Baggrunden var en voksende styrkelse af Karthagos magt efter tabet af Sicilien i Første puniske krig 241 f.Kr.. Mens romerne i den følgende periode tiltvang sig ekstra karthagiske indrømmelser i Middelhavet (Korsika, Sardinien) satsede Karthago gennem den næste snes år på skabelse af et nyt imperium i Spanien ved grundlæggelse af en række kolonier. Især under ledelse af generalen Hannibal lykkedes det at skaffe sig magt over store dele af det sydlige Spanien, hvilket foruroligede det romerske senat. Påskuddet for krigen blev Hannibals belejring af byen Sagunt i 219, hvilket af romerne erklæredes for en overtrædelse af tidligere aftaler. Da Karthago støttede Hannibals kurs, erklærede Rom krig.  Krigens forløb En stor del af krigen blev præget af Hannibals angreb på Italien, hvorved han hurtigt førte krigen over på romersk jord. I 218 f.Kr. gennemførte han en storstilet felttog via det nuværende Sydfrankrig, Schweiz og Norditalien (”togtet over Alperne”) i spidsen for en hær på ca. 40.000 mand med krigselefanter og stor udrustning. Trods store tab lykkedes det ham at komme igennem med en hær på formentlig 26.000 mand og derved true romerne på eget område.  Den næste fase prægedes af en række store romerske nederlag. To romerske hære blev slået af Hannibal ved Ticinus og Trebia. En stor sejr blev vundet over romerne ved Trasimenersøen (217 f.Kr.), hvor den romerske konsul Flaminius blev lokket i en fælde med sin hær. En tid lykkedes det romerne at trække krigen i langdrag under diktatoren Fabius Maximus som undgik åbne slag, men 216 f.Kr. vandt Hannibal én af sine største sejre i slaget ved Cannae, hvor to romerske konsuler blev omringet med deres talmæssigt overlegne hær og massakreret. Dette nederlag var tæt på at tvinge Rom i knæ, men byen afslog fredstilbud og fortsatte kampen ved at yde store økonomiske ofre. En anden vigtig faktor blev, at de fleste af byens forbundsfæller – stik imod Hannibals forventninger – forblev loyale. Kun Syrakus og Capua gik over til karthagerne. Også Makedonien gik officielt ind i krigen på Karthagos side, men krigsførelsen var ineffektiv og inkonsekvent. De næste mange år fortsatte krigen uden de store begivenheder. Romerne undgik af al magt åbne slag, og da Hannibal ikke ville rømme halvøen, måtte han holde sig i felten, hvilket tærede på hans hær. Samtidig lykkedes det Rom at skaffe nye og mere kompetente generaler, først og fremmest Marcellus og Scipio Africanus den Ældre.  Hannibal angreb ikke én eneste gang Rom, skønt der var flere rygter om det, han synes ikke at have villet risikere hæren. Imens lykkedes det romerne at generobre og knække både Syrakus 212 f.Kr. og Capua kort efter. I Spanien gik krigen først mere ustabilt for romerne, men også her fik de efterhånden overtaget. Hannibals bror Hasdrubal søgte at undsætte ham med en hær fra Spanien, men blev slået og dræbt 207 f.Kr. ved Metaurus-floden. Fra 206 f.Kr. var romerne herrer over Spanien. Efterhånden stod romerne så stærkt, at de kunne forberede en invasion i Afrika og derved true Karthago. Dette skabte panik og man kaldte Hannibal hjem med hæren til forsvar. Imens tog Scipio ledelsen af den romerske krigsførelse og invaderede 203 f.Kr. Nordafrika, hvor han fik værdifuld militær støtte af Karthagos lokale rival, Kong Massinissa af Numidien. Afgørelsen faldt i slaget ved Zama 202 f.Kr. hvor Hannibal blev fuldstændig slået af en romersk-numidisk hær. Derefter bad Karthago om fred.  Fredsslutningen Freden 201 gjorde ende på Karthagos dominerende stilling. Byen måtte udlevere alle krigselefanter, betale 10.000 talenter i rater, beskære sin flåde til ti skibe og opgive at have en hær. Reelt blev byen herved romersk vasal. For Rom blev sejren indledningen til en ny serie krige mod de hellenistiske stater, først og fremmest Makedonien.  Krigens betydning Den Anden Puniske Krig er én af de vigtigste krige i Roms historie overhovedet. Den gjorde byen til den dominerende magtfaktor i det vestlige Middelhav, ligesom den åbnede vejen til magten i både Spanien og Nordafrika. Det var imidlertid også en krig der viste, hvor farlige karthagerne kunne være. Under kampene mod Hannibal 218-216 led den romerske republik nogle af sine værste militære nederlag, og krigen krævede militær nytænkning og bedre generaler. Også de store ødelæggelser i Italien under Hannibals felttog gjorde økonomisk skade og har muligvis bidraget til svækkelsen af den romerske bondestand. At romerne klarede krisen militært, skyldes formentlig dels udholdenhed, dels en klog politik over for forbundsfællerne før krigen. Hannibal måtte desuden væsentligt udkæmpe kampen i Italien uden støtte hjemmefra.