Øen har en udmærket havn, indtil ni meter dyb. I to perioder har Kyholm fungeret som karantænestation for Jylland - først 1709-11,  da pesten rasede; anden gang 1831-59. Som en slags modydelse til gengæld for retten til at opkræve Øresundstold, forpligtede Danmark sig til at oprette en karantænestation. Da en koleraepidemi i 1831 rasede i Europa, blev det derfor åbnet en "losnings- og rensningskarantæne" på Kyholm. Karantænestationen var opdelt i tre afdelinger - quarantainen, hvor selve behandlingen (røgning og badning) foregik, contumazen, der var en rekonvalescensafdeling, og prachticaen eller de raskes side, hvor øens kommandant boede.  Under Englandskrigene 1801-14 var Samsø efter samtidens forhold meget stærkt befæstet med søbatterier. Efter beretningerne angreb englænderne ofte denne krigshavn, dog uden at lykkes med en erobring. Ved freden i 1814 ophævedes den befæstede tilstand. Af besætningen på omkring 400 soldater ligger 60-70 begravet på kirkegården.  Rester af karantænestationen og befæstningen kan endnu ses, ligesom den lille kirkegård med ofre for såvel kolera som krig. Kyholm tjener i dag som overdrev med en smal forstrand og et lille vandhul. Der er en edderfuglekoloni på øen, som er et eldorado for strandfugle. Kyholm ejes af Brattingsborg gods, men der er fri adgang til øen.  Lodstjenesten 23. februar 1832 indførtes et specialreglement for lodserierne på Kyholm og Langøre: "Indtil videre ansættes paa Kyholm 1 Lodsformand og 2 à 3 Lodser, og paa Langøre: 1 Lods; hvilke samtlige staae under Pladscommandanten paa Kyholm, som er deres Overlods. Hensigten med disse Lodsers Ansættelse er fornemmeligen, at de skulle indlodse de Skibe eller Fartøier, der ere bestemte til Quarantaine-Indretningen paa Kyholm og derfra igien at udlodse dem, naar de ere løsgivne af Quarantainen. Dog ere de ogsaa pligtige at lodse andre Skibe, under Iagttagelse af de quarantainemæssige Fremgangsmaader og Behandlinger." Lodserne forventedes også at vedligeholde fyr, lodsmærker og prikker - delvis for egen regning. Lodsreglementet af 1832 skyldtes, at Kyholm i 1831 igen var blevet karantænestation, med henblik på den stigende skibstrafik, samt den store koleraepidemi.  Kyholm i litteraturen Under navnet Kidholm optræder øen i Frank Jægers novelle i samlingen Kapellanen og andre Fortællinger.  Den 14-årige københavnerdreng Bernhard Aschengaard skal med en holstensk skipper til Bergen for at tilbringe nogle måneder hos sin farbror der; men undervejs opdager skipperen, at en af mandskabet har fået kolera og må indlægges ved karantænestationen på Kidholm. Drengens indtryk af øen skildres: "Da han første gang var ude at ro med lægedøtrene og vel var kommen ind mod det samske Besser Rev og der vendte sig på sin tofte og så tilbage mod Kidholmen, hvad så han da andet end en luftspejling af Københavns Nyboder? Som havde en venlig og forstående ånd taget et lille parti af hans elskede by og ført det over havet, som lampens ånd i professor Oehlenschlägers Aladdin på een nat flytter fyrsteslottet...Kunne vel Bergens hårde klipper og golde natur og evige regn have givet dig dette? Aldrig."  Kyholmer øl Øen har givet navn til en type øl fra Samsø bryghus - en Kyholmer, som er overgæret og brygget på økologisk pilsner/hvede/karamelmalt og humle.