Sagal kommer fra en jødisk-amerikansk familie, hun er datter af instruktøren Boris Sagal. Sagal begyndte sin karriere i Hollywood. Hun optrådte i flere TV-film mellem 1971 og 1975 f.eks. Columbo-filmen Candidate for Crime. I 1973 arbejdede hun desuden som korsanger for diverse artister, blandt andet Bob Dylan, Gene Simmons og Tanya Tucker.  Senere karriere Sagal vendte tilbage til tv i 1985, hvor hun havde en rolle i fiaskoserien Mary med Mary Tyler Moore i hovedrollen. Rollen førte til, at hun blev castet som Peggy Bundy i Vore værste år.  Efter Vore værste år optrådte Sagal i flere tv-serier. I 1999 ansatte Matt Groening hende som stemmen til Turanga Leela i Futurama. Futurama blev stoppet efter fem sæsoner. I 2010 blev serien genoptaget, hvor Segal gentog rollen som Turanga Leela. Efter at Futurama blev stoppet, fik Sagal rollen som hustru til John Ritter i 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter i 2002. Efter Ritters uventede død i september 2003 overtog Sagal hovedrollen i serien, som blev sendt frem til 2005. Sagal er også en anerkendt som tekstforfatter. I 1976, mens hun var medlem af The Group with No Name, bidrog hun til albummet Moon over Brooklyn. Hun var også korsanger  på KISS-bassisten Gene Simmons' soloalbum. Den 19. april 1994 udgav hun sit første soloalbum, Well.... Ti år senere, den 1. juni 2004, udgav hun sit andet album, Room. I 2005 gæsteoptrådte Sagal to gange i tv-serien Lost.  Fra 2008 har hun medvirket i dramaserien Sons of Anarchy.