Sốt do chất gây sốt ngoại sinh gây ra sự giải phóng các chất gây sốt nội sinh, như interleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-alpha) và IL-6 và các cytokine khác, sau đó kích hoạt thụ thể cytokine, hoặc các chất gây sốt ngoại sinh trực tiếp kích hoạt các thụ thể giống Toll.