David Hyde Pierce blev født i Saratoga Springs, New York som det yngste barn af to brødre og to søstre. Forældrene hed George Hyde Pierce og Laura Marie Hyde Pierce. Pierce blev tidligt i livet interesseret for det kreative og kunstneriske. Allerede som barn viste han tegn på yderlig musikalsk talent gennem sin markante facination for piano. Ofte optrådte han med at spille ogel i byens lokale kirke.. Under sine teenage år i high school begyndte Pierce at spille skuespil, hvilket ledte til at han blev kendt som den bedste dramatiske teaterelev, og fik for sine præstationer på scenen The Yaddo Medal karaktersstipendium.  Film Selvom at Pierces største engagement ligger i teatret, optræder han indimellem i spillefilm. For eksempel medvirkede han sammen med Jodie Foster i Little Man Tate, med Jack Nicholson i Wolf, samt med Robin Williams i The Fisher King. Pierce spillede også Meg Ryans bror i den tidløse klassiker Søvnløs i Seattle. I år 2010 spillede Pierce hovedrollen i thrillern The Perfect Host.  Stemmeskuespilleri Pierce har også gjort sig kendt for sin distinkte og specielle stemme, og er derfor ofte blevet bedt om at medvirke som stemmeskuespiller i adskillige film og tv-serier. Blandt andet har han anvendt sin stemme i Disneys Græsrødderne (A Bug's life) och Skatteplaneten. I filmen Hellboy lagde Pierce stemme til Abe Sapien. I kult tv-serien The Simpsons er Pierce en tilbagevende gæsteskuespiller hvor han gestalter Cecil Terwilliger, Sideshow Bobs yngre bror.  Privatliv Efter flere års mediele spekulationer om Pierce seksuel orientering meddelte Pierce 2007 gennem sin publicist at han hade et forholdt med manuskriptforfatteren, instruktøren og producenten Brian Hargrove. Pierce og Hargrove giftede sig i Californien 24. oktober 2008, præcis inden Proposition 8 andtogs som lov i delstaten. De bor nu sammen i New York og Los Angeles. Pierce er privat stærkt engageret i kampen mod Alzheimers sygdom.