Kistik Fibrozis Hastalarında Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu Semptomları | MOXO Türkiye
Attention Deficit Hyperactivity Disorder Symptoms in Patients
Giriş: Kistik fibrozis (KF), hayati risk içeren kronik bir hastalıktır. Bu kronik hastalığa sahip olan bireylerde Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), hastanın tedaviyle uyumunu etkilemekle beraber prognoz üzerinde devamlı etkiye sahip olabilecek bir fonksiyonel bozukluk ile ilişkilendirilmektedir.
Metod: Kistik fibrozis hastaları, DSM-V kriterlerine uygun DEHB Değerlendirme Ölçütlerini (DEHB-RS) doldurmuş ve bir Sürekli Performans Testi (MOXO d-CPT) ile performansları ölçülmüştür.
Bulgular: Çalışmaya katılan 175 hastadan (99 erkek, 76 kadın), %18’inin ADHD-RS’ye (DEHB semptomları değerlendirme skalası) göre DEHB semptomları gösterdiği belirlenmiştir. 18 yaş altındaki katılımcıların bulunduğu ‘’genç grup’’un %16’sının, 18 yaş üstündeki ‘’yetişkin grup’’ katılımcılarının ise %18.9’unun söz konusu semptomları gösterdiği görülmüştür. Çalışmada erkek katılımcıların kadın katılımcılara oranı çocuklarda 3:1, yetişkinlerde ise 1:1’dir.
Sonuç: Kistik fibrozis hastalarında, DEHB semptomlarının ortaya çıkma oranı genel popülasyona göre önemli ölçüde daha fazladır. DEHB, kistik fibrozis hastalığının komorbiditesi olarak tanınmalıdır. DEHB, hastanın tedaviyle uyumluluğunda bozulmaya yol açabileceğinden; bu konuda daha fazla araştırma yapılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.
Kafkas popülasyonunda 1:25 genetik aktarım sıklığına sahip olan kistik fibrozis (CF), kalıtsal hastalıklardan en yaygın olanıdır. Tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonu ve hava yollarında oluşan kronik inflamasyon, kistik fibrozis hastalığını karakterize eden özelliklerdendir , ve hastalar söz konusu hastalıklarını kontrol altına alabilmek adına zaman ve çaba harcamak zorundadırlar. Tedavi süreci; solunum fizyoterapisi, günde 3-6 inhalasyon, çoklu oral ilaç tedavileri, ve aralıklı intravenöz antibiyotik tedavidir. Eksaserbasyon sırasında hastalar genellikle kistik fibrozis tedavi merkezlerini daha sık ziyaret etmekte, daha yoğun tedaviye ihtiyaç duymakta ve bazen de hastaneye yatırılmaları gerekmektedir. Bu durum da hastaların ve ailelerinin günlük rutinlerini bozmaktadır.
Kistik fibrozis hastalarının prognozisi için yoğun tedavi önemli bir role sahiptir . Kistik fibrozise sahip olan (özellikle adolesan dönemdeki) bir çocuğun tedavi süreci, ebeveynleri ve ailesi için oldukça büyük bir yük olabilir . Aile fonksiyonu ve aile için iletişim tedavinin başarısı üzerinde doğrudan etkili olduğundan, ailenin süreçteki rolü oldukça kritiktir . Buna ek olarak, kronik bir hastalığa sahip olan bireylerin psikiyatrik/davranışsal komorbiditelere sahip olma riskleri daha fazladır [5-6]. Kistik fibrozis hastalarına yönelik temel bakım hizmetlerinin iyileştirilmesi için geçmişte çalışmalar yapılmıştır, fakat söz konusu kronik hastalık ve dikkat eksikliği gibi bilişsel performans faktörleri arasındaki ilişkiye dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) nörogelişimsel bir bozukluk olup , dünya genelinde %5-%7 arasında bir prevalansa sahiptir . En azından bazı hastalarda, farklı postnatal çevre ve genetik risk faktörlerinin sonucunda gelişen beyindeki inflamatuvar yanıtların genel insan davranışında ve özel olarak DEHB’de önemli bir role sahip olduğu giderek daha açık hale gelmektedir [9,10]. Bu yüzden, DEHB’nin etiyolojisi nörobiyolojik olsa da geçmiş çalışmalar DEHB’de artmış inflamatuar göstergeler rapor etmektedir. Söz konusu göstergeler, kronik inflamatuvar hastalıklarla DEHB arasında olası bir ilişki bulunduğunu düşündürmektedir . Halihazırda DEHB bozukluğuna sahip olan hastalar, kistik fibrozis gibi başka bir komplike ve hayati tehlike riski taşıyan hastalıkla mücadele etmek zorunda kaldıklarında; söz konusu durum hastanın tedaviye olan uyumluluğunu ve bunun sonucunda da prognozu etkileyebilmektedir . Bununla birlikte, kistik fibrozis hastalarının tedavi ve prognozunda DEHB’nin etkisine dair yapılan çalışmaların sayısı oldukça azdır . Biz ise DEHB semptomlarının, tedaviye gösterilen uyumluluğu olumsuz etkileyerek (unutkanlık, yönetici fonksiyon bozuklukları, herhangi bir programı takip etmekte zorluk çekme) söz konusu hastalığın daha da kötüye gitmesine sebep olduğunu öne sürmekteyiz. Bu çalışmanın amacı, kistik fibrozise sahip olan yetişkin ve çocuklarda DEHB semptomlarının oranına ulaşmak ve bu semptomların tıbbı değişkenler ile ilişkilerini test etmektir.
2. Hastalar ve Metodlar
2.1. Hastaların demografisi
Bu çalışmaya, dört kistik fibrozis merkezimizde (3’ü İsrail, 1’i İspanya’da olmak üzere) toplamda 175 hasta katılmıştır. Bu hastaların 99’u erkek, 76’sı ise kadın olup söz konusu gruplar sırasıyla çalışma katılımcılarının %56.6 ve %43.4’ünü oluşturmuştur. Katılımcıların yaş medyanı 18, yaş ortalaması ise 20.85’tir (standart sapma: 12.02). 147 hasta için tahmin edilen; 1 Saniyedeki Zorlu Eksiratuar Hacim (FEV1) yüzdesi %77.7’dir (28 hastanın verisine ulaşılamamıştır) ve bu değerlerin standart sapması 22.25’tir. Hastalara ait ortalama vücut kütle endeksi (BMI) persentili ise 48.7’dir (standart sapma: 28.3). 170 hasta içinden (5 hastanın verisine ulaşılamamıştır), 83 hasta (%47.4) kronik olarak psödomonas ile enfektedir. Çalışmaya, yalnızca kistik fibrozis geçmişi altı seneden uzun olan hastalar dahil edilmiştir. Hastalar, üçü İsrail (Kudüs’teki Hadassah-Hebrew University Medical Center; Petah Tikva’daki Graub CF Center of the Schneider Children’s Medical Center; ve Hayfa’daki The Ruth Rappaport Children’s Hospital, Rambam Health Care Campus), ve biri İspanya’da (Barselona’daki Hospital Universitari Vall d’ Hebron, Barcelona) olmak üzere toplamda dört merkezden seçilmiştir. 18 yaş üzerindeki her hastadan izin belgesi alınmış olup, hastalar 18 yaş altında olduğu takdirde izin belgeleri ebeveynlerinden alınmıştır. Tüm protokoller, her bir hastanenin etik komitesi tarafından onaylanmıştır (Helsinki Komitesi). Daha önce DEHB tanısı almış olan hastalar (ADHD-RS kriterlerine uygun olarak) pozitif grupta yer almıştır. Bu hastaların hiçbiri, düzenli olarak herhangi bir stimülan veya DEHB ile ilgili bir ilaçla tedavi görmemektedir.
Çalışmaya katılan her bir katılımcı, aşağıdaki üç kategoriye göre değerlendirilmiştir:
DEHB semptomları, geçerli bir DEHB Ölçüm Skalası (ADHD-RS) kullanılarak [14,15] değerlendirilmiştir. Söz konusu skalanın, İsrail’de yapılan daha önceki çalışmalarda da katılımcıların diline çevrilerek hem çocuklar  hem de yetişkinler  için kullanıldığı rapor edilmiştir [16-18]. 18 ögeden oluşan bu DEHB Ölçüm Skalası, Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı  üzerinde yapılan değişiklikleri bulundurmaktadır. Bunun yanında, 9’u dikkatsizliği ve 9’u hiperaktivite/dürtüselliği değerlendiren toplam on sekiz ögeden oluşan iki alt-değerlendirme skalasını barındırmaktadır. Değerlendirme ölçütleri, belirlenen yaş grubunun fonksiyonuna göre doldurulmuştur: 6 ila 11 yaş arasındaki çocuklar için her ebeveynden de ADHD-RS’yi doldurmaları istenmiş , çocuğa konulacak DEHB tanısı için her iki ebeveynin yanıtlarının da değerlendirilmesi gerektiği ifade edilmiştir. Adolesanlarda(17>x≥12), bir ebeveyn formu ile bir bireysel değerlendirme formu kullanılmış [14,15], aynı şekilde DEHB pozitif tanısı konulabilmesi için iki form da birlikte değerlendirilmiştir. Yetişkinler (x≥18) için ise, bağımsız bir form kullanılmıştır .
Bunun ardından katılımcılar; özel enfeksiyon-kontrol prosedürleri yerine getirilen, iyi havalandırılmış bir odada Sürekli Performans Testi (CPT)’ye tabii tutulmuşlardır. Kullanılan MOXO-CPT , DEHB ile ilgili semptomları teşhis etmek için tasarlanmıştır. Bu CPT (Neuro-Tech Solutions Ltd); standardize edilmiş, herhangi bir dili olmayan, bilgisayar ortamında yapılan, uluslararası alanda kabul edilen ve geçerli olan bir testtir. Dikkatin belirli alanlarını test etmek için geliştirilen bir algoritmaya dayalı olan çeşitli görevlerin birleşiminden oluşmaktadır. Katılımcılardan; çizgi resimlerden oluşan ve devamlılık gösteren bir uyaran akışı üzerinde dikkatlerini sürdürmeleri, ve çeldirici işlevi gören işitsel ve görsel uyaranlardan kaçınarak önceden belirlenen bir hedefe yanıt vermeleri beklenmektedir . MOXO-CPT, geniş bir yaş aralığı için (çocuklar, adolesanlar ve yetişkinler) normlara sahiptir. Geçmiş çalışmalarda, MOXO-CPT’nin DEHB sahibi adolesan ve yetişkinleri sağlıklı akranlarından tutarlı bir şekilde ayırdığı tespit edilmiş; DEHB tanılı hastaların da kontrol grubuna göre testin tüm alanlarında daha kötü bir performansa sahip oldukları belirlenmiştir [16–18].
Demografik ve klinik veriler, hasta dosyalarından alınmıştır. Biz, kistik fibrozisin hastalığın şiddetiyle ilişkili olduğu bilinen karakteristiklerini (akciğer fonksiyon testleri, tahmin edilen FEV1 yüzdesi ölçümü ile BMI persentilinin temsil ettiği yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış beslenme durumu, ve Leeds kriterleri tarafından tanımlandığı şekliyle salyada kronik Pseudomonas eruginosa kolonizasyonu bulunması ) analiz ettik . Klinik verilerin analizi ve hastalar arasında kıyaslamaları da yapılmış bulunmaktadır.
DSM 5’te tanımlandığı şekliyle ADHD-RS’nin analizi: DEHB tanı kriterlerini sağlamaları için, çocukların DEHB dikkatsizlik ve/veya hiperaktivite-dürtüsellik semptomlarından en az altı tanesini göstermesi zorunludur. 18 yaşından büyük olan hastalarda, semptomların beş tanesinin bulunması DSM-5 tanı kriterlerine uygunluk için yeterlidir. Bu çalışmada, söz konusu amaçla orta seviye ile şiddetli seviyede olan semptomlar sayılmıştır. Biz, sonuçları doğrulamak adına MOXO-CPT sonuçları ile ADHD-RS değerlendirme ölçütlerinin sonuçlarını karşılaştırdık. Bu noktada, MOXO-CPT bulgularını nihai bir tanı koymak için kullanmadığımızı ve DEHB karakteristiğinin pozitif tanısı için yalnızca yukarıda açıklanan ADHD-RS analizlerinin kullanıldığını belirtmekteyiz.
2.3 İstatistiksel Analizler
Kategorik değerler arasındaki ilişkileri test etmek amacıyla, Fisher’s exact test ve Chi square testi kullanılmıştır. Uygulanan tüm testler iki uçlu olup, %5 ya da daha az değerdeki p-değerleri, istatistiksel olarak anlamlı sayılmıştır.
3.1 DEHB Ölçüm Skalasına (ADHD-RS) Ait Bulgular
31 katılımcı (%17.7) ADHD-RS’ye göre pozitif bulunmuşur. Çalışma popülasyonu 18 yaşından büyük ve küçük olan bireyler olarak iki yaş grubuna ayrıldığında, bulgular benzer kalmıştır: Yetişkin grubunda, 95 bireyin 18’i (%18.9) DEHB ile ilgili semptomlar göstermişlerdir. 18 yaş altındaki grupta ise söz konusu oran %16’dır. Bulgularda yaş ve cinsiyete yönelik analizler, erkek:kadın oranının çocuklarda 3:1 ve yetişkinlerde 1:1 (sırasıyla 18 yaşından küçük ve 18 yaşından büyük) olduğunu göstermiştir.
3.2 MOXO-CPT Sürekli Performans Testi’nin (MOXO-CPT) Analizine Dair Bulgular
MOXO-CPT testini yüz kırk yedi katılımcı tamamlamıştır. Bu katılımcıların 27’si (%15.4) teste göre pozitif bulunmuştur . Erkek katılımcıların %22’si ve kadın katılımcıların %6.6’sı, bu CPT’ye göre pozitif bulunmuşlardır. Cinsiyet grupları arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0.005). Bunun yanında; dikkat, zamanlama ve dürtüsellik alanlarındaki bozukluklara kadın katılımcılara kıyasla erkek katılımcılarda daha çok rastlanmıştır (sırasıyla %32’ye karşı %14, p = 0.013; %49’a karşı %30, p = 0.024 ve %47’ye karşı %19, p b 0.001). Bundan sonra, CPT süresi sırasında kistik fibrozisin (CF) şiddetine dair klinik parametreler ve total CPT bulguları arasındaki korelasyonları her bir MOXO-CPT alt grubu için ayrı ayrı test ettik.
3.2.1 CF Şiddetinin Analizi
Katılımcılar, hem değerlendirme ölçütlerinin hem de MOXO-CPT’nin bulgularına göre katılımcılar pozitif ve negative olarak iki gruba ayrılmıştır. Daha önceden açıklandığı gibi, MOXO-CPT bulguları final tanıyı belirlemek için kullanılmamıştır. DEHB semptomlarının pozitif tanısı için kullanılan tek tanı kriteri ADHD-RS’nin bulgularıdır. Sonuçları daha fazla doğrulayabilmek adına, her bir hasta için MOXO-CPT ve ADHD-RS bulguları karşılaştırılmış ve iki ölçümde de pozitif (DEHB semptomlarını gösteren) bireylerin klinik verileri analiz edilmiştir. Hem MOXO-CPT hem de ADHD-RS skalasında pozitif çıkan grup ile bu iki ölçümün ikisinde de negative çıkan grubun analizi yapılmış; negative grubun pozitif gruba göre daha düşük bir BMI persentiline sahip olduğu belirlenmiştir (sırasıyla 44.61 ve 55.7; p=0.031). Diğer alt-grupların analizinde; gruplar arasında tahmin edilen ortalama %FEV1 yüzdesinde ya da BMI persentilinde herhangi bir fark bulunmamış, başka bir kronik pseudomonas enfeksiyonunun varlığına rastlanmamıştır.
Bulgular, literatürde yer alan genel popülasyonda DEHB semptomlarının görülme oranına kıyasla (çocuklar için %5-7.2 [7,8] ve yetişkinler için %2.5 ) kistik fibrozis hastalarında DEHB semptomlarının görülme oranının önemli ölçüde daha yüksek olduğunu göstermektedir. Katılımcılar 18 yaşından büyük ve 18 yaşından küçük olmak üzere iki gruba ayrıldıklarında dahi, bulgular iki yaş grubu için de önemli ölçüde farklılık göstermiştir [7,8]. Kronik hastalıklara sahip olup, bir yandan da komorbid DEHB semptomatolojisine sahip olan bireyler, birincil hastalıklarını kontrol etmekte daha fazla güçlük yaşayabilirler. Bu yüzden, CF ve DEHB’ye sahip olan hastaları tespit etmek ve tanı koymak büyük önem taşımaktadır. Bildiğimize göre, bu çalışma DEHB’nin semptomları ve görülme oranlarını çoklu tedavi merkezlerindeki çocuklar ve yetişkinler için analiz eden ilk çalışmadır. CF hastalarının tedavileri daimi, yorucu ve oldukça zaman alıcıdır. Hastanın tedaviye adapte olma süreci de bu nedenden güç olup, bu önem prognozla olan ilişki göz önüne alındığında daha da öne çıkmaktadır .
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB), kişisel bakım da dahil olmak üzere birçok alandaki fonksiyonel bozuklukla ilişkilendirilmektedir. Çalışmalar; atopi, astım ve alerjik rinit gibi kronik hastalıklara sahip olan bireylerde DEHB görülme sıklığının arttığını göstermiştir . DEHB’deki artan inflamatuvar belirteçler, kronik inflamatuvar hastalıklarla olası bir ilişkinin sinyalini vermektedir [9,10]. Nöroimmün hipotezi, pro-enflamatuvar sitokinlerin kan-beyin bariyerini geçip davranışsal ve duygusal beyin sirkuilerinde yer alan nöro-immün mekanizmaları active ettiğini ileri sürmektedir . Sinir sistemi, sıklıkla CF’den etkilenen organlar arasında sayılmaz . Ancak, kronik enflamasyon CF akciğer hastalığını karakterize edip riske açık hastalarda DEHB semptomlarını tetikleyebilir.
Sağlıklı popülasyonda DEHB görülme sıklığı yaşa göre değişmektedir. Çalışmalar, sağlıklı yetişkin popülasyonda %2-6 aralığında bir görülme sıklığı bulunduğunu öne sürerken , DEHB ile ilişkilendirilen semptomlar yaşla birlikte azalma eğilimi göstermektedir. Daha da önemlisi, CF hastalarımızda, tüm yaş gruplarında genel popülasyonda görülme sıklığına göre (özellikle yetişkinlerde ve erkeklerde) DEHB ile ilişkilendirilen semptomların görülme oranı daha fazlaydı. Bu duruma dair olası bir açıklama, yetişkin CF hastalarının enflamatuvar proseslere daha uzun bir süre maruz kalmalarıdır. Biz, yetişkin popülasyondaki yüksek DEHB semptomları görülme oranlarının CF hastalığının daimi olan ve ilerleyen yapısına bağlı olduğunu öne sürmekteyiz. Bulgularımıza benzer olarak, yakın zamanda yayımlanıp  DEHB’nin 53 yetişkindeki prevalansını analiz eden bir çalışmada; DEHB skorları yüksek olan ve olmayan hastalar arasında BMI veya tahmin edilen %FEV’de herhangi bir farka rastlanmamıştır. DEHB’nin genetik temelleri olduğuna inanılmakta  olup; enflamasyon, stres ve diğer faktörlere maruz kalan bireylerden DEHB’ye genetik olarak yatkın olanlarının DEHB semptomları geliştirme riskinin daha fazla olduğu kabul edilmektedir. Bir DEHB hastasının rutin görevleri yerine getirebilme becerisini değerlendirirken, bireyin belirli sayıda bozukluğa sahip olduğu görülebilir. Örneğin, dikkatsizlikle ilişkilendirilen davranışlar kötü bir okul performansına sahip olma ve görevleri tamamlamakta güçlük çekmektir. Hiperaktivite ve dürtüsellikle ilişkilendirilen davranışlar ise görev ihmali, aşırı konuşma ve düşünmeden karar verme özellikleridir. DEHB ile ilişkilendirilen bu özellikler, CF hastası üzerinde önemli bir yük oluşturup birincil hastalığın gerektirdiği diğer günlük terapötik gerektirmeleri olumsuz etkileyebişmektedir. Bu yüzden, CF hastalarında DEHB semptomlarının erken tanısı, onlara günlük hayatlarındaki zorluklarla mücadele etme fırsatı sağlamak yönünden faydalı olabilir. ‘’Sinir sistemi, geçmişten bu yana CF tarafından etkilenmeyen birorgan olarak görülse de CF tarafından etkilendiğini ileri süren ve CF patogenezine katkı sağlayabileceğini ortaya atan hastalar bulunmaktadır. Klorid dolaşımının nöron aktivitelerimizi önemli ölçüde etkilediği bilinen bir gerçektir. Bu yüzden, CFTR’nin sinir sisteminde varlığı veya yokluğu Reznikov’un deyişiyle ‘’nöronal fonksiyon’’u da etkileyebilir . Eğer durum böyleyse söz konusu anormal güçlüklerle yaşayan yetişkin CF’li beyin, CF hastası bir çocuktan daha fazla etkiye uğrayacaktır. Ancak, CF patofizyolojisinin DEHB karakteristikleriyle, genetik farklılıklar ve nöronal patikarla arasındaki ilişkinin açıkça gösterilebilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. BUgüne dek, birçok DEHB hastası davranışsal terapiyle kombine edilen stimülan tedavisine yanıt vermiştir . Aynı zamanda, DEHB’nin yönetimine dair bazı maddelerin klinik ve istatistiksel başarı olarak da farklılık gösterdiğini bilmekteyiz. Anti-enflamatuvar ilaçlar, günümüzde kullanılması uygun ilaçlar arasında kaubl edilmemektedir. Günümüzdeki bulgular, DEHB’nin çoklu tedavilerinin yüksek kalitede randomize edilmiş denemelerine olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Bu çalışma, CF ve DEHB semptomlarına sahip olan çocuk ve bireylerin yer aldığı ilk çoklu merkez çalışmasıdır. Buna rağmen, çalışmada bazı kısıtlamalar bulunmaktadır. DEHB tanısı, daha önceden de tanımlanıldığı üzere kısıtlıdır [17,18] ve DEHB’nin full tanısal prosedürü çoklu adımlar içeren bir procedure dayanmaktadır: 1. Yalnızca hasta veya çocuk ile ebeveyn tarafından birlikte doldurulacak olan değerlendirme ölçütlerinin doldurulması (görüşmeden önce ve görüşmenin bir parçası olmadan), 2. Birçok klinik tarafından ‘’altın standard’’ olarak tanımlanan yarı yapılandırılmış görüşme, 3. Nörolojik muayene ve 4. Başka testler (CPT, psikolojik değerlendirme vs). Bu çalışmada yalnızca iki adım tamamlanmıştır. Bu yüzden, DEHB semptomlarını yalnızca tanımlayabilir fakat tam olarak bir DEHB tanısı koyamayız. Bunun yanında, MOXO-CPT sonuçları kendi başlarına tanı koymak için yeterli olmasalar da; biz söz konusu bulguları yalnızca pozitif ADHD-RS bulgularını doğrulamak için kullandık. Buna ek olarak, hastanın CF tedavisine uyumluluğu konusunda herhangi bir veriye, ya da söz konusu hastalarda standard DEHB tedavisinin uygulanıp uygulanamayacağına yönelik herhangi bir bilgiye sahip değildik.
Umuyoruz ki, bu çalışma özellikle CF olmak üzere kronik hastalıklar üzerine yapılacak gelecek araştırmaları tetikler.