Tarihi oldukça eskiye dayanan Gaziantep Lisesi, 1911 yılında “Ayn-ül Maarif İdâdîsi” olarak açılmıştır. 1913 yılında Ticaret İdâdîsi olmuş ve 1922 yılında da sultânîyeye dönüştürülmüştür. Cumhuriyetin kuruluşu ile 1923 yılında lise adını almış, ancak 1933 yılına kadar ortaokul olarak öğretime devam edilmiştir. 1 Şubat 1933 yılında Atatürk’ün direktifleri ile bugünkü niteliğine kavuşmuştur. Bugün kullanılmakta olan merkez bina 1962 yılında yapılmıştır.
Gaziantep Lisesi kurulduğu günden bu yana yalnız Gaziantep şehrine değil, bulunduğu bölgeye de hizmet etmiştir. Bu işlevinden dolayı 1966 yılında pansiyon binası yapılarak faaliyete geçirilmiştir. 1977 yılından itibaren bir süre faaliyet gösteremeyen pansiyon binası, 1981 yılında yeniden hizmete açılmıştır. Üç binada eğitim ve öğretim faaliyeti sürdüren okulda bir de kapalı spor salonu bulunmaktadır.
Bilimsel ve kültürel alanda Gaziantep’in gurur kaynağı olan lisenin başarı grafiği oldukça yüksektir. 1980-1981 eğitim ve öğretim yılında Türkiye genelinde yapılan yarışmalarda fizik dalında ikincilik, matematik ve kimya dallarında üçüncülük; 1983-1984 eğitim öğretim yılında ise matematik dalında ikincilik; 1984-1985 eğitim öğretim yılında da kimya dalında birincilik alınmıştır.
Kültürel alanda ise öğrenciler şiir ve kompozisyon yarışmalarında birçok ödül almıştır. Ayrıca Gaziantep Lisesi halk oyunları ekibi de Türkiye genelinde büyük başarılar elde etmiştir.
Spor alanında; voleybol, basketbol, hentbol, futbol, bisiklet, masa tenisi müsabakalarında başarılar elde edilmiş, bu müsabakalardan alınan kupa ve plaketlerle okulda bir müze oluşturulmuştur.
Okulda, 1992-1993 eğitim ve öğretim yılında yabancı dil ağırlıklı lise programı uygulanmaya başlamış, 2010-2011 eğitim ve öğretim yılından itibaren de Anadolu lisesi statüsüne geçilmiştir.
Gaziantep ilinin en geniş öğrenci mevcutlu lisesi olan okuldan bugüne kadar alanlarında başarılı birçok ünlü isim mezun olmuştur.