Fallout 4 udspiller sig 200 år efter en atomkrig om ressourcer, der endte i total ødelæggelse i 2077 - ca. samtidig med handlingen Fallout 3. Handlingen foregår i en post-apokalyptisk retro-fremtid og udspiller sig over en region, der dækker Boston, Massachusetts og andre dele af New England kendt som the Commonwealth. Historien i Fallout 4 begynder - ulig andre Fallout-spil - på dagen hvor atombomberne blev kastet: Den 23. oktober 2077. Spillerens karakter (med stemme af enten Brian T. Delaney eller Courtenay Taylor) søger beskyttelse i Vault 111, for 200 år senere at træde ud i verden igen og finde sin søn.  Modtagelse Fallout 4 nød meget ros fra anmeldere. GameSpot tildelte spillet en score på 9 ud af 10, Polygon tildelte det en score på 9,5/10, mens PC Gamer tildelte det en score på 88%