Nguyên nhân của hội chứng Lennox-Gastaut bao gồm dị dạng não, xơ cứng củ, ngạt chu sinh, chấn thương nặng ở đầu, nhiễm trùng ở hệ thần kinh trung ương, các rối loạn do di truyền và rối loạn do thoái hoá hoặc do chuyển hoá.