Harris blev født i Tunica, Mississippi, USA. Efter offentliggørelse af to enkeltstående mysterier, Harris begyndte Aurora Teagarden bogserien med Real Murders. Nomineret til Agatha Awards for Best Novel i 1990. Harris skrev flere bøger i serien, før midten af 1990'erne, hvor hun begyndte forgrener sig ud i andre værker. Hun genoptog ikke serien før i 1999, med undtagelse af en enkelt novelle i en Murder, She Wrote antologi med titlen "Murder , They Wrote." I 1996 udgav hun den første bog i Shakespeare-serien, der foregår i det landlige Arkansas. Harris "bor i lille by i Arkansas", ifølge et New York Times interview. Den femte bog i serien, Shakespeares Rådgiver, blev trykt i efteråret 2001, efterfulgt af novellen "Dead Giveaway" udgivet i Ellery Queen Mystery Magazine i december samme år. Harris har oplyst på sin hjemmeside, at hun er færdig med serien. Efter Shakespeare-serien, skabt Harris The Southern Vampire Mysteries serien om en telepatisk servitrice ved navn Sookie Stackhouse, som arbejder i en nordlige Louisiana bar. Den første bog i serien, Dead Until Dark, vandt Anthony Award for Best Paperback Mystery i 2001. Hver bog følger Sookie, når hun forsøger at løse mysterier der involverer vampyrer, varulve og andre overnaturlige væsner. Serien er blevet udgivet i Australien, New Zealand, Japan, Spanien, Grækenland, Tyskland, Holland, Belgien, Frankrig, Argentina, Polen, Brasilien, Storbritannien, Irland, Mexico, Norge, Finland, Sverige, Danmark, Litauen, Ungarn, Bulgarien, Portugal, Island, Tjekkiet, Rumænien og Estland. Sookie Stackhouse har vist sig at være så populære, at Alan Ball, skaberen af HBO-tv-serien Six Feet Under, påtog sig produktionen af en HBO-serie baseret på The Southern Vampire Mysteries. Han har også skrev og instruerede den pilotepisode for serien, True Blood, som havde premiere den 7. september 2008 på HBO Harris har skrevet elleve romaner i serien, og tv-serien er et hit for HBO. Oktober 2005 markerede debuten af Harris 'nye serie med titlen The Harper Connelly Mysteries, med udgivelsen af Grave Sight. Serien er fortalt af en ung kvinde ved navn Harper Connelly, der efter at være blevet ramt af lynet, er i stand til at finde døde kroppe og at se deres sidste øjeblikke gennem øjnene på den afdøde. I oktober 2010 blev det meddelt, Harper Connelly serien havde været en mulighed, for en tv-serie navngivet, "Grave Sight". Professionelt, er Harris medlem af Mystery Writers of America og American Crime Writers League. Hun er medlem af bestyrelsen for Sisters in Crime, og suppleanter med Joan Hess som formand for Arkansas Mystery Writers Alliance. I hendes personlige liv, er Harris gift og mor til tre teenagere. En tidligere vægtløfter og karate elev, hun er en ivrig læser og cinemaphile. Harris bor i Magnolia, Arkansas, hvor hun er ledende kirkeværge ved St. James Episcopal Church.