v Önceki 3 bölümde memeli sinir sisteminin gelişiminin erken evrelerinden bahsedildi. Bu bölümde ise sinaps oluşumundan bahsedilecektir.
v Sinaps oluşumunun 3 temel basamağı vardır:
1) Gelişen akson ile hedef bölge arasındaki spesifik bağlantıların oluşumu
2) Aksonun büyüme konisinin sinir terminaline dönüşümü
3) Postsinaptik aparatın hedef hücredeki hazırlığı
Nöromuskuler kavşağın gelişiminde motor nöron ile iskelet kası arasındaki etkileşimler
v Nöromuskuler kavşakta başlıca 3 hücrenin görevi vardır:
1) Motor sinir terminali
2) İskelet Schwan hücresi
3) kası hücresi
(Şekil 55-1): Nöromuskuler kavşağın gelişim basamakları
1) Büyüme konisi yeni oluşan miyotübe yaklaşır.
2) Morfolojik olarak değil ama fonksiyonel olarak bağlantı kurar.
3) Sinaptik veziküller terminalde birikir ve sinaptik aralıkta bazal lamina oluşur.
4) Kas gelişirken çok sayıda akson tek bir bölgede konverjans yapar.
5) Sonuç olarak, bir tanesi dışında tüm aksonlar kaybolur, gelişim tamamlanmış olur.
v Motor nöron terminali Ach bakımından zengin veziküller içermektedir. Bu veziküllerin yoğun olarak toplandıkları bölgelere aktif bölge (active zone) adı verilir. Sinir terminali mitokondri açısından da zengin olup nörotransmiter sentezi, paketlenmesi ve serbestlenmesi için gerekli enerjiyi sağlarlar.
v Schwan hücreleri glia hücresi olup, aksonu omurilikten çıktığı noktadan sinir terminaline kadar sarar. Preterminal bölgede bir miyelin kılıf oluşturan Schwan hücreleri, terminal bölgede non-miyelin tabakaya dönüşür.
v Sinapsın karşı tarafındaki bölgesi olan kas hücresi ise sinir terminaline uyacak biçimde katlanmalar gösterir. Postsinaptik bölge Ach reseptörlerince zengindir ve bu bölge reseptörleri yerlerinde tutacak özel adhezyon ve sinyal proteinlerine sahiptir. Tersine, sinaptik olmayan bölgelerdeki hücre iskeleti yapısı farklı olup katlanma göstermez.
v Sinaps oluşumu, bir motor aksonun immatür kas lifine (miyotüp) ulaşması ile başlar. Miyotübün ve aksonun büyüme konisinin teması ile farklılaşma başlatılılır. Büyüme konisi bir sinir terminaline dönerken karşı taraftaki bölge ise non-sinaptik bölgeye göre farklılaşma gösterir. Gelişme devam ettikçe pre ve postsinaptik bölgelerin ultrastrüktürel yapıları farklılaşır.
v Nöromuskuler gelişim sırasındaki 3 özellik bize sinaps oluşum mekanizmaları hakkında ipuçları vermektedir:
1- Sinir ve kas karşılıklı olarak birbirlerinin differansiasyonlarını düzenlerler.
v Civciv embriyolarından elde edilen nöron ve miyoblast kültürlerinde miyoblastların miyotüp oluşturmaya başladıkları sırada nöronların da aksonlarını miyotübe doğru uzattıkları gözlenir.
v İlk temas rastgele gerçekleşir. Bu olayda sinir ve kas hücresi arasında sinyal iletim molekülleri ile sağlanır.
Şekil 55-2: Sinir ve kas hücreleri karşılıklı olarak differansiasyonu organize ederler.
2- Sinaptik komponentler sinaps gelişimine belirli bir sırayla katılırlar.
v Örneğin sinir ve kas hücresinin teması sinaptogenezin çok erken dönemlerinde olurken, sinaptik aralığın oluşumu ve bazal laminanın belirmesi daha geç dönemlerde olmaktadır. Aynı şekilde sinir terminalindeki aktif bölgelerin oluşumu veziküller biriktikten sonra ve postsinaptik membrandaki katlanmalar ise sinir terminali olgunlaşmasını tamamladıktan sonra olmaktadır. Ancak bu olayların sıralaması sinir hücresi ve kas hücresi arasındaki basit bir temasın sonucunda ortaya çıkmaz. Olasılıkla hücreler arasındaki karşılıklı sinyal iletimi sonucu gelişmektedir.
3- Motor nöronun ve miyotübün önemli komponentleri kendi başlarına gelişirler.
v Örneğin, motor akson kas hücresi olmadan da sinaptik veziküller oluşabilir ve nörotransmiter sentezleyebilir Benzer şekilde innerve edilmemiş miyotüpler fonksiyonel Ach reseptörleri sentezleyebilir (Şekil 55-3B).
Şekil 55-3: Sinir ve kas hücresinde sinaptik komponentlerin düzenlenmesi
Motor sinirin postsinaptik kas hücre membranının farklılaşmasındaki rolü
v Bilindiği gibi Ach reseptörü pentamer yapıda olup, a, b, g, d, ve e alt ünitelerinden meydana gelir. Bu üniteler membranı birkaç yerden geçerek katyonların geçişine izin veren iyon kanalını yaparlar.
v Miyoblast hücresinin miyotüpleri oluşturmasını takiben ACh reseptörünün alt ünitelerini kodlayan genler aktive olur. Sentezi tamamlanan alt üniteler, endoplazmik retikulumda pentamer haline getirilir ve plazma membranına yerleştirilir.
v Bazı reseptörler kümeler oluşturmakla birlikte genellikle 1000 / mm2 olacak şekilde yerleşirler. Ancak sinaps oluşumu tamamlanınca reseptörlerin dağılımı değişir ve sinaptik bölgelerde 10 000 mm2 olacak yoğunluğa erişir
(Şekil 55-4): Nöromuskuler kavşakta Ach reseptörlerinin kümelenmesi
A) Embriyonik dönemde Ach reseptörleri kas yüzeyinde diffüz bir şekilde yayılmıştır. Gelişimin ilerlemesiyle ekstrasinaptik bölgelerdeki reseptörler azalırken, sinapslardaki reseptörler artar.
B) Embriyonik yaşamın başlarında Ach reseptör ekspresyonu miyotübün tamamında gözlenirken, ilerleyen zamanda sinaptik bölgeye yakın nükleuslarda transkripsiyon hızı artar, uzak nükleuslarda azalır.
v Ach reseptörlerinin dağılımındaki bu yeni düzenleme başlıca 3 olayın sonucu gerçekleşir:
1) Ach reseptörlerinin membranda nonsinaptik bölgelerden sinaptik bölgeye translokasyonu
2) Postsinaptik membranın hemen altındaki birkaç nükleusta Ach reseptörü altünitelerini kodlayan genlerin aktivasyonu
3) Nonsinaptik bölgelerdeki nükleuslarda Ach reseptörünü kodlayan genlerin ekspresyonunun baskılanması.
Agrin Asetilkolin reseptörlerinin kümelenmesini tetikler
v Ach reseptörlerini görüntülemek için en çok kullanılan maddelerden bir tanesi Bungarus bungaris cinsi yılan zehirinden elde edilen a-bungarotoksindir. Bu toksin spesifik olarak bütün asetilkolin reseptörlerine bağlanır ve irreverzibl olarak inaktive eder.
v Cohen ve ark. kas hücrelerindeki Ach reseptörlerinin dağılımını innervasyonun öncesinde ve sonrasında araştırmışlardır. İnnervasyon öncesinde reseptörler kas yüzeyinde dağınık olarak bulundukları halde, sonrasında sinaptik bölgelerde toplanmaktadırlar.
Şekil 55-5: Sinaptik bazal laminanın Ach reseptörlerinin kümelenmesindeki rolü
Denerve bir kasta bazal lamine sağlamsa Ach reseptörleri yine orijinal sinaptik bölgede toplanırlar. Bazal laminanın sağlam olması reseptörlerin sinaptik bölgede toplanmaları için yeterli olmaktadır.
v McMahan ve ark. ise embriyonik dönemde miyotüplerde Ach reseptörlerinin kümelenmesini etkileyen faktörleri araştırmışlar. Çalışmalarında ~400 kDa ağırlığında ve proteoglikan yapısındaki agrin molekülünün etkilerini göstermişlerdir (Şekil 55-6). Agrin, motor nöronda sentezlenir ve akson boyunca taşınır, sinaptik aralığa salınır.
Şekil 55-6: Agrinin nöromuskuler kavşaktaki etkileri
A) Miyotüpler kültüre edildiğinde normal koşullarda çok az reseptör kümelenmesi gözlenir. Ancak ortama bazal lamina ekstresi eklendiğinde kümelenme artar.
B) Agrin üzerindeki z bölgesi molekülün Ach reseptörleri üzerindeki etkilerini arttırır. Agrin membranda bulunan tirozin kinaz yapısındaki MusK reseptörüne bağlanır ve hücre içinde reaksiyonu başlatır. Rapsin bir sitoplazmik Ach reseptörü ile ilişkili proteindir.
C) Normal, agrin mutant, MuSK mutant ve Rapsin mutant neonatal farelerden elde edilen kaslarda Ach reseptörleri.
v Agrini sentezleyemeyen mutant farelerde yapılan çalışmalar Ach reseptörleri üzerindeki organize edici etkilerini daha iyi ortaya koymuştur. Agrin mutantlarında nöromuskuler kavşak gözlenmezken hayvanlar doğumda ölmüşlerdir. Ach reseptörlerinin sayısı, büyüklüğü ve dansitesi bu farelerde çok azalmış bulunmuştur. Aynı zamanda postsinaptik aparatın diğer elemanları (hücre iskeleti, membran ve bazal lamina) da azalmıştır. İlginç olan diğer bir sonuç ise presinaptik bölgenin de yeterince gelişememiş olmasıdır. Bunun nedeni presinaptik bölgenin gelişebilmesi için gereken uyaranların postsinaptik bölge tarafından oluşturulamamasıdır.
v Agrin nasıl çalışmaktadır? Miyotüp membranında agrin ile etkileşebilecek birçok molekül mevcuttur.
Distroglikan: Kas stabilitesini sağlar
İntegrinler: Ekstraselüler matriks proteinlerinin etkileşimlerini düzenler.
v Agrin reseptörü için en uygun molekülün kasa spesifik bir tirozin kinaz olan MuSK olduğu bildirilmiştir. MuSK normalde kas membranında sinaptik bölgelerde yoğunlaşmıştır ve MuSk mutant farelerde Ach reseptör kümelerine rastlanmaz. Bu farelerden elde edilen miyotüp kültürlerinde Ach reseptörleri normal düzeylerde olduğu halde reseptörlerin agrin ile kümelenmesi gerçekleşmemektedir.
v MuSk ile başlatılan reaksiyonlarda önemli bir diğer anahtar protein ise rapsin' dir. Rapsin, Ach reseptörleri ile kolokalize bulunur ve in vitro koşullarda Ach reseptörlerinin kümelenmesini uyarır. Rapsinin sentezlenemediği durumlarda Ach reseptör düzeyleri normal olmakla birlikte postsinaptik membrandaki agregasyon gerçekleşmez.
Nöroregulin Asetilkolin reseptör sentezini stimüle eder
v Motor nöronlar sadece Ach reseptörlerinin kümelenmesini tetiklemekle kalmayıp aynı zamanda reseptör sentezini de stimüle ederler. Bu olaydan sorumlu moleküle önce Ach reseptörünü indükleyici aktivite (ARIA), daha sonra neroregulin adı verilmiştir. Neuroregulin, Ach reseptör alt ünitelerinin sentezini sağlayan genlerin ekspresyonunu uyarır.
v Neuroregulin, hem pre hem de post sinaptik membranda sentezlenir, postsinaptik membranda tirozin kinaz grubundan erbB2, erbB3 ve erbB4 reseptörlerine bağlanırlar (Şekil 55-7A).
v Nöroregulin- mutant fareler ağır kardiyovaskuler malformasyonlar nedeniyle embriyonik yaşamda öldükleri için sinaptik farklılaşma çalışmalarında kullanılamazlar. Heterozigot olanlarında ise postsinaptik Ach reseptör dansitesinda azalma gösterilmiştir (Şekil 55-7B).
Şekil 55-7: Nöroregulin Ach reseptörlerini kodlayan genlerin ekspresyonunu stimüle eder.
A) Nöroregulinin postsinaptik membrandaki erbB kinazlara bağlanması Ach reseptör ekspresyonunu aktive eder.
B) Nöroregulin heterozigot farelerde Ach reseptörlerinin yoğunluğu ve MEPP potansiyeli % 50 azalır.
v Miyotüpler Ach reseptör genlerini eksprese edebildikleri halde neden motor sinir bu reseptörlerin gen ekspresyonunu uyarır?
Bu olayda kasın kendine özgü yapısının rolü vardır. Tek tek kas lifleri uzunlukları boyunca yüzlerce nükleus içermektedir. Ach reseptörleri ise kas lifinin uçlarında sentezlenmekte olup hiçbir zaman sinapsa ulaşamaz. Ancak tam postsinaptik membranın altındaki nükleuslarda sentezlenen moleküller ise kolaylıkla sinaps bölgesine ulaşabilirler. Sinaptik bölgede Ach alt ünite mRNA' sının yoğun bir şkilde bulunması reseptör sentezini ve sinaptik bölgelere yerleşimini kolaylaştırmaktadır.
Nöral aktivite sinaptik olmayan bölgelerdeki asetilkolin reseptörü sentezini baskılar
v Doğumla birlikte kas membranının sinaptik olmayan bölgelerindeki Ach reseptörü yoğunluğu azalır. Bunun nedeni bu bölglerdeki Ach reseptörünün alt ünitelerinin ekspresyonunda azalma olmasıdır.
v Bu durum özellikle motor sinirin hasara uğraması ile ortaya çıkan denerve kas çalışmalarında gösterilmiştir. Denerve kasta postsinaptik membrandaki Ach reseptörlerinin yoğunluğu artar, bu duruma denerevasyon aşırı duyarlılığı denir.
v Normal koşullarda motor sinir ilgili kasın elektriksel olarak aktif olmasını sağlar ve kas bu durumda daha çok Ach reseptörü sentezler. Ancak denerve kasta sinaptik olmayan bölgelerdeki reseptör transkripsiyonunda artma olurken, bu kasın elektrod ile uyarılması reseptör transkripsiyonunu azaltır. Bu nedenle normal çalışan bir kasta sinaptik olmayan bölgelerde Ach reseptör ekspresyonunda gözlenen inhibisyonun agrin veya nöroregulin gibi bir proteinden çok elektriksel aktiviteden kaynaklandığı düşünülmektedir (Şekil 55-8)
Şekil 55-8: Nöronal aktivite sinaptik olmayan bölgelerdeki Ach reseptör ekspresyonunu regüle eder.
Normal bir kasta sinaptik olmayan bölgelerdeki Ach reseptör transkripsiyonu baskılanmıştır
Denerve kasta bu bölgelerde Ach transkripsiyonunda artış gözlenir. Denerve kas elektriksel olarak uyarılırsa reseptör transkripsiyonu yine baskılanır.
v Presinaptik bölgeden serbestlenen Ach posrsinaptik bölgedeki reseptörüne bağlanarak aksiyon potansiyeli oluşumuna yol açar. Kas membranında meydana gelen depolarizasyon voltaja bağımlı Ca2+ kanallarını açar ve hücre içine Ca2+ girişine neden olur. Ca2+, hücre içinde protein kinazların rol oynadığı reaksiyon zincirini başlatır ve bu sinyal nonsinaptik nükleuslara iletilerek, nükleustaki Ach reseptörü genlerinin transkripsiyonu düzenlenir.
Kas lifleri motor sinir terminalinin farklılaşmasını organize eder
v Motor sinirin büyüme konisi gelişmekte olan miyotüple temas ettiği anda nöral ileti başlamış olur. Ancak gelişimsel basamakların tamamlanabilmesi için kas lifinden sinir lifine retrograd sinyallerin ulaşması gerekmektedir.
v Presinaptik farklılaşmayı organize eden faktörler nelerdir?
v Hücre adhezyon moleküllerinden N- CAM ve N-cadherin hem motor aksonun büyüme konisinde hem de miyotüplerde bulunurlar. Her iki molekül de aksonun miyotübe doğru büyümesini ve iki bölgenin temasını sağlar. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve Siliyer Nörotrofik Faktör (CNF) gibi trofik faktörler sinaptogenezin erken evrelerinden itibaren transmiter salınımını uyarırlar.
v Bir diğer organizatör molekül olan laminin tüm bazal lamina boyunca yerleşmiş olup akson büyümesini indükler. Laminin- 11 sinaptik bazal laminada, Laminin-2 ise sinaptik olmayan bazal laminada bulunur
v Laminin mutant farelerde sinir terminalinin ve Schwann hücrelerinin gelişimi bozulmaktadır (Şekil 55-10B).
Şekil 55-10: Lamininler bazal laminanın önemli komponentleridir.
A) Sinaptik ve ekstrasinaptik bazal laminada farklı laminin izoformları bulunur.
B) Laminin B2 geninin inaktivasyonu sonucunda nöromuskuler kavşak matürasyonu bozulur.
Embriyoda bulunan birçok nöromuskuler kavşak doğumdan sonra kaybolur.
v Erişkin memelilerde motor sinir ile kas lifi arasında bire bir ilişki vardır. Her kas lifi bir sinir terminali ile innerve edilir. Oysa embriyoner yaşamda birkaç akson tek bir miyotüp üzerinde konverjans yapar. Doğumla birlikte bir sinaps dışında diğer tüm sinapslar kaybolur.
v Geçici polinöronal innervasyonun nedeni tam anlaşılamamıştır. Bu yolla tüm kas liflerinin innervasyonunun sağlanması ve her aksonun uygun sayıda hedef hücreye ulaşması amaçlanıyor olabilir.
v (Şekil 55-11). Sinaps eliminasyonunda Ach reseptör inhibisyonun rolü.
Santral sinapsların gelişimi nöromuskuler kavşağın gelişimine benzer
v Santral sinir sistemindeki sinapslar da nöromuskuler kavşağın gelişimine benzer şekilde presinaptik ve postsinaptik bölgeler arasındaki karşılıklı etkileşim sonucu gelişirler
(Şekil 55-12). Serebellumda internöronal sinaps.
Santral sinapslarda reseptör kümeleri
v Beyinde presinaptik bölgedeki glutamat, glisin , GABA gibi nörotransmiterler hemen membranın altında veziküller içinde konsantre durumda bulunurlar. Örneğin hipokampal nöron kültürlerinde glutamaterjik ve GABAerjik sinir terminalleri, postsinaptik bölgede bu transmiterler için uygun olan reseptörlerin kümelenmesini stimüle ederler (Şekil 55-13).
v Bu olayda etkili mediatörlerin neler olabileceği tam olarak bilinmemekle birlikte agrinin beyinde de sorumlu olabileceği düşünülmektedir.
v postsinaptik bölgeye uygun reseptörün yerleşmesi çok önemli bir basamaktır. Çünkü beyinde farklı nörotransmiterleri kullanan çok çeşitli nöron mevcuttur.
v Santral sinir sisteminde, nöromuskuler kavşakta bulunan rapsin proteinine benzer birçok protein gösterilmiştir. Bunlardan bir tanesi glisinerjik ve GABAerjik sinapslarda bulunan gephyrin' dir (Şekil 55-14). Gephyrin, yapısal olarak rapsin homoloğu olmamakla birlikte fonksiyonel benzerlik gösterir. Mutant farelerde inhibitör sinapslardaki reseptörler postsinaptik membranın altında kümelenememektedir.
v Bir diğer protein grubu PSD-95 veya SAP-90 olarak isimlendirilmiş proteinlerdir. Bunlar NMDA-tipi glutamat reseptörlerinin kümelenmesini sağlamaktadırlar (Şekil 55-14).
Sinaptik aralık santral ve nöromuskuler sinapslarda farklıdır
v Pre ve postsinaptik bölgeler santral sinapslar ve nöromuskuler kavşak için ne kadar benzer olsa da sinaptik yarık farklılıklar gösterir.
v Nöromuskuler kavşakta kas lifi bir bazal lamina ile örtülü olamakla birlite santral nöronlarda böyle bir tabaka bulunmaz. Santral sinaptik yarıkta laminin ve kollagen gibi proteinler bulunmaz, bunların yerine pre ve postsinaptik membranlar arasındaki ilişki karşılıklı adhezyon moleküllerince yürütülür (Şekil 55-15). Örneğin bazı santral sinapslarda N-Kaderin bulunurken, bazılarında E ve R-kaderin bulunmaktadır. Bunlar membranda homofilik olarak karşılıklı bağlanırlar.
v Kaderinlerin dışında nöreksin ve nöroliginler de membranda karşılıklı bağlanan moleküllerdir (Şekil 55-15A).
Sinaptik hedeflerin tanınması oldukça spesifiktir
v Sinir sisteminin en çarpıcı özelliklerinden bir tanesi bağlantıların özgüllüğüdür. Gelişimin erken basamaklarından itibaren uygun sayıda ve tipte nöron oluşumu ve bunların aksonlarının uygun hedeflere yönelimi özgüllüğü ortaya çıkaran nedenlerden bazılarıdır.
v Örneğin, omuriliğin farklı rostrokaudal düzeylerinden kaynaklanan otonomik pregangliyonik aksonlar aynı sempatik gangliyona birlikte girerler, fakat sonra farklı gangliyon hücrelerind sinaps yaparlar.
Sinir yaralanmasını sonrasında yeni nöral bağlantılar oluşabilir
v Aksonun kesilmesi halinde (aksotomi) hücre gövdesine tutunmuş olan proksimal segment ile serbest kalan bir distal segment ortaya çıkar. Protein sentezi büyük ölçüde hücre gövdesinde yapıldığı için dejenerasyon distal uçta hızla gelişirken, proksimalde daha yavaş ortaya çıkar. Bunun yanısıra distal segmentteki myelin tabakası da olaydan etkilenir ve fagositik hücrelerce sarılır. Bu duruma Wallerian dejenerasyon adı verilir.
v Nöronun proksimal segmentinde ise apopitoz ile nöron ölümü gözlenir. Buna neden olarak aksotomi ile ilgili trofik faktörlerin bu bölgeye ulaşamaması gösterilmektedir. Bunun olmadığı durumlarda ise hücrede kromalitik reaksiyon adı verilen bir dizi değişiklik gelişir. Hücre şişer, nükleus pozisyonunu değiştirir, endoplazmik retikulum fragmantasyon gösterir (Şekil 55-18B).
v Aksotomi postsinaptik nöronları da etkileyebilir. Inputları kesilen posrsinaptik nöron da atrofiye uğrar ve bazen ölüm gözlenir.
v Son olarak aksotomi dolaylı olarak nöronal olmayan hücreleri de etkiler. Wallerian dejenerasyonda olduğu gibi miyelin oluşturan hücreleri harabiyete uğratmakla birlite, oligodentrosit veya Schwann hücrelerinin çoğalmasını tetikleyebilir. Aksotomi eğer santral nöronlarda yapılmışsa mikroglia veya astrosit çoğalmasına yol açabilir (Glial skar).
Rejeneratif kapasite periferik sinir sisteminde daha güçlüdür.
v Periferik sinirlerde oluşan bir hasar genellikle onarılabilir. Akson kesisi sonucunda distal segment dejenerasyona gitmekle birlikte konnektif doku elemanları canlılığını korur ve bu bölgede (stump)güdük oluşur. Proksimal segmentte de güdükleşme görülür, ancak buradan çıkan akson filizleri distal segmente doğru ilerler ve distal segmentin içine girerek sinir terminaline doğru ilerler. Buradaki mekanizma da embriyonik aksonların yönlendirilmesindeki mekanizmalara benzer, Schwann hücreleri tarafından salınan kemotaktik faktörlerin ve hücre adhezyon moleküllerinin olaya büyük katkıları vardır.
v Rejenere olan aksonlar hedeflerine ulaşmaları halinde yeni fonksiyonel sonlanmalar oluşturabilirler. Örneğin motor aksonlar yeni nöromuskuler kavşak yapabilir, otonomik aksonlar ter bezi, damar gibi yapıları tekrar innerve edebilir. Özetle periferik sinir sisteminin 3 tip nöron grubu (motor, duyusal ve otonomik) rejenere olabilir.
v Ancak bu bazen rejenerasyon mükemmel olmayabilir. Bunun nedeni bazı motor nöronlar hedeflerine ulaşamamaları veya uygun olmayan hedeflerde sinapslar yapmalarıdır. Bu durumda özellikle ince hareketlerde geri dönüş olmayabilir.
v Tersine santral sinir sisteminde ise hasar sonrası rejenerasyon pek az gözlenir.Proksimal güdükten kaynaklanan filizlerin boyları kısadır bu nedenle yeni sinaps sayısı fazla değildir.
v Periferik sinirlerle santral sinirler arasında ki rejenerasyon farklılığının nedenleri ne olabilir?
v Bu soruya yanıt olarak Periferik sinirlerin santral olanlara göre çok daha uygun bir ortam sağladıkları görüşü öne sürülmüştür. Yüzyıl kadar önce Tello isimli araştırmacı periferik sinir parçasını beyine transplante etmiş ve santral aksonun periferik sinire doğru büyüdüğünü göstermiş. Bu sonuç Schewann hücrelerinden büyümeyi düzenleyen bazı faktörlerin salgılandığını düşündürmüş. Bu faktörler arasında Laminin, NgCAM/L1 gibi adhezyon molekülleri gösterilmiştir.
v 1980 lerde ise farklı bir görüş olarak aslında santral sinirlerin de periferik sinirler gibi rejenere olabildiği ancak inhibe edici komponentleri nedeniyle bunun gerçekleşemediği görüşü ortaya atıldı. Gerçekten de santral miyelin akson büyümesinin inhibe etmektedir. Bu durum neden miyelinizasyonun major sinir traktusları oluştuktan sonra tamamlandığını da açıklar niteliktedir (Şekil 55-19).
v Miyelinle ilgili olarak akson uzamasını inhibe eden 2 protein gösterilmiştir:
1) Myelin associated glycoprotein
2) Neurit inhibitor of 35 kDa (NI-35)
v Diğer bir görüş de santral ve periferik aksonlar arasında gelişimin erken evrelerinde pek fazla fark olmamakla birlikte olgunlaşmasını tamamlamış sinirler arasında farkların olabileceğini savunmaktadır. Örneğin aksonal uzamayı sağlayan Growth- associated protein 43 kDa (GAP-43) embriyoda santral ve periferik sinirlerde gösterilmiştir. Bu protein periferik sinirlerde doğum sonrasında da saptanmış ve aksotomiyi takiben düzeylerinde artış gösterilmiştir. Ancak santral sinirlerde doğum sonrasındaki düzeyleri düşük bulunmuş, ayrıca aksotomi ile bir artış da gözlenmemiştir.
v Bu görüşler rejenerasyonu sağlamaya yönelik tedavilerin de ortay çıkarılmasına yol açmıştır. Örneğin nörotrofin gibi trofik faktörlerin hasarlı bölgeye infüzyonu, Schawnn hücrelerinin transplantasyonu, immunosupressör ve antiinflamatuar ilaç kullanımı gibi.
v Santral sinirlerin rejeneresyon ve yeni sinaps oluşturma yeteneklerinin olmaması Albert Aguayo ve ark. Yaptıkları bir çalışma ile ortaya konmuştur .