Nguyên nhân di truyền không rõ ràng, nhưng 50% số bệnh nhân mắc chứng bệnh u mỡ (dày sừng gan bàn tay-bàn chân), một rối loạn gen trội trên nhiễm sắc thể thường, bị ung thư thực quản ở tuổi 45 và 95% mắc bệnh này ở tuổi 55.