Porodična adenomska polipoza
Porodična adenomatozna polipoza (FAP) je autosomno dominantno nasljedno stanje u kojem se uglavnom formiraju brojni adenomski polipi u epitelu debelog crijeva. Dok ovi polipi počinju kao benigni, maligna transformacija u karcinom debelog crijeva nastaje kada se ne liječe. Poznato je da postoje tri varijante, FAP i atenuirani FAP (prvobitno nazvan sindrom nasljednog ravnog adenoma) uzrokovani su defektima APC gen na hromosomu 5, dok je autosomno recesivni FAP (ili polipoza povezana s MUTYH) uzrokovana defektima u genu MUTYH na hromosomu 1. Od ta tri, sam FAP je najteži i najčešći; iako su za sva tri, rezultujući polipi i karcinomi debelog crijeva u početku ograničeni na zid debelog crijeva. Otkrivanje i uklanjanje prije metastaza izvan debelog crijeva može uveliko smanjiti i u mnogim slučajevima eliminirati širenje raka. Podrazumijeva se da je osnovni uzrok FAP mutacija — promjena u supresorskom genu tumora koja sprječava razvoj tumora. Promjena omogućava brojnim ćelijama crijevnog zida da se razviju u potencijalno kancerogene polipe kada bi obično stigli do kraja života; neizbježno će jedan ili više njih na kraju napredovati i dovesti do karcinoma (7% rizika do 21. godine, porast na 87% do 45. godine i 93% do 50. godine). Ove promjene gena ne izazivaju rak, već smanjuju sposobnost tijela da spriječi ćelije da postanu kancerogene. Čak i sa promjenom gena, još uvijek može proći vrijeme prije nego što se ćelija zaista razvije koja je posljedično kancerogena, a gen može u nekim slučajevima i dalje djelimično djelovati da kontrolira tumore, pa je raku iz FAP-a potrebno mnogo godina da se razvije i gotovo je uvijek bolest koja se javlja kod odraslih. Drugi oblik FAP-a, poznat kao atenuatirana porodična adenomomska polipoza ima funkcionalan APC gen, ali je blago oštećen. Stoga je donekle u stanju da radi kao i normalno. Oslabljeni FAP i dalje predstavlja visok životni rizik od karcinoma od 70% (kako se procjenjuje), ali se obično manifestira sa mnogo manje polipa (obično 30) umjesto stotina ili hiljada koje se obično nalaze u FAP-u., i javlja se obično u dobi između 40 i 70 godina (prosjek 55) umjesto uobičajenih 30-ih naviše. Budući da ima mnogo manje polipa, opcije za liječenje mogu biti različite. Treća varijanta, autosomno recesivna porodična adenomska polipoza ili polipoza povezana sa MUTYH, također je blaža i, kako joj ime govori, podrazumijeva da su oba roditelja nositelji gena. U nekim slučajevima FAP može se manifestirati više u debelom crijevu nego inače (naprimjer, uzlazno debelo crijevo ili proksimalno od slezenske fleksure ili u želucu ili duodenumu) gdje ne pokazuju nikakve simptome sve dok rak nije prisutan i znatno uznapredovao. APC mutacije povezane su s određenim drugim tipovima raka, kao što je karcinom štitne žlijezde. Kako je mutacija koja uzrokuje FAP autosomno dominantna, može se naslijediti direktno od bilo kojeg roditelja na dijete. Postoji Genetički test krvi za APC gene, koji može utvrditi da li je prisutan, pa stoga može predvidjeti mogućnost FAP-a. Rizičnim osobama (zbog porodičnih veza ili genetičkog testiranja) se obično nudi rutinsko praćenje crijevnog trakta svake 1–3 godine doživotno, od puberteta za FAP i ranog odraslog doba za atenuirane oblike. Ako se pronađu brojni polipi, preporučuje se operacija resekcije debelog crijeva zbog visokog rizika od rane smrti od raka debelog crijeva. Postoje međunarodni registri polipoze koji prate poznate slučajeve defekata FAP ili APC gena, u istraživačke i kliničke svrhe. Mutacija APC se takođe često javlja u incidentnim slučajevima kolorektumskog karcinoma, naglašavajući njegovu važnost u ovom obliku raka.