Combisar 10/160mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi
Amlodipin besiİat 13.88 mg (10 mg amlodipin baza eşdeğer)
Sarımsı-sarı renkli, oblong, bikonveks, bir yüzünde '160' diğer yüzünde '10' yazılı film kaplı tabletler.
 Esansiyel hipertansiyon tedavisi
 Amlodipin ya da valsartan monoterapisi ile kan basmcı yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda endikedir.
Tek başına amlodipin (veya başka bir dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörü) ya da tek başına valsartan (veya başka bir anjiyotensin II reseptör blokörü) monoterapisiyle yeterli düzeyde kan basıncı kontrolü sağlanamayan bir hasta, COMBİSAR ile kombinasyon tedavisine geçebilir.
Önerilen doz günde l tablettir (5 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 160 mg valsartan ya da 10 mg amlodipin ve 320 mg valsartan). Klinik açıdan uygun olduğunda doğrudan monoterapiden sabit dozlu kombinasyona geçilebilir.
Uyum için ayn tabletler halinde valsartan ve amlodipin alan hastalar aynı bileşen dozlarını içeren COMBİSAR'a geçebilirler.
Hangi dozda COMBİSAR kullanılacağı hekimin kararına bağlıdır. Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafindan önerilebilir.
Özel popüiasyonlara ilişkin ek bilgiler;
Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir. Şiddetli böbrek yetmezliğinde COMBİSAR kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4,.).
Karaciğer yetmezliği ya da safra obstrüksiyonu bulunan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kolestazı olmaksızın hafiften ortaya değişen düzeylerde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen en yüksek doz 80 mg valsartandır (bkz. bölüm 4.4.). Şiddetli karaciğer yetmezliğinde COMBİSAR kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.).
Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle COMBİSAR'm 18 yaşın altındaki hastalarda kullanılması önerilmez.
Yaşlı ya da genç hastalarda benzer dozlarda kullamldıklan zaman kombinasyonun her iki bileşeni de eşit düzeyde iyi tolere edildiği için normal doz rejimleri önerilir. 65 yaş ve üzerindeki hastalarda doz artınmı esnasında dikkatli olunmalıdır.
 Etkin maddelere, dihidropiridin türevlerine ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılıkta,
 Şiddetli böbrek yetmezliğinde [glomerüler fıltrasyon hızı (GFR) <30 mL/dak./l.73 m^] ve diyaliz hastalannda,
 Gebelikte (bkz. bölüm 4.6.) kontrendikedir.
Plasebo kontrollü çalışmalarda, komplikasyonsuz hipertansiyonu olan ve amlodipin/valsartan ile tedavi edilen hastalann % 0.4'ünde aşırı hipotansiyon görülmüştür. Aktif bir renin-anjiyotensin sistemi olan (hacim ve/veya tuz yetersizliği olan ve yüksek dozlarda diüretikler alanlar gibi) ve anjiyotensin reseptör blokörleri alan hastalarda semptomatik hipotansiyon oluşabilir. COMBİSAR uygulamadan önce bu durumun düzeltilmesi ya da tedavinin başında yakın tıbbi takip önerilir.
COMBİSAR ile hipotansiyon gelişirse, hasta yatar pozisyona getirilmeli ve eğer gerekiyorsa İ.v. olarak normal serum fizyolojik infuzyonu yapılmalıdır. Kan basıncı stabil hale gelinceye kadar tedaviye devam edilebilir.
Beta-blokör kullanımının bırakılması:
Amlodipin bir beta-blokör değildir ve bu nedenle aniden beta-blokör kullanımının bırakılmasının yaratacağı tehlikelere karşı koruyucu değildir. Beta-blokör kullanımı, dozun kademeli bir şekilde azaltılması ile bırakılmalıdır.
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu, tek bir böbrekte stenoz bulunan hastalarda COMBlSAR kullanımıyla ilgili veri yoktur.
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hipertansiyon hastalannda ADE inhibitörleri ile yürütülen çalışmalarda kan üre azotu ve serum kreatinin düzeylerinde artış bildirilmiştir. Tek taraflı renal arter stenozu bulunan 12 hastadaki 4 günlük bir valsartan klinik çalışmasında serum kreatininde veya kan üre azotunda anlamlı artışlar gözlemlenmemiştir. Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu bulunan hastalarda uzun süreli valsartan kullanımı bulunmamaktadır ancak diğer ADE inhibitörleri ile görülene benzer bir etkisi olabileceği öngörülmelidir.
Hafiften ortaya değişen düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR >30 mL/dak./1.73 m^) doz ayarlaması gerekli değildir. Orta şiddetteki böbrek yetmezliğinde potasyum ve kreatinin düzeylerinin izlenmesi önerilir.
Bugüne kadar, geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda güvenli amlodipin/valsartan kullanımıyla ilgili deneyim yoktur.
Valsartan, daha çok değişmeden safra yoluyla elimine edilirken, amlodipin yoğun bir şekilde karaciğerde metabolize olmaktadır. COMBİSAR, karaciğer yetmezliği ya da obstrüktif safra bozukluktan bulunan hastalara uygulanırken özellikle dikkatli olunmalıdır.
Primer bir hastalıktan dolayı renin-anjiyotensin sistemleri etkilenmiş olan primer hiperaldosteronizmii hastalar bir anjiyotensin II antagonisti olan valsartan ile tedavi edilmemelidir.
Duyarlı kişilerde renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak böbrek fonksiyonlannda değişiklikler beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine göre değişebilen ağır kalp yetmezliğine sahip hastalarda, anjiyötensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleriyle tedavi, oİigüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölüm ile ilişkilendirilmiştir. Valsartan ile de benzer sonuçlar bildirilmiştir.
iskemik olmayan etiyolojiye sahip NYHA (New York Kalp Birliği Sınıflaması) III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile yapılan uzun-süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), plasebo ile karşılaştınidığında kalp yetmezliğindeki kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Tüm diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aort ya da mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati şikayeti bulunan hastalara özellikle dikkat gösterilmelidir.
Amlodipin/valsartan ile hipertansiyon dışı hasta popülasyonu üzerinde çalışma yapılmamıştır.
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az sayıda hipertansif hastada başlangıca kıyasla laboratuvar testlerinde belirgin değişiklikler saptanmıştır. Plasebo grubuna (% 4.5) kıyasla amlodipin/valsartan (% 5.5) ve valsartan monoterapisi (% 5.5) gruplannda biraz daha yüksek kan üre nitrojeni saptanmıştır.
Birlikte kullanımlan sırasında dikkat edilmesi gerekenler:
Yaşlı hastalarla yapılan bir çalışma, diltiazemin muhtemelen CYP3A4 aracılığıyla gmılodipin metabolizmasını inhibe ettiğini göstermiştir (plazma konsantrasyonu yaklaşık % 50 yükselir ve amlodipinin etkisi artar). Daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) plazma amlodipin konsantrasyonlanm diltiazemden daha fazla miktarda artırma olasılıklan göz önünde bulundurulmalıdır.
CYP3A4 enzim indükleyicileri (antikonvülzan ajanlar [öm. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampisin, Hiperikum perforatum):
Birlikte uygulama amlodipinin plazma konsantrasyonlannın azalmasına neden olabilir. İndükleyici ajanlarla birlikte tedavi sırasında ve bırakıldıktan sonra amlodipin dozunun ayarlanmasının mümkün olması klinik açıdan takibi belirler.
Birlikte kullanımlan göz önünde bulundurulacaklar:
Birlikte kullanımlan önerilmeyenler:
ADE inhibitörleriyle birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlannda geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ve lityumun birlikte kullanımına dair deneyim olmasa da bu kombinasyon önerilmez. Eğer birlikte kullanımları gerekirse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4.).
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum katkılan, potasyum içeren tuz katkıları ve potasjoım seviyelerini artırabilecek diğer maddeler:
Selektif C0X-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (3 g/gün) dahil olmak üzere steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) ve seçici olmayan NSAİİ'ler:
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİI'lerle birlikte uygulandığında antihipertansif etki zayıflayabilir. Aynca anjiyotensin II antagonistleriyle NSAİİ'lerin birlikte kullanılması böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye ve serum potasyumunda yükselme riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenle, tedavinin başında böbrek fonksiyonunun takip edilmesi ve hastanın uygun şekilde hidrate edilmesi önerilir.
Valsartan tek başına tedavi olarak kullanıldığında şu ilaçlarla klinik anlama sahip ilaç etkileşimleri saptanmamıştır: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Özel popülasy onlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.
Amlodipin/valsartanm gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
COMBİSAR gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3.).
antagonistlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, fetüs için bir risk olduğu göz ardı edilemez. İkinci ve üçüncü trimesterlerde gebe kadınlara valsartan gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) üzerinde etkili spesifik bir ilaç sınıfı) uygulanmasının gelişmekte olan fetüste hasar ya da ölüme neden olduğu bildirilmiştir. Buna ek olarak, retrospektif verilerde, ADE inhibitörlerinin gebeliğin birinci trimesteri sırasında kullanılması olası bir doğum haşan riski ile ilişkilidir.
Gebe kadınlar kazayla valsartan aldıklannda spontan düşük, oligohidramnios ve yenidoğanda böbrek disfonksiyonu bildirilmiştir. RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi COMBİSAR de gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) ya da gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilacı reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanlann gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdırlar. Eğer tedavi sırasında gebelik saptanırsa COMBİSAR mümkün olan en kısa sürede bırakılmalıdır.
Valsartan ve/veya amlodipinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda valsartan, emziren sütüne geçmektedir. Bu nedenle, emziren kadmlann COMBİSAR kullanmamalan ya emzirmeyi bırakmalan ya da tedaviyi kesmeleri gerekmektedir.
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler açısından çalışma yapılmamıştır. Araba sürerken ya da makine kullanırken bazen baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği dikkate alınmalıdır. Doktorlann, hastalan bu yönde uyarmaları gerekir.
Amlodipin/valsartanm güvenliliği, 2.613'ü amİodipin ile kombine olarak valsartan alan toplam 5.175 hastanın katıldığı beş kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Advers ilaç reaksiyonlan aşağıdaki sıklık derecesine göre listelerimiştir.
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), izole bildirimler dahil.
Seyrek: Aşın duyarlılık.
Yaygın olmayan: Öksürük, faringolaringeal ağn.
Yaygın olmayan: Diyare, bulantı, abdominal ağn, konstipasyon, ağız kuruluğu.
Yaygın olmayan: Döküntü, eritem.
Yaygın olmayan: Eklem şişmesi, sırt ağnsı, artralji.
Kombinasyon ile ilgili ek bilgi;
Çift-kör, aktif-kontrollü ya da plasebo-kontrollü tamamlanan klinik çalışmalarda, periferal ödem görülme sıklığı kombinasyon ile tedavi edilen hastalarda (% 5.8) amlodipin ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalara (% 9) oranla istatistiki olarak daha azdır.
Valsartan/amlodipin ile tedavi edilen çok az hastanın laboratuvar test sonuçlannda başlangıç değerine göre dikkate değer değişiklikler görülmüştür. Plasebo grubu (% 4.5) ile karşılaştınldığmda kan üre nitrojeninde dikkate değer artışın insidansı çok az daha yüksek olmuştur: amlodipin/valsartan kullanımı ile % 5.5 ve valsartanın tek başına kullanımı ile % 5.5.
Klinik çalışmalarda ya da pazarlama sonrası periyot sırasında gözlenmemiş olsa da, her bir bileşen (amlodipin ya da valsartan) ile daha önce bildirilmiş olan advers reaksiyonlar, amlodipin/valsartanm da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.
Yaygın olarak gözlemlenen advers olay kusma olmuştur.
Yaygın olmayan advers olaylar; alopesi, değişen bağırsak alışkanlıklan, dispepsi, dispne, rinit, gastrit, gingiva hiperplazisi, jinekomasti, hiperglisemi, empotans, idrar yapma sıklığında artış, lökopeni, keyifsizlik, ruh halinde değişiklikler, miyalji, periferal nöropati, pankreatit, hepatit, trombositopeni, vaskülit, anjiyoödem ve eritema multiforme olmuştur.
Seyrek olarak görülen yan etkiler; Aritmi, miyokard infarktüsü ya da artmış anjina riski: Özellikle şiddetli obstrüktif koroner arter hastalığı olan hastalarda doz artınidığında ya da kalsiyum kanal blokörü tedavisine başlandığı zaman seyrek olarak anjina ya da akut miyokard infarktüsü sıklığında, süresinde ve şiddetinde artış gelişmiştir. Aynca kalsiyum kanal blokörü tedavisi ile aritmi de (ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Bu istenmeyen etkiler altta yatan hastalığın doğal hikayesinden ayırt edilmeyebilir.
Çok seyrek görülen advers olaylar olarak kolestatik sanlık, AST ve ALT enzimlerinde artış, purpura, deri döküntüsü ve kaşıntı gelişebilir. Ekstrapiramidal sendromun istisnai durumlan raporlanmıştır.
İskemik olmayan bir etiyolojiye sahip NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalarda amlodipin ile uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE-2), plasebo ile karşılaştınldığmda kalp yetmezliğinin kötüleşme sıklığı bakımından anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Klinik çalışmalarda hipertansiyonda valsartan monoterapisiyle çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak bildirilmiş olan ilave advers deneyimler şu şekildedir:
Viral enfeksiyonlar, üst solunum yolu enfeksiyonlan, sinüzit, rinit, nötropeni, uykusuzluk.
Sıklığı bilinmeyen advers olaylar olarak, hemoglobin düzeyinde düşüş, hematokrit düzeyinde düşüş, nötropeni, trombositopeni, serum potasyum düzeyinde artış, serum bilirubin düzeyinde artışı da içeren karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi, böbrek yetmezliği ya da bozukluğu, serum kreatininde yükselme, anjiyoödem, miyalji, vaskülit, serum hastalığım da içeren aşın duyarhhk gelişebilir.
Valsartan ile tedavi edilen hastalann % 1.9'una karşılık bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalann % 1.6'sında nötropeni gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 3.9'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0.9'unda kreatininde % 50'nin üzerinde artışlar gözlenmiştir. Miyokard infarktüsü sonrası hastalannda valsartan ile tedavi edilen hastalann % 4.2'sinde ve kaptopril ile tedavi edilen hastalann % 3.4'ünde serum kreatinin ikiye katlandığı gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % lO'unda ve plasebo ile tedavi edilen hastalann % 5.Tinde, serum potasyumunda % 20'den fazla artışlar gözlenmiştir.
Kalp yetmezliği bulunan hastalannda, valsartan ile tedavi edilen hastalann % 16.6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 6.3'ünde, BUNMa % 50'den fazla artışlar gözlenmiştir.
Amlodipin/valsartan ile henüz doz aşımı deneyimi yoktur. Valsartan ile majör doz aşımı semptomu muhtemelen baş dönmesi ile birlikte olan belirgin hipotansiyondur. Amlodipin ile doz aşımı aşın periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Fatal sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.
Eğer alım yakın zamanlı ise kusmanın uyanlması ya da gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde amlodipin ahmmdan hemen sonra ya da iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilimini anlamlı biçimde azalttığı gösterilmiştir. Aşın COMBİSAR dozuna bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuvar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği düşündürür. Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.
Hem valsartanın, hem de amlodipinin hemodiyaliz ile uzaklaştın İması mümkün değildir.
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin
reseptör antagonistleri (valsartan), dihidropiridin türevleriyle (amlodipin) kombinasyonlar ATC kodu; C09DB01
COMBİSAR, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol için birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip iki antihipertansif bileşiği kombine etmektedir; amlodipin, kalsiyum antagonistleri sınıfı, valsartan ise anjiyotensin II (Ang II) antagonisti sınıfı ilaçlara dahildir. Bu maddelerin kombinasyonu, additif bir antihipertansif etki oluşturarak, her bir bileşenin tek başına sağladığından daha fazla kan basıncı düşüşü oluşturur.
COMBİSAR'm amlodipin bileşeni, kalsiyum iyonlannm membranlardan kalp ve damar düz kaslanna girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması damar düz kasında doğrudan gevşetici etki göstermesi ve buna bağlı olarak da periferik vasküler direncin düşmesi ve kan basıncının azalması şeklindedir. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin hem de dihidropiridin olmayan bağlanma alanlanna bağlandığını düşündürmektedir. Kalp kası ve damar düz kasının kasılma süreçleri, ekstrasellüler kalsiyum iyonlarının spesifik iyon kanalları aracılığıyla bu hücrelerin içine girmesine bağlıdır.
Normal böbrek fonksiyonu olan hipertansif hastalarda, amlodipinin terapötik dozlan renal vasküler dirençte bir azalma ve glomerüler fıltrasyon hızında bir artış oluşturmuş, filtrasyon fraksiyonu ya da proteinüride bir değişiklik olmadan etkin renal plazma akışı sağlamıştır.
Amlodipin, sağlıklı hayvan ve insanlarda sinoatriyal nodal fonksiyonu ya da atriyoventriküler iletiyi değiştirmez. Amlodipinin, hipertansiyon ya da anginası olan hastalara beta blokörlerle kombine olarak verildiği klinik çalışmalarda elektrokardiyografik parametreler üzerinde advers etkiler ortaya çıkmamıştır.
Valsartan, oral olarak aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Seİektif olarak, anjiyotensin Il'nin bilinen etkilerinden sorumlu olan
Valsartan, anjiyotensin Ti anjiyotensin IFye dönüştüren, bradikinini degrade eden ve aynı zamanda kininaz II olarak da bilinen ADE'yi inhibe etmez. ADE üzerinde etki olmadığı ve bradikinin ya da P maddesinde artış olmadığı için, anjiyotensin II antagonistlerinin öksürük ile ilişkili olma olasılığı yoktur. Valsartanm bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, kuru öksürük sıklığı bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere kıyasla valsartan ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde (p <0.05) daha düşük olmuştur (sırasıyla % 7.9'a karşı % 2.6). ADE inhibitörü tedavisi sırasında kuru öksürük öyküsü olan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan çalışma deneklerinin % 19,5'i ve bir tiyazid diüretiği alanlann % 19'u öksürük yaşarken, bu oran bir ADE inhibitörüyle tedavi edilenlerde % 68.5 olmuştur (p <0.05). Valsartan kardiyovasküler düzenleme açısından önemli olduğu bilinen başka hormon reseptörlerine veya iyon kanallarına bağlanmaz ya da onlan bloke etmez.
İki plasebo kontrollü çalışmada, l.400'ün üzerinde hipertansif hasta günde bir kez amlodipin/valsartan almıştır. Kombinasyonun tek bir dozunun antihipertansif etkisi 24 saat boyunca sürmüştür. Hafiften ortaya değişen düzeyde komplikasyonu olmayan esansiyel hipertansiyonlu erişkinler (oturur durumda ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <110 mmHg) katılmıştır. Yüksek kardiyovasküler risk altındaki hastalar (kalp yetmezliği, tip I ve zayıf kontrol altında tip II diyabet ve bir yıl içinde miyokard infarktüsü ya da inme öyküsü) hariç tutulmuştur.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, valsartan 160 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 75'inde ve amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin ise % 62'sinde kan basmcmm normale döndüğünü (çalışmanm sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), valsartan 160 mg'da kalan hastalarda bu oranm % 53 olduğunu göstermiştir. Sadece valsartan 160 mg'da kalan hastalarla karşılaştmidığmda, amlodipin 10 mg ve 5 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basmcmda fazladan sırasıyla 6.0/4.8 mmHg ve 3.9/2.9 mmHg azalma sağlamıştır.
Çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü, paralel gruplu bir çalışma, amlodipin 10 mg ile uygun bir kontrol sağlanamayan hastalardan, amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg ile tedavi edilenlerin % 78'inde kan basıncının normale döndüğünü (çalışmanın sonunda oturur pozisyonda diyastolik KB <90 mmHg), amlodipin 10 mg'da kalan hastalarda bu oramn % 67 olduğunu göstermiştir. Sadece amlodipin 10 mg'da kalan hastalarla karşılaştınidığında, valsartan 160 mg eklenmesi, sistolik/diyastolik kan basıncında fazladan sırasıyla 2.9/2.1 mmHg azalma sağlamıştır.
Amlodipin/valsartan, aynca diyastolik kan basıncı >110 mmHg ve <120 mmHg olan 130 hipertansif hastanın katıldığı bir aktif kontrollü çalışmada çalışılmıştır. Bu çalışmada (başlangıç kan basıncı 171/113 mmHg) 5 mg/160 mg'lık bir amlodipin/valsartan doz rejiminin 10 mg/160 mg şeklinde artırılması, oturur durumda kan basıncım 36/29 mmHg azaltırken, 10 mg/12.5 mg'lık lisinopril/hidroklorotiazid doz rejiminin 20 mg/12.5 mg olarak artmlması 32/28 mmHg azalma sağlamıştır.
iki uzun süreli takip çalışmasında amlodipin/valsartanın etkisi bir yıl süresince devam etmiştir. Amlodipin/valsartamn aniden kesilmesi kan basmcmda hızlı bir artışa neden olmamıştır.
Amlodipin/valsartan, hipertansiyon dışında herhangi bir popülasyonda çalışılmamıştır. Valsartan miyokard infarktüsü sonrası hastalannda ve kalp yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmıştır. Amlodipin, kronik stabil angina, vazospastik angina ve anjiyografik olarak belgelenmiş koroner arter hastalığında çalışılmıştır.
COMBİSAR, oral olarak verildikten sonra, valsartan ve amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlanna sırasıyla 3 ve 6-8 saat sonra ulaşılmaktadır. COMBİSAR'm emilim hızı ve miktan tek tabletler olarak verilen valsartan ve amlodipinin biyoyararlammma eşdeğerdir.
Amlodipin, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 6-12 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Mutlak biyoyararlanımın % 64 ile % 80 arasında olduğu hesaplanmıştır. Amlodipinin biyoyararlanımı gıda alımından etkilenmez.
Amlodipin, karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık % 90) inaktif metabolitlere metabolize olur.
Amlodipinin plazmadan eliminasyonu bifaziktir ve terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 30-50 saattir. Sabit durum plazma konsantrasyonlanna 7-8 gün sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır. Orijinal amlodipinin % lO'u ve amlodipin metabolitlerinin % 60'ı idrarla atılır.
Valsartan, tek başına terapötik dozlarda oral olarak uygulandıktan 2-4 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılmaktadır. Ortalama mutlak biyoyararlanım % 23'tür. Valsartan, çoklu eksponansiyel eksilme kinetiği göstermektedir (tı/ı aifa <1 saat ve
beta yaklaşık 9 saat). Tok ve aç gruplardaki doz sonrası 8 saatlik plazma valsartan konsantrasyonlan benzer olsa da, gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık % 40 ve doruk plazma konsantrasyonunu (Cmaks) yaklaşık % 50 azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu EAA azalmasına terapötik etkide klinik açıdan anlamlı bir azalma eşlik etmez ve bu nedenle valsartan aç ya da tok verilebilir.
intravenöz uygulamanın ardından valsartanın sabit durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve bu durum valsartanın dokulara yoğun biçimde dağılmadığını gösterir. Valsartan başta serum albümini olmak üzere, serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 94-% 97).
Valsartan, yüksek düzeyde değişime uğramaz ve dozun sadece % 20'si metabolit olarak saptanır. Plazmada, düşük konsantrasyonlarda olmak üzere (valsartan EAA değerinin % 10'undan az) bir hidroksi metaboliti saptanmıştır. Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.
Valsartan, öncelikle değişmeden feçesle (dozun yaklaşık % 83'ü) ve değişmemiş ilaç olarak idrarla (dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. İntravenöz uygulamanın ardından, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/saat ve renal klerensi 0.62 L/saat (toplam klerensin yaklaşık % 30'u) düzeyindedir. Valsartanın yanlanma ömrü 6 saattir.
Pogrusallık/doCTsal olmayan durum:
Amlodipinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden anlamlı biçimde etkilenmez. Farklı düzeylerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonu (kreatinin klerensi ile ölçülen) ile valsartana maruziyet (EAA ile ölçülen) arasında belirgin bir ilişki yoktur. Bu nedenle, hafiften ortaya değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan hastalar alışılmış başlangıç dozunu alabilirler (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalmıştır ve bunun sonucunda EAA yaklaşık % 40-60 artar. Hafiften ortaya değişen düzeylerde kronik karaciğer hastalığı olanlardaki (EAA değerleriyle ölçülür) valsartana maruziyet, sağlıklı gönüllülere kıyasla (yaş, cinsiyet ve ağırlık açısından uygun) iki kat fazladır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2. ve 4.4.).
Pediyatrik popülasvon (18 yaşından küçükler):
Doruk plazma amlodipin konsantrasyonları elde edilene kadar olan zaman genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda, amlodipin klerensi azalma eğilimi göstermekte, bu durum EAA ve eliminasyon yan ömründe artışa neden olmaktadır.
Gençlerle karşılaştmldığında, valsartana sistemik maruziyet biraz daha yüksektir, ancak bunun herhangi bir klinik anlamı olduğu gösterilmemiştir. Bu iki bileşen, genç ve yaşlı hastalarda eşit düzeyde iyi tolere edildiği için, normal doz rejimleri önerilir (bkz. bölüm 4.2.). Doz artınmında dikkatli olunmalıdır.
Yas, cinsiyet ve ırk:
Yaş, cinsiyet ve ırk COMBİSAR'a yanıtı etkilememektedir.
Hayvan çalışmalannda gözlenen olası klinik ilgiye sahip advers reaksiyonlar şunlardır:
Erkek sıçanlarda 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlannın yaklaşık 1.9 (valsartan) ve 2.6 (amlodipin) katı maruziyette glandular mide enflamasyonuna ilişkin histopatolojik belirtiler görülmüştür. Daha yüksek maruziyetlerde, hem dişiler hem de erkeklerde mide mukozasında aşınma ve ülserasyon gözlenmiştir. Benzer değişiklikler tek başına valsartan grubunda da görülmüştür (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8.5-11.0 katı maruziyet).
160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozlannın 8-13 (valsartan) ve 7-8 (amlodipin) katı maruziyette artmış insidans ve şiddette renal tübüler bazofili/hiyalinizasyon, dilatasyon ve silendirlerin yanı sıra interstisyel lenfosit enflamasyonu ve arteriyolar medial hipertrofı bulunmuştur. Tek başına valsartan grubunda da benzer değişiklikler bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 8.5-1 l.O katı maruziyet).
Sıçanda yapılan embriyo-fötal gelişim çalışmasında, 160 mg valsartan ve 10 mg amlodipin klinik dozİ£mmn yaklaşık 12 (valsartan) ve 10 (amlodipin) katı maruziyetlerde artmış dilate üreter, malforme stemebra ve kemikleşmemiş ön pati falankslan not edilmiştir. Dilate üreter aynı zamanda tek başına valsartan grubunda da bulunmuştur (160 mg'lık klinik valsartan dozunun 12 katı maruziyet). Bu çalışmada matemal toksisite açısından sadece orta şiddette belirtiler görülmüştür (vücut ağırlığında orta şiddette azalma). Gelişimsel etkiler için etki gözlenmeyen düzey klinik maruziyetin 3 (valsartan) ve 4 (amlodipin) katıdır (EAA'ya dayalı olarak).
6.1. Yardımcı maddelerin listesi Çekirdek Tablet
Prejelatinize Nişasta (Nişasta 1500)
Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 200LM)
Krospovidon Tip A Magnezyum stearat
Al/Al blister ambalaj içerisinde 28 film kaplı tablet
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.
Combisar 10/160mg Film Kaplı Tablet
Etken Maddesi: Valsartan, Amlodipin besilat
Combisar 10/160mg Film Kaplı Tablet-KT
Combisar 10/160mg Film Kaplı Tablet-KUB
Combisar 10/160 Mg 28 Film Kaplı Tablet