Ngoại trừ doxepin, thuốc chống trầm cảm được khuyến cáo là chọn lựa hàng thứ hai trong điều trị mất ngủ nguyên phát nếu nhóm an thần không hiệu quả; và là chọn lựa cho những bệnh nhân không kiểm soát được vấn đề nghiện chất hoặc có rối loạn trầm cảm đồng mắc.