Bygningerne som huser Hotel Saxkjøbing blev bygget omkring år 1800, og den blev i 1835 "Kgl. Priviligeret Kro". I 1897 indviede man en ny teatersal ved siden af den eksisterende bygning, hvor man siden afholdt både koncerter og revyer. Saxkjøbing Theater blev drevet frem til 1968, hvor salen blev inddraget i hotellet. Sidefløjen til hovedbygningen, hvor der oprindeligt var stald, blev i 1950'erne ombygget til krostue. I 1970'erne blev hotellet udbygget med to selskabslokaler og en lejlighed til dem, der drev hotellet. På dette tidspunkt var der 18 fuldtidsansatte. I 1980'erne gik det tilbage for både byen og hotellet, og det blev omdannet til asylcenter og inventaret blev solgt. I 1990'erne åbnede man atter hotel og restaurant, men restauranten måtte lukke igen, mens hotellet fortsatte. I 2006 købte Claus Meyer, Carl Jones og Erwin Lauterbach Hotel Saxkjøbing med plan om at genåbne restauranten med fokus på lokale råvarer. Jones startede som direktør og køkkenchef, men blev i efteråret 2008 erstattet af Susanne Suhr Andersen som direktør, og der blev også ansat en ny køkkenchef. Han modtog i 2008 Det Danske Gastronomiske Akademis æresdiplom for initiativet med hotellet. Jones solgte sin andel til de to tilbageværende ejere ved årsskiftet 2008/2009, og Lauterbach forlod stedet i november 2009 således at Meyer blev eneejer. Forretningsmanden Ebbe Frahm blev medejer af hotellet i 2010. I 2011 gav hotellet et underskud på 1,9 mio. kr. En anmelder fra Politiken roste i foråret 2015 stemningen og restauranten, mens betjeningen og morgenmaden blev kritiseret, bl.a. fordi udvalget til sidstnævnte var "en anelse simpelt – for simpelt".