Mickey og Mallory er to elskende, som tørner rundt i en åben bil og udfører vilde kriminelle handlinger. På bedste "Bonnie and Clyde"-maner kører de igennem USA på den fiktive Road 666, mens de dræber og plyndrer overalt. Som det er set før i amerikansk historie, opstår der en kæmpe fankultur om disse to roadkillers og man følger, samtidig med M&M's gerninger, de massive demonstrationer og udbrud fra fans, der glorificerer og hylder Mickey og Mallory. Den voldelige betjent Scagnettis (Tom Sizemore) mål bliver at fange de to og få dem smidt i brummen. Efter at have dræbt en ung prostitueret, lykkes det ham at fange de to udenfor et apotek, efter en heftig ildkamp. I fængslet vil Wayne Gale (Downey Jr.) lave et sidste interview med Mickey inden deres dødsdom. Dette udløser et flugtforsøg og fængslets fanger ender i oprør og komplet kaos, med kameradækning på hele vejen.