية ، تم اختبار تأثير لاكوساميد على نماذج صرع حيوانية ب استخدام نموذج فأر فرينجز ( Frings ) لصَرْعٌ سَمْعِيُّ المَنْشَأ الذي هو حساس لنوبة صرع مع جرعة فعالة ( أو E D50 ) قيمة ها 63 ملغ / كغ داخل الغشاء المصلي البطني . تم أيضا تقييم تأثير لاكوساميد ب استخدام اختبار صرع الصدمة الكهربائية القصوى ( MES ) ل الكشف عن تثبيط انتشار النوبة . و كان تعاطي لاكوساميد ناجحاً في منع انتشار النوبة الصرعية المُستحثة بالصدمة الكهربائية القصوى MES في الفئران ( E D 50 = 5 ملغ / كغ ، داخل الغشاء المصلي البطني ) والجرذان ( E D 50 = 9 ملغ / كغ ، عن طريق الفم ) . في التجارب قبل السريرية ، تبين أن تعاطي لاكوساميد في تركيبة مع أدوية أخرى مضادة للصرع أنتجت آثرا متآزرا مضادا للصرع . أنتج لاكوساميد آثارا في نماذج حيوانية تعاني من رعاش مجهول السبب وخلل الحركة المتأخر والفصام و القلق . و قد وجدت التجارب قبل السريرية أن المتماكب الفراغي S ( دوران عكس عقارب الساعة ) S - stereoisomer أقل قوة من المتماكب الفراغي R ( دوران مع عقارب الساعة ) R - stereoisomer في علاج النوبات . التجارب السريرية النوبة الجزئية تم اختبار لاكوساميد في ثلاث دراسات منضبطة ب العلاج الممّوه ومزدوجة التعمية وعشوائية على أكثر منمريض . في مراكز متعددة ، و في دول متعددة ، أُجريت تجارب سريرية منضبطة ب العلاج المموا ه وهمي ومزدوجة التعمية ( لا يعلم المرضى أو المعالجون ماهية الدواء ) وعشوائية ل تحديد مدى فعالية وسلامة جرعات مختلفة من لاكوساميد على أفراد يشتكون ضعف السيطرة على نوبات الصرع الجزئية ، حيث وُجد أن لاكوساميد أحدث انخفاضاً كبيراً ذا دلالة إحصائية في وتيرة حدوث النوبات عندما تعطى ل المريض ب الإضافة إلى مضادات الصرع الأخرى ، في جرعات منو 600 ملليغرام في اليوم . الاعتلال العصبي السكري في دراسة أصغر على المرضى الذين يعانون من اعتلال الأعصاب السكري ، أحدث لاكوساميد أيضا سيطرة على الألم أفضل ب شكل ملحوظ مقارنة مع الدواء الوهمي . عندما أٌعطي لاكوساميد في تركيبة بنسبةمع أدوية أخرى مضادة للصرع كان ذلك جيد التحمّل ب النسبة ل المرضى . وُجد أن اعطاء المريضملغ / اليوم لاكوساميد يخفض ب شكل كبير من الألم في المرضى الذين يعانون من اعتلال الأعصاب السكري ، و ذٰلك من خلال دراسة أجريت في مراكز متعددة ، تجربة مزدوجة التعمية ومنضبطة بإيحاء وهمي ، في المرحلة الثالثة من التجارب ، مع مدة علاجأسبوعا . المداواة لاكوساميد مركّب مضاد للاختلاج معتمد ل المعالجة ب شكل إضافي للصرع الجزئي وألم الاعتلال العصبي . التجارب السريرية جارية حاليا ل استخدام لاكوساميد كعلاج وحيد لنوبات الصرع الجزئي . و ليس هناك دليل على أن لاكوساميد يوفر قيمة إضافية على أدوية معالجة الصرع الحالية التي تعالج نوبات الصرع الجزئية ، و لٰكن ها قد توفر ميزة أمان . وُجد أن أدوية الصرع الحديثة ، ب ما في ذلك لاكوساميد ، وفيجابارتين وفيلباميت وغابابنتين وتياجابين وروفينامايد أكثر أماناً وأكثر إمكانية للتحمل ، من الأدوية القديمة مثل كاربامازيبين وفينيتوين والفالبروات . الآثار الجانبية وقابلية الاحتمال كان لاكوساميد جيد التحمل عموما في البالغين المرضى بنوبات جزئية الظهور ( partial - onset seizur es ) . الآثار الجانبية الأكثر شيوعا المؤدية إلى إيقاف الدواء كانت حدوث : دوخة ورنح وتقيؤ وازدواج الرؤية وغثيان ودوار و عدم وضوح الرؤية . و قد لوحظت ردود الفعل السلبية هذه في ما لا يقل عن من المرضى . و تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعاً : النسيان والإحباط ومشاعر الحزن و فقدان الشهية . الجهاز الهضمي الغثيان والقيء والإسهال . الجهاز العصبي المركزي كانت الدوخة هي العرض السلبي الأكثر شيوعا . آثار الجهاز العصبي المركزي الأخرى هي : الصداع والنعاس و عدم وضوح الرؤية وحركات لا إرادية و الضعف والتعب و مشاكل في الذاكرة وازدواج الرؤية وارتجاف أو اهتزاز اليدين و عدم الثباتوالترنح . تأثيرات نفسية نوبات الذعر ، الانفعال أو السأم ، التهيج و العدوان و القلق أو الاكتئاب ، الانتحار ، الأرق والهوس ، تغير المزاج ، شعور زائف و غير عادي ب السعادة و الرفاهية . القلب والأوعية الدموية انخفاض ضغط الدم الوضعي و عدم انتظام ضربات القلب . الحساسية الحكة والطفح الجلدي . تحذيرات لوحظ أن السلوك الانتحاري و الفكر الانتحاري قد بدئا في أقرب وقت بعد أسبوع من بدء العلاج بلاكوساميد ، و هو أثر ضائر يحدث من استخدام معظم الأدوية المضادة للصرع . في التجارب السريرية مع مدة علاجأسبوعاً في المُتَوَسّط ، كانت نسبة التفكير في الانتحار 43 ٪ من بينمريضاً في مقابل 24 ٪ بينمريضاً عولجوا بدواء وهمي . و قد شوهد السلوك الانتحاري في مريض واحدمن كلمريضاً عولجوا . في الحمل في دراسة أجريت على الأدوية المضادة للصرع ل تقييم احتمالية حدوث مسخ في جنين أسماك الزرد ( من أسماك المياه العذبة الاستوائية الصغيرة التي يشيع استخدام ها ب وصف ها كائن نموذج ) ، وٌجد أن مؤشر المسخية للاكوساميد أعلى من ه ب النسبة إلى لاموتريجين وليفيتيراسيتام وإيثوسوكسيميد . أسفر تعاطي لاكوساميد عن تشوهات مختلفة في أسماك الزرد حديثي الولادة ، تختف ب اختلاف قيمة الجرعة . حددت إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية مكان دواء لاكوساميد تحت فئة " الحمل ج " . و أفادت الدراسات على الحيوان حالات وفيات الأجنة و نقص النمو . لم يتم اختبار لاكوساميد خلال فترة الحمل البشر ي ، وينبغي تعاطيه ب حذر . وب الإضافة إلى ذلك ، لم يُحدد بعد ما إذا كان إفراز لاكوساميد يظهر في حليب الثدي . استخدامات أخرى قد يكون للاكوساميد مجموعة متنوعة من ال استخدامات الأخرى ، ب ما في ذلك معالجة الألم و علاج اضطرابات الصحة العقلية . و قد استخدم لاكوساميد و أدوية أخرى مضادة للصرع في معالجة الاضطراب ثنائي القطب ( الهوس الاكتئابي ) وإدمان الكوكايين والخرف والاكتئاب واعتلال الأعصاب المحيطية السكري ومتلازمة الألم العضلي المتفشي والصداع والفواق وداء هنتنغتون والهوس والصداع النصفي والوسواس القهري و اضطرابات الهلع ومتلازمة تململ الساقين وطنين الأذن . غالبا ما تُستخدم مجموعات متعددة من الأدوية المضادة للصرع معاً ل الحد من نوبة الصرع . هناك دراسات تُجرى حالياً على استخدام لاكوساميد كدواء واحد لنوبات الصرع الجزئية والاعتلال العصبي السكري والألم العضلي الليفي ( الفيبروميالغيا ) . الكيمياء لاكوساميد مسحوق مركّب بلوري ، لون ه أبيض إلى أصفر فاتح . الاسم الكيميائي للاكوساميد هو ( R ) - 2 - acetamido - N - benzy l - 3 - methoxypropionamide ، و اسم ه النظامي هو N2 - A cety l - N - benz y l - O - met h y l - D - serinamide . لاكوساميد جزيء حمض أميني مُفعَّل ، لدي ه قابلية عالية للذوبان في الماء وثنائي ميثيل السلفوكسيد ( DM SO ) ، مع قابلية ذوبان 1 ملغ / مل في محلول منظم من الفوسفات المِلْحِي ي ( PBS ، و درجة ح موضة PH5 ، و درجة حرارة ) . والجزيء ل ه ستة روابط قابلة لل دوران وحلقة واحدة عطرية . يذوب لاكوساميد فيدرجة حرارة مئوية ، ويغلي عن د 447 درجة حرارة مئوية تحت ضغطملم زئبق . التخليق تم اقتراح الخطوات الثلاث الآتية ل تصنيع لاكوساميد في عام يُعالج حمض R ) - 2 - amino - 3 - hydroxypropanoic ) بأنهيدريد الخليك وحمض الخليك . ثم يُعالج الناتج بـ N - meth ylmorph oline ، وisobutyl chloroform ate ، وبنزيل أمين أولاً . ثم يُعالج ثانياً بالميثيل يوديد ( Meth yl iodide ) وأكسيد الفضة الأحادية ليكوّن اللاكوساميد . و قد اقتُرحت طرق أكثر كفاءة ل التركيب في السنوات الأخيرة ، من ها ما يلي : العلامات التجارية في بلدان أخرى في باكستان ، يتم تسويق لاكوساميد من قبل شركة سيرل المحدودة ( The Searle Company Limited ) تحت اسم لاكوليت ( Lakolit ) . انظر أيضًا رعاش . صرع . الصرع الرولاندي . مضاد اختلاج . زيكونوتيد . اعتلال الأعصاب السكري . مراجع وصلا خارجية معلومات عن اللاكوزاميد من موسوعة الطبي . مركز معلومات ومساندة الصرع : العلاج . مركبات بنزيل أسيتاميدات اختراعات بلجيكية إيثرات محصرات قنوات الصوديوم مضادات الاختلاج