Menapoz ve HRT
Anasayfa / Genel Kadın Sağlığı / Menapoz ve HRT
Klimakterium , Menopoz ve Postmenopozal Dönem
Yaş dönümü de denilen klimakterium , kadının yaşlanma süreci içinde üreme çağından , sonrası çağa geçişi gösteren bir evre olup , 40 yaş civarında başlar ve 20 yıl kadar sürer . Klimakterium terimi premenopozal , menopozal ve postmenopozal dönemleri içine almaktadır . Menopoz , klimakterium içinde bir kilometre taşıdır . Adetlerin kalıcı olarak kesilmesidir . Bu olaydan en az bir yıl içinde kadının adet kanamaları olmamışsa postmenopozal döneme girmiş sayılır .
Ortalama menopoz yaşı ; Birleşik Devletler' de 51.4 ± 3.8 yıl , Ekmekçi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ülkemizde 45.61 ± 5.63 yıl olarak bildirilmektedir . Menopoz yaşı ; ovulasyon sayısı , emzirme , oral kontraseptif kullanımı , ırk , eğitim , boy , kilo , menarş yaşı veya son gebelik yaşından etkilenmemektedir . Sadece sigara içiminin follikül tükenmesini kesin olarak hızlandırdığı saptanmıştır. Sonuç olarak kadınlar hayatlarının üçte birini postmenopozal dönemde geçirmektedirler .
Menopozda Oluşan Fizyolojik Değişiklikler
Menopozla birlikte kadın vücudu fizyolojik ancak hoş olmayan ve genel sağlığı bozucu değişikliklere uğrayacaktır , bunlar ;
" Sinir sisteminde : otonom düzenlemelerin bozulması sonucu postural hipotansiyon , nükleus bazalis nöron kaybına bağlı olarak hareketlerde yavaşlılık , nöronal iletinin azalmasına ikincil öğrenmede yavaşlık , yakın bellekte kısmi bozulma .
" Solunum sisteminde : rezidüel volümde artış , vital kapasite ve maksimum solunum kapasitesinde azalma , amfizem gelişimi .
" Kalp damar sisteminde : myokard hipertrofisi , kapak kalsifikasyonu , kalp debisi azalması , kardiak rezerv azalması .
" Gastro-intestinal sistemde : iştah dağişiklikleri , dispepsi , intestinal distansiyon ve konstipasyon , barsak mukoza atrofisi ve gastrik reflü .
" Üriner sistemde : ilaçların klirensinde azalma , idrarın konsantre edilme yeteneğinde azalma .
" Deri ve kas-iskelet sisteminde : cilt elastisitesinde azalma , kırışıklıkların oluşumu , cilt frajilitesinde artma, yüz , çene ve üst dudakta kıllanma , artropatiler , osteoporoz , fibrozitis ve myozitis .
" İmmün sistemde : fonksiyonda azalma.
" Metabolizmada : santral ( android ) yağlanma , insülin duyarlığında azalma , yüksek dansiteli lipoprotein ( HDL ) konsantrasyonlarında azalma .
" Endokrin sistemde : bezlerde hacim küçülmeleri ve dejenerasyonlar şeklindedir .
Klimakterium ve menopozun başlıca nedeni , overlerin yaşlanması ve folliküler atreziye bağlı olarak fonksiyonel özelliklerini kaybetmesidir. Buna bağlı olarak düşen östradiol ( E2 ) seviyeleri , menopozal sendrom olarak adlandırılan ; sıcak basmalarıyla karakterize vazomotor semptomlar , genital atrofi , psikolojik bozukluklar ve osteoporoza neden olur .
Postmenopozal overler hala bir miktar oosit ve follikül içerirler ; bunlar artmış gonadotropinlere yanıt olarak östradiol sentezleyemezler ancak androjen sentezine devam ederler .
Postmenopozdaki baskın östrojen , östrondur ( E1 ) . Östronun biyolojik gücü östradiolun üçte biridir . Menopoz sonrası ortalama serum düzeyi 35 pg/ml olup adrenal androjenlerin ( Androstenodion ) karaciğer , böbrek , beyin , adrenal ve periferik yağ dokuda dönüşümünden kaynaklanmaktadır . Menopoz sonrası dolaşımda 120 pg/ml'den 18 pg/ml'ye kadar düşen östradiol , östronun periferal dönüşümü sonucu üretilmektedir. Obez kadınlar , azalmış seks hormon bağlayıcı globulin ve artmış aromatizasyon hızı sonucu daha fazla östradiol konsantrasyonuna sahiptirler ve bu kadınlar menopozal sendromu daha hafif atlatırlar .
Gonadotropin seviyelerinin 40 mIU/ml'nin üzerinde oluşuyla birlikte FSH'ın LH'a oranının birden büyük olması menopoz için tanı koydurucudur. Gonadotropin seviyelerindeki artış over steroidlerinin ve inhibinin negatif feed back etkisinin kaybolmasına bağlıdır .
Reprodüktif dönemde over ve adrenallerden eşit miktarda salınan androstenodion , postmenopozal dönemde genellikle adrenal kaynaklı olarak kabul edilir ve serum düzeyleri 1500 pg/ml'den 800-850 pg/ml'ye iner . Total testosteron ise androstenodiondaki bu değişime bağlı olarak minimal bir azalma gösterirken , yükselmiş olan FSH ve LH'ın over stromasını etkilemesi ile overlerin testosteron sentezine katılım oranları artar.Aynı şekilde androjen / östrojen oranı androjenler lehine değiştiğinden , özellikle üst dudak ve çenede kıllanmalar görülmeye başlar .
Postmenopozal kadınlarda , progesteron seviyeleri genç kadınlardaki folliküler faz progesteron seviyelerinin sadece % 30'u kadardır ve kaynağı adrenal bez olarak düşünülmektedir .
Östrojen ve Kemik Mineral Metabolizması
Seks hormonları , iskeletin seksüel dimorfizmini sağlar , pübertede büyümenin ani hızlanmasını düzenler ve püberte sonrası epifizyal büyüme plaklarının kapanmasını sağlayarak uzun kemiklerin büyümesini sonlandırmada etkili olurlar . Sonraki yıllarda ise hem enkondral , hem de intramembranöz kemik formasyonunu ve endokortikal kemik rezorpsiyonunu etkilerler . Adölesan periotta kemik kitlesi uzun kemiklerde ; kemik çapında , kortikal kemik kalınlığında ve trabeküler kemik kitlesinde devamlı bir artış gösterir . Yetişkin kadında östrojenin , trabeküler kemiğin yeniden yapılanmasının tonik bir supresyonunu sağlayarak ve osteoblast ile osteoklast arasındaki dengeyi koruyarak , kemik kitlesinin devamında önemli bir rol oynadığı kabul edilmektedir.
Östrojen , periferik monositlerdeki interlökin 1 ( IL-1 ) adlı sitokini ve osteoblastlardaki diğer sitokinleri , bir çekirdek transkripsiyon faktörü olan östrojen reseptörü aracılığıyla doğrudan inhibe eder .
Tümör nekroz faktörü alfa ( TNF-? ) , granülosit-makrofaj koloni stimülan faktör ( GM-CSF ) ve interlökin-6 (IL-6 ) , kemik yapım/yıkımı ( turnover ) üzerinde söz sahibi olan diğer sitokinlerdir . Östrojen eksikliği , bu sitokinlerin daha fazla yapılmasına yol açarak kemik dokusunu rezorbe eden osteoklastların oluşumunu teşvik eder ve kemik rezorpsiyonunun , kemik oluşumundan daha fazla cereyan etmesiyle sonuçlanır. Östrojen ayrıca idrarda çıkarılan kalsiyum miktarını azaltarak , böbreklerdeki kalsiyum hemeostazisini dolaylı yoldan da etkileyebilir .
Menopoz ve Kemik Kaybı
İlk kez 1940 yılında Albright tarafından tanımlanmış olan postmenopozal osteoporoz ; kemiğin kimyasal yapısında bir değişiklik olmaksızın , nihayetinde yetersiz mekanik destek nedeniyle artmış fraktür riski ile karakterize progresif kemik kitle kaybıdır. Kemik , statik bir doku değildir . Yapım ve yıkım olayları ( remodeling ) bir denge içinde sürer . Genel anlamda osteoporoz ; bu dengenin kemik yıkımı lehine bozulması ve giderek kemik kitlesinin azalmasıdır .
Her iki cinste de maksimal kemik kitlesi , 30 - 35 yaşında tamamlanır . 50 yaşında ise genel kemik kaybı başlamıştır. Bu yaşlar kadınlarda menopozal yılların başlama dönemine tekabül ettiği için kemik kaybı erkeklere kıyasla çok daha hızlı ve belirgindir . Tip 1 osteoporoza uyan postmenopozal osteoporoz , menopozu takiben yaklaşık 15-20 yıl içerisinde gelişerek yerleşir ve daha sonra Tip 2 - senil osteoporoz halinde devam eder. Erken yaşta ooferektomi olan ve gonadal disgenezili kadınlarda bu problem daha şiddetlidir. İlk etkilenen ve östrojen değişimlerine en hassas olan kemik türü trabeküler kemiklerdir . Bu nedenle ilk kayıp ve spontan kırıklar , büyük oranda trabeküler yapı içeren vertebralarda ortaya çıkar . Morbiditesi ve mortalitesi yüksek olan femur proksimali kırıklarının kadınlarda görülme olasılığı , erkeklere oranla 6 kat daha fazladır . Hastaların %15-20'si ilk 6 ay içerisinde gelişen komplikasyonlar sonucu kaybedilir . Geri kalanlar ise ya geç komplikasyonlar sonucu kaybedilir ya da ömür boyu yatağa bağlı kalır . Proksimal femur kırığının 85 yaşındaki bir kadında görülme sıklığı , 45 yaşına oranla 75 kat daha fazladır ve 50 yaşından sonra her dekatta , bu kırıkların insidansı iki kat artış göstererek yükselir . 80'li yaşlarda ise her 4 kadından biri femur başı fraktürüne adaydır .
Postmenopozal osteoporoz için risk faktörleri ; menopoz başlangıcında düşük kemik kitlesi , zayıf yapı , beyaz veya Asya kökenli ırk , prematür ovarian yetmezlik , cerrahi menopoz , pozitif aile öyküsü , glukokortikoid tedavisi , nulliparite , sedanter yaşam , kalsiyumdan fakir diyet , sigara içimi , alkolizm , aşırı kafein alımı ve östrojen yetmezliği olup , koruyucu faktörler ; şişmanlık , multiparite , kaslı yapı , siyah ırk ve uzun süreli oral kontraseptif kullanımıdır .
HORMON REPLASMAN TEDAVİSİ ( HRT )
HRT ve Kullanılan Östrojenler ve Progestinler Hakkında Genel Bilgiler
Doğal östrojenlerin başlıcaları ; östradiol ( E2 ) , östron ( E1 ) ve östriol ( E3 )'dür . Bunlardan en fazla sentez edileni ve vücutta östrojen etkinlikten en fazla sorumlu olanı östradioldur . Bu bileşikler estran veya diğer adıyla 19-Norandrostan diye bilinen 18 karbonlu bir iskelete sahiptirler . Diğer steroid hormonlardan farklı olarak , A halkası aromatik ( üç doymamış bağlı ) bir halkadır.
Dolaşımdaki östradiolun yaklaşık %38'i seks hormon bağlayıcı globuline , %60'ı albumine bağlıdır ve %2-3'ü de serbest halde bulunur. Karaciğerde yapılan bu globulinin sentezi östrojenler tarafından artırılır ; artma sentez yapan enzimlerin indüksiyonu sonucu meydana gelir . Aynı globulin erkeklerde testosteronu da bağlar . Hormonal etkinlik gösteren sadece serbest östrojen fraksiyonudur .
Östradiol östron karaciğer hücrelerinde iki yönlü bir reaksiyonla birbirine dönüştürülürler . Östradiolun , östrona dönüşümünü yapan enzim 17?-hidroksi dehidrogenaz enzimidir . Östron ve östradiolun karaciğer ve diğer bazı dokularda oluşan ilk ve en önemli metaboliti östrioldür ; bu dönüşüm 16?-hidroksiestron üzerinden olur . Östradiol , östron ve bunlardan oluşan östriol , karaciğerde sülfürik asit ve glüküronik asidle konjuge edilerek inaktif duruma getirilirler . Bu konjugatların büyük bir kısmı safra içinde itrah edilir ; fakat safra içinde barsaklara gelen konjugatlar enterohepatik siklusa girerler . Konjugatların bir kısmı böbreklerden idrar içinde atılır .
Hormon replasman tedavisinde kullanılan östrojenler yapılarına göre; doğal , konjuge ve sentetik olmak üzere üç gruba ayrılırlar . Bu östrojen formları içinde günümüzde en sık kullanılanlar , doğal ve konjuge östrojenlerdir. Sentetik östrojenler , yan etkileri ve uzun yarılanma ömürleri nedeni ile postmenopozal hormon replasman tedavisinde kullanılmamaktadır.
Östrojenleri veriliş yollarına göre de sınıflandırmak mümkündür .
" Oral östrojenler
" Transdermal östrojenler
" Perkütanöz östrojenler
" İnjektabıl östrojenler
" Transvajinal östrojenler
HRT'de , progesteronların kullanım amacı , östrojenin endometriyumdaki etkilerini karşılamaktır . Östrojen , progesteron ile karşılanmadan kullanıldığı takdirde %20-30 oranında hiperplaziye neden olmakta ve endometriyum kanseri riskini yaklaşık 4-8 kat artırmaktadır . Ancak progesteron ilave edildiği zaman bu risk , hormon kullanmayan kadınlarla aynı düzeye inmekte ve hatta daha alt seviyelere dahi düşmektedir .
Hormon replasmanının temel öğeleri olan östrojen ve progesteron , kesintili ( siklik ) ya da kesintisiz ( devamlı ) olmak üzere iki şekilde uygulanır . Östrojenin siklik kullanımında ayda ortalama 21-25 gün süre ile hormon verilir , progesteronun siklik kullanımında ise bu süre 8-12 gündür . Kesintisiz şekilde ise hergün daimi hormon kullanımı söz konusudur .
Vücuttaki esas progestin hormon progesterondur. Progesteron; pregnandan türeyen ve 19 karbonu olan ?4- pregnendion iskeleti içeren , 21 karbonlu bir steroiddir. Progesteron plazmada bir transport proteini olan transkortine kısmen bağlanmış olarak bulunur ; transkortin plazmada kortikosteroid hormonları da bağlar . Progesteron karaciğerde hızlı metabolize edilir ; başlıca metaboliti pregnandioldur . Bu metabolit aynı yerde glüküronik asit ile konjuge edilir ve böbreklerden itrah edilir . Doğal progesteronun , gastrik mukozadan emilimi çok azdır . Oral progestatif aktiviteyi elde edebilmek için , progesteronun C-17 pozisyonunda değişime uğraması ( 7-asetikoprogestinler ) veya testosterondan C-19'un çıkartılıp , C-17'ye bir etinil grubunun yerleştirilmesi ( 19-norprogestinler ) gerekir . Kullanımı en yaygın 17-asetikoprogestin , medroksi progesteron asetattır.
Bir 19-nortestosteron türevi olan bu semi-sentetik steroid hormon; zayıf östrojenik, progestajenik ve androjenik etkileri nedeniyle HRT için bir alternatif ilaç seçeneğidir.
Menopoz çağımızın en güncel sorunlarından biridir , çünkü , giderek artan ortalama kadın yaşam süresinde yaklaşık 51 yaşında başlayan menopozal dönem , yaşamın önemli bir bölümünü kapsamaktadır . Bu dönemde oluşan östrojen eksikliğine bağlı olarak gelişen kardiyolojik , psişik ve iskelet sistemi üzerine olan negatif etkiler hayat kalitesini ve genel vücut sağlığını olumsuz etkilemektedir .
Menopozal dönemde kardiyolojik sistemde artmış myokard infarktüsü ve arteriosklerotik kalp hastalığı riski , organ ve doku dejenerasyonları , artmış psikosomatik ve psikomotor instabilite ve kemiklerdeki osteoporoz , bu döneme olan ilginin artışına ve bu dönem sorunlarının giderilmesine yönelik çabaların artmasına sebep olmuştur .
Postmenopozal periyotta koroner kalp hastalığına yakalanma ihtimali %46 , bu hastalıktan ölüm ihtimali %31'e ulaşması , 65 yaşındaki kadınların %50'sinde vertebra kırıkları olması ve artmış diğer bölge kemik kırığı riski , olayı bir toplum sağlığı problemi haline getirmiş , önlenmesi ve tedavisi zorunlu bir mesele olarak kadın hastalıkları ve doğum , kardiyoloji , ortopedi , psikiyatri ve fizik tedavi-rehabilitasyon bölümlerinin gündemlerine yerleşmiştir .
Günümüzde artık progesteronla karşılanmış östrojen ile yapılan HRT'nin meme ve endometriyum kanserinde herhangi bir risk artışına neden olmadığına inanılmaktadır . Hatta evre I meme kanserlerin gerekli primer tedavisi yapıldıktan sonra , kardiyoprotektif etkinin sağlanması ve osteoporozun önlenmesi , ayrıca yaşam kalitesinin arttırılması amacı ile HRT'ne geçilmesi önerilmektedir . Hormon replasman tedavisinin şuan için artırdığı tek risk ; safra taşı oluşumudur .
Postmenopozal HRT'nin temel amaçlarından birisi de kardiyovasküler sisteme ait risklerin önlenmesidir . Östrojen lipid / lipoprotein metabolizmasına , sol ventrikül adelesi ve fonksiyonları üzerine , damar duvarına ve hemostatik faktörler üzerine etkileriyle kardiyoprotektif özelliklerini gösterir . Östrojen , kardiyoprotektif etkisinin yaklaşık %25-30 kadarını lipid / lipoprotein metabolizmasında neden olduğu olumlu değişimler sayesinde gerçekleştirir.
Tablo - 1 : Postmenopozal osteoporozda ( Tip 1 ) biyokimyasal değişimler
1. Serum 1,25 ( OH )2 D3 azalmıştır .
2. Kalsiyumun barsaktan emilimi azalmıştır .
3. Östrojen düzeyleri azalmış , IL-1 düzeyleri artmıştır .
4. İdrar kalsiyum kaybı artmıştır .
5. Sekonder hiperparatiroidizm gelişmektedir .
Tablo - 2 : Hormon replasman tedavisi için kontrendikasyonlar
Sebebi bilinmeyen vajinal kanama Epilepsi
Akut karaciğer hastalığı Tromboflebit
Akut vasküler tromboz Ailesel hiperlipidemi
Malign melanoma Meme kanserinde (+) aile öyküsü
Nüks Meme karsinomu Leiomyomata
Nüks Endometriyal karsinom Endometriyozis
Porfirya Safra kesesi hastalığı
Tedaviyi Reddetme Diabetus mellitus