Ở vùng khí hậu ôn đới, nguyên nhân phổ biến nhất là Bệnh mô liên kết Xơ gan có tăng áp lực tĩnh mạch cửa Thiếu máu do tan máu Nhiễm trùng (ví dụ: viêm gan, bệnh tăng bạch cầu đơn nhân) Các bệnh thâm nhiễm (ví dụ: gan nhiễm mỡ, bệnh sacoit, thoái hoá dạng tinh bột, bệnh nhiễm sắc tố sắt mô, bệnh Gaucher) Rối loạn tăng sinh lympho Các khối u tăng sinh tuỷ Bệnh bạch cầu kinh dòng tuỷ Ở vùng nhiệt đới, các nguyên nhân phổ biến nhất là Các bệnh truyền nhiễm (ví dụ: bệnh sốt rét, bệnh leishmania nội tạng, bệnh sán máng) Nếu lách to (có thể sờ thấy lá lách dưới bờ sườn 8 cm), nguyên nhân thường là Bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho Bệnh bạch cầu kinh dòng tuỷ Bệnh Gaucher Bệnh bạch cầu tế bào tóc U lympho non-Hodgkin Đa hồng cầu nguyên phát Xơ tuỷ nguyên phát Lách to có thể dẫn đến giảm tế bào máu, một rối loạn được gọi là cường lách.