Strækningen var den næstsidste strækning, som Peto, Brassey and Betts byggede for den danske stat efter aftale med konsortiet den 18. december 1860 og stadfæstet i lov af 10. marts 1861. Linieføringen var i aftalen ikke endelig fastlagt. Ved lov af 19. januar 1863 blev linjeføringen fastlagt til Fredericia-Vejle-Horsens-Fuldbro Mølle-Stilling-Aarhus, men krigen i 1864 medførte udsættelse af anlægget, og ved lov af 22. maj 1866 blev linjeføringen ændret imellem Horsens og Aarhus til, at strækningen skulle gå over Skanderborg. Strækning fik dobbeltspor i årene 1916 til 1929 og blev trinvis moderniseret i årene 1967 til 1975, hvor der blev indført fjernstyring af mindre stationer. I 1973-75 blev en delstrækning syd for Horsens flyttet for at gøre det muligt at sætte hastigheden op. Strækningen stod til at blive næste til at blive elektrificeret, hvilket blev besluttet ved rammeaftalen om DSB for 1995-98, hvor samtidig delstrækningerne fra Eriknauer til Horsens og fra Horsens til Skanderborg skulle rettes ud. Projekteringen af dette besluttedes med lov nr. 342 af 20. maj 1997. I 1999 november aftales, at projektet skulle stoppes, da det blev vurderet, at elektrificering ikke kunne betale sig, og DSB fik lov til indkøbe nye dieseldrevne togsæt, som senere blev kendt som IC4. Derudover var der lokal modstand imod udretningsprojektet. Projekteringsloven blev ophævet ved lov nr. 496 af 7. juni 2001. Det er planer på at bygge en ny bro over Vejle fjord. Man vil korte rejsetiden Odense–Aarhus fra 92 minutter (i 2015) til en time.  Trafikken Lokaltog på strækningen Fredericia-Aarhus blev inddraget i 1971, hvor en del stationer blev nedlagt. I 1974 kom der Intercitytog. der medførte lukning af Hedensted og Hovedgård. I 1979 indførtes Regionaltog fra Fredericia mod Herning og Struer, hvor Pjedsted blev lukket og fra Aarhus til Herning, hvor flere stationer mellem Aarhus og Skanderborg blev lukket. Senere er Hørning, Viby J og Hedensted blevet genåbnet. Fra januar 2003 betjenes strækningen Aarhus-Skanderborg både af Arriva og DSB, mens strækningen Skanderborg-Fredericia udelukkende betjenes af DSB.