Amerika er blevet overtaget af zombier og der er kun få overlevende mennesker tilbage. Blandt andet den collegestuderede "Columbus" (Jesse Eisenberg), som er filmens hovedrolle. Han er ikke ligefrem den mest populære blandt pigerne, faktisk er han det stik modsatte. Han rejser tværs over landet i søgen efter sine forældre, og på vejen møder han blandt andet den meget excentriske mand "Talahassee" (Woody Harrelson). De to beslutter alligevel er krydse kontinentet sammen, og det bliver langt fra en kedelig rejse. De møder også de to piger "Wichita" (Emma Stone) og "Little Rock" (Abigail Breslin), som bliver en del af deres rejse. "Wichita" er på alder med "Columbus", og han ser det derfor som en sidste chance for at møde en pige, som han kan vise frem for sine forældre.