Cefalosporini
Cefalosporini so skupina betalaktamskih antibiotikov, ki jih proizvajajo glive iz rodu Acremonium, nekoč poimenovanem Cephalosporium.

Skupaj s cefamicini tvorijo podskupino betalaktamskih antibiotikov, imenovano cefemi.

Zgodovina 
Cefalosporinske spojine je prvi osamil italijanski znanstvenik Giuseppe Brotzu leta 1948, in sicer iz glive Cephalosporium acremonium . Ugotovil je, da kultura teh gliv proizvaja snov, učinkovito proti bakteriji Salmonella typhi, povzročiteljici tifusa in ki sicer proizvaja tudi betalaktamaze, encime, ki razgradijo in s tem inaktivirajo večino penicilinov. Guy Newton in Edward Abraham sta na oxfordski univerzi osamila cefalosporin C. Iz njega so pridobili 7-aminocefalosporansko kislino (7-ACA), ki predstavlja ogrodno strukturo cefalosporinov, podobno kot 6-aminopenicilanska kislina pri penicilinih. Za 7-ACA so sice ugotovili, da sama ni dovolj učinkovita, da bi jo lahko klinično uporabljali. Spremembe na stranski verigi 7-ACA pa so prinesle razvoj uporabnih antibiotičnih učinkovin; prvo cefalosporinsko učinkovino, cefalotin, je dalo na trg podjetje Eli Lilly leta 1964.

Mehanizem delovanja 
Cefalosporini so baktericidne učinkovine, ki delujejo na enak način kot ostali betalaktamski antibiotiki (npr. penicilini), vendar so manj občutljivi na encim betalaktamazo. Cefalosporini torej zavirajo sintezo peptidoglikanske mreže v bakterijski celični steni. Peptidoglikansko ogrodje je zlasti pri grampozitivnih bakterijah bistveno za strukturno celovitost celične stene. 

Pri sintezi peptidoglikanske mreže pride v zadnji stopnji do premreževanja linearnih verig peptidoglikanskega polimera. Pri tem sodeluje encim transpeptidaza, ki se veže na končno zaporedje D-Ala-D-Ala peptidoglikanskih linernih verig ter povzroči premreženje med njimi. Betalaktamski antibiotiki posnemajo to dipeptidno alaninsko strukturo in transpeptidaza se "pomotoma" veže nanje. S tem betalaktami preprečijo, da bi se encim vezal na peptidoglikanske verige in zavrejo njihovo premreženje.

Klinična uporaba

Indikacije 
Cefalosporini so indicirani za zaščito pred okužbami in zdravljenje okužb, ki jih povzročajo bakterije, občutljive na cefalosporine. Cefalosporini prve generacije so zlasti učinkoviti proti grampozitivnim bakterijam, nadaljnje generacije pa imajo tudi večjo učinkovitost proti gramnegativnim bakterijam (čeprav pogosto na račun zmanjšane aktivnosti proti grampozitivnim).

Peroralno učinkoviti cefalosporini prve generacije se pogosto uporabljajo za nezapletene okužbe kože in mehkih tkiv, povzročene s streptokoki ali stafilokoki. Druga generacija cefalosporinov se uporablja na primer pri sočasnih okužbah z gramnegativnimi bacili in grampozitivnimi koki. Tretja generacija cefalosporinov je učinkovita tudi proti bakteriji Haemophilus influenzae in nekaterim enterobakterijam. Cefepim, cefalosporin 4. generacije, je učinkovit proti psevdomonasu in je dobro učinkovit proti enterobakterijam.

Neželeni učinki 
Pogosti neželeni učinki (ki se pojavijo pri več kot 1 % bolnikov, zdravljenih s cefalosporini) vključujejo drisko, siljenje na bruhanje, izpuščaj, elektrolitske motnje; v primeru injiciranja tudi vnetje in/ali vnetje na mestu vboda. Občasni neželeni učinki (pri 0,1–1 % bolnikov) so bruhanje, glavobol, omotica, kandidoza (ustne votline ali nožnice), psevdomembranski kolitis, naknadna okužba (superinfekcija), eozinofilija in/ali vročina.

Okoli 10 % pacientov naj bi bilo preobčutljivih na peniciline in/ali karbapeneme in leta 1975 je raziskava na takratnih cefalosporinih pokazala navzkrižno občutljivost tudi na cefalosporine. Kasneje so ta podatek privzeli tudi za novejše cefalosporinske učinkovine. Zato je veljala kontraindikacija pri hudi preobčutljivosti (koprivnica(bolezen)|koprivnica, anafilaksa, intersticijski nefritis ...) na peniciline, karbapeneme in druge cefalosporine. Vendar pa so novejše raziskave na cefalosporinih druge in nadaljnjih generacij pokazale, da je navzkrižna preobčutljivost na peniciline in te cefalosporinske antibiotike mnogo nižja in študije niso pokazale značilnega tveganja. 

Nekatere cefalosporine povezujejo s hipoprotrombinemijo in disulfiramski reakciji podobnimi učinki pri sočasni uporabi z alkoholom. To velja za latamoksef, cefmenoksim, moksalaktam, cefoperazon, cefamandol, cefmetazol in cefotetan. Vzrok naj bi bila N-metiltiotetrazolna veriga teh ciklosporinov, ki blokira encima epoksid-reduktaza vitamina K (kar bi lahko povzročilo hipoprotrombinemijo) in aldehid-dehidrogenaza (kar naj bi povzročilo neprenašanje etanola).

Razvrstitev 
Kemijsko ogrodje cefalosporinov spreminjajo in s tem pridobivajo različne lastnosti. Včasih cefalosporinske učinkovine razvrščamo glede na njihovo protimikrobno delovanje v t. i. generacije. Prvotne cefalosporine uvrščamo med cefalosporine prve generacije, medtem ko kasnejše cefalosporine z razširjenim spektrom delovanja imenujemo cefalosporini druge generacije. Vsaka nadaljnja generacija pomeni znatno boljšo učinkovitost proti gramnegativnim bakterijam, vendar v največ primerih manjšo aktivnost proti grampozitivnim bakterijam. Cefalosporini četrte generacije imajo že zelo razširjen speker delovanja.

Taka razvrstitev se splošno uporablja, čeprav ni najbolj natančna. Na primer na Japonskem še niso sprejeli četrte generacije, cefaklor pa uvrščajo v prvo generacijo (v ZDA v drugo).

Prva generacija 

Cefalosporini prve generacije izkazujejo zmeren antibakterijski učinek. Čeprav delujejo proti stafilokokom in streptokokom, ki proizvajajo penicilinazo in so občutljivi na meticilin, niso zdravila prve izbire za tovrstne okužbe. Delujejo tudi proti nekaterim sevom Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae in Proteus mirabilis, vendar so neučinkoviti proti Bacteroides fragilis, enterokokom, na meticilin odpornim stafilokokom, psevdomonasu, acinetobaktru, enterobaktru, indolpozitivnim proteusom in seraciji.

 cefacetril
 cefadroksil
 cefaleksin
 cefaloglicin
 cefalonium
 cefaloridin
 cefalotin
 cefapirin
 cefatrizin
 cefazaflur
 cefazedon
 cefazolin
 cefradin
 cefroksadin
 ceftezol

Druga generacija 
Cefalosporini druge generacije imajo razširjen spekter delovanja proti gramnegativnim bakterijam, ohranjajo pa tudi določeno stopnjo učinkovitosti proti grampozitivnim kokom. So tudi odpornejši proti betalaktamazam.

 cefaklor
 cefonicid
 cefprozil
 cefuroksim
 cefuzonam

Cefalosporini druge generacije, učinkoviti proti anaerobom (nekateri jih prištevajo v posebno skupino cefamicinov; glej spodaj):
 cefmetazol
 cefotetan
 cefoksitin

Nekateri med cefalosporine druge generacije prištevajo tudi naslednje učinkovine:
 karbapenemi: loracarbef
 cefamicini: cefbuperazon, cefmetazol, cefminoks, cefotetan, cefoksitin

Tretja generacija 
Cefalosporini tretje generacije imajo širok spekter delovanja in povečano učinkovitost proti gramnegativnim bakterijam. Nekateri predstavniki te generacije (zlasti tisti, ki so peroralno učinkoviti, in tisti, ki so učinkoviti proti psevdomonasu) imajo zmanjšano učinkovitost proti grampozitivnim bakterijam. Zlasti so uporabni proti bolnišničnim okužbam,vendar so klinično uporabnost izgubili na račun novejših betalaktamskih antibiotikov z razširjenim spektrom delovanja. Sicer prodrejo tudi v osrednje živčevje in so zato uporabni pri meningitisu, ki ga povzročajo pnevmokoki, meningokoki, H. influenzae, občutljivi sevi E. coli, Klebsiella in na penicilin odporna N. gonorrhoeae. Od leta 2007 so cefalosporini tretje ceneracije (ceftriakson in cefiksim) v ZDA edina priporočena zdravila za zdravljenje kapavice (gonoreje).

 cefcapen
 cefdaloksim
 cefdinir
 cefditoren
 cefetamet
 cefiksim
 cefmenoksim
 cefodizim
 cefotaksim
 cefovecin
 cefpimizol
 cefpodoksim
 cefteram
 ceftibuten
 ceftiofur
 ceftiolen
 ceftizoksim
 ceftriakson

Cefalosporini tretje generacije, učinkoviti proti psevdomonasu:
 cefoperazon
 ceftazidim

Nekateri prištevajo med cefalosporine tretje generacije tudi naslednje cefeme:
 oksacefemi: latamoksef

Četrta generacija 
Cefalosporini četrte generacije imajo razširjen spekter delovanja, a hkrati podobno učinkovitost proti grampozitivnim bakterijam kot cefalosporini prve generacije. Izkazujejo večjo odpornost proti betalaktazam kot tretja generacija. Številni prehajajo krvno-možgansko pregrado in so zatorej učinkoviti pri meningitisu. Uporabljajo se tudi pri zdravljenju užbe z bakterijo Pseudomonas aeruginosa.

 cefklidin
 cefepim
 cefluprenam
 cefoselis
 cefozopran
 cefpirom
 cefkvinom

Tudi naslenje cefeme nekateri uvrščajo med cefalosporine četrte generacije:
 oksacefemi: flomoksef

Peta generacija 
Ceftobiprol se omenja kot cefalosporin pete generacije, vendar ta razvrstitev ni obče sprejeta.

Ceftobiprol (in njegovo topno predzdravilo medokaril) obravnava FDA po pospešenem postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom. Ceftibiprol ima znatno učinkovitost proti psevdomonasu in kaže, da izkazuje manjšo težnjo za razvoj odpornosti.

Še nerazvrščeni 
Naslednji cefemi so sicer že bili poimenovani, vendar še niso bili razvrščeni v nobeno generacijo: 

 cefaloram
 cefaparole
 cefcanel
 cefedrolor
 cefempidon
 cefetrizol
 cefivitril
 cefmatilen
 cefmepidium
 cefoksazol
 cefrotil
 cefsumid
 ceftarolin
 ceftioksid
 cefuracetim

Glej tudi 
 betalaktamski antibiotiki

Viri
Cefalosporini so skupina betalaktamskih antibiotikov , ki jih proizvajajo glive iz rodu Acremonium , nekoč poimenovanem Cephalosporium . Skupaj s cefamicini tvorijo podskupino betalaktamskih antibiotikov , imenovano cefemi . Zgodovina Cefalosporinske spojine je prvi osamil italijanski znanstvenik Giuseppe Brotzu leta in sicer iz glive Cephalosporium acremonium \ . Ugotovil je , da kultura teh gliv proizvaja snov , učinkovito proti bakteriji Salmonella typhi , povzročiteljici tifusa in ki sicer proizvaja tudi betalaktamaze , encime , ki razgradijo in s tem inaktivirajo večino penicilinov . Guy Newton in Edward Abraham sta na oxfordski univerzi osamila cefalosporin C. Iz njega so pridobiliaminocefalosporansko kislinoACA ) , ki predstavlja ogrodno strukturo cefalosporinov , podobno kotaminopenicilanska kislina pri penicilinih . ZaACA so sice ugotovili , da sama ni dovolj učinkovita , da bi jo lahko klinično uporabljali . Spremembe na stranski verigiACA pa so prinesle razvoj uporabnih antibiotičnih učinkovin ; prvo cefalosporinsko učinkovino , cefalotin , je dalo na trg podjetje Eli Lilly leta Mehanizem delovanja Cefalosporini so baktericidne učinkovine , ki delujejo na enak način kot ostali betalaktamski antibiotiki ( npr. penicilini ) , vendar so manj občutljivi na encim betalaktamazo . Cefalosporini torej zavirajo sintezo peptidoglikanske mreže v bakterijski celični steni . Peptidoglikansko ogrodje je zlasti pri grampozitivnih bakterijah bistveno za strukturno celovitost celične stene . Pri sintezi peptidoglikanske mreže pride v zadnji stopnji do premreževanja linearnih verig peptidoglikanskega polimera . Pri tem sodeluje encim transpeptidaza , ki se veže na končno zaporedje D - Ala - D - Ala peptidoglikanskih linernih verig ter povzroči premreženje med njimi . Betalaktamski antibiotiki posnemajo to dipeptidno alaninsko strukturo in transpeptidaza se " pomotoma " veže nanje . S tem betalaktami preprečijo , da bi se encim vezal na peptidoglikanske verige in zavrejo njihovo premreženje . Klinična uporaba Indikacije Cefalosporini so indicirani za zaščito pred okužbami in zdravljenje okužb , ki jih povzročajo bakterije , občutljive na cefalosporine . Cefalosporini prve generacije so zlasti učinkoviti proti grampozitivnim bakterijam , nadaljnje generacije pa imajo tudi večjo učinkovitost proti gramnegativnim bakterijam ( čeprav pogosto na račun zmanjšane aktivnosti proti grampozitivnim ) . Peroralno učinkoviti cefalosporini prve generacije se pogosto uporabljajo za nezapletene okužbe kože in mehkih tkiv , povzročene s streptokoki ali stafilokoki . Druga generacija cefalosporinov se uporablja na primer pri sočasnih okužbah z gramnegativnimi bacili in grampozitivnimi koki . Tretja generacija cefalosporinov je učinkovita tudi proti bakteriji Haemophilus influenzae in nekaterim enterobakterijam . Cefepim , cefalosporin generacije , je učinkovit proti psevdomonasu in je dobro učinkovit proti enterobakterijam . Neželeni učinki Pogosti neželeni učinki ( ki se pojavijo pri več kot % bolnikov , zdravljenih s cefalosporini ) vključujejo drisko , siljenje na bruhanje , izpuščaj , elektrolitske motnje ; v primeru injiciranja tudi vnetje in /ali vnetje na mestu vboda . Občasni neželeni učinki ( pri1–1 % bolnikov ) so bruhanje , glavobol , omotica , kandidoza ( ustne votline ali nožnice ) , psevdomembranski kolitis , naknadna okužba ( superinfekcija ) , eozinofilija in /ali vročina . Okoli % pacientov naj bi bilo preobčutljivih na peniciline in /ali karbapeneme in letaje raziskava na takratnih cefalosporinih pokazala navzkrižno občutljivost tudi na cefalosporine . Kasneje so ta podatek privzeli tudi za novejše cefalosporinske učinkovine . Zato je veljala kontraindikacija pri hudi preobčutljivosti ( koprivnica ( bolezen ) |koprivnica , anafilaksa , intersticijski nefritis \ . . . ) na peniciline , karbapeneme in druge cefalosporine . Vendar pa so novejše raziskave na cefalosporinih druge in nadaljnjih generacij pokazale , da je navzkrižna preobčutljivost na peniciline in te cefalosporinske antibiotike mnogo nižja in študije niso pokazale značilnega tveganja . Nekatere cefalosporine povezujejo s hipoprotrombinemijo in disulfiramski reakciji podobnimi učinki pri sočasni uporabi z alkoholom . To velja za latamoksef , cefmenoksim , moksalaktam , cefoperazon , cefamandol , cefmetazol in cefotetan . Vzrok naj bi bila N - metiltiotetrazolna veriga teh ciklosporinov , ki blokira encima epoksid - reduktaza vitamina K ( kar bi lahko povzročilo hipoprotrombinemijo ) in aldehid - dehidrogenaza ( kar naj bi povzročilo neprenašanje etanola ) . Razvrstitev Kemijsko ogrodje cefalosporinov spreminjajo in s tem pridobivajo različne lastnosti . Včasih cefalosporinske učinkovine razvrščamo glede na njihovo protimikrobno delovanje v t. i. generacije . Prvotne cefalosporine uvrščamo med cefalosporine prve generacije , medtem ko kasnejše cefalosporine z razširjenim spektrom delovanja imenujemo cefalosporini druge generacije . Vsaka nadaljnja generacija pomeni znatno boljšo učinkovitost proti gramnegativnim bakterijam , vendar v največ primerih manjšo aktivnost proti grampozitivnim bakterijam . Cefalosporini četrte generacije imajo že zelo razširjen speker delovanja . Taka razvrstitev se splošno uporablja , čeprav ni najbolj natančna . Na primer na Japonskem še niso sprejeli četrte generacije , cefaklor pa uvrščajo v prvo generacijo ( v ZDA v drugo ) . Prva generacija Cefalosporini prve generacije izkazujejo zmeren antibakterijski učinek . Čeprav delujejo proti stafilokokom in streptokokom , ki proizvajajo penicilinazo in so občutljivi na meticilin , niso zdravila prve izbire za tovrstne okužbe . Delujejo tudi proti nekaterim sevom Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae in Proteus mirabilis , vendar so neučinkoviti proti Bacteroides fragilis , enterokokom , na meticilin odpornim stafilokokom , psevdomonasu , acinetobaktru , enterobaktru , indolpozitivnim proteusom in seraciji . cefacetril cefadroksil cefaleksin cefaloglicin cefalonium cefaloridin cefalotin cefapirin cefatrizin cefazaflur cefazedon cefazolin cefradin cefroksadin ceftezol Druga generacija Cefalosporini druge generacije imajo razširjen spekter delovanja proti gramnegativnim bakterijam , ohranjajo pa tudi določeno stopnjo učinkovitosti proti grampozitivnim kokom . So tudi odpornejši proti betalaktamazam . cefaklor cefonicid cefprozil cefuroksim cefuzonam Cefalosporini druge generacije , učinkoviti proti anaerobom ( nekateri jih prištevajo v posebno skupino cefamicinov ; glej spodaj ) : cefmetazol cefotetan cefoksitin Nekateri med cefalosporine druge generacije prištevajo tudi naslednje učinkovine : karbapenemi : loracarbef cefamicini : cefbuperazon , cefmetazol , cefminoks , cefotetan , cefoksitin Tretja generacija Cefalosporini tretje generacije imajo širok spekter delovanja in povečano učinkovitost proti gramnegativnim bakterijam . Nekateri predstavniki te generacije ( zlasti tisti , ki so peroralno učinkoviti , in tisti , ki so učinkoviti proti psevdomonasu ) imajo zmanjšano učinkovitost proti grampozitivnim bakterijam . Zlasti so uporabni proti bolnišničnim okužbam ,vendar so klinično uporabnost izgubili na račun novejših betalaktamskih antibiotikov z razširjenim spektrom delovanja . Sicer prodrejo tudi v osrednje živčevje in so zato uporabni pri meningitisu , ki ga povzročajo pnevmokoki , meningokoki , H. influenzae , občutljivi sevi E. coli , Klebsiella in na penicilin odporna N. gonorrhoeae . Od letaso cefalosporini tretje ceneracije ( ceftriakson in cefiksim ) v ZDA edina priporočena zdravila za zdravljenje kapavice ( gonoreje ) . cefcapen cefdaloksim cefdinir cefditoren cefetamet cefiksim cefmenoksim cefodizim cefotaksim cefovecin cefpimizol cefpodoksim cefteram ceftibuten ceftiofur ceftiolen ceftizoksim ceftriakson Cefalosporini tretje generacije , učinkoviti proti psevdomonasu : cefoperazon ceftazidim Nekateri prištevajo med cefalosporine tretje generacije tudi naslednje cefeme : oksacefemi : latamoksef Četrta generacija Cefalosporini četrte generacije imajo razširjen spekter delovanja , a hkrati podobno učinkovitost proti grampozitivnim bakterijam kot cefalosporini prve generacije . Izkazujejo večjo odpornost proti betalaktazam kot tretja generacija . Številni prehajajo krvno - možgansko pregrado in so zatorej učinkoviti pri meningitisu . Uporabljajo se tudi pri zdravljenju užbe z bakterijo Pseudomonas aeruginosa . cefklidin cefepim cefluprenam cefoselis cefozopran cefpirom cefkvinom Tudi naslenje cefeme nekateri uvrščajo med cefalosporine četrte generacije : oksacefemi : flomoksef Peta generacija Ceftobiprol se omenja kot cefalosporin pete generacije , vendar ta razvrstitev ni obče sprejeta . Ceftobiprol ( in njegovo topno predzdravilo medokaril ) obravnava FDA po pospešenem postopku pridobitve dovoljenja za promet z zdravilom . Ceftibiprol ima znatno učinkovitost proti psevdomonasu in kaže , da izkazuje manjšo težnjo za razvoj odpornosti . Še nerazvrščeni Naslednji cefemi so sicer že bili poimenovani , vendar še niso bili razvrščeni v nobeno generacijo : cefaloram cefaparole cefcanel cefedrolor cefempidon cefetrizol cefivitril cefmatilen cefmepidium cefoksazol cefrotil cefsumid ceftarolin ceftioksid cefuracetim Glej tudi betalaktamski antibiotiki Viri