Căn nguyên Nguyên nhân phổ biến nhất của nguyên hồng cầu khổng lồ là Thiếu vitamin B12 Khiếm khuyết Sử dụng thiếu vitamin B12 Thiếu Folate Nguyên nhân phổ biến nhất của thiếu hụt B12 là thiếu máu ác tính do sự giảm tiết các yếu tố nội (thường là thứ phát do tự kháng thể, xem Viêm dạ dày teo).