أكسيتينيب
أكسيتينيب (AG013736، الاسم التجاري إينليتا Inlyta) هو مثبط التيروسين كيناز تم تطويره من قبل شركة فايزر. والتي إتضح أنها تمنع نمو سرطان الثدي في الحيوانات (نقل الأعضاء بين الكائنات الحية) حيث أظهرت بعض النماذج التجريبية استجابات جزئية في التجارب السريرية بالنسبة لسرطان الخلايا الكلوية (RCC) وأنواع أخرى من الأورام.

تمت الموافقة عليه بالنسبة لـ (RCC) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بعد أن أظهر زيادة بسيطة بقيا بدون تقدم، بالرغم من وجود تقارير عن الآثار السلبية المميتة.

الموافقات والمؤشرات

سرطان الخلايا الكلوية 
تمت الموافقة على إستخدامه كعلاج لسرطان الخلايا الكلوية من الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (27 يناير 2012)، وكالة الأدوية الأوروبية (13 سبتمبر 2012)، الوكالة التنظيمية للأدوية ومنتجات الرعاية الصحية (3 سبتمبر 2012)، وإدارة المنتجات الطبية الأسترالية (26 يوليو 2012).

التجارب السريرية 
أظهرت المرحلة الثانية من التجارب السريرية استجابة جيدة في الجمع بين العلاج الكميائي مع جيمسيتابين لسرطان البنكرياس المتقدم. وذكرت شركة فايزر في 30 يناير، 2009 أن المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للدواء عندما تستخدم بالاقتران مع جيمسيتابين لم تظهر أي أدلة على زيادة معدلات البقاء. تحسنت النتائج خلال العلاج باستخدام جيمسيتابين وحده لسرطان البنكرياس المتقدم.

في عام 2010 أظهرت تجربة المرحلة الثالثة لسرطان الخلايا الكلوية المنتشر الذي سبق علاجه (mRCC) تمديد بقاء بشكل ملحوظ بدون تطور عند مقارنته مع سورافينيب. في ديسمبر 2011، اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام (ODAC) حصلت على تصويت بالإجماع على توصية تفيد بأن إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية توافق على أكسيتينيب لعلاج المرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم (RCC)، وذلك استنادا إلى نتائج المرحلة الثالثة من التجارب المقارنة بين أكسيتينيب وسورافينيب. وتم أيضا تجربته في تركيبة مع (مثبط أي أل كي 1 دالانتيرسيبت، ALK1 inhibitor dalantercept).

وأظهرت الدراسة التي نشرت في عام  2015 أن أكسيتينيب يمنع فعليا تحور الجين (كروموسوم فيلادلفيا، BCR-ABL1) الشائع في سرطانات ابيضاض الدم النقوي المزمن وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد التي أصبحت مقاومة لأخرى مثبطات التيروزين كيناز مثل إيماتينب. هذا واحد من الأمثلة الأولى على مؤشر جديد للقائمة الدواءالتي يتم اكتشافها عن طريق فحص الأدوية المعروفة باستخدام خلايا المريض نفسه.

موانع الاستعمال 
المانع الوحيد لأكسيتينيب هو فرط الحساسية لأكسيتينيب.

وتشمل التحذيرات:
 ارتفاع ضغط الدم
 أنشطة الانسداد التجلطي (على حد سواء الوريدية والشريانية)
 الأنشطة النزفية (بما في ذلك النزيف الدماغي)
 ثقب معدي معوي وناسور
 وظيفة الغدة الدرقية، ينصح أن يتم قياس وظيفة الغدة الدرقية في البداية ثم بشكل دوري خلال فترة العلاج بأكسيتينيب.
 إيقاف العلاج قبل 24 ساعة من عملية جراحية بسبب التغيرات المحتملة في تخثر الدم
 بيلة بروتينية، ينصح أن يينم مراقبة بيلة بروتينية في البداية ثم بشكل دوري أثناء العلاج
 إفادت انزيمات الكبد مرتفعة، وينصح ب AST، ALT والبيليروبين ومراقبتها بانتظام خلال فترة العلاج بأكسيتينيب
 يحتاج الاختلال الكبدي معتدل خفض الجرعة

الآثار الجانبية 
الاسهال وارتفاع ضغط الدم، والتعب، وفقدان الشهية، والغثيان، وخلل النطق، ومتلازمة اليد والقدم (حمامى النهايات الناجم عن العلاج الكيميائي)، وانخفاض الوزن، والتقيؤ، والوهن، والإمساك هي الآثار الجانبية الأكثر شيوعا التي تحدث عند أكثر من 20٪ من المرضى.

التفاعلات 
التناول المتزامن مع مثبطات قوية سيتوكروم 3A4 / سيتوكروم 3A5 والتي ينبغي تجنبها إذا كان ذلك ممكنا لأنها قد تقلل إزالة البلازما عن أكسيتينيب.

آلية العمل 
ويعتقد أن لآلية الأساسية للعمل أن يكون بطانة الاوعية الدموية مستقبلات عوامل 1-3، كتلة التمايز 117 (c-KIT) والصفائح المستمدة عوامل النمو المستقبلة (مثبطات PDGFR)، هذا، بدوره، يتيح لها منع توليد الأوعية الدموية (تشكيل الأوعية الدموية الجديدة من قبل الأورام).

كما اقترح أنه قد تعمل عن طريق تحفز الالتهام الذاتي، حيث أن بعض مثبطات التيروزين كيناز الأخرى، مثل سورافينيب.

وقد تبين أيضا أن ربط (في التشكل مختلفة عن عامل نمو بطانة الاوعية ملزمة) دمج البروتين BCR-ABL يعرقل بشكل خاص T315I الإسوي (isoform) المتحول المقاوم للأدوية.

الدوائية

المراجع 

إندازولينات
بنزاميدات
بيريدينات
ثيوإيثرات
ماركات فايزر
مشتقات الألكينات
أكسيتينيب ( A G 013736 ، الاسم التجاري إينليتا Inlyta ) هو مثبط التيروسين كيناز تم تطوير ه من قبل شركة فايزر . و التي إتضح أن ها تمنع نمو سرطان الثدي في ال حيوانات ( نقل الأعضاء بين الكائنات ا لحية ) حيث أظهرت بعض النماذج التجريبية استجابات جزئية في التجارب السريرية ب النسبة لسرطان الخلايا الكلوية ( RCC ) وأنواع أخرى من الأورام . تمت الموافقة علي ه ب النسبة لـ ( RCC ) من قبل إدارة الغذاء و الدواء الأمريكية بعد أن أظهر زيادة بسيطة بقيا ب دون تقدم ، ب الرغم من وجود تقارير عن الآثار السلبية المميتة . الموافقات و المؤشرات سرطان الخلايا الكلوية تمت الموافقة على إستخدام ه كعلاج لسرطان الخلايا الكلوية من الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواءيناير وكالة الأدوية الأوروبيةسبتمبر الوكالة التنظيمية للأدوية و منتجات الرعاية الصحيةسبتمبر و إدارة المنتجات الطبية الأستراليةيوليو التجارب السريرية أظهرت المرحلة الثانية من التجارب السريرية استجابة جيدة في الجمع بين العلاج الكميائي مع جيمسيتابين لسرطان البنكرياس المتقدم . و ذكرت شركة فايزر فييناير ، أن المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للدواء عندما تستخدم بالاقتران مع جيمسيتابين لم تظهر أي أدلة على زيادة معدلات البقاء . تحسنت النتائج خلال العلاج ب استخدام جيمسيتابين وحد ه لسرطان البنكرياس المتقدم . في عام أظهرت تجربة المرحلة الثالثة لسرطان الخلايا الكلوية المنتشر الذي سبق علاج ه ( m RCC ) تمديد بقاء ب شكل ملحوظ ب دون تطور عند مقارنته مع سورافينيب . في ديسمبر اللجنة الاستشارية لأدوية الأورام ( ODAC ) حصلت على تصويت ب الإجماع على توصية تفيد ب أن إدارة الأغذية و الأدوية الأمريكية توافق على أكسيتينيب ل علاج المرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم ( RCC ) ، و ذٰلك استنادا إلى نتائج المرحلة الثالثة من التجارب المقارنة بين أكسيتينيب وسورافينيب . و تم أيضا تجربة ه في تركيبة مع ( مثبط أي أل كيدالانتيرسيبت ، ALK1 inhibitor dalantercept ) . و أظهرت الدراسة التي نشرت في عام أن أكسيتينيب يمنع فعليا تحور الجين ( كروموسوم فيلادلفيا ، BCR - A BL1 ) الشائع في سرطانات ابيضاض الدم النقوي المزمن وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد التي أصبحت مقاومة لأخرى مثبطات التيروزين كيناز مثل إيماتينب . هذا واحد من ال أمثلة الأولى على مؤشر جديد للقائمة الدواء التي يتم اكتشاف ها عن طريق فحص الأدوية المعروفة ب استخدام خلايا المريض نفس ه . موانع ال استعمال المانع الوحيد لأكسيتينيب هو فرط الحساسية لأكسيتينيب . و تشمل التحذيرات : ارتفاع ضغط الدم أنشطة الانسداد التجلطي ( على حد سواء الوريدية والشريانية ) الأنشطة النزفية ( ب ما في ذلك النزيف الدماغي ) ثقب معدي معوي وناسور وظيفة الغدة الدرقية ، ينصح أن يتم قياس وظيفة الغدة الدرقية في البداية ثم ب شكل دوري خلال فترة العلاج بأكسيتينيب . إيقاف العلاج قبلساعة من عملية جراحية ب سبب التغيرات المحتملة في تخثر الدم بيلة بروتينية ، ينصح أن يينم مراقبة بيلة بروتينية في البداية ثم ب شكل دوري أثناء العلاج إفادت انزيمات الكبد مرتفعة ، وينصح ب AST ، ALT والبيليروبين ومراقبت ها ب انتظام خلال فترة العلاج بأكسيتينيب يحتاج الاختلال الكبدي معتدل خفض الجرعة الآثار الجانبية الاسهال و ارتفاع ضغط الدم ، والتعب ، و فقدان الشهية ، والغثيان ، وخلل النطق ، ومتلازمة اليد والقدم ( حمامى النهايات الناجم عن العلاج الكيميائي ) ، و انخفاض الوزن ، والتقيؤ ، والوهن ، والإمساك هي الآثار الجانبية الأكثر شيوعا التي تحدث عند أكثر من من المرضى . التفاعلات التناول المتزامن مع مثبطات قوية سيتوكروم 4 / سيتوكروم 5 و التي ينبغي تجنب ها إذا كان ذلك ممكنا لأن ها قد تقلل إزالة البلازما عن أكسيتينيب . آلية العمل و يعتقد أن ل آلية الأساسية ل العمل أن يكون بطانة الاوعية الدموية مستقبلات عوامل كتلة التمايز ( c - KIT ) والصفائح المستمدة عوامل النمو المستقبلة ( مثبطات P D G FR ) ، هذا ، ب دور ه ، يتيح ل ها منع توليد الأوعية الدموية ( تشكيل الأوعية الدموية الجديدة من قبل الأورام ) . كما اقترح أن ه قد تعمل عن طريق تحفز الالتهام الذاتي ، حيث أن بعض مثبطات التيروزين كيناز الأخرى ، مثل سورافينيب . و قد تبين أيضا أن ربط ( في ال تشكل مختلفة عن عامل نمو بطانة الاوعية ملزمة ) دمج البروتين BCR - ABL يعرقل ب شكل خاص T315I الإسوي ( isoform ) المتحول المقاوم للأدوية . الدوائية المراجع إندازولينات بنزاميدات بيريدينات ثيوإيثرات ماركات فايزر مشتقات الألكينات