Det første betydelige arbejde af Frederick Leighton var "Cimabue træffer den unge Giotto" (1847). Med det store "Cimabues Madonna føres i Procession" (1852—55), der blev købt af den engelske dronning og nu findes i Buckingham Palace, grundlagdes hans ry som maler, der fulgte hans senere arbejder. Arbejder, hvis emner især er hentet fra mytologien og Biblen, men som også omhandler orientalsk eller sydlandsk folkeliv, inspireret af hans rejser til Orienten. Til hans kendteste malerier hører "Romeo og Julie" (1858), "Odalisk" (1862), "Orfeus og Eurydike", "Pastorale", "Dante i Landflygtighed", "Gyldne Timer" (1864), "Venus afklæder sig" (1867), "Den forladte Ariadne" (1868), "Dafneforia", "Nausikaa", "Fryne i Eleusis" (1882) og "Andromeda". Herudover udførte han fresker for South-Kensington-Museet samt adskillige skulpturer, heriblandt den dygtigt gennemførte statue, "Atlet, der kæmper med en Slange" (findes i Glyptoteket i København), forarbejder til et monument i Firenze foruden en del statuetter i gips, som han anvendte som studier af fx draperier i forbindelse med malerierne. Dette vidner om den omhu, hvormed han gik til arbejdet med sin kunst.  Anseelse Leighton er velanskrevet i sit hjemland, England. Han blev i 1866 optaget som medlem af akademiet og i 1879 blev han dets præsident. I 1885 blev han udnævnt til Baronet og i 1896 til Pair, en titel, som ikke før var blevet tildelt en engelsk kunstmaler. Efter Leightons død er hans bolig blevet indrettet som museum, der rummer over 1.100 malerier, tegninger og studier af ham.