Các nguyên nhân của nguyên hồng cầu khổng lồ bao gồm thuốc (thường là thuốc chống phân bào như hydroxyurea, hoặc thuốc ức chế miễn dịch) gây cản trở quá trình tổng hợp DNA và rối loạn chuyển hoá hiếm gặp (ví dụ acid orotic niệu di truyền).