Landkreisen ligger i bjergområdet Weserbergland. Floden Weser løber ved sydvestgrænsen af området, og en anden flod Leine, løber gennem området fra syd mod nord. Den løber sammen med Rhume som løber gennem byen Northeim og floden Ilme som løber gennem byen Einbeck. Landkreisen grænser til (med uret fra nordvest) Landkreisene Holzminden, Hildesheim, Goslar, Osterode am Harz og Göttingen (alle i Niedersachsen) samt til Landkreis Kassel (in Hessen) og til Kreis Höxter (i Nordrhein-Westfalen).