Thiếu máu hồng cầu to có thể do tổng hợp DNA bị suy giảm dẫn đến sản xuất nguyên hồng cầu khổng lồ, thường gặp khi Thiếu vitamin B12 hoặc folate (xem Thiếu máu hồng cầu to) Các nguyên nhân khác của thiếu máu hồng cầu to bao gồm Nghiên rượu (độc lập với thiếu hụt vitamin) Thuốc (ví dụ, zidovudine, azathioprine, methotrexate, hydroxyurea, imatinib) Tan máu có tăng hồng cầu lưới Bệnh gan Hội chứng rối loạn sinh tuỷ (MDS) Một số bệnh nhân bị suy tuyến giáp có chỉ số hồng cầu to, bao gồm một số không có thiếu máu.