I romansk tid blev der bygget en kirke i Tirstrup, antagelig en traditionel kirke med skib og  kor, opført i granitkvadre på en sokkel med skråkant. Kirkens videre skæbne blev dog som mange andre landsbykirker knyttet til den nærliggende herregård. I 1465 vælger herremanden på godset Bjørnholm (i dag Høgholm), rigshofmesteren Otte Nielsen Rosenkrantz at nedrive kirken og opføre en ny fra grunden. Den nye bygning er i sin udformning beslægtet med kirkerne i Bregnet (Rønde) og Marie Magdalene, som ligeledes er opført af rigshofmesteren. Byggematerialet er hovedsagelig munkesten. Skibet har fem hvælvingsfag og har mod øst med en tresidet afslutning. Tårnet mod vest er et såkaldt ”styltetårn” med en åbning i vestmuren. Det kan være lidt yngre end skibet. Tårnet er foroven afsluttet med et blytækket pyramidetag. Mod nord findes et oprindeligt sakristi og på sydsiden et gravkapel fra ca. 1535. Sidstnævnte er opført på foranledning af Otte Nielsens oldesøn, lensmand på Gotland Henrik Nielsen Rosenkrantz. Både sakristiet og kapellet har kamgavle. På kirkens nordside lå et våbenhus, der i slutningen af 1700-tallet erstattedes med det nuværende.  Der er dog spor efter den tidligere kirke i den nuværende bygning. Således de to tilhugne vinduesoverliggere i sakristiet, samt korbuens to kragsten – anvendt som syld under korvæggens stræbepiller.   Af kalkmalerier har kirken sandsynligvis ikke haft flere end de endnu synlige våbenmærker, der ses på skibets to nederste hvælvfag. De tilhører Aarhus-bispen Jens Iversen Lange, samt kirkens grundlæggere, ægteparret Otte Nielsen Rosenkrantz og Else Krognos.