Simon Kjær spillede i de tidlige ungdomsår i Lund IF, der er den lokale fodboldklub i byen Lund, hvor han er opvokset. Efter at have vist sit talent i en tidlig alder blev Simon Kjær hentet til talentholdet i Horsens, hvor han som som 2. års lilleputspiller blev udtaget til drengeholdet i AC Horsens. Herefter blev han hentet til fodboldakademiet i FC Midtjylland, hvor han yderligere udviklede sig og efter et par sæsoner bankede på til en plads på førsteholdet.  FC Midtjylland Simon Kjær fik sin længe ventede debut i den bedste danske række SAS ligaen 30. september 2007 på hjemmebane i Herning mod AGF. Han spillede hele kampen, som FC Midtjylland vandt 2-0. Efterfølgende spillede han som fast mand på førsteholdet i det centrale forsvar. Han var i tiden hos FC Midtjylland hurtigt kommet i søgelyset hos flere storklubber og var tidligt til prøvetræning hos franske Lille og senere i Real Madrid. Især at en storklub som Real Madrid var interesseret i Kjær, gav genlyd i Europa. I foråret 2008 valgte FC Midtjylland at acceptere et stort tilbud fra den syditalienske klub Palermo. "Millionær-Kjær" var overskrifterne i medierne da den konkrete aftale blev kendt for offentligheden, hvor det blandt andet blev kendt at handelen kom til at koste Palermo i omegnen af 4,5 mio euro (Ca. 30 millioner dkk.) i transfersum, samtidig med at Simon Kjær månedligt kan hæve godt 500.000, som dermed giver ham en årsløn på cirka 6 millioner kroner i en alder af 19-20 år. Simon Kjær skiftede derpå i sommeren 2008 til Palermo på en 5-årig kontrakt. Simon Kjær er med salget til Città di Palermo den syvende dyreste spiller solgt fra den bedste danske fodboldrække.  2008-09 Starten i Palermo blev grundet problemer med det italienske sprog noget svær på "La Dolce Vita" (Det søde liv). Således fik Simon Kjær besked på, at han først kom i betragtning til en startplads, når det italienske sprog var på plads. Ved præsentationen i Palermo fortalte han, at han altid havde beundret et hold som FC Barcelona og deres måde at spille fodbold på. Hertil spurgte en af de italienske journalister så til hvilken forsvarsspiller Kjær så ville sammenligne sig selv med, hvortil unge Kjær svarede Rafael Marquez. Sprogproblemerne overvandt Kjær dog hurtigt, da han også i Danmark havde taget italienskundervisning i tiden op til sommeren hvor han skulle flytte til Italien. Derfor kom debuten kort inde i sæsonen, hvor han blev sat ind i midterforsvaret fra starten af anden halvleg i kampen mod Fiorentina i 8. spillerunde den 26. oktober 2008. Simon Kjær spillede sig herefter relativt hurtigt til en fast plads på holdet. Danskeren viste store defensive kvaliteter og kom hurtigt i de italienske storklubbers søgelys efter flere gode præstationer. Simon Kjær blev endvidere udtaget til "Rundens hold i Serie A". Ud over det defensive viste Kjær også offensive kvaliteter og blev Palermos mest scorende forsvarsspiller i Serie A i sæsonen 2008/2009 med 3 scoringer. Hans Serie A-scoringer blev sat ind imod Chievo Verona, Lecce og Bologna. Han kom på måltavlen i sin blot tredje Serie A-kamp efter at have haft flere nærgående forsøg. Simon Kjærs andet mål betegnes som intet mindre end et rent drømmemål, hvor han fra en skarp vinkel tippede bolden over Lecce-målmanden på mellemhånd. Efter adskillige solide præstationer fra Kjær blev de internationale topklubbers interesse ikke mindre i løbet af debutsæsonen, og han blev jævnligt rygtet til flere storklubber rundt om i Europa. Simon Kjær havde en klausul i sin kontrakt med Palermo, der betød, at han kunne købes fri for 12 millioner euro, svarende til ca. 90 millioner danske kroner. Simon Kjær spillede 27 ligakampe i sin debutsæson i Serie A for Palermo, med 5 gule kort, 3 scoringer og i alt 2029 minutters spilletid til følge i den bedste italienske række. Mange og lange spekulationer om et skifte til en af Europas storklubber allerede efter debutsæsonen i Serie A blev endelig stoppet 1. juli 2009, da Simon Kjær i et interview med La Gazzetta dello Sport tilkendegav at han ville blive i Palermo endnu en sæson – med fuld fokus på holdet og med ambitioner om at være en mere styrende personlighed på banen.  2009-10 I hele forsæsonen arbejdede Simon Kjær hårdt med sine holdkammerater og kom blandt andet på måltavlen mod Denizlispor i Palermos træningsophold i Østrig. Da sæsonen startede var Kjær igen med fra start og fik samtlige minutter i kampene, og det lykkedes blandt andet også at score endnu engang mod Bologna, da han gjorde det til 1-1 kort før halvlegen, i en kamp som Palermo dog alligevel tabte 1-3. Kjær vandt den danske pris som "Årets mandlige talent 2009" foran Nicklas Bendtner fra Arsenal F.C. og Christian Eriksen fra Ajax Amsterdam efter sin succesrige første sæson i Syditalien. Senere blev han også kåret af spillerforeningen som årets danske fodboldspiller i 2009. Ved denne lejlighed udtrykte Kjær stor tilfredshed, og proklamerede at denne pris betød mere for ham end prisen som årets talent, som han fik på baggrund af journalister og den almene befolkning.  Dagen efter kunne han fejre prisen med et mål scoret mod Cagliari, der afgjorde kampen til hans hold Palermos fordel, idet kampen endte 2-1.  Vfl Wolfsburg I sommeren 2010 købte den tyske Bundesligaklub ham for 12 millioner euro eller 90 millioner danske kroner. Handlen gjorde Kjær til den dyreste danske fodboldspiller hidtil. Med skiftet til den tyske klub blev Kjær en af de bedst betalte danske fodboldspillere med en årsløn på omkring 18 mio. kr. Skiftet fra Serie A til Bundesligaen og VfL Wolfsburg var dog ikke kun økonomisk begrundet for den unge danske landsholdsspiller. Både landstræner Morten Olsen og Kjær selv udtalte efter skiftet, at dette både sportsligt og udviklingsmæssigt var et skridt i den rigtige retning for ham. Kjær markerede sig som en fornuftig investering for den tyske klub allerede i forsæsonen, hvor han mindre end en måned efter sit skifte til Wolfsburg, blev matchvinder i en træningskamp mod FC Augsburg i en 1-0 sejr til Die Wölfe. Kjær fik sin officielle debut for Wolfsburg i den tyske pokalturnering, DFB Cup 2010-11, i udekampen i første runde mod Preußen Münster den 15. august 2010. Wolfsburg spillede sig videre i turneringen med en 1-2 sejr. Mindre end en uge herefter fik Kjær sin Bundesliga-debut mod Champions League-vicemestrene Bayern München den 20. august i en kamp, som Wolfsburg tabte 2-1 på udebane. Efter en dårlig start på sæsonen for stortsatsende Wolfsburg, med svingende resultater og uindfriede forventninger, fik Kjær scoret sit første Bundesligamål for Die Wölfe i hjemmekampen mod Stuttgart den 30. oktober 2010. Kjær headede bolden over stregen efter et hjørnespark, men selv om alle medier naturligt havde tilskrevet den blonde dansker målet, viste det sig, at dommeren i sin rapport ikke havde noteret Kjær for målet. Flere statistikere har fortsat noteret Kjær for målet, men officielt er målet nu blevet godskrevet Edin Dzeko. Trods stor kritik i flere medier for sine præstationer i Bundesligaen, efter skiftet fra Serie A, var Kjær i startopstillingen i samtlige 17 Bundesliga kampe i efterårssæsonen 2010. Efter at have dannet makkerpar med Andrea Barzagli i Wolfsburgs midterforsvar hele efterårssæsonen, spillede Kjær i stedet med den tyske landsholdspiller Arne Friedrich ved sin side, i forårspræmieren mod F.C. Bayern München. I sin 19 Bundesliga-kamp i træk siden skiftet til Die Wölfe, scorede Kjær sit første Bundesliga-mål for klubben. Kjær blev matchvinder i 0-1 udekampen mod Mainz 05, med et hovedstødsmål i det 83. minut., hvormed Kjær sikrede den første Wolfburg sejr i 8 kampe – efter 7 uafgjorte kampe i træk. Efter en række skuffende resultater blev manager Steve McClaren fyret i starten af februar 2011. Under den engelske træner havde Kjær startet 20 ud af 21 Bundesligakampe, efter at have været ude med en skade i runde 20 mod Dortmund. I forbindelse med fyringen erklærede Kjær offenligt, at han var ked af fyringen, og at han havde været glad for sit samarbejde med Steve McClaren. Ved transfervinduets slutning i sensommeren 2011 blev Kjær udlejet til AS Roma.  Lille OSC Den 5.juli 2013 underskrev Simon Kjær en fire-årig kontrakt med den franske klub Lille OSC som spiller i Ligue 1  Fenerbahçe SK I 2015 skiftede Simon Kjær til den tyrkiske storklub Fenerbahçe, der holder til i Istanbul.  Sevilla FC 2. august 2017 skiftede Kjær til spanske Sevilla FC.  U-landshold Simon Kjær debuterede som 17-årig for Danmarks U/19-landshold. Med gode præstationer i landskampene og stigende succes på FC Midtjyllands andethold blev Simon Kjær anfører for U/19-landsholdet. 10 kampe med et mål til følge lyder statistikken i U/19-regi. Efter skiftet til Palermo blev han udtaget til U/21 landsholdet til en træningskamp mod Tyskland, hvor han blev udråbt som Danmarks bedste spiller. Det blev til en enkelt U/21-landskamp mere, før Kjær blev fast mand på A landsholdet, da Danmark tabte 0-2 til Tyrkiet i Istanbul i marts 2010.  A-landsholdet Efter Martin Laursens noget overraskende framelding til A-landsholdet – kort før sit karrierestop – skulle et nyt forsvar spilles sammen frem mod landsholdets kvalifikationskampe til VM 2010. I den anledning blev Simon Kjær for første gang udtaget til A-landsholdet og træningskampen mod Grækenland, men opnåede ikke spilletid. "Jeg er meget glad og stolt over udtagelsen. Der er så mange mennesker, der fortjener et klap på skulderen for, at det er lykkedes. Landsholdet var der ikke mange, der troede på, da jeg var 18 år. Dér havde jeg knapt nok fået debut på U/19-landsholdet. Dér troede folk bare ikke på, at det ville komme så hurtigt. Det er helt overvældende", sagde Simon Kjær til Ekstra Bladet efter udtagelsen. Simon Kjær blev udtaget til A-landsholdet for anden gang 25. maj 2009 til truppen forud for den vigtige VM kvalifikationskamp mod ærkerivalerne fra Sverige. Han spillede hele kampen, som Danmark vandt 1-0, og begik undervejs straffespark på svenskernes Olof Mellberg. Efter at have startet inde i samtlige landskampe siden sin landsholdsdebut – pånær skadesfravær – startede Kjær for første gang på bænken i venskabskampen i Parken mod England, mens Mathias Zanka Jørgensen i stedet dannede makkerpar med Daniel Agger. Kjær blev skiftet ind fra 2. halvlegs start, og efter kampen erklærede landstræner Morten Olsen, at kampen om pladsen ved siden af Agger nu var helt åben blandt de to danske forsvars-talenter frem mod den vigtige EM-kvalifikationskamp mod Norge.