Thường không rõ yếu tố gây khởi phát thoái hoá khớp, nhưng thoái hoá khớp đôi khi bắt đầu bằng tổn thương mô do chấn thương cơ học (ví dụ: rách sụn chêm), truyền các chất trung gian gây viêm từ màng hoạt dịch vào sụn hoặc khiếm khuyết về chuyển hoá sụn.