Dr Deniz Doğan: Romatoid Artrit Tedavisi
RA Tedavisinde Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (DMARD'lar)
RA tanılı tüm hastalar DMARD tedavisine adaydır. Halen DMARD'lar tedavinin iskeletini oluşturmaktadır. Eklemde radyolojik hasarı (erozyon ve eklem aralığında daralma) azalttığı gösterilmiş ilaçlar DMARD olarak adlandırılmaktadır. Sentetik DMARD'ların keşfi ampirik bilgilere dayanmaktadır. Daha yeni kullanıma giren biyolojik DMARD'lar ise bilimsel yöntemlerle keşfedilip kullanıma girmiştir. En sık kullanılan sentetik DMARD'lar metotreksat (MTX), sulfasalazin (SSZ), leflunomid, hidroksiklorokin (HCQ) ve glukokortikoidlerdir. Yan etki riski/fayda oranlarının kötü olması nedeniyle artık daha nadir kullanılanlar arasında azatiopirin (AZA), altın, minosiklin, siklosporin ve D-penisillamin sayılabilir. DMARD'ların faydaları eklem tutulumu bulgularını kontrol etmek, fonksiyonel durum ve yaşam kalitesinde iyileşme sağlamak, radyolojik erozyonların oranını azaltmaktır.
Sentetik DMARD'lar RA tanısı konulan her hastaya olabildiğince erken başlanmalıdır. Hiç DMARD almamış yeni tanı bir RA hastasında kötü prognostik faktörler yoksa DMARD monoterapisi (genellikle MTX), DMARD kombine tedavisine tercih edilir. Kötü prognostik faktörler ya da yüksek hastalık aktivitesi varsa kombine DMARD tedavisi başlanabilir. Bunlarla düşük hastalık aktivitesi sağlanamıyorsa biyolojik ajanlara başlanır. İlaç alerjileri, yan etkileri, etkileşimleri, eşlik eden sağlık sorunları, gebelik gibi durumlar tedavi seçimini etkiler ve değiştirir. Ne olursa olsun hastalık aktivitesinin 1-3 aylık aralıklarla yakın takibi ve tedavinin buna göre ayarlanması gerekmektedir. Birkaç ekleme sınırlı klinikte ek olarak lokal glukokortikoid enjeksiyonları uygulanabilir.
RA tedavisinde çapa ilaçtır. Hem monoterapi olarak hem de kombine tedavide kullanılabilir. Etkinlik/yan etki oranı iyidir. MTX folik aside benzer ve folata bağımlı enzimlerin (ör: dihidrofolat redüktaz / DHFR) yarışmalı inhibitörüdür. Bu enzimler DNA ve RNA için gerekli olan pirimidin sentezi ve de novo pürin sentezinde görevlidir. MTX ile DHFR'in inhibisyonu DNA, RNA ve protein sentezi için gerekli olan tetrahidrofolatın azalmasına neden olur.
MTX 30 mg/m2'yi geçmeyen dozlarda hızlı ve tamamen absorbe olur. %50-70 albumin başta olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır. Düşük dozlarda metabolize olmaz ve %80-90 böbreklerden atılır.
MTX'in RA'daki etki mekanizması net değildir. İmmün fonksiyonlara sınırlı etkisi vardır. Anti-inflamatuar etkisi adenozini arttırması nedeniyle olabilir.
Erken RA'da MTX, SSZ kadar etkilidir. Etkinliği TNF blokörü monoterapisine yakındır. Başka bir DMARD'la, biyolojik ajanla, prednizolonla kombine edildiğinde etkinlikte artış görülür. Hiç DMARD almamış erken RA'lı hastalar için mevcut yaklaşım öncelikle MTX monoterapisidir.
MTX oral ya da parenteral (sc veya im) uygulanabilir. Oral yol tercih edilse de parenteral yol gastrointestinal intoleranasta ya da yetersiz klinik cevapta denenmelidir. MTX toksisitesi açısından risk değerlendirmesi ilaca başlamadan önce yapılır. Başlama dozu haftalık 10-15 mg olup dört haftada bir 5 mg arttırılarak 25 mg'a kadar (nadiren 30 mg) çıkılabilir. İdame dozunu etkinlik ve tolarabilite belirler. Yaşlılarda komorbiditeler ve ilaç etkileşimleri de hesaba katılarak daha düşük dozlar ve daha yavaş doz arttırımı düşünülebilir. MTX'in etkisi 6-8. haftalarda başlar.
MTX, gastrointestinal yan etkileri ve transaminaz yükselmesini azaltmak için folik asitle kombine edilmelidir. Folik asit verilmesi etkinlikte kayba yol açmaz. Etkileşimden kaçınmak için folik asitin en az 5 mg/hafta dozuyla MTX'den 24-48 saat sonra alınması önerilir.
Hastaların yarısında MTX yan etkileri görülür ama çoğunlukla hafiftir ve ilacın kesilmesini gerektirmez. Yüksek doz, uzun süreli kullanım, ileri yaş, renal yetmezlik, hipoalbüminemi, viral ya da alkolik hepatit ve diğer antifolat terapilerinin aynı anda kullanımı toksisite riskini arttırır. En sık yan etkiler gastrointestinal şikayetler ve hafif transaminaz yüksekliğidir. GİS yan etkileri parenteral uygulama ile azaltılabilir. ALT/AST üst sınırın 3 katından fazla artarsa ilaç kesilmelidir. Sonra gerekirse daha düşük dozda tekrar başlanabilir. İlaç kesilmesine rağmen transaminazlar yüksek seyrediyorsa viral hepatit, karaciğer yağlanması, alkol alımı, diğer hepatotoksik ilaçlar gibi nedenler düşünülmeli ve araştırılmalıdır.
Hipersensitivite pnömonisi MTX tedavisinin erken döneminde görülen nadir bir yan etkidir (3 yıllık takipte vakaların %0,5'inden azında). %17 oranında mortalite bildirilmiştir. Enfeksiyöz pnömoni (özellikle pneumocystis jerovici) ayırıcı tanıda atlanmamalıdır. Fibrozise ilerlemesi nadirdir. Hematolojik toksisite (lökopeni, trombositopeni, megaloblastik anemi, pansitopeni) MTX ile tedavi edilen hastaların %3'ünde ortaya çıkar. RA ile ilişkili subkutan nodüller MTX tedavisi ile artabilir. Ortopedik cerrahi girişimlerde düşük doz MTX tedavisi devam edilebilir. Komplikasyon riskini arttırmaz ve postoperatif RA alevlenmesi riskini azaltır. MTX teratojenik olduğundan tedavi süresince kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Genelde gebelik planından en az 3 ay önce ilacın kesilmesi gerektiği görüşü hakimdir.
MTX kullanan hastaların ALT, AST, kreatinin, tam kan sayımı takibi sabit doza ulaşana kadar ayda bir, daha sonra 1-3 aylık periyotlarla yapılmalıdır.
İzoksazol türevi bir ön ilaçtır. Vücutta aktif metaboliti malononitrilamid A77 1726'ya dönüşür. De novo pirimidin sentezini inhibe eder. Anti proliferatif ve anti inflamatuar etki gösterir. Aktif bileşiğin yarı ömrü 15 gündür. Leflunomid ve aktif metaboliti proteinlere yüksek oranda bağlanır ve vücuttan atılmadan önce metabolize olur. Etkisi 6-8 haftada başlar. Bu nedenle tedavi başlangıcında 3 gün boyunca 100 mg/gün yükleme dozu önerilmişse de yan etkilerden dolayı pek kullanılmamaktadır. Bunun yerine günlük 20 mg sabit dozda başlanır, takiplerde 10 mg/gün'e düşürülebilir. Leflunomid monoterapisinin hem erken hem eski RA'da hastalık bulgularını kontrol etmede ve radyografk hasarı yavaşlatmada MTX'den kötü olmadığı gösterilmiştir.
Leflunomid fetal ölüm riskini arttırır ve teratojendir. Gebelik ekarte edildikten sonra ve yakın gelecekte gebelik planlanmıyorsa başlanabilir. İlaç kesildikten 2 yıl sonra gebe kalmak güvenli kabul edilir. 3x8 g/gün dozunda 11 günlük kolestiramin kullanımı ile ilacın uzaklaştırılması hızlandırılarak bu süre 6 aya indirilebilir.
Karaciğer hastalığı, ciddi renal yetmezlik, immün yetmezlik ve rifampisin tedavisi alıyor olmak leflunomid için kontraendikasyon oluşturur. Yan etki takibinde karaciğer enzim yüksekliği, diyare, alopesi, hipertasiyon, döküntü, lökopeni açısından izlenir.
5-aminosalisilik asit türevidir. Kolonik intestinal flora tarafından sulfapiridin ve 5-aminosalisilik aside metabolize olur, emildikten sonra metabolizasyonu devam eder. Sülfapiridin RA'da etki gösteren kısmıdır ancak mekanizması net değildir. İdrarla ya değişmeden ya da metabolitleri halinde atılır. Hastalık aktivitesini kontrol etmede etkili olduğu gösterilmiştir ancak radyolojik hasarı önleme etkisi azdır. Günde 4-6 hapın alınması gerekliliği nedeniyle tedaviye uyum azdır. Genelde iyi tolere edilir. Hastaların %20-25'i yan etkiler nedeniyle ilacı bırakır. Bunların üçte ikisi GİS yan etkileri ya da baş ağrısı, baş dönmesi gibi merkezi sinir sistemi etkileridir. %4-5 cilt döküntüsü yapar. Yan etkiler en sık tedavinin ilk ayında görülür. Myelosupresyon herhangi bir zaman olabilir. Periyodik kontrol önerilir.
DRESS olarak isimlendirilen bir sendromda ilaca bağlı eozinofili ve cilt bulguları görülür. Ateş ve karaciğer enzim yüksekliği olur. Bu durumda ilaç kesilir. Sulfa grubu ilaçlara ve salisilatlara alerjisi olduğu bilinen kişilere, G6PD eksikliği olanlara SSZ başlanmamalıdır. SSZ bazen portakal renkli idrar, göz yaşı ve cilde neden olabilir.
SSZ 2-3 g/gün dozunda ikiye bölünmüş dozda reçete edilir. Doz kademeli olarak arttırılır (haftada 500 mg). Gebelikte kullanılabilen az sayıda DMARD'dan biridir. Emziren annelerde dikkatli olunmalıdır. Erkeklerde SSZ geçici oligospermi yapabilir.
RA'da kullanılan en eski sentetik DMARD'lardır. Etki mekanizmaları tam bilinmemektedir. Makrofaj ve B hücrelerini, metalloproteinaz ve antikor üretimini etkilediği düşünülmektedir. Bazı altın preparatları sadece im uygulanabilir (altın sodyum tiomalat ve altın sodyum tioglukoz). 10 mg/hafta dozunda başlanır, haftalık doz artırımı ile 50 mg/haftaya kadar çıkılabilir. Klinik etkisi 4-6 ayda görülür. Etki başlangıcı en geç olan DMARD'dır. 1 g kümülatif doza rağmen etki yoksa tedavi sonlandırılır.
Oral versiyon (auronorfin) 6 mg/gün günde ikiye bölünmüş dozla başlanır, 3 ay sonra 9 mg/gün'e çıkılır. İm uygulama orale göre daha etkindir. Altın genelde iyi tolere edilir. Yan etkileri arasında ciddi alerjik reaksiyonlar, stomatit, proteinüri, nöropati, trombositopeni, kemik iliği aplazisi sayılabilir. Günümüzde kullanımı çok azalsa da altın tedavisi, dirençli hastalarda monoterapi olarak veya prednizolon ya da MTX ile kombine şekilde kullanılabilir.
HCQ, klorokin ve 4-aminokinolin türevleridir. Etkili olmaları 2-4 ayı bulur. Diğer sentetik DMARD'larda olduğu gibi kesin etki mekanizmaları bilinmemektedir. Hücrelerde asidik sitoplazmik veziküllerde birikir, otoantijenik peptitlerin işlenmesi sürecinde etki gösterebilirler. Endozomal TLR aktivasyonunu engelliyor olabilirler. RA hastalarında lipit profilini düzelttikleri ve diyabet riskini azalttıkları gösterilmiştir. Kardiyovasküler riskleri fazla hastalarda faydalı olabilirler.
Genelde güvenli ilaçlardır. En çok korkulan yan etkisi retinopatidir. 6.5 mg/kg/gün'den düşük HCQ dozlarında nadir görülür. Kümülatif dozla retinopati riski artar (5-7 yıllık kullanım ya da 1000 mg kümülatif doz sonrası %1). Renal ve hepatik fonksiyon bozukluğu, ileri yaş, maküler dejenerasyon, geçmişte antimalaryel ilaç kullanmış olmak riski arttıran diğer faktörlerdir. Tedaviye başlamadan önce ve 5 yıldan sonra yıllık göz değerlendirmesi önerilmektedir. Rutin laboratuar takibi gerekmez. İdrarla atıldığı için renal yetmezliği olanlarda dozlar azaltılmalıdır.
Antimalaryel ilaçların DMARD özelliği zayıftır. Radyografik progresyonu önlemezler. Bu nedenle monoterapi olarak kullanımı çok hafif vakalar ve diğer DMARD'lara intolerans dışında önerilmez. Çoğunlukla MTX ile kombine kullanılır.
Glukokortikoidler RA'nın da dahil olduğu pek çok kronik inflamatuar durumun tedavisinde uzun yıllardır kullanılmaktadır. Hızlı ve etkili ilaçlardır. Etki ve yan etki profilleri iyi bilinmektedir.
Oral glukokortikoidlerden en sık prednizon kullanılır. Prednizon inaktiftir, karaciğerde aktif olan prednizolona dönüşür. Düşük dozlarla gebelik ve emzirme döneminde de kullanılabilir.
Düşük doz glukokortikoidler (10 mg/gün veya daha az prednizon eşdeğeri) eklem hasarını azaltır. Erken RA'lı hastalarda bu etkisi ilk 2 yıl için gösterilmiştir. Bu nedenle başlangıç tedavisinde kullanılmaları önerilir.
Yan etkileri yüksek dozlarda belirgin olup osteoporoz, hiperglisemi, hipertansiyon, ciltte incelme, peptik ülser, ateroskleroz, katarakt, miyopati, osteonekroz, enfeksiyon, duygu durumu değişiklikleri, uyku bozuklukları ve kilo alımı bunlar arasında sayılabilir. Bu nedenle çok dikkatli kullanılmalıdır. MTX gibi diğer DMARD'ların etkisi başlayana kadar hastalığı kontrol etme amaçlı "köprü tedavisi"nde orta (10-30 mg/gün) ya da yüksek (30-60 mg/gün) doz başlanabilirler ancak hemen ardından kademeli doz azaltımıyla 5-10 mg/gün gibi düşük dozlara geçilmelidir.
Glukokortikoidler diğer DMARD'ların aksine intra artiküler uygulamada da etkilidirler. Hastalık sadece birkaç eklemde aktifse enjeksiyonlar faydalı olabilir. Metilprednizolon, triamsinolon asetonid, triamsinolon hekzasetonid bu amaçla kullanılabilir. Lidokainle dilüe edilebilirler. Bir yıl içinde aynı ekleme en fazla 3-4 enjeksiyon önerilmektedir.
Azatioprin (AZA), siklofosfamid, siklosporin, D-penisillamin, takrolimus, tetrasiklin türevleri (minosiklin, doksisiklin) bazen RA tedavisinde kullanılabilir. Bu ilaçların yan etkilerinin fazla olması ve yeni etkili ve güvenli biyolojik ajanların bulunmasıyla RA'da kullanımları azalmıştır.
AZA ve siklofosfamid miyelosupresyon, enfeksiyonlarda artış, uzun süreli kullanımda malignensi artışı ve hepatotoksisite yapabilir.
Siklosporin hipertrikozis, tremor, diş eti hiperplazisi, hipertansiyon ve doza bağlı olarak renal fonksiyon kaybına yol açabilir.
DMARD tedavisine uyum
10 yıllık takipte hastaların %25'inin DMARD tedavisini etkisizlik yüzünden, %20'sinin yan etkiler yüzünden bırakmak zorunda kaldığı görülmüştür.
RA Tedavisinde Biyolojik Hastalık Modifiye Edici Ajanlar
Sitokin bloke edici ajanlar TNF, interlökin (IL)-6 ve IL-1'i hedeflemektedir. B hücrelerini baskılayan rituksimab RA'lı hastalarda etkili bulunmuştur. Kostimülasyon bloke edici ajanlar tedavide diğer bir seçenektir. Bunların dışında çok sayıda ilaç için araştırmalar sürmektedir.
Sitokinler peptit yapıda olup spesifik reseptörlere bağlanarak hücreler arası iletişimi sağlarlar. Biyolojik ajanlar sitokinleri hedefler. Bazı etki mekanizmaları:(1) monoklonal antikor (infliksimab, adalimumab, sertolizumab, golimumab, tosilizumab), (2) insan immunglobulin Fc parçasına eşleşik haldeki doğal sitokin reseptörleri (etanersept), (3) sitokine yapıca benzeyen ama reseptöre bağlandığında sinyal oluşturmayan antagonistler (anakinra).
İnfliksimab (Remicade): İnsan mürin kimerik antikorudur. Hem membrandaki hem de çözünebilir formdaki TNF'e bağlanır. Hem erken hem de yerleşmiş RA'da etkilidir. 2 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. 0, 2 ve 6. haftalarda uygulandıktan sonra 8 haftalık aralıklarla tedavi sürdürülür. RA için dozu 3 mg/kg'dır. Bazı hastalarda dozun 5 mg/kg'a çıkılması, aralıkların 6 haftaya düşürülmesi gerekebilir. MTX ile kombine kullanılması infliksimaba karşı antikor oluşmasına bağlı etkisizlik oranını azaltır.
Adalimumab (Humira): TNF'e karşı ilk saf insan monoklonal antikorudur. İki haftada bir cilt altı 40 mg dozda uygulanır. MTX ile kombine kullanılırsa etkinliği artar.
Sertolizumab (Cimzia): TNF'i tanıyan rekombinant Fab parçaları polietilen glikol zinciri ile konjuge edilmiş humanize antikordur. Bu konjugasyon yarı ömrünü uzatır ve immünojenisitesini azaltır. İndüksiyon dozu olarak 0, 2 ve 4. haftalarda 400 mg, sonrasnda iki haftada bir 200 mg cilt altı uygulanması önerilir.
Golimumab (Simponi): Hem dolaşımdaki hem de membrandaki TNF'e bağlanabilen insan IgG1 monoklonal antikorudur. MTX ile kombine olarak ayda bir 50 mg dozunda cilt altı uygulanır.
TNF bloke edici reseptörler
Etanersept (Enbrel): İnsan Fc molekülü ile birleşik rekombinant TNF reseptörüdür. Etki süresi anti-TNF antikorlarına göre daha kısadır. Cilt altına haftada iki kez 25 mg ya da haftada bir kez 50 mg şeklinde uygulanır.
TNF bloke edici ajanların yan etkileri
Ciddi enfeksiyon riskinde hafif bir artış olabilir. Tüberküloz gibi hücre içi bakteriyel enfeksiyonlarda bu durum daha belirgindir. Ancak tarama ve profilaksi ile bu risk azaltılır. TNF inhibitörleri psöriyazis tedavisinde de kullanılsa da RA'lı hastalarda TNF bloke edici tedavinin psöriyazise yol açabildiği bildirilmiştir. Bilinen demiyelinizan hastalığı olan kişilere anti-TNF tadavisi başlanmamalıdır. NYHA sınıf III/IV kalp yetmezliği olan hastalarda da anti-TNF tedavi kontraendikedir. Malignite riskinde artışa yol açtıkları gösterilmemiştir. Lokal cilt reaksiyonları görülebilir ama ciddi değildir. Nadiren anafilaktik reaksiyon olabilir. Yeterli veri olmadığından gebelik ya da emzirme döneminde kullanılmamalıdırlar. Anti-TNF tedavi alanlara canlı aşılar yapılmamalıdır.
Tosilizumab (Actemra): IL-6 reseptör sinyal iletimini hem membranda hem de çözünebilir formlarında engelleyen humanize monoklonal antikordur. Orta - ciddi RA'da MTX ile kombine olarak bir ya da daha fazla anti-TNF'e yanıtsız hastalarda kullanılması Avrupa'da uygun bulunmuştur. 8 mg/kg dozunda intravenöz olarak ayda bir uygulanır. 100 kg'ın üstündeki hastalar için maksimum dozu 800 mg'dır. MTX'i tolere edemeyenlerde monoterapi olarak kullanılabilir. Güvenlik profili diğer biyolojik ajanlara benzerdir. Nötrofil ve platelet sayısında azalma, karaciğer enzimlerinde artış bildirilmiştir. LDL ve HDL'de artış olabilir.
Anakinra (Kineret): Rekombinant IL-1 antagonistidir. IL-1'in kompetitif antagonistidir. RA'da anti-TNF tedaviye göre daha az etkili olduğu düşünülmektedir. Günde bir kez 100 mg cilt altı uygulanır.
Hücre hedefleyen ajanlar
Rituksimab (Mabthera): Anti-CD20 kimerik monoklonal antikorudur. İlk olarak B hücreli lenfoma tedavisinde kullanılmıştır. Etkisi 3 ay sonra görülmeye başlar. Etki süresi değişkendir, 6-8 ay sonunda relaps bildirildiği gibi 15 aya kadar iyi olan hastalar da vardır. RF ve/veya ACPA pozitif hastalar daha çok fayda görür. anti-TNF'e yanıtsız ya da tolere edemeyen hastalarda kullanılabilir. İntravenöz olarak iki hafta ara ile 1000 mg dozunda verilir. İnfüzyondan yarım saat önce 100 mg metilprednizolon alerjik reaksiyonları azaltmak için iv uygulanır. 24 hafta sonra etkisi değerlendirilerek gerekirse tekrar edilebilir.
CD20'yi hedefleyen ocrelizumab, veltuzumab, ofatumumab üzerine çalışmalar yapılmaktadır.
Abatasept (Orencia): Çözünebilir rekombinant insan proteinidir. CTLA4'ün hücre dışı parçası ve IgG1 molekülünün Fc kısmını içerir. T hücresinde anerji yanıtı oluşturur. DMARD ya da anti-TNF'lere yanıtsız ciddi RA hastalarında kullanılabilir. İnfüzyon şeklinde 0, 2 ve 4. haftalarda, daha sonra ayda bir olarak kiloya göre ayarlanan dozlarda uygulanır (<60 kg = 500 mg, 60-100 kg = 750 mg, >100 kg = 1000 mg). Cilt altı da uygulanabilir. Bu durumda bir kere belirtilen dozlarda iv indüksiyon dozu, ardından haftalık sabit 125 mg doz cilt altı verilir.
Tofasitinib (Xeljanz): JAK3 ve diğer bazı kinazların oral inhibitörüdür. Günde iki kez 5 mg tablet formunda alınır. Metotreksatı tolere edemeyen ya da yanıtsız hastalar için kullanılabilir. Enfeksiyon riski artışı, transaminaz enzimlerinde yükselme, anemi, lökopeni, LDL ve HDL artışı gibi yan etkileri olabilir.
Gönderen Deniz Doğan zaman: 11:48