Forfatteren Sal Paradise (Sam Riley) har netop mistet sin far og er i dyb sorg, men får nyt mod på livet, da han møder den frisindede og bekymringsløse playboy Dean Moriarty (Garrett Hedlund) og hans kæreste Marylou (Kristen Stewart). Sal bliver fascineret af hans underfulde charme og udvikler et tæt venskab med ham, selv om Dean ofte opfører sig på kanten af arrogance og støder folk fra sig lige så let som han kommer ind på dem. Sal bliver hurtigt involveret i en verden fuld af alkohol, sex og stoffer, mens de to drager ad landevejene i høj hastighed og møder en række mennesker, der på godt og ondt påvirker deres liv.