Büyük Budapeşte Oteli 20. yüzyılın başlarında iki savaş arasındaki dönemde geçmektedir. Ünlü bir Avrupa otelinde kapı görevlisi olarak çalışan Gustave H ile lobi görevlisi Zero Mustafa’nın arkadaşlık hikâyesine odaklanıyor. Gustave'ın en yakın müşterisi Madame D. esrarengiz bir şekilde hayata veda eder. Madame D. Gustave'a miras olarak paha biçilmez bir Rönesans tablosu bırakmıştır ve bunun açıklanmasıyla aile içerisinde büyük bir karmaşa çıkar. Bu andan itibaren belalarla dolu bir maceraya atılan Gustave ve Zero Mustafa, gerçeklerin peşinde koşarken dışarıda da bir çağ değişmektedir.