Bisfosfonat
Bisfosfonati (tudi difosfonati) so skupina učinkovin, ki zavirajo osteoklastno dejavnost in s tem resorpcijo (razgradnjo) kostnine. Uporabljajo se pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze, Pagetove bolezni kosti, metastaz na kosteh, multiplega plazmocitoma ter drugih kostnih bolezni, ki povzročajo krhkost kostnine.

Kemične lastnosti 
Vsi bisfosfonati v svoji strukturi vsebujejo skelet iz atomov P—C—P:

H2PO3—(R1)C(R2)—PO3H2

Na osrednji ogljikov atom sta kovalentno vezani dve fosfatni skupini (PO3), kar daje skupini učinkovin tudi ime. Stranski skupini, vezani na ogljikov atom (R1 in R2), odločata o jakosti delovanja ter farmakokinetičnih lastnostih.

Farmakokinetika 
Po aplikaciji bisfosfonata (bodisi peroralno ali intravensko) se okoli polovica učinkovine nespremenjene izloči skozi ledvice. Preostanek spojine izkazuje v telesu veliko afiniteto do kostnine ter se hitro vsrka na površino kosti.

Mehanizem delovanja 
Po vezavi bisfosfonatov na kostnino jih vsrkajo osteoklasti, torej kostne celice, ki razgrajujejo in odstranjujejo kostnino. Bisfosfonati povzročijo propad osteoklastov.

Obstajata dve poglavitni skupini bisfosfonatnih učinkovin: bisfosfonati, ki vsebujejo dušik (npr. alendronska kislina) in bisfosfonati, ki dušika ne vsebujejo (npr. klodronska kislina). Način delovanja na osteoklaste je pri teh dveh skupinah različen.

Bisfosfonati brez dušika 
Primeri učinkovin:
 etidronat
 klodronat
 tiludronat

Te molekule se v celicah presnovijo do presnovkov, ki se vežejo v molekulo ATP-ja namesto pirofosfata; takšna molekula je nefunkcionalna. Intakten ATP je poglavitni vir energije v celicah, nefukcionalne molekule z vezanimi presnovki bisfosfonatov pa celicam ne nudijo energije. Zaradi pomanjkanja energije pride do apoptoze osteoklasta.

Bisfosfonati z dušikom 
Primeri učinkovin:
 pamidronat
 neridronat
 olpadronat
 alendronat
 ibandronat
 risedronat
 zoledronat

Te bisfosfonatne spojine se vežejo na encim farnezil difosfonat-sintazo in ga blokirajo. S tem prekinejo HMG-CoA-reduktazno pot in moten je nastanek farnezola in geranilgeraniola, ki sta bistvena za povezovanje manjših beljakovin v celični membrani osteoklasta.

Reference

 
Encimski zaviralci
Fosfonske kisline
Bisfosfonati ( tudi difosfonati ) so skupina učinkovin , ki zavirajo osteoklastno dejavnost in s tem resorpcijo ( razgradnjo ) kostnine . Uporabljajo se pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze , Pagetove bolezni kosti , metastaz na kosteh , multiplega plazmocitoma ter drugih kostnih bolezni , ki povzročajo krhkost kostnine . Kemične lastnosti Vsi bisfosfonati v svoji strukturi vsebujejo skelet iz atomov P—C—P: H2PO3— ( R1) C( R2 ) —PO3H2 Na osrednji ogljikov atom sta kovalentno vezani dve fosfatni skupini ( PO3 ) , kar daje skupini učinkovin tudi ime . Stranski skupini , vezani na ogljikov atom ( R1 in R2 ) , odločata o jakosti delovanja ter farmakokinetičnih lastnostih . Farmakokinetika Po aplikaciji bisfosfonata ( bodisi peroralno ali intravensko ) se okoli polovica učinkovine nespremenjene izloči skozi ledvice . Preostanek spojine izkazuje v telesu veliko afiniteto do kostnine ter se hitro vsrka na površino kosti . Mehanizem delovanja Po vezavi bisfosfonatov na kostnino jih vsrkajo osteoklasti , torej kostne celice , ki razgrajujejo in odstranjujejo kostnino . Bisfosfonati povzročijo propad osteoklastov . Obstajata dve poglavitni skupini bisfosfonatnih učinkovin : bisfosfonati , ki vsebujejo dušik ( npr. alendronska kislina ) in bisfosfonati , ki dušika ne vsebujejo ( npr. klodronska kislina ) . Način delovanja na osteoklaste je pri teh dveh skupinah različen . Bisfosfonati brez dušika Primeri učinkovin : etidronat klodronat tiludronat Te molekule se v celicah presnovijo do presnovkov , ki se vežejo v molekulo ATP - ja namesto pirofosfata ; takšna molekula je nefunkcionalna . Intakten ATP je poglavitni vir energije v celicah , nefukcionalne molekule z vezanimi presnovki bisfosfonatov pa celicam ne nudijo energije . Zaradi pomanjkanja energije pride do apoptoze osteoklasta . Bisfosfonati z dušikom Primeri učinkovin : pamidronat neridronat olpadronat alendronat ibandronat risedronat zoledronat Te bisfosfonatne spojine se vežejo na encim farnezil difosfonat - sintazo in ga blokirajo . S tem prekinejo HMG - CoA - reduktazno pot in moten je nastanek farnezola in geranilgeraniola , ki sta bistvena za povezovanje manjših beljakovin v celični membrani osteoklasta . Reference Encimski zaviralci Fosfonske kisline