Sachverhalt: A. A._ (Beklagter, Beschwerdeführer) lebte seit 1997 mit B._ (Klägerin, Beschwerdegegnerin) in einer eheähnlichen Beziehung. Die Klägerin nimmt den Beklagten aus einem schriftlichen Schenkungsversprechen in Anspruch, das er anlässlich eines Hafturlaubs am 17. Februar 2004 abgegeben hat. Dieses sieht insbesondere Folgendes vor: "Ich ... verpflichte mich hiermit, B._ ... die Hälfte des mir zustehenden Anteils am Nachlass meines am 12. September 2002 verstorbenen Vaters ... zu übertragen." B. B.a B._ klagte im Jahre 2004 beim Bezirksgericht Horgen gegen A._ insbesondere auf Bezahlung eines der Hälfte seines Erbanteils entsprechenden Geldbetrags. Mit Urteil vom 11. Mai 2006 wurde die Klage zunächst abgewiesen; auf Berufung der Klägerin hin wies das Obergericht des Kantons Zürich die Sache mit Beschluss vom 4. September 2006 zu neuem Entscheid an das Bezirksgericht Horgen zurück. Mit Urteil vom 27. November 2006 wies das Bezirksgericht die Klage erneut ab, was zu einem neuerlichen Berufungsverfahren führte. B.b Mit Beschluss vom 6. November 2007 liess das Obergericht des Kantons Zürich die Änderung der Rechtsbegehren der Klägerin zu (Dispositiv-Ziffer 2) und stellte mit Vor-Urteil vom gleichen Tag fest, dass die auf Art. 21 OR gestützte Anfechtung der Vereinbarung vom 17. Februar 2004 durch den Beklagten verwirkt sei. Das Obergericht erwog insbesondere, es könne nicht angenommen werden, der Beklagte habe den Vertrag vom 17. Februar 2004 durch die Erhebung des Rechtsvorschlags am 5. Oktober 2004 oder durch anderes konkludentes Verhalten nach Art. 21 OR angefochten. Vielmehr sei die Vereinbarung erstmals mit der Klageantwortschrift vom 30. März 2005 - und damit verspätet - angefochten worden. B.c Mit Rückweisungsbeschluss vom 16. Juni 2008 hob das Obergericht des Kantons Zürich das Urteil des Bezirksgerichts Horgen vom 27. November 2006 auf, soweit es nicht bereits durch die Beschlüsse und das Vor-Urteil vom 6. November 2007 ersetzt worden war, und wies die Sache zur Durchführung eines Beweisverfahrens an das Bezirksgericht Horgen zurück. Dieses hiess die Klage mit Urteil vom 31. Januar 2012 im Betrag von Fr. 327'500.-- nebst Zins zu 5 % seit 6. Oktober 2004 gut. B.d Eine vom Beklagten gegen das bezirksgerichtliche Urteil vom 31. Januar 2012 erhobene Berufung wies das Obergericht mit Urteil vom 23. Mai 2012 ab. C. Mit Beschwerde in Zivilsachen beantragt der Beklagte dem Bundesgericht, es seien das Urteil des Obergerichts des Kantons Zürich vom 23. Mai 2012 und das Vor-Urteil vom 6. November 2007 sowie Dispositiv-Ziffer 2 des obergerichtlichen Beschlusses vom 6. November 2007 aufzuheben, und es sei die Klage infolge Übervorteilung abzuweisen. Eventualiter sei die Sache zur Ergänzung der Berufungsbegründung bezüglich Vertragsanfechtung gemäss Art. 21 OR und zu neuer Entscheidung an das Obergericht zurückzuweisen. Die Beschwerdegegnerin beantragt die Abweisung der Beschwerde. Die Vorinstanz hat auf eine Vernehmlassung verzichtet. Der Beschwerdeführer hat dem Bundesgericht am 17. September 2012 eine Replik, die Beschwerdegegnerin am 8. Oktober 2012 eine Duplik eingereicht. D. Mit Verfügung vom 16. Juli 2012 erteilte das Bundesgericht der Beschwerde aufschiebende Wirkung. 