Chẩn đoán có thể là nếu bệnh nhân dùng thuốc serotonergic và tăng trương lực cơ; giật rung tự phát; run rẩy cộng tăng phản xạ; hoặc sự kết hợp của giật rung mắt hoặc cảm ứng; cộng với sự kích động, hoại tử, hoặc nhiệt độ > 38 °C. Hội chứng serotonin thường có thể được phân biệt với hội chứng ác tính thần kinh do sử dụng các thuốc serotonergic, khởi phát nhanh (ví dụ, trong vòng 24 giờ của thuốc kích hoạt) và tăng phản ứng.