Serena vandt sin første tennisturnering da hun var fire og et halvt år gammel. Før hun var 10 år havde hun deltaget i 49 turneringer, og vundet 46 af dem. Hun blev professionel i september 1995, 14 år gammel. I 1997, da hun var rangeret som nummer 304 i verden, slog hun både Monica Seles og Mary Pierce i turneringen Ameritech Open i Chicago. Hun endte sæsonen som nummer 99 i verden. Hun nåede første gang toppen af WTA-ranglisten 8. juli 2002, efter at hun første gang havde vundet såvel French Open som Wimbledon dette år, begge for første gang. Hun har i alt ligget på førstepladsen i 316 uger, hvilket er tredjebedst blandt alle siden indførelsen af den åbne periode i 1968. Hendes længste sammenhængende periode på førstepladsen var på 186 uger, hvilket er rekord (delt med Steffi Graf). Blandt hendes mange sejre er 23 grand slam-sejre, heraf syv i både Australian Open og Wimbledon; de 23 sejre er også rekord i den åbne periode. Serena Williams har endvidere spillet en hel del double med søsteren Venus. Parret har ligeledes haft stor succes, idet de har vundet 23 turneringer, heraf 14 grand slam-turneringer. Endelig har hun spillet nogle få turneringer i mixed double, og det har givet to grand slam sejre sammen med Max Mirnyi. I OL-sammenhæng har hun fire triumfer: Guld i single ved OL i London 2012 samt guld i double sammen med Venus ved OL i 2000, 2008 og 2012.  Privat I 2011 blev søsteren Venus Williams diagnosticeret med lidelsen Sjögrens syndrom(sv) og i forlængelse heraf besluttede Venus at overgå til en vegansk / raw diæt, efterfølgende besluttede Serena at gøre det samme i solidaritet med søsteren. Efter sin seneste grand slam-sejr i Australian Open 2017 har Serena Williams meldt afbud til flere turneringer på grund af en knæskade, og i april samme år blev det offentliggjort, at hun er gravid og dermed ikke spiller resten af året. Den 1. september 2017, fødte Williams en pige, som har fået navnet Alexis Olympia Ohanian, Jr.