첫 왕비였던 공혜왕후가 18세의 나이에 요절하자 성종은 자신의 후궁 중 일찍 후궁으로 맞이한 숙의 윤씨를 왕비로 간택한다. 폐비 윤씨는 공혜왕후 사후 왕비로 책봉되었으나 투기가 심했다. 성종의 인수대비와 원로 훈신들은 폐비 윤씨를 계속 탄핵하였다. 1479년 윤씨는 왕비에서 폐출, 사저로 내쫓겼다. 그 뒤 양사의 언관들이 폐비를 사사해야 된다는 여론을 조성하자 그는 원자의 생모임을 들어 반대하였으나, 양사의 거듭된 탄핵을 이기지 못하고 폐비 윤씨에게 사약을 내린다. 그 뒤 왕비 간택 건의가 있었으나 이를 뿌리치고 다른 후궁인 숙의 윤씨[9]를 왕비로 삼았는데 정현왕후로 중종의 생모가 된다.
성종은 왕비를 세 번 들였다.