Knudsonova hipoteza
Knudsonova hipoteza, također poznata kao hipoteza dva pogotka, je hipoteza da većina gena supresora tumora zahtijevaju da se inaktiviraju oba alela, bilo putem mutacija ili epigenetičkog utišavanja, da se izazove fenotipska promjena. Prvi ju je formulirao Alfred G. Knudson, 1971., i doveo je indirektno do identifikacije tumor supresorskih gena. Za ovaj rad.Knudson je osvojio 1998. nagradu Albert Lasker Clinical Medical Research Award. Knudson je izvršio statističku analizu slučajeva retinoblastoma, tumora retine koji se javlja i kao nasljedna bolest i sporadično. Napomenuo je da se naslijeđeni retinoblastom javlja u mlađoj dobi od sporadične bolesti. Osim toga, djeca sa naslijeđenim retinoblastomom često su razvila tumor na oba oka, što ukazuje na osnovnu predispoziciju. Knudson je sugerirao da su za izazivanje raka bila neophodna dva "pogotka" u DNK. Kod djece sa naslijeđenim retinoblastomom, prva mutacija u onome što je kasnije identificirano kao RB1 gen, bila je naslijeđena, a druga stečena. Kod nenaslijeđenog retinoblastoma, umjesto toga, morale su se dogoditi dvije mutacije, ili "pogoci", prije nego što se tumor mogao razviti, objašnjavajući kasniji početak. Kasnije je otkriveno da karcinogeneza (razvoj raka) zavisi i od mutacije protoonkogena (gena koji stimulišu ćelijsku proliferaciju) i od inaktivacije supresorskih gena, koji drže proliferaciju pod kontrolom. Međutim, Knudsonova hipoteza se posebno odnosi na heterozigotnost gena za supresoror tumora. Potrebna je inaktivacija oba alela, jer je obično dovoljan jedan funkcionalni supresorski gen tumora. Utvrđeno je da su neki geni supresori tumora "zavisni od doze" tako da inhibicija jedne kopije gena (bilo putem genetičke ili epigenetičke modifikacije) može podstaknuti maligni fenotip, koji se naziva haploinsuficijencija.