Floden har sit udspring i den nordlige del af Pamirbjergene i Kirgisistan, og den løber mod vest og ind i Tadsjikistan, hvor den løber sammen med floden Pjandzj og danner floden Amu Darja på grænsen mellem Tadsjikistan og Afghanistan. Middelvandføringen i Vakhsj er 536 m³/s. Floden, som får det meste af sit vand fra smeltevand fra isbræer, har sin maksimale vandføring i sommermånederne juli og august. Floden løber mellem høje bjerge som ofte begrænser flodløbet til trange passager i dyb e kløfter. De største bifloder er Muksu og Obihingou.  Dæmninger Vandkraftpotenialet i Vakhsj er blevet stærkt udnyttet af Sovjetunionen og efterfølgeren Tadsjikistan. Der er nu fem vandkraftværker langs Vakhsj i Tadsjikistan, herunder verdens højeste fuldførte dæmning, Nurek. De fem kraftværker leverer 90 % af landets elektricitet. Der er der ud over planlagt eller pågående opbygning af yderligere fire dæmninger langs floden, herunder Rogun-dæmningen, som vil overgå Nurek som verdens højeste når den er færdigbygget.  Blokeringer Vakhsj er udsat for blokering af jordskred forårsaget af jordskælv i den seismisk aktive region. Sådanne jordskred repræsenterer en betydelig trussel mod dæmningerne og vandkraftværkerne langs floden. Som følge af et sådant jordskred i 2002 fik Tadsjikistan et lavrentelån fra Den asiatiske udviklingsbank for at reducere skadevirkningerne af skreddet.