Viêm xơ đường mật có thể nguyên phát (không có nguyên nhân rõ ràng) hoặc thứ phát do suy giảm miễn dịch (bẩm sinh ở trẻ em, mắc phải ở người trưởng thành bệnh đường mật do AIDS), thường liên quan đến nhiễm trùng chồng lên nhau (ví dụ: cytomegalovirus, Cryptosporidium), histiocytosis X, hoặc sử dụng thuốc (ví dụ, trong nước tiểu floxuridine).