I 1992, da McCarthy var sygeplejerskestuderende på Southern Illinois University, sendte hun et billede til Playboy i et forsøg på at tjene til sin uddannelse. Hun blev udvalgt til at være midtersidepige i oktoberudgaven i 1993, og blev derefter Playmate of the year i 1994. Hendes succes som model førte til at hun forlod college og flyttede til Los Angeles for at skabe sig en karriere inden for underholdningsbranchen. I 1995 blev McCarthy indkaldt til MTV for at være programleder i en ny tv-serie, Singled Out. Hun blev en populær person i serien på grund af sit flotte udsende og sin gode humoristiske sans. McCarthy havde to tv-serier som varede kun en kort tid, The Jenny McCarthy Show og Jenny, sidstnævnte var en sitcom. Hun har også optrådt i flere film, for det meste i små biroller. Hun har også skrevet to bøger, Jen-X (1997), en selvbiografi, og Belly Laughs: The Naked Truth About Pregnancy and Childbirth (2004). McCarthy skrev og medvirkede i filmen Dirty Love som havde premiere på Sundance Film Festival i 2005. Filmen modtog megen negativ kritik, og tjente under $100.000 på billetsalg. I 2005 medvirkede hun desuden i tv-serien The Bad Girl's Guide. I bogen Jen-X afslørede Jenny, at når det kom til modelarbejde, var hun ikke "særlig komfortabel med nøgenhed". Ti år efter at hun var Playmate, poserede hun imidlertid igen for Playboy og optrådte i januarudgaven i 2005.  Privatliv McCarthy var gift med Ray Manzella, som også var hendes manager. Parret blev skilt og siden giftede McCarthy sig med John Mallory Asher den 11. september 1999. De fik en søn, Evan, født 18. maj 2002, som blev diagnostiseret som autist. I august 2005 blev McCarthy og Asher skilt. Hun er vegetar.