I 2004 præsenterede David Shore og Paul Attanasio, sammen med Attanasios partner Katie Jacobs serien for Fox som et medicinsk detektiv program, hvor lægerne undersøgte symptomerne og fandt deres årsager. Attanasio var inspireret til at lave et medicinsk drama fra en kolonne i The New York Times Magazine kaldet "Diagnosis" skrevet af Lisa Sanders.  Referencer til Sherlock Holmes Gregory House og den berømte detektiv Sherlock Holmes har mange ligheder, som bliver vist igennem serien. Shore har fortalt at han altid har været en Holmes-fan.  Måden hvorpå House fravælger diagnoser gennem logisk tankegang er den samme metode Holmes bruger.  Begge karakterer spiller instrumenter (House klaver, guitar og harmonika; Holmes violin), tager stoffer (House er afhængig af Vicodin; Holmes tager kokain), House forhold til Dr. James Wilson minder meget om Holmes og Dr. John Watson. Robert Sean Leonard der spiller Wilson, har sagt at House og hans karakter – hvis navn ligner meget Watsons – var originalt bestemt til at arbejde lige så meget sammen som Holmes og Watson.  Derudover bor House i de første 5 sæsoner i nr. 221B, hvilket er en direkte reference til Holmes's adresse.  Enkelt stående episoder drager paralleller til Sherlock Holmes. I det første afsnit behandler House en patient ved navn Rebecca Adler, efter Irene Adler, der er en figur i den første bog med Holmes. I afslutningen på 2 sæson bliver House skudt af en mand der kaldes Moriarty, dette er navnet på Holmes's nemesis. I afsnittet "It's a Wonderful Lie" i fjerde sæson modtager House en julegave som er en "anden udgave Conan Doyle"(der er forfatter til Sherlock Holmes). I femte sæson afsnittet "The Itch" ses House samle sine nøgler og Vicodin op fra Conan Doyle's "The Memoirs of Sherlock Holmes".  Serieoverblik Gregory House er et geni hvad angår diagnosticering af patienter, og er derfor chef for et team af læger der i hvert afsnit forsøger at klarlægge en diagnose, og helbrede sygdomme. De fleste episoder starter med et vue på de første alvorlige symptomer. Forsøgene på at rede patienten fører dog i mange tilfælde kun til at det bliver værre, indtil det er allermest kritisk. House afviser ofte sager/patienter som han ikke finder interessante. Storylinen går ofte på Houses ukonventionelle måder at diagnosticere, helbrede og interaktion med menneskerne omkring ham.