Samuelson, Gary/Indiana'da Yahudi bir eczacının oğlu olarak dünyaya geldi. Henüz okul sıralarında olağanüstü matematiksel yetenekleriyle dikkatleri çekmeye başladı. 30'lu yılların başında ortaya çıkan ekonomik buhran Samuelson'un ekonomik sorunlara karşı ilgisini uyandırınca, delikanlı Chicago'da geçen High-School yılları sırasında iktisadi bilimlere yöneldi. Liseyi bitirdikten sonra devam ettiği Chicago Üniversitesi'nde, Sosyal Bilimler Araştırma Kurulu tarafından her yıl en iyi sekiz ekonomi mezununa verilen bursu kazanarak Cambridge'deki Harvard Üniversitesi'ne geçti ve burada Alvin Hansen'in öğrencisi oldu.
Ukalalığıyla tanınan Samuelson, 1938'de dış ticaret kuramı alanındaki ilk önemli çalışmasını yayınladı. Bu çalışmasının odak noktasında uluslararası mal alışverişindeki olanaklar ve limitler yer almaktadır. 25 yaşına bastığında, Cambridge'de bulunan Institute of Technology, Samuelson'u ayartarak kendisine profesör yardımcısı olarak çalışması için öneride bulundu. 1941'de Foundations of Econoic Analysis (İktisadi Analizin Temelleri) adını verdiği ve önemini klâsik teorik fiziğin kurucusu Isaac Newton'un çalışmalarıyla karşılaştırdığı çalışmasıyla, doktor ünvanını aldı. Samuelson, matematiksel yöntemleri entegre etmekle, ekonominin bir bilim disiplini olarak kabul edilmesine katkıda bulundu. Bununla beraber ekonominin hiçbir şekilde fizik gibi pozitif bir bilim olmadığı fikrindeydi.
Samuelson 1945-1952 yılları arasında Amerikan Ekonomi Bakanlığına danışmanlık yaptı. Doktora çalışmasını 1947'de yeniden yayınlamakla, dikkatleri büyük ölçüde üzerine çeken Samuelson, bir yıl sonra Economics: An Introductory Analysis (İktisat) adlı kitabıyla milyoner oldu. Okurun ilgisini çekecek biçimde kaleme aldığı bu bestseller'de inanmış bir piyasa ekonomisti olan Samuelson, iktisat olayının ve istikrarın yalnız piyasa gücünü serbest bırakmakla sağlanabileceğini savunan klâsik teori karşısındaki çekincelerini dile getirdi.
33 yaşındaki iktisatçı ekonomiyi zamana ve zamanın getirdiği yeni şartlara bağlı bir süreç olarak görüyordu. Tıpkı insanların ve kurumların davranış biçimlerinin, ve bununla birlikte ekonomi yasalarının da değiştikleri gibi, iktisat teorisi de değişmek zorundaydı. Samuelson bu yüzden teorisinde statik (belirli bir zamana bağlı) ve dinamik (zamanın akışını dikkate alan) elemanları birbirleriyle bağlamaya çalıştı ve bunun için uygunluk teorisini geliştirdi. Samuelson metod açısından, savaştan sonraki ilk yıllarda John Maynard Keynes'in etkisiyle oluşan genel ekonomik görüşün karşısında yer aldı. Bu görüşün aksine, Samuelson matematiksel yöntemler yardımıyla ayrı ayrı ekonomik olayları ve süreçleri çözümledi.
Samuelson temel araştırmaları yanı sıra iktisadın özel alanlarına da eğildi ve bir toplumun en optimal biçimde ne şekilde mal edinebileceğine ve insanların gereksinimlerini karşılayabileceğine ilişkin "Kamu Malları Teorisi"ni kurdu.
Samuelson meslektaşlarının çoğu gibi çeşitli danışmanlıklarda bulundu. 1953 ve 1961'de başkan Dwight D.Eisenhower'in ve John F.Kennedy'nin çağrılarına uyarak ekonomik danışmanlıklarını yaptı. Ayrıca ABD Maliye Bakanlığı (1945-52 / 1961-86), Savaş Üretimi Planlama Dairesi (1965-86) ve NATO için çalıştı. 1970'de, yaptığı çalışmalar için Nobel Ödülü'nü aldı. Ondan bir yıl sonra üstün başarılı bilim adamlarına verilen AlbertEinstein (Anı) Ödülü'nü kazandı. Samuelson 1986'da 71 yaşına geldiğinde emekliliğini istedi. İlk evliliğini Marion E. Crawford'la yapan ve ondan dört oğul sahibi olan Samuelson, ikinci eşi Risha Eckaus ile birlikte Cambridge'de yaşamaktadır.