MacFarlane fik ideen til Family Guy i 1995, mens han studerede animation på RISD. Hans afgangsprojekt var tegnefilmen Life of Larry, som hans professor sendte ind til tegnefilmsstudiet Hanna-Barbera, som ansatte MacFarlane. I 1996 lavede MacFarlane en efterfølger til Life of Larry kaldet Larry and Steve, med den midaldrende Larry og hans kloge hund Steve. Den blev vist i 1997 på Cartoon Networks. Efter at man på tv-kanalen Fox havde bemærket MacFarlanes to Larry-film, skrev man kontrakt med ham om at lave en ny serie kaldet Family Guy, baseret på figurerne fra de to film, idet MacFarlane først skulle lave en 15 minutters prøve-episode, med et budget på 50.000$. Mange træk fra Larry-filmene skulle komme til at gå igen i Family Guy. Således blev Larry og Steve langsomt til Peter og Brian. MacFarlane har sagt at forskellen mellem Life of Larry og Family Guy var at ”den første mest blev vist på mit kollegieværelse, den anden blev vist efter Super Bowl.” Efter at prøve-episoden havde været vist, fik serien grønt lys fra Fox’ ledelse. Serien er inspireret af flere andre sitcoms, såsom The Simpsons og All in the Family. Men også de tegnefilm, MacFarlane så som barn lørdag morgener i 1980-erne, fx The Fonz and the Happy Days Gang og Rubik, the Amazing Cube, har leveret inspiration. Griffin-familien optrådte første gang i en demo, MacFarlane sendte til Fox 15. maj 1998. Det var oprindeligt meningen, Family Guy skulle laves som korte sketcher til showet MADtv, men det viste sig showet ikke havde råd til tegnefilm, og MacFarlane satsede derfor i stedet på Fox, som han anså for det bedste sted at skabe en primetime-tegnefilmserie. Family Guy kom dog hos Fox i konkurrence med serien King of the Hill, og Family Guy blev ikke vist førend King of the Hill var blevet en succes. Efter at MacFarlane havde imponeret Fox’ ledelse med en 7-minutters demo, købte Fox 13 episoder til visning midt i sæsonen 1998-99.  ”Road to”-episoder En række af episoderne er lavet som parodier på de syv amerikanske Road to…-komediefilm, som med Bob Hope, Bing Crosby og Dorothy Lamour i hovedrollerne blev produceret i årene 1940-62. I parodierne er Stewie og Brian taget til et fjernt, overnaturligt eller science fiction-agtigt sted, som intet har at gøre med de normale omgivelser i Quahog. Den første var Road to Rhode Island, fra anden sæson og første gang sendt 30. maj 2000. Road to-episoderne er kendt for at indeholde store musikalske udstyrsstykker, i stil med de gamle komediefilm, de plagierer. Road to-episoderne var MacFarlanes ide, idet han er beundrer af de gamle film. De første Road to-episoder, frem til Road to Rupert, blev instrueret af Dan Povenmire, som herefter forlod Family Guy for at starte serien Phineas and Ferb. De senere episoder i denne række er instrueret af Greg Colton. Kritikere og fans anser generelt Road to-episoderne som nogen af seriens bedste, både fordi Brians og Stewies forhold her udvikler sig og pga den tydelige røde tråd i episoderne.  Humor Family Guy-episoderne benytter sig ofte af cutaway-teknik, dvs at klippe en helt anden scene ind i den oprindelige scene. Episoderne indeholder ofte gags, som hentyder til aktuelle hændelser eller personligheder. Humoren i de tidlige episoder drejede sig ofte om Stewies tåbelige superskurk-rolle, hvor han enten er ude på at opnå verdensherredømme, udføre ondsindede eksperimenter, opfinde apparater til at skaffe sig af med ting han ikke bryder sig om, herunder de mange gange, han forsøger at slå sin mor ihjel. Rollen som superskurk begyndte efterhånden at forekomme lidt tynd, og i senere episoder ændrede forfatterne og MacFarlane Stewies personlighed. Episoderne indeholder ofte optrin, som sprænger de sædvanlige rammer for tv-fortællinger, fx med vittigheder om producenten Fox Broadcasting eller hvis personerne henvender sig direkte til publikum. Som eksempel kan nævnes episoden North by North Quahog, den første episode der blev sendt efter at Fox tre år tidligere, i februar 2002, havde taget Family Guy-serien af programmet pga for lave seertal. I denne episode fortæller Peter sin familie, at de var blevet taget af programmet fordi Fox skulle gøre plads til serier som (og så kommer der en alenlang remse): Dark Angel, Titus, Undeclared, Action, That '80s Show, Wonderfalls, Fastlane, Andy Richter Controls the Universe, Skin, Girls Club, Cracking Up, The Pitts, Firefly, Get Real, Freakylinks, Wanda at Large, Costello, The Lone Gunmen, A Minute with Stan Hooper, Normal, Ohio, Pasadena, Harsh Realm, Keen Eddie, The $treet, The American Embassy, Cedric the Entertainer Presents, The Tick, Luis og endelig Greg the Bunny. Lois spørger om der er noget håb for Family Guy, og Peter svarer, at hvis alle disse serier bliver taget af programmet, har de en chance. Og serierne blev faktisk alle taget af programmet, mens Family Guy holdt pause. Episoden North by North Quahog er i øvrigt en parodi på Hitchcock-filmen Menneskejagt, med originaltitlen North by Northwest. Alle de vigtige roller i serien havde i de første sæsoner sine egne faste vendinger, fx Quagmires ”giggigy giggity goo”, Peters ”freakin’ sweet” og Joes ”bring it on", men i senere sæsoner er brugen nedtonet. I episoden Big Man on Hippocampus gøres der grin med disse faste vendinger. Da Peter i forvirret tilstand bliver præsenteret for Meg, udbryder han ”D’oh!”, hvortil Lois svarer ”Nej, Peter, det er ikke din faste vending”. (Vendingen stammer fra serien The Simpsons.)  Diverse småting I store engelskordbøger står opslaget quagmire (navnet på Peter Griffins sexfikserede ven) lige før quahog (navnet på byen hvor serien foregår).