Nöroblastoma ve Nöroblastoma’da Gen Susturma – Biyoteknolojitr
Nöroblastoma, böbrek üstü bezleri veya omurganın her 2 tarafındaki sinir düğümlerinden köken alan bir tümördür. Merkezi sinir sistemi tümörlerinden sonra en sık rastlanan solid (dayanıklı) tümörlerdir. En çok lenf nodlarına, kemik iliğine, kemiklere ve karaciğere metastaz yaparlar. Embriyonel hücrelerden köken aldıklarından dolayı küçük yaştaki çocuklarda görülme oranı daha yüksektir. Bu yüzden tüm çocukluk çağı kanserlerinin %8-10’unu oluştururlar.
Yapılan araştırmalara göre, Türkiye’de her yıl 2500 çocuktan 250’sinde nöroblastom görülmekte ve bunlarda %90’ı 6 yaşın altında %10’u ise 6-14 yaş aralığı arasındadır. Erkek-kız oranı ise 1/2’dir.
Nöroblastomlarda meydana gelen birçok genetik değişiklik hastalığın seyri üzerine etki etmektedir. Bunlardan en önemlileri MYCN (miyelotasosis) onkogeninin amplikasyonu, 1p delesyonu 11q delesyonu, nörotrofin reseptörlerinin ekspresyonu ve telomeraz aktivitesidir. 1p delesyonu ve 11q delesyonu kötü prognozla ilişkilidir ve 1p delesyonunun, MYCN onkogeni ile birlikteliği fazladır. İlginç olarak ki, 11q delesyonu var ise MYCN amplikasyonu asla görülmez.
Sempatik sinir sistemi hücrelerinden nöroblastların, nöroblastomlara malign dönüşümünde nörotrofin reseptör yolağı kullanılmaktadır. Nörotrofin reseptörleri TrkA, TrkB, TrkC ve ligandları ise NGF, BDNF ve NT-3’tür. TrkA aktivasyonu, hücre büyümesi ve farklılaşmasıyla ilişkiliyken inhibisyonu, apoptozla bağlantılıdır.
Telomeraz aktivitesi, Nöroblastom hücre hatlarında apoptoz genlerin ekspresyonu arttığında telomeraz aktivasyonu düşük olurken, hücre siklusu ile ilgili genlerin ekspresyonu arttığında telomeraz aktivitesi yüksek ve kötü prognozla ilişkili bulunmuştur.
Çoğu Nöroblastom hastası başlangıçta kemoterapiye iyi cevap verse de sonuç olarak, ya tedavide ya da tedavi bitiminde hastalığın seyri ilerler. Ayrıca, Nöroblastom hücre hatlarında tümör gelişimi, tedavide kullanılan kemoterapi ajanlarına karşı direncin arttığını gösterir.
Çoklu ilaç direnci ile ilişkili proteinler, MYCN geninin kopya sayısındaki artış ile orantılıdır ve olumsuz gidişten sorumludurlar. Onkogenik miRNA’lar hücre çoğalmasını baskılayan proteinlerin mRNA’larına bağlanarak onların etkinliğini azaltır.
Nöroblastom hastalarında görülen MYCN geninin amplifikasyonu baskılayıcı proteinlerin miktarını çok azaltmakta ve sonuç olarak nöroblastom hücreleri kontrolsüz bir şekilde çoğalmaktadır.
MYCN transkripsiyon faktörü, hücre siklusunun düzenlenmesinde, hücre farklılaşmasında ve apoptozisde görev almaktadır. Bunun yanında PI3-K (Fosfotidil inositol 3 kinaz) sinyallerinin aktivasyonunun nöroblastomayla ilişkili olduğu belirlenmiştir.
Nöroblastomalarda bu sinyal yolaklarının aktivasyonu, MYCN amplifikasyonunu arttırmaktadır. Bütün kanser hücrelerinde sağkalım p53 mutasyonu, bazı genlerin amplifikasyonu, demetilasyon, exonların artması, PI3-K/Akt ve MAP sinyallerinin artmasıyla olur.
Tümör hücreleri PI3-K sinyallerinin hiperaktivitesine bağlıdır. Bu sinyalleri normal seviyelerine düşürmek tümör büyümesini yavaşlatmaktadır. BCL-2 ve MCL-1 gibi genler, nöroblastom hastalarında erken dönemde yüksek düzeyde eksprese edilir. Tümör gerilemesi apoptozis inhibitör yokluğuna bağlı olabilir. Ayrıca, Bcl-2 proteininin yüksek düzeyleri tümörün ilaca direncinde önemli rol oynar.
Tarafından Pelin TÜRKER
Yazar: Serhat Kurt