16 Kas 2014 By: Jan Vogeleer
Çoklu Ünite Pelet Sistemi Tabletlerinin Üretimi
Konvansiyonel hazne karıştırma kullanarak tablet presi beslemesi yoluyla Çoklu Ünite Pelet Sistemi (MUPS) tabletlerinin üretiminde proses randımanı, üretkenlik ve parti içeriği üniformluğu bakımından önemli zorluklar çıkardığı, bir çok farmasötik üreticisi tarafından bildirilmiştir. MUPS karışımları partikül ayrışma eğilimi gösterdiğinden, bu üretim yetersizliklerini ve ürün kalite risklerini ortadan kaldıran yeni bir üretim sistemi geliştirilmiştir.
MUPS, ilaç içeren peletlerin ve toz eksipiyanların karışımının sıkıştırılması ile üretilen farmasötik katı dozaj formudur (Şekil 1). Peletlerin aktif içeriği taşıyan veya aktif içerikle kaplı özel küresel bir çekirdeği ve ilaç salınımını kontrol eden bir veya daha fazla sayıda koruyucu katmanı vardır. Toz fazı tipik olarak dolgu, bağlayıcı, yağlayıcı ve dağıtıcıdan oluşan bir ön-karışımı içerir. MUPS formülü içindeki peletleri kütle yüzdesi %20 ila 70'tir ve boyutları 300 ila 2000 µm arasında değişir, eksipiyanlar ise genellikle 200 µm altındadır. Böylece MUPS formülleri konsantrasyona ve pelet boyutuna bağlı olarak akışkanlık, sıkıştırılabilirlik ve ayrışma riski bakımından farklı davranış gösterebilir.
MUPS Sıkıştırma Zorlukları
Toz fazındaki eksipiyanların partikül boyu tipik olarak 50 ila 200 µm arasındadır. Ayrıca pelet fazındaki kütle yoğunluğu genellikle 0.7 g/cm3 üzerindeyken, eksipiyan karışımının yoğunluğu ise 0.4–0.6 g/cm3'dir. Ortalama partikül boyutu ve yoğunluk arasındaki bu önemli farklar, MUPS karışımını ayrışmaya karşı aşırı hassas hale getirmektedir. O yüzden MUPS formülünün depolanması, nakliyesi ve tablet presine beslenmesi esnasında karışım üniformluğunun sıkıştırma için kalıba girene kadar korunması hayati önem taşımaktadır. Eğer transfer esnasında ayrışma olursa, tabletler spesifikasyona uymayan (OOS) pelet konsantrasyonunda ve OOS API içeriği ile üretilebilir. Üretilen partinin içerik üniformluğu sonuç olarak kalite güvence kontrollerinde başarısız olur ve partinin reddedilmesi gerekir.
Klasik Üretim Metodu
MUPS formülasyonları tipik olarak peletlerin ve eksipiyanların bir hazneli karıştırıcı içinde kuru bir şekilde karıştırılarak ve karışımın bir fıçı ya da IBC içine boşaltılması ile hazırlanır. IBC daha sonra bir depolama alanına taşınır veya derhal sıkıştırma odasına aktarılır. Konteyner, tablet presinin üzerine kaldırılır ve çıkış kanalı, tabet presinin girişine bağlanır. Bu prosedürler esnasında konteyner içinde titreşim ve yer çekimine bağlı olarak perkolasyon ayrışması ve öbek ayrışması oluşabilir. O nedenle konteyner içindeki karışım üniformluğu çoğu durumda garanti edilememektedir.
Konteyner boşaltma vanası açıldığında MUPS formülü tablet presi besleme kanalına ve pedallı besleyiciye dökülür. Düşüş esnasında yıkayarak ayrışma oluşur, ayrıca eğer IBC düzgün tahliye edilmemişse, bu tür ayrışma karışım yatağındaki hava hareketinden dolayı IBC içinde de oluşur. Bu çok sayıdaki ayrışma oluşumları genellikle parti içinde ciddi karışım kompozisyonu farklılıklarına ve bunun sonucu olarak tabletlerin pelet içeriğinin de büyük oranda değişmesine neden olur. Bu, sıkıştırma prosesi esnasında büyük miktarlarda OOS (spesifikasyona uymayan) tabletlerin üretilmesi (çoğunlukla partinin başlangıcında ve sonunda) anlamına gelmektedir.
Maalesef, sıkıştırma prosesi esnasında bir tabletin pelet içeriğinin spesifikasyona/tanıma uyup uymadığını tespit etmek mümkün değildir. Bu da spesifikasyona uymayan tabletlerin tablet presinde belirlenemeyeceği ve reddedilemeyeceği anlamına gelmektedir. Geçmişte bu türden sınırlamalar,
partinin başında ve sonunda belirli miktarda tabletin - bazı durumlarda %15'e kadar çıkan oranlarda reddedilmesi,
parti üniformluğunu değerlendirmek üzere daha sık tablet numune alımı ve API analizi ile çözülmektedir. Eğer çok fazla sayıda tablet analizde başarısız olursa, bütün parti reddedilmektedir.
Açıkçası bu israflı bir üretim metodudur ve zayıf bir üretkenlik ve zayıf randımana yol açmaktadır. Ayrıca spesifikasyona uymayan partilerin piyasaya sürülmesi ile alakalı önemli kalite riskleri mevcuttur.
Proses randımanını arttırmak ve tablet kalitesini garanti etmek için bu üretim yetersizliklerini ve ürün kalitesi risklerini ortadan kaldıran yenilikçi bir MUPS üretim metodu - devamlı dozajlama, karıştırma ve sıkıştırma sistemi - geliştirilmiştir. Ayrışma işlemi tamamen minimuma indirilmiştir ve çevrim içi proses izleme, spesifikasyona uymayan (OOS) tabletleri tespit etmektedir.
İki adet ağırlık kaybı tespitli vidalı besleyici, gravimetrik ya da vakum beslemeli, tablet presi üzerine monte edilmiştir; bir tanesi peletleri beslerken diğeri eksipiyan ön karışımlarını besler. Besleyicilerin tipi ve konfigürasyonu, pelet veya toz faz özelliklerine adapte edilebilir ve belirli uygulamalara özel ince ayarlamalar yapılabilir. Hem peletler hem eksipiyanlar devamlı olarak bir düşme kanalından tablet presi üzerindeki konik kurdele tipi karıştırıcı içine beslenir, burada iki ürün akışı, tablet presine besleme yapan eşit bir MUPS formül akışı haline getirilir. Karıştırıcının dolum seviyesi, karıştırıcı içinde kalma süresini ve dolayısı ile karıştırma süresini belirlediği için hassas şekilde kontrol edilir.
Konik karıştırıcı, karıştırma ve sıkıştırma mesafesi arasındaki transfer mesafesini azaltmak ve ayrışma riskini mutlak minimuma indirmek için doğrudan tablet presi üzerine monte edilmiştir. Karıştırıcıdan tablet presi besleme çerçevesine giden transfer borusu yaklaşık 60 cm'dir ve eğer doğrudan pedallı besleyiciye bağlı olması, ayrışmayı tetikler. Bunu önlemek için, bir dikey toz besleme borusu ile "tapa akışı" sağlamak üzere özel bir vana geliştirilmiştir: toz dozaj vanası veya PDV. PDV, doğrudan pedallı besleyici girişi üzerine monte edilmiştir ve ayrı bir elektromotor ile çalıştırılır. Son olarak, besleyici taban plakasının ve pedal çarkının tasarımı ayrışmayı ve besleme çerçevesi içinde pelet hasarını önlemek üzere tasarlanmıştır.
Arttırılmış Proses Randımanı ve İçerik Üniformluğu
Devamlı dozaj-karıştırma-sıkıştırma sistemi, lider bir farmasötik şirketi ile işbirliği içinde geliştirilmiş, yapılmış ve kapsamlı şekilde test edilmiştir. Sonuçlar oldukça önemlidir:
stable content uniformity throughout the entire batch, decreasing the risk of batch rejection
start-up losses were reduced by a factor of 3 (from 15% down to 5%), and further reduction possibilities have been identified
process stop and restart without any product losses
accurately controlled end-of-batch with minimal product loss
the GEA Dual Control system detects and rejects tablets with an increased risk of OOS pellet content.
The system is further enhanced with an integrated “Dual Control” system that measures two quality parameters for each tablet (thickness variations under constant pre-compression force and peak force at main compression) as opposed to a single parameter (peak force at main compression) in conventional presses. By measuring and combining these two signals, tablets with a deviating pellet concentration can be detected. The system can’t actually predict the pellet concentration, but it can detect tablets with an increased risk of OOS pellet content. Such tablets can then be rejected, which significantly reduces the risk of producing a batch that does not meet content uniformity criteria. The continuous dosing-blending-compression system is now available at GEA’s test facilities in Belgium, for customer product trials.