Som tolvårig kom Tyge Krabbe i kong Hans' tjeneste og deltog i Gotlandstogtet i 1487. Herefter passede han i 6-7 år kongens hunde og blev sideløbende uddannet i krig. Han var med ombord på Gribshunden på vej mod Kalmar i 1495 for at slå Sten Sture den Ældre, da skibet brød i brand og sank, og han medvirkede også under slaget ved Rotebro, hvor kong Hans slog Sten Stures bondehær i 1497. I 1507 blev han lensmand på Helsingborg Slot og vandt ved Fantehullet 17. august 1510 en sejr for den skånske adel mod Aake Hansson Thott, som med en svensk rytterstyrke var trængt ind over grænsen, og selv faldt i kampen. Snart efter optoges Krabbe i rigsrådet, og deltog i 1512 både i et rigsmøde i Halmstad og fredsmødet i Malmø, samt i rigsrådsmøderne ved Christian 2.s tiltrædelse. Krabbe hjalp kongen med meget betydeligt krigslån og fik til gengæld i 1520 pant i Helsingborg len; ved list fik han også Christian 2. til at overdrage ham godset Fiskebæk (tolv gårde ved Viborg), som han uretmæssigt påstod, havde tilhørt hans slægt. Da sandheden kom frem, tabte han Helsingborg, som kongen i stedet gav til Otte Krumpen som belønning for det vellykkede Sverigestogt i 1520. Krabbe trak sig forbitret tilbage til sin jyske fædrenegård Bustrup i et par år. Han stod nu uden sikkerhed for sit lån, og bidrog til at organisere den voksende modstand mod kongen. I 1523 var han med til at jage Christian 2. ud af landet.  Oprør mod Christian 2. Krabbe var ikke alene om at være misfornøjet med kongen; de jyske råder mødte ikke frem til herredag 9. november 1522 i København. I stedet samlede de sig til rådslagning i Viborg. Krabbe vil have Christian 2. afsat, og fik støtte af de jyske bisper, undtagen Ove Bille. (Krabbes svogre, Oluf Rosenkrantz og Erik Banner samt Mogens Gøye ønskede kun kongens rådgivere fjernet.) Et brev, som opfordrede hertug Frederik til at overtage den danske krone, blev underskrevet og beseglet af Krabbe, ligesindede råder og de fleste af bisperne. På et nyt møde i Viborg 20. januar 1523 udstedte de samme, som havde underskrevet sammensværgelsesbrevet, et endnu skarpere brev til Christian 2.; og i løbet af marts sluttede Krabbes to svogre og Mogens Gøye sig ret nødtvungent til oprørerne.  Da Frederik 1. kom til magten i 1523, blev Tyge Krabbe som tak tildelt Fiskebæk gods og Helsingborg len, samt embedet som rigsmarsk fra 1523. I 1524 slog Krabbe med hård hånd ned på bondeoprør i Skåne; men næste år led han nederlag og nåede kun med nød og næppe tilbage til Malmø, som med Helsingborg var de eneste dele af Skåne, som var under hans og kongens kontrol. Først da Johan Rantzau ankom med landsknægte og ryttere i 1525, blev Skåne erobret tilbage. Efter oprøret procederede han selv som anklager i kongens sag mod adelsmanden Niels Brahe, som havde deltaget i oprøret. Efter at han blev fradømt liv og gods, forsynede Tyge Krabbe sig med størstedelen af godset. Niels Brahe flygtede, men blev fanget i 1529, og Krabbe lod ham underkaste tortur, inden han blev halshugget i København.  Christian 2. blev hyldet som konge i Norge, og ankom til forhandlinger i København i 1532 under løfter om frit lejde. Tyge Krabbe var forhandler og synes at have ansvaret for, at løfterne blev brudt, og Christian 2. sendt til Sønderborg som fange.  Grevens Fejde Tyge Krabbe var "gammeltroende", holdt fast på katolicismen og bekæmpede de lutherske i Skåne. Under Grevens Fejde sluttede han sig, sammen med den skånske adel, ikke desto mindre til den lutheranske grev Christoffer af Oldenburg som støttede den katolske Christian 2., Tyge Krabbes gamle fjende, da greven med en flåde fra Lübeck ankom til Skåne. Imidlertid faldt han sine nye allierede i ryggen under slaget ved Helsingborg i 1535 og lod Kärnans kanoner beskyde lybækkerne bagfra, hvilket betød deres endelige nederlag. Han sluttede sig herefter til Christian 3. – som han ellers ved Frederik 1.'s død i 1533 havde forsøgt at undgå at få til konge, eftersom Christian var lutheraner.  Alderdom og død Christian 3. valgte at tåle Tyge Krabbe som rigsmarsk indtil hans død i 1541, men allerede kort efter krigen i 1536 blev han afsat som statholder i Skåne og tvunget til at afstå Helsingborg til sin svigersøn Peder Skram. De sidste 5 år levede han som herremand på Vegeholm, det skånske gods, som han havde konfiskeret fra Niels Brahe i 1525. Han ligger begravet i Strövelstorp kirke.