Amtet blev grundlagt 22. marts 1852 med dele fra Shasta og Klamath County. Det blev opkaldt efter Siskiyou Mountains. I 1855 overdrog man noget af amtets areal til Modoc County i øst.  Geografi Ifølge United States Census Bureau er Siskiyous totale areal på 16.440, km², hvoraf de 180 km² er vand.