Grignardova reakcija
Grignardova reakcija je organokovinska kemijska reakcija, v kateri alkilni ali arilni magnezijevi halogenidi (Grignardovi reagenti) delujejo kot nukleofili in napadejo elektrofilne ogljikove atome v polarnih kemijskih skupinah, na primer v karbonilni skupini. Hibridizacija orbital okrog reakcijskega centra se zato spremeni in v reakciji nastane nova vez ogljik-ogljik. Grignardova reakcija je zato zelo pomembno orodje za formiranje novih vezi ogljik-ogljik, pa tudi za formiranje vezi ogljik-fosfor, ogljik-kositer, ogljik-silicij, ogljik-bor in ogljik-heteroatom.

Reakcija je dobila ime po francoskemu kemiku in Nobelovemu nagrajencu Victorju Grignardu.

Grignardovo reakcijo v splošni obliki se lahko zapiše z naslednjo kemijsko enačbo:

Adicija na nukleofil je zaradi visoke vrednosti pKa alkilne komponente ireverzibilna  (pKa≈45). Grignardov reagent s splošno formulo R-MgBr ali Ar-MgBr reagira z elektrofilnimi kemijskimi spojinami. Reakcije niso ionske. Njegova pomanjkljivost je, da zelo hitro reagira s protičnimi topili, na primer z vodo, ali funkcionalnimi skupinami s kislimi protoni, na primer z alkoholi in amini. V laboratoriju lahko na potek reakcije vpliva celo zračna vlaga, zato se reakcijsko posodo pred reakcijo običajno temeljito posuši s plamenom plinskega gorilnika in zapre, da se prepreči kasnejši vdor vlage.  

V industrijskem merilu je Grignardova reakcija ključni korak na primer v sintezi zdravila Tamoksifen, ki se uporablja za zravljenje raka dojke:

Reakcijski mehanizem
Adicija Grignardovega reagenta na karbonil poteka običajno preko prehodne spojine s šestčlenskim obročem:

V sterično oviranih Grignardovih reagentih se reakcija lahko nadaljuje s prenosom enega samega elektrona.
 
V reakcijah z Grignardovmi reagenti ne sme biti prisotna voda, ki povzroči hiter razpad reagenta. Večina reakcij zato poteka v brezvodnih topilih, na primer dietil etru ali tetrahidrofuranu (THF), ker kisikov atom v teh topilih stabilizira Grignardov reagent. Reagent lahko reagira tudi s kisikom iz zraka, tako da se kisikov atom vrine med ogljikovo osnovo in magnezijevo halogenidno skupino. Nezaželene stranske reakcije se lahko v veliki meri omeji tako, da se s parami hlapnega topila izpodrine zrak nad reakcijsko zmesjo. Še bolje je, da reakcija poteka v inertni atmosferi dušika ali argona.

Sinteza Grignardovih reagentov

Grignardovi reagenti so spojine, ki nastajajo v reakcijah med alkilnimi ali arilnimi halogenidi in kovinskim magnezijem.  Reakcija poteka tako, da se v suspenzijo magnezija v dietil etru ali tetrahidrofuranu dodaja organski halogenid. Topilo prispeva ligande, ki so potrebni za stabilizacijo organomagnezijeve spojine. Kisik in protična topila, na primer voda i alkoholi, niso zaželeni, ker reagirajo z Grignardovimi reagenti.  

Začetek reakcije je po navadi počasen, ker poteka na fazni meji med trdno snovjo in raztopino. Iniciaciji reakcije sledi obdobje indukcije, v katerem začne aktivirani magnezij reagirati z organskimi reagenti. Po indukciji postane reakcija zelo eksotemna. Najpogostejši organski reagenti so alkilni in arilni bromidi in jodidi. Uporabni so tudi kloridi, fluoridi pa so nereaktivni. Reagirajo samo s posebno aktiviranim magnezijem, na primer z Riekejevim magnezijem. 

Nekateri Grignardovi reagenti, na primer metilmagnezijev klorid, fenilmagnezijev bromid in alilmagnezijev bromid, so komercialni produkti, raztopljeni v tetrahidrofuranu ali dietil etru. 

Mnogi Grignardovi reagenti tvorijo zaradi Schlenkovega ravnotežja različno količino diorganomagnezijevih spojin:

2RMgX ↔ R2Mg + MgX2

Iniciacija
Površina kovinskega magnezija je običajno prevlečena s pasivnim slojem magnezijevega oksida (MgO), ki ga je treba odstraniti, da pride kovina v stik z zelo reaktivnim organskim halogenidom. 

Za iniciranje Grignardove reakcije je več metod. Med mehanske metode spadajo drobljenje magnezija v sami reakcijski zmesi, ki poveča njegovo površino, intenzivno mešanje in uporaba ultrazvoka. Med kemijske metode spada aktiviranje magnezija z jodom, metil jodidom ali 1,2-dibromoetanom. Posebno uporaben je 1,2-dibromoetan, katerega delovanje se lahko opazuje z nastajanjem mehurčkov etena in daje neškodljive stranske produkte:

Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2
 
Ugodno delujejo tudi majhne količine živosrebrovega(II) klorida, ki  amalgamira površino magnezija in poveča njegovo reaktivnost. Poraba magnezija za iniciacijo reakcije je neznatna.

Reakcije

Reakcije s karbonili

Reakcije z elektrofili

Tvorba vezi s heteroatomi

Pripajanje
Grignardov reagent je lahko vključen tudi v reakcije pripajanja. Primer: nonilmagnezijev bromid v prisotnosti železovega(III) acetilacetonata reagira z aril kloridom, tako da nastane nonilbenzojeva kislina:

Dobri katalizatorji za pripajanje aril halogenidov na arilne Grignardove reagente je nikljev(II) klorid v tetrahidrofuranu (THF). Učinkovit katalizator za pripajanje alkil halogenidov je dilitijev tetrahidrokuprat (Li2CuCl4), pripravljen z mešanjem litijevega klorida (LiCl) in bakrovega(II) klorida (CuCl2) v THF. Pripajanje Kumada-Corriu omogoča sintezo stirenovih derivatov.

Oksidacija
Oksidacija Grignardovega reagenta s kisikom poteče preko radikalskega vmesnega produkta v magnezijev hidroperoksid. S hidrolizo nastalega kompleksa nastane hidroperoksid, z redukcijo z dodatnim ekvivalentom Grignardovega reagenta pa alkohol.

Če je pri oksidaciji Grignardovega reagenta s kisikom prisoten alken, nastane za etilen podaljšan alkohol.

Takšna modificirana oksidacija poteče samo z arilnimi ali vinilnimi Grignardovimi reagenti. V reakciji mora biti prisoten kisik, ker brez njega reakcija ne poteče. Edina slabost reakcije je, da zahteva najmanj dva ekvivalenta Grignardovega reagenta. Slabost se lahko delno obide z uporabo dvojnega Grignardovega sistema s cenenimi reagenti, na primer z n-butilmagnezijevim bromidom.

Nukleofilna alifatska substitucija
V nukleofilnih alifatskih substitucijah, na primer z alkil halogenidi,  imajo Grignardovi reagenti vlogo nukleofila. Takšna substitucija  je ključna reakcija pri industrijski sintezi nesteroidnega protivnetnega zdravila Naproxena:

Eliminacija
V Boordovi sintezi alkenov (olefinov) sproži dodatek magnezija k nekaterim β-halogenetrom eliminacijo halogena in skupine RO- in tvorbo alkena. Eliminacija je v nekaterih primerih nezaželena, ker omeji uporabnost Grignardovih reakcij.

Grignardova degradacija
Grignardova degradacija  je reakcija, ki se je nekoč uporabljala za ugotavljanje sestave spojin. V reakciji heteroaril bromida (HetBr) z magnezijem nastane Grignardov reagent RMgBr, ki reagira z vodo v HetH (brom se substituira z vodikom). Hidroliza omogoča ugotavljanje števila atomov halogena v organski spojini. Grignardova degradacija se v sodobni organski analizni kemiji uporablja za analiziranje nekaterih triacilglicerolov.

Galerija

Reference

Kemijske reakcije
Magnezij
Grignardova reakcija je organokovinska kemijska reakcija , v kateri alkilni ali arilni magnezijevi halogenidi ( Grignardovi reagenti ) delujejo kot nukleofili in napadejo elektrofilne ogljikove atome v polarnih kemijskih skupinah , na primer v karbonilni skupini . Hibridizacija orbital okrog reakcijskega centra se zato spremeni in v reakciji nastane nova vez ogljik - ogljik . Grignardova reakcija je zato zelo pomembno orodje za formiranje novih vezi ogljik - ogljik , pa tudi za formiranje vezi ogljik - fosfor , ogljik - kositer , ogljik - silicij , ogljik - bor in ogljik - heteroatom . Reakcija je dobila ime po francoskemu kemiku in Nobelovemu nagrajencu Victorju Grignardu . Grignardovo reakcijo v splošni obliki se lahko zapiše z naslednjo kemijsko enačbo : Adicija na nukleofil je zaradi visoke vrednosti pKa alkilne komponente ireverzibilna ( pKa ≈45 ) . Grignardov reagent s splošno formulo R - MgBr ali Ar - MgBr reagira z elektrofilnimi kemijskimi spojinami . Reakcije niso ionske . Njegova pomanjkljivost je , da zelo hitro reagira s protičnimi topili , na primer z vodo , ali funkcionalnimi skupinami s kislimi protoni , na primer z alkoholi in amini . V laboratoriju lahko na potek reakcije vpliva celo zračna vlaga , zato se reakcijsko posodo pred reakcijo običajno temeljito posuši s plamenom plinskega gorilnika in zapre , da se prepreči kasnejši vdor vlage . V industrijskem merilu je Grignardova reakcija ključni korak na primer v sintezi zdravila Tamoksifen , ki se uporablja za zravljenje raka dojke : Reakcijski mehanizem Adicija Grignardovega reagenta na karbonil poteka običajno preko prehodne spojine s šestčlenskim obročem : V sterično oviranih Grignardovih reagentih se reakcija lahko nadaljuje s prenosom enega samega elektrona . V reakcijah z Grignardovmi reagenti ne sme biti prisotna voda , ki povzroči hiter razpad reagenta . Večina reakcij zato poteka v brezvodnih topilih , na primer dietil etru ali tetrahidrofuranu ( THF ) , ker kisikov atom v teh topilih stabilizira Grignardov reagent . Reagent lahko reagira tudi s kisikom iz zraka , tako da se kisikov atom vrine med ogljikovo osnovo in magnezijevo halogenidno skupino . Nezaželene stranske reakcije se lahko v veliki meri omeji tako , da se s parami hlapnega topila izpodrine zrak nad reakcijsko zmesjo . Še bolje je , da reakcija poteka v inertni atmosferi dušika ali argona . Sinteza Grignardovih reagentov Grignardovi reagenti so spojine , ki nastajajo v reakcijah med alkilnimi ali arilnimi halogenidi in kovinskim magnezijem . Reakcija poteka tako , da se v suspenzijo magnezija v dietil etru ali tetrahidrofuranu dodaja organski halogenid . Topilo prispeva ligande , ki so potrebni za stabilizacijo organomagnezijeve spojine . Kisik in protična topila , na primer voda i alkoholi , niso zaželeni , ker reagirajo z Grignardovimi reagenti . Začetek reakcije je po navadi počasen , ker poteka na fazni meji med trdno snovjo in raztopino . Iniciaciji reakcije sledi obdobje indukcije , v katerem začne aktivirani magnezij reagirati z organskimi reagenti . Po indukciji postane reakcija zelo eksotemna . Najpogostejši organski reagenti so alkilni in arilni bromidi in jodidi . Uporabni so tudi kloridi , fluoridi pa so nereaktivni . Reagirajo samo s posebno aktiviranim magnezijem , na primer z Riekejevim magnezijem . Nekateri Grignardovi reagenti , na primer metilmagnezijev klorid , fenilmagnezijev bromid in alilmagnezijev bromid , so komercialni produkti , raztopljeni v tetrahidrofuranu ali dietil etru . Mnogi Grignardovi reagenti tvorijo zaradi Schlenkovega ravnotežja različno količino diorganomagnezijevih spojin : 2RMgX ↔ R2Mg + MgX2 Iniciacija Površina kovinskega magnezija je običajno prevlečena s pasivnim slojem magnezijevega oksida ( MgO ) , ki ga je treba odstraniti , da pride kovina v stik z zelo reaktivnim organskim halogenidom . Za iniciranje Grignardove reakcije je več metod . Med mehanske metode spadajo drobljenje magnezija v sami reakcijski zmesi , ki poveča njegovo površino , intenzivno mešanje in uporaba ultrazvoka . Med kemijske metode spada aktiviranje magnezija z jodom , metil jodidom ali2 - dibromoetanom . Posebno uporaben je2 - dibromoetan , katerega delovanje se lahko opazuje z nastajanjem mehurčkov etena in daje neškodljive stranske produkte : Mg + BrC2H4Br → C2H4 + MgBr2 Ugodno delujejo tudi majhne količine živosrebrovega ( II ) klorida , ki amalgamira površino magnezija in poveča njegovo reaktivnost . Poraba magnezija za iniciacijo reakcije je neznatna . Reakcije Reakcije s karbonili Reakcije z elektrofili Tvorba vezi s heteroatomi Pripajanje Grignardov reagent je lahko vključen tudi v reakcije pripajanja . Primer : nonilmagnezijev bromid v prisotnosti železovega ( III ) acetilacetonata reagira z aril kloridom , tako da nastane nonilbenzojeva kislina : Dobri katalizatorji za pripajanje aril halogenidov na arilne Grignardove reagente je nikljev ( II ) klorid v tetrahidrofuranu ( THF ) . Učinkovit katalizator za pripajanje alkil halogenidov je dilitijev tetrahidrokuprat ( Li2CuCl4 ) , pripravljen z mešanjem litijevega klorida ( LiCl ) in bakrovega ( II ) klorida ( CuCl2 ) v THF. Pripajanje Kumada - Corriu omogoča sintezo stirenovih derivatov . Oksidacija Oksidacija Grignardovega reagenta s kisikom poteče preko radikalskega vmesnega produkta v magnezijev hidroperoksid . S hidrolizo nastalega kompleksa nastane hidroperoksid , z redukcijo z dodatnim ekvivalentom Grignardovega reagenta pa alkohol . Če je pri oksidaciji Grignardovega reagenta s kisikom prisoten alken , nastane za etilen podaljšan alkohol . Takšna modificirana oksidacija poteče samo z arilnimi ali vinilnimi Grignardovimi reagenti . V reakciji mora biti prisoten kisik , ker brez njega reakcija ne poteče . Edina slabost reakcije je , da zahteva najmanj dva ekvivalenta Grignardovega reagenta . Slabost se lahko delno obide z uporabo dvojnega Grignardovega sistema s cenenimi reagenti , na primer z n - butilmagnezijevim bromidom . Nukleofilna alifatska substitucija V nukleofilnih alifatskih substitucijah , na primer z alkil halogenidi , imajo Grignardovi reagenti vlogo nukleofila . Takšna substitucija je ključna reakcija pri industrijski sintezi nesteroidnega protivnetnega zdravila Naproxena : Eliminacija V Boordovi sintezi alkenov ( olefinov ) sproži dodatek magnezija k nekaterim β - halogenetrom eliminacijo halogena in skupine RO - in tvorbo alkena . Eliminacija je v nekaterih primerih nezaželena , ker omeji uporabnost Grignardovih reakcij . Grignardova degradacija Grignardova degradacija je reakcija , ki se je nekoč uporabljala za ugotavljanje sestave spojin . V reakciji heteroaril bromida ( HetBr ) z magnezijem nastane Grignardov reagent RMgBr , ki reagira z vodo v HetH ( brom se substituira z vodikom ) . Hidroliza omogoča ugotavljanje števila atomov halogena v organski spojini . Grignardova degradacija se v sodobni organski analizni kemiji uporablja za analiziranje nekaterih triacilglicerolov . Galerija Reference Kemijske reakcije Magnezij