Øen var oprindeligt beboet af taino og caribere. Man kan af og til støde på at øerne var befolket af arawak, men denne betegnelse bruges nu til dags om oprindelige befolkninger længere vestpå og på det sydamerikanske kontinent og den førnævnte betegnelse taino bruges i stedet. I 1493 blev øen opdaget af den spanske søfarer og opdagelsesrejsende Christoffer Columbus. Han gik i land på øen, som han døbte Santa Cruz ("det hellige kors"). Det første dokumenterede sammenstød mellem den nye verdens oprindelige befolkning og europæere (Columbus og hans mænd) fandt sted ved Salt River Bay på Sankt Croix i november 1493.  Kolonisering Spanierne erklærede øen for deres, fordi Christoffer Columbus havde fundet den. Spanierne var på det tidspunkt konstant i krig med Cariberne. I 1590'erne var alle caribere på øen enten udryddet eller sendt til andre spanske kolonier som slaver. Da var spanierne også blevet trætte af øen. Dårligt vejr var den vigtigste grund til, at de sidste forlod øen i 1596, og samme år blev den beskrevet som "fuldstændig øde". I første del af 1600-tallet sendte både England og Holland kolonister til øen. De delte den mellem sig: Holland fik den østlige del og England den vestlige. Der udbrød konflikt, da den engelske guvernør blev skudt af den hollandske under en visit på den hollandske del af Sankt Croix. Efter en række kampe forlod hollænderne øen, og englænderne var nu alene tilbage. I 1650 vendte spanierne tilbage. Med fem skibe og 1.200 soldater angreb de Sankt Croix og slog alle ihjel, som ikke nåede at flygte. Spanierne nåede lige at få bygget et fort, som var det eneste beboede sted på øen i 1650. I 1651 var det Frankrigs tur til at oprette en koloni. Kun 10 år efter at franskmændene havde etableret sig, købte den franske guvernør på St. Kitts, de Poincy, øen som sin private ejendom. Han gav i 1653 øen til Malteserordenen, som ikke forstod sig på kolonisme. I 1665 købte Det fransk-vestindiske Kompagni øen, og handelen blomstrede med sukker, tobak og bomuld. Sankte Croix blev underlagt den franske krone i 1674; da guvernøren døde, mærkede øen en markant nedgang, hvilket førte til at Sankt Croix i 1695 blev forladt.  Amerikansk kolonisering og modernisering I 1917 blev Sankt Croix solgt til USA sammen med resten af Dansk Vestindien.