Faits: Faits: A. Le docteur L._ exploite depuis 1993 un cabinet de médecine générale et radiologie à Genève. Par lettre du 12 novembre 1998, la Commission mixte de l'Association des médecins du canton de Genève (AMG) et de la Fédération genevoise des assureurs-maladie (FGAM; aujourd'hui: Santésuisse) a informé le praticien - après l'avoir entendu - que ses factures d'honoraires dépassaient très sensiblement les valeurs moyennes de celles de ses confrères de même spécialité et lui a réclamé le remboursement de montants facturés en 1996 et 1997, jugés excessifs. A. Le docteur L._ exploite depuis 1993 un cabinet de médecine générale et radiologie à Genève. Par lettre du 12 novembre 1998, la Commission mixte de l'Association des médecins du canton de Genève (AMG) et de la Fédération genevoise des assureurs-maladie (FGAM; aujourd'hui: Santésuisse) a informé le praticien - après l'avoir entendu - que ses factures d'honoraires dépassaient très sensiblement les valeurs moyennes de celles de ses confrères de même spécialité et lui a réclamé le remboursement de montants facturés en 1996 et 1997, jugés excessifs. B. Après un échange de correspondances entre la Commission mixte et le médecin qui n'a abouti à aucun accord, vingt-trois caisses-maladie, toutes regroupées au sein de la FGAM, ont saisi le Tribunal arbitral des assurances de la République et canton de Genève (ci-après: tribunal arbitral) et conclu au paiement, par le docteur L._, de 488'701 fr. avec intérêts à 5% dès le 17 avril 2000 (pour 1998) et de 347'805 fr. avec intérêts dès le 5 septembre 2000 (pour 1999). Leur demande était fondée sur la différence entre les honoraires moyens tels qu'ils ressortaient des statistiques annuelles 1998 et 1999 du Concordat des assureurs-maladie suisses (CAMS) et la moyenne des honoraires facturés par le médecin au cours de ces deux années. Par jugement du 16 septembre 2004, le tribunal arbitral a partiellement admis la demande et condamné le docteur L._ à rembourser aux caisses demanderesses, pour 1998, la somme de 443'872 fr. avec intérêts à 5% dès le 10 décembre 1999 et, pour 1999, la somme de 303'841 fr. 20 avec intérêts à 5% dès le 5 septembre 2000. Par jugement du 16 septembre 2004, le tribunal arbitral a partiellement admis la demande et condamné le docteur L._ à rembourser aux caisses demanderesses, pour 1998, la somme de 443'872 fr. avec intérêts à 5% dès le 10 décembre 1999 et, pour 1999, la somme de 303'841 fr. 20 avec intérêts à 5% dès le 5 septembre 2000. C. L._ interjette un recours de droit administratif contre ce jugement dont il demande l'annulation, en concluant, sous suite de frais et dépens, au renvoi de la cause au tribunal arbitral pour complément d'instruction et nouveau jugement. Les caisses-maladie intimées concluent au rejet du recours, avec suite de dépens. Quant à l'Office fédéral de la santé publique, il renonce à se déterminer. 