Transzkripciós faktor
A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését, vagyis, hogy róluk mRNS-átíródás (transzkripció) történjen. Ezt a feladatot egyedül, vagy más proteinekkel (kofaktorokkal) kooperálva végzik.

Áttekintés 

A transzkripciós faktorok a génműködés szabályozói és így minden élőlényben megtalálhatóak. Számuk a gének számával együtt nő, de a nagyobb genomokban az egy génre eső transzkripciós faktorok száma is magasabb. Az ember genomja becslések szerint 2600 olyan fehérjét kódol, amelynek DNS-kötő doménje van; amikről fel lehet tételezni, hogy transzkripciós faktorok (mások szerint a tényleges szám ennél alacsonyabb). Mindenesetre az összes gén kb. 10%-a tartozik a szabályozók közé, amely így a legnagyobb humán fehérjecsaládnak tekinthető. Egy gént több transzkripciós faktor is szabályozhat, mindkét végükön találhatók kötőhelyek, és a hatékony génkifejeződéshez ezeknek a fehérjéknek az együttes működése szükséges (ilyenek például a hepatocita nukleáris faktorok). Így a mintegy 2000 humán transzkripciós faktor különböző kombinációkban akár valamennyi gén számára egyedi szabályozást képes biztosítani.

Működésük 
A transzkripciós faktorok a gének enhancer vagy promoter régiójához kötődnek. Hatásuk egyaránt lehet gátló vagy stimuláló. Hatásmechanizmusuk különböző lehet:  
 stabilizálják vagy blokkolják az RNS-polimeráz DNS-hez való kötődését
 közvetlenül vagy közvetve acetilálják vagy deacetilálják a hisztonfehérjéket
 a hiszton-acetiltranszferáz aktivitás révén acetilcsoporttal látják el a hisztonokat, amellyel meggyengítik DNS-kötő képességüket. A DNS-hez az átíró enzimek így könnyebben hozzáférnek, vagyis a génkifejeződés fokozódik
 a hiszton-deacetiláz funkcióval eltávolítják az acetilcsoportokat, megerősítik a hiszon-kromoszóma kötődést, csökkentik a génkifejeződést
 további koaktivátor- vagy korepresszor-fehérjék megkötésével fokozzák vagy gyengítik a transzkripciós faktor-DNS komplex stabilitását

Feladataik 
A gének működésének szabályozásával a transzkripciós faktorok a sejt, illetve a szervezet szinte minden folyamatának alapvető résztvevői.

Az eukarióta szervezetekben az ún. általános transzkripciós faktorok minden génátírásnak szükséges résztvevői. Sokan közülük nem is kötnek közvetlenül a DNS-hez, hanem az RNS-polimerázhoz kapcsolódó  transzkripciós preiniciációs komplex részei. Leggyakoribb képviselőik a TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF és TFIIH. A preiniciációs komplex aztán a gén előtt elhelyezkedő promoterhez kötődik.

Több olyan transzkripciós faktor is ismert, amely az egyedfejlődést irányító géneket szabályozzák.  Ezeken a géneken keresztül a faktorok határozzák meg a sejtek differenciálódását és a szervezet kialakulását. Például a Hox géncsalád tagjai olyan transzkripciós faktorokat kódolnak, amelyek a rovaroktól az emberig meghatározzák a testtájak alapvető szerveződését. Az Y-kromoszómán található SRY (Sex-determining Region Y) gén terméke pedig a férfiakban a herék fejlődését indítja el.

A transzkripciós faktorok fontos közvetítő szerepet játszanak a sejtek kémiai (pl. hormonális vagy egyéb) jelekre adott válaszában. A szignáltranszdukció során ilyen faktorok aktiválódnak, amelyek aztán be- vagy kikapcsolják az érintett gének működését. Az egyik ilyen, viszonylag rövid jelátviteli útvonal az ösztrogén esete. A petefészek vagy a méhlepény által termelt ösztrogén áthatol a célsejtek membránján és citoplazmában a transzkripciós faktorként is működő ösztrogénreceptorhoz köt. Az aktivált receptor a sejtmagba vándorol és ott közvetlenül a DNS-hez kapcsolódva beindítja egyes gének működését.

Nem csak a szervezet belső jelátviteli mechanizmusaiban vesznek részt, hanem a környezeti hatásokra adott válaszokban is. Ilyenek a hősokkfaktorok, amelyek a magas hőmérséklet tolerálásához szükséges géneket aktiválják; a indukálható hipoxiás faktor, amely az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodást segíti; vagy a szterolszabályozó elemet kötő fehérje (angol rövidítéssel SREBP), amely a sejt megfelelő belső lipidszintjét szabályozza.

A sejtosztódás szabályozásában részt vevő transzkripciós faktorok protoonkogénként vagy tumorszupresszorként is viselkedhetnek. Ilyen a Myc onkogén, amely a sejtciklus és az apoptózis regulációját végzi.

Egyes kórokozók olyan transzkripciós faktorokat termelnek, amelyekkel befolyásolják a gazdaszervezetet és megkönnyítik a fertőzést. Ilyenek a Xanthomonas baktérium  TAL-effektorjai, amelyek behatolnak a megfertőzött növények sejtmagjaiba és a baktérium érdekeinek megfelelően módosítják a génkifejeződést.

Szabályozásuk 
A biológiai rendszerek sok esetben többszintű szabályozással rendelkeznek, így a transzkripciós faktorok működése is kontrollált (sok esetben más transzkripciós faktorok által). A kontrollnak több módja is lehetséges:
szintézis – a faktorok fehérjék, vagyis nekik is van génjük, melynek átíródása szabályozott. Ennek érdekes esete, amikor a transzkripciós faktor önmagát kontrollálja, a saját génjét képes represszálni, létrehozva így egy negatív visszacsatolási hurkot, ami biztosítja, hogy a faktor szintje a sejtben nem halad meg egy alacsony mértéket.   
transzport – mint minden fehérje, a transzkripciós faktorok is a citoplazmában, a riboszómákon készülnek. Ahhoz azonban, hogy ki tudják fejteni hatásukat, be kell jutniuk a sejtmagba. sok esetben ez csak akkor lehetséges (mint fent az ösztrogénreceptor esetében) ha összekapcsolódott egy másik molekulával.
aktiváció – az előző pontban említett ligandkötés mellett a transzkripciós faktorok aktiválódhatnak foszforilációval is, például a STAT proteinek csak foszforiláltan képesek DNS-t kötni. Az aktivációt okozhatja egy másik transzkripciós faktorral vagy kofaktorral alkotott komplex (homo- vagy heterodimer) is. 
DNS-hozzáférhetőség – a kromoszómák nukleoszómákba csomagolt DNS-e a legtöbb transzkripciós faktor számára hozzáférhetetlen, és a szerkezetét előbb más proteineknek fel kell lazítani, hogy a génekhez odaférjenek a szabályozó vagy az RNS-másoló fehérjék. De még ha szerkezeti okok nem is állják útját, a transzkripciós faktoroknak versenyezniük kell a szabályozó régiókért a többi, ellentétes hatású molekulával (aktivátornak a represszorokkal, stb.)
kofaktorok jelenléte – sok transzkripciós faktor más szabályozó fehérjékkel és egyéb kofaktorokkal komplexet alkotva éri el hatását. A kofaktorok több ilyen komplexben is részt vehetnek, például bizonyos szteroidreceptorok ugyanazt a kofaktort használják, mint a gyulladásos folyamatokat beindító NF-κB, így a szteroidok hatással lehetnek bizonyos szövetek gyulladásaira.

Szerkezetük 

A transzkripciós faktorok két, esetleg három doménből felépülő fehérjemolekulák:
 a DNS-kötő domén a DNS enhancer vagy promoter régiójához kötődik és valamennyi transzkripciós faktorban megtalálható. 
 a transzaktivációs domén más szabályozófehérjék (pl. transzkripciós faktorok) számára nyújt kötőhelyet. Egyes esetekben mindössze 9 aminosav hosszú. Ilyen domént tartalmaz többek között a p53 és a NF-κB.
 a jelérzékelő domén azokon a faktorokon található meg, amelyek egy jelmolekulát (hormon) kötnek meg az aktiválódásukhoz. Néha a DNS-kötő és jelérzékelő funkciók külön fehérjemolekulákon találhatóak, amelyek komplexben szabályozzák az érintett gén kifejeződését.

Gyógyászati jelentőségük 
A szervezet működésében játszott fontos szerepükből következően ha egy transzkripciós faktor génje mutációt szenved, akkor az könnyen járhat megbetegedéssel, illetve a bizonyos betegségekben gyógyszerek célmolekuláiként lehet őket használni.

Betegségek
A sejtciklust szabályozó transzkripciós faktorok potenciális onkogének vagy tumorszupresszorok, így mutációik rákos elváltozásokhoz vezethetnek. Az ember esetében három csoportjuk lényeges a tumorképződés során: (1) az NF-κB és az AP-1 család; (2) a STAT család és (3) a szteroidreceptorok.

Az alábbi táblázat néhány egyéb, jól ismert példát tartalmaz:

Gyógyszerek 
Becslések szerint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb. 10%-a a nukleáris receptor-jellegű transzkripciós faktorokat célozza. Ilyen a mellrák kezelésre alkalmazott tamoxifen, a prosztatarák esetében adott bikalutamid vagy a gyulladásgátlók és anabolikus szteroidok. Működésüket a gyógyszerek közvetetten is befolyásolhatják a jelátviteli láncolat valamelyik tagjára hatva. A gyógyszerkutatások egyik célpontja az eddig relatíve kisebb figyelmet kapott NF-κB. A nem nukleáris receptor-szerű transzkripciós faktorok kis molekulákkal való befolyásolása nehezebb feladat, de ezen a területen is történnek előrelépések.

Jegyzetek

Külső hivatkozások 
 Calculating transcription factor binding maps for chromatin  
 Probability of transcription factor binding to DNA

Fordítás 

Sejtbiológia
Molekuláris genetika
Fehérjék
A transzkripciós faktorok olyan fehérjék , amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését , vagyis , hogy róluk mRNS-átíródás ( transzkripció ) történjen . Ezt a feladatot egyedül , vagy más proteinekkel ( kofaktorokkal ) kooperálva végzik . Áttekintés A transzkripciós faktorok a génműködés szabályozói és így minden élőlényben megtalálhatóak . Számuk a gének számával együtt nő , de a nagyobb genomokban az egy génre eső transzkripciós faktorok száma is magasabb . Az ember genomja becslések szerintolyan fehérjét kódol , amelynek DNS-kötő doménje van ; amikről fel lehet tételezni , hogy transzkripciós faktorok ( mások szerint a tényleges szám ennél alacsonyabb ) . Mindenesetre az összes gén kb.-a tartozik a szabályozók közé , amely így a legnagyobb humán fehérjecsaládnak tekinthető . Egy gént több transzkripciós faktor is szabályozhat , mindkét végükön találhatók kötőhelyek , és a hatékony génkifejeződéshez ezeknek a fehérjéknek az együttes működése szükséges ( ilyenek például a hepatocita nukleáris faktorok ) . Így a mintegyhumán transzkripciós faktor különböző kombinációkban akár valamennyi gén számára egyedi szabályozást képes biztosítani . Működésük A transzkripciós faktorok a gének enhancer vagy promoter régiójához kötődnek . Hatásuk egyaránt lehet gátló vagy stimuláló . Hatásmechanizmusuk különböző lehet : stabilizálják vagy blokkolják az RNS-polimeráz DNS-hez való kötődését közvetlenül vagy közvetve acetilálják vagy deacetilálják a hisztonfehérjéket a hiszton-acetiltranszferáz aktivitás révén acetilcsoporttal látják el a hisztonokat , amellyel meggyengítik DNS-kötő képességüket . A DNS-hez az átíró enzimek így könnyebben hozzáférnek , vagyis a génkifejeződés fokozódik a hiszton-deacetiláz funkcióval eltávolítják az acetilcsoportokat , megerősítik a hiszon-kromoszóma kötődést , csökkentik a génkifejeződést további koaktivátor- vagy korepresszor-fehérjék megkötésével fokozzák vagy gyengítik a transzkripciós faktor-DNS komplex stabilitását Feladataik A gének működésének szabályozásával a transzkripciós faktorok a sejt , illetve a szervezet szinte minden folyamatának alapvető résztvevői . Az eukarióta szervezetekben az ún. általános transzkripciós faktorok minden génátírásnak szükséges résztvevői . Sokan közülük nem is kötnek közvetlenül a DNS-hez , hanem az RNS-polimerázhoz kapcsolódó transzkripciós preiniciációs komplex részei . Leggyakoribb képviselőik a TFIIA , TFIIB , TFIID , TFIIE , TFIIF és TFIIH . A preiniciációs komplex aztán a gén előtt elhelyezkedő promoterhez kötődik . Több olyan transzkripciós faktor is ismert , amely az egyedfejlődést irányító géneket szabályozzák . Ezeken a géneken keresztül a faktorok határozzák meg a sejtek differenciálódását és a szervezet kialakulását . Például a Hox géncsalád tagjai olyan transzkripciós faktorokat kódolnak , amelyek a rovaroktól az emberig meghatározzák a testtájak alapvető szerveződését . Az Y-kromoszómán található SRY ( Sex-determining Region Y ) gén terméke pedig a férfiakban a herék fejlődését indítja el . A transzkripciós faktorok fontos közvetítő szerepet játszanak a sejtek kémiai ( pl . hormonális vagy egyéb ) jelekre adott válaszában . A szignáltranszdukció során ilyen faktorok aktiválódnak , amelyek aztán be- vagy kikapcsolják az érintett gének működését . Az egyik ilyen , viszonylag rövid jelátviteli útvonal az ösztrogén esete . A petefészek vagy a méhlepény által termelt ösztrogén áthatol a célsejtek membránján és citoplazmában a transzkripciós faktorként is működő ösztrogénreceptorhoz köt . Az aktivált receptor a sejtmagba vándorol és ott közvetlenül a DNS-hez kapcsolódva beindítja egyes gének működését . Nem csak a szervezet belső jelátviteli mechanizmusaiban vesznek részt , hanem a környezeti hatásokra adott válaszokban is . Ilyenek a hősokkfaktorok , amelyek a magas hőmérséklet tolerálásához szükséges géneket aktiválják ; a indukálható hipoxiás faktor , amely az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodást segíti ; vagy a szterolszabályozó elemet kötő fehérje ( angol rövidítéssel SREBP ) , amely a sejt megfelelő belső lipidszintjét szabályozza . A sejtosztódás szabályozásában részt vevő transzkripciós faktorok protoonkogénként vagy tumorszupresszorként is viselkedhetnek . Ilyen a Myc onkogén , amely a sejtciklus és az apoptózis regulációját végzi . Egyes kórokozók olyan transzkripciós faktorokat termelnek , amelyekkel befolyásolják a gazdaszervezetet és megkönnyítik a fertőzést . Ilyenek a Xanthomonas baktérium TAL-effektorjai , amelyek behatolnak a megfertőzött növények sejtmagjaiba és a baktérium érdekeinek megfelelően módosítják a génkifejeződést . Szabályozásuk A biológiai rendszerek sok esetben többszintű szabályozással rendelkeznek , így a transzkripciós faktorok működése is kontrollált ( sok esetben más transzkripciós faktorok által ) . A kontrollnak több módja is lehetséges : szintézis – a faktorok fehérjék , vagyis nekik is van génjük , melynek átíródása szabályozott . Ennek érdekes esete , amikor a transzkripciós faktor önmagát kontrollálja , a saját génjét képes represszálni , létrehozva így egy negatív visszacsatolási hurkot , ami biztosítja , hogy a faktor szintje a sejtben nem halad meg egy alacsony mértéket. transzport – mint minden fehérje , a transzkripciós faktorok is a citoplazmában , a riboszómákon készülnek . Ahhoz azonban , hogy ki tudják fejteni hatásukat , be kell jutniuk a sejtmagba. sok esetben ez csak akkor lehetséges ( mint fent az ösztrogénreceptor esetében ) ha összekapcsolódott egy másik molekulával. aktiváció – az előző pontban említett ligandkötés mellett a transzkripciós faktorok aktiválódhatnak foszforilációval is , például a STAT proteinek csak foszforiláltan képesek DNS-t kötni . Az aktivációt okozhatja egy másik transzkripciós faktorral vagy kofaktorral alkotott komplex ( homo- vagy heterodimer ) is . DNS-hozzáférhetőség – a kromoszómák nukleoszómákba csomagolt DNS-e a legtöbb transzkripciós faktor számára hozzáférhetetlen , és a szerkezetét előbb más proteineknek fel kell lazítani , hogy a génekhez odaférjenek a szabályozó vagy az RNS-másoló fehérjék . De még ha szerkezeti okok nem is állják útját , a transzkripciós faktoroknak versenyezniük kell a szabályozó régiókért a többi , ellentétes hatású molekulával ( aktivátornak a represszorokkal , stb. ) kofaktorok jelenléte – sok transzkripciós faktor más szabályozó fehérjékkel és egyéb kofaktorokkal komplexet alkotva éri el hatását . A kofaktorok több ilyen komplexben is részt vehetnek , például bizonyos szteroidreceptorok ugyanazt a kofaktort használják , mint a gyulladásos folyamatokat beindító NF-κB , így a szteroidok hatással lehetnek bizonyos szövetek gyulladásaira . Szerkezetük A transzkripciós faktorok két , esetleg három doménből felépülő fehérjemolekulák : a DNS-kötő domén a DNS enhancer vagy promoter régiójához kötődik és valamennyi transzkripciós faktorban megtalálható . a transzaktivációs domén más szabályozófehérjék ( pl. transzkripciós faktorok ) számára nyújt kötőhelyet . Egyes esetekben mindösszeaminosav hosszú . Ilyen domént tartalmaz többek között a p53 és a NF-κB. a jelérzékelő domén azokon a faktorokon található meg , amelyek egy jelmolekulát ( hormon ) kötnek meg az aktiválódásukhoz . Néha a DNS-kötő és jelérzékelő funkciók külön fehérjemolekulákon találhatóak , amelyek komplexben szabályozzák az érintett gén kifejeződését . Gyógyászati jelentőségük A szervezet működésében játszott fontos szerepükből következően ha egy transzkripciós faktor génje mutációt szenved , akkor az könnyen járhat megbetegedéssel , illetve a bizonyos betegségekben gyógyszerek célmolekuláiként lehet őket használni . Betegségek A sejtciklust szabályozó transzkripciós faktorok potenciális onkogének vagy tumorszupresszorok , így mutációik rákos elváltozásokhoz vezethetnek . Az ember esetében három csoportjuk lényeges a tumorképződés során : az NF-κB és az AP-1 család;a STAT család ésa szteroidreceptorok . Az alábbi táblázat néhány egyéb , jól ismert példát tartalmaz : Gyógyszerek Becslések szerint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb.-a a nukleáris receptor-jellegű transzkripciós faktorokat célozza . Ilyen a mellrák kezelésre alkalmazott tamoxifen , a prosztatarák esetében adott bikalutamid vagy a gyulladásgátlók és anabolikus szteroidok . Működésüket a gyógyszerek közvetetten is befolyásolhatják a jelátviteli láncolat valamelyik tagjára hatva . A gyógyszerkutatások egyik célpontja az eddig relatíve kisebb figyelmet kapott NF-κB . A nem nukleáris receptor-szerű transzkripciós faktorok kis molekulákkal való befolyásolása nehezebb feladat , de ezen a területen is történnek előrelépések . Jegyzetek Külső hivatkozások Calculating transcription factor binding maps for chromatin Probability of transcription factor binding to DNA Fordítás Sejtbiológia Molekuláris genetika Fehérjék