Regina Maria Pia deltog lige som de øvrige italienske panserskibe i slaget ved Lissa mod den østrigske flåde i juli 1866. Skibet lå som nummer to i den agterste 3. division af den italienske flåde, efter Re di Portogallo og deltog i kampen mod det østrigske skrue-linjeskib Kaiser. Efter krigen mod Østrig fik skibet nyt artilleri i to omgange. I 1888-90 blev det ombygget for sidste gang, og fik ved den lejlighed rigningen erstattet af militærmaster. Det velbyggede skib holdt helt til 1904.