IMMUNOTERAPI Uzm. Dr. Deniz BALABAN Dr. Özer ARICAN
DERİ ve ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ
Doç. Dr. LÜTFİYE ERSOY
Uzm. Dr. Deniz BALABAN
İnsan bağışıklık sistemi insan vücuduna yabancı olanı ayırt edip, elimine etme fonksiyonu olan hücre grupları, hücre ürünleri ve enzimlerden meydana gelen karmaşık bir sistemdir.
Atopi olan kişilerde doğal olarak karşılaşılan antijenlere (polen, ev tozu gibi) IgE yapım yeteneği artmıştır.Nonatopiklerde antijen ile karşılaşıldığında Th1 stimülasyonu ve buna bağlı IFN gama sentezi olur. IFN gama IgE sentezini azaltır.Buna karşılık atopik durum Th2 hücrelerinin aktivasyonu ile ilişkilidir. Th2 hücreleri ise IL4 ve IL5 i oluşturur. İnterlökinler B hücrelerinden IgE sentezini stimüle ederler.IgE nin Fc parçası hedef hücreye bağlanmasını sağlar. İnsandaki hedef hücreler mast hücreleri ve bazofillerdir. Trombositler, eozinofiller ve nötrofiller de sekonder olarak IgE ye bağlı aşırı duyarlılık reaksiyonunda rol oynar. IgE en sık respiratuar traktüs, deri ve gastrointestinal traktüsde bulunur. Antijen hedef hücre yüzeyindeki iki veya daha fazla IgE antikoru arasında köprü kurunca hedef hücre aktive olarak mediatör salınımı gerçekleşir. Mast hücresi içinde hazır bulunan mediatörler histamin ve triptazdır. Önceden oluşturulmayıp, reaksiyon gelişimi sırasında oluşturulanlar ise prostoglandin ve lökotrienlerdir. Mediatörler vasodilatasyon, düz kas spazmı, enflamatuar hücre göçü gibi karakteristik etkilerini göstererek çeşitli semptomlara yol açar. Allerjik rinit, allerjik astma, allerjik konjonktivit, ürtiker ve atopik dermatit, oluşumunda IgE ye bağlı aşırı duyarlılığın rol oynadığı hastalıklardır.
IgE ye bağlı geç faz reaksiyonu ise 4-6 saatte başlar, 8-12 saatte maksimum olur. Başlangıçtaki PMN lökosit infiltrasyonunu takiben özellikle Th2 hücrelerinden oluşan T lenfosit birikimi olur.
Deri testleri immunolojik ve farmakolojik reaksiyonları gösterebilmek için çeşitli tekniklerle deri üzerine uygulanan maddelerin deriye nüfuzunu sağlamaya yönelik testlerdir. Belirli bir allerjene karşı IgE ye bağlı aşırı duyarlılığı araştırmak için kullanılan testler prick test, intradermal test ve scratch testtir.
Ayrıca atopik dermatitte çeşitli inhalan allrjenlerin deriye direkt teması ile gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu gösteren deri testi atopi yama testi olarak adlandırılmaktadır. AYT nin fizyopatolojisi allerjenin deriye penetrasyon sonrası epidermisdeki Langerhans hücre yüzeyindeki spesifik IgE reseptörüne bağlanarak dermisdeki Th2 fenotipi gösteren T hücrelerine sunulması ile açıklanmaktadır.Yama testi pozitifliği gösteren olguların bir kısmında prick test pozitifliği veya spesifik IgE pozitifliği gösterilemediği bildirilmiştir. Bu durum atopik dermatit etyopatogenezinde IgE ye bağlı reaksiyon dışında bir mekanizmanın da sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. Bir çok çalışmada pozitif yama testi reaksiyonunun sadece atopik dermatitli olgularda görüldüğü bildirilse de bazı çalışmalarda atopik dermatitin eşlik etmediği atopik mukozal hastalıklarda da pozitif yama testi sonuçları bildirilmiştir. Sonuç olarak AYT nin atopik dermatit etyolojisini berlirlemede rutin tanı yöntemleri arasına girebilmesi için geniş seri klinik çalışmalarda standardize elimesi, klinik anlamlılığını göstermek için allerjen provakasyon ve eliminasyon çalışmaları ile desteklenmesi gerekmektedir.
Test aktivitesi başta antihistaminler olmak üzere bir çok ilaç tarafından baskılanabilir. Antihistaminler testten en az 48 saat önce kesilmiş olmalıdır. Uzun etkili antihistaminlerin ( astemizo gibi) etkisi bir aya kadar uzayabilir. Antihistaminlerin yanı sıra sodyumkromolikat, ketotifen, immunsupresifler, kortikosteroid, trankilizan ve antiderpresanlar, beta adrenerjikler, teofilin gibi ilaçlar kesilmiş olmalıdır.
Uygulama sırasında anafilaktik şok nadirdir. Ancak yine de testi uygulamaya başlamadan önce gelişebilecek sistemik reaksiyonların tedavisinde kullanılacak ilaçlar ve araçlar (adrenalin, 1/1000 lik 0.5 cc subcutan veya IM yapılır. Gerekirse 15-30 dk sonra tekrarlanabilir. Çocuklarda doz 0.01ml/kg a göre ayarlanır.Parenteral antihistaminiik, kortikosteroid, oksijen, endotrakeal tüp, turnike, damar yolu açılması için gerekenler)
Test yeri olarak genellikle ön kolun volar yüzü seçilir.
Allergen içeren solusyonların deriye damlatılması ve bu damlaların bulunduğu yerlerde derinin delinmesi şeklinde yapılır. Pozitif sonuç veren allergenein olgunun allerjik sorununda rol oynayıp oynamadığı anamnez ile doğrulanmalıdır.
Deri alkollü pamuk ile temizlenir. Allergen içeren solusyonların damlatılacağı yerler en az ikişer cm aralık bırakarak işaretlenir. İşaretli yerlere allergen solusyonları damlatılır. Prick işlemi iğne veya lanset ile yapılır. Dikey veya dar açı ile uygulanır. Modifiye prick testi denilen ikinci uygulamada iğne dar açı ile yüzeyel olarak batırıldıktan sonra deri hafifçe kaldırılarak bir miktar solusyonun deri içine sızması sağlanır. Her bir alllergen için ayrı iğne kullanmak uygundur.
En sık uygulanan allergen grupları: Çimen ve ağaç polenleri, hayvan tüyleri, küfler, ev tozu ve gıdalardır. Ayrıca pozitif kontrol olarak histamin solusyonu, negatif kontrol olarak da serum fizyolojik veya solusyonların çözücüsü kullanılır. Kliniğimizde Stallergenes Pasteur allergen ekstreleri kullanılmakta olup konsantrasyonları gıdalar için 1/10, polenler için 1/20, diğerleri 1/10 şeklindedir. Deri yanıtı 15-20 dakikada maksimuma ulaşır. Pozitif sonuç çevresinde eritemli bir hale bulunan ödemli bir papül ile kendini gösterir. Pozitif ve negatif kontrollere karşı yanıt sonucun değerlendirilmesinde temel alınır. Reaksiyon (-) kontrol kadar ise (-) , pozitif kontrol kadar ise (+++), pozitif kontrolden büyük (++++) , pozitif kontrolün yarısı (++), pozitif kontrolün yarısından küçük, negatif kontrolden büyük (+) olarak değerlendirilir. Bir ve iki pozitiflik sonuçlar tedavide dikkate alınmaz.
Olgunun aktif dönemde olması, dermografizmi bulunması ve allergen solusyonlarının çok yakın uygulanması nedeni ile gelişen yalancı pozitif sonuçlar dışlansa dahi her pozitif sonucun olgunun allerjik sorunu ile ilişkisi olması gerekmez. Anamnez ile uyum yoksa pozitif sonuç birkaç şekilde açıklanabilir.; 1. Allerjen solusyonunda saflığı bozan maddeler vardır (örneğin başka allergenler ve mast hücresi liberatörleri) 2. Olgu kan transfüzyonu ile IgE tipi antikor almıştır.(pasif transfer) 3. Olguda daha sonra klinik allerji gelişecektir.
Prick test sonuçları, solunum yolu allerjilerinde deri allerjilerine göre daha anlamlıdır. İnhalan allergenler, gıda allerjenlerine göre daha güvenli sonuç verir. Bu durum gıda allerjilerinde sindirim kanalından geçerek değişikliğe uğramış sekonder allerjenlerin rol oynaması ile açıklanabilir.
Venomlarla yapılan deri testleri güvenilir, ilaçlarla yapılan testlerin hala tartışmalı olmasına rağmen penisiline IgE nin aracılık ettiği allerjiyi göstermek için deri testi yapılması ajanın verilmesinden önce tarama işlemi için son derece değerlidir.
Atopik dermatitli olgularda prick test % 90 a varan sıklıkta pozitiftir. Gıdalar ile yapılan çalışmalarda prick testin anamnez,eliminasyon ve provakasyon testleri ile her zaman uyum göstermediği görülür. Kronik ürtikerin nedeninin araştırılmasında çeşitli protokoller uygulanabilir. Birinci aşamada öykü, fizik muayene ve rutin laboratuar testleri, ikinci aşamada fokal infeksiyon odağının araştırılması, üçüncü aşamada prick test ve diğer immunolojik incelemeler yapılmalıdır. Kontakt ürtiker tanısında özellikle lateks allerjisinde ve yiyecek ile uğraşanlarda görülen kontakt ürtikerde uygun bir tanı yöntemidir.
Duyarlı bir yöntem olmasına karşı prick testten daha fazla yanlış pozitif reaksiyonlara sebep olmaktadır. Prick teste göre çok daha dilüe antijen 26 G iğne kullanarak 0.1 cc veya daha az (görülebilir bir papül oluşturacak kadar) dermisin yüzeyel tabakalarına enjekte edilir. Kliniğimizde kullanılan intradermal test solusyonunun hazırlanması: Liyofilize allergen ekstrat tozu 1 ml fenole serum fizyolojik (%0.4) ile sulandırılır. Elde edilen ekstrat 100 IR (reaksiyon indeksi)dir. (1/100 dilüsyon) Daha sonra bu allergen ekstratından 0.5 ml alınıp 4.5 ml fenole serum fizyolojiğe eklendiğinde 10 IR ( 1/1000 dilüsyon) elde edilir. Bu şekilde istenilen konsantrasyonda alt solusyonlar hazırlanır. Test için kullanılacak ektratın konsantrasyonu hastanın hassasiyetine göre 1 IR (1/10.000 dilüsyon) ve 0.1 IR (1/100.000 dilüsyon) arasında değişir. Değerlendirme 15-20 dk sonra yapılır. Oluşan eritem ve ödem milimetrik olarak ölçülerek değerlendirilir.
Derece Eritem çapı (mm) Ödem çapı (mm)
0 5 altı 5 üstü
+/- 5-10 5-10
+ 11-20 5-10
++ 21-30 5-10
+++ 31-40 10-15 + psödopod
++++ 40 üstü 15 üstü + psödopod
Anafilaktik reaksiyon görülme olasılığı en yüksek olan intradermal testtir. Bu nedenle test öncesi gereken önlemler mutlaka alınmalıdır.
Prick teste benzerlik gösteren, özellikle standardize edilmemiş allergenlerin kullanımının gerekli olduğu durumlarda tercih edilen bir test yöntemidir. Allerjen solusyonlar 1 cm uzunluğunda kanama olmayacak şekilde çizilen çizik üzerine uygulanır. Yalancı pozitif irritasyon reaksiyonları sık olup, tanıda pek fazla kullanılmamaktadır.
ERKEN TİPTE AŞIRI DUYARLILIĞI GÖSTERMEDE KULLANILAN DİĞER TESTLER:
Bu testler IgE antikorlarını göstermede kullanılan testlerdir. Allergen spesifik IgE yi göstermenin en eski yolu pasif transfer testidir. (Prausnitz Küstner) Serum transferinde ortaya çıkabilecek hepatit, AIDS gibi nedenlerle kullanılmamaktadır. Serumdaki total ve spesifik IgE yi ölçmede kullanılan diğer yöntemler arasında standart phadebas radioallergo sorbent test (ph RAST ) , modifiye RAST (m RAST), pharmacia CAP sistem (CAP) sayılabilir. RAST serumdaki spesifik IgE antikorlarını radyoimmunoassay olarak tayin etmede bir insolubl matrikse bağlanan antijenlerin test materyali olarak kullanıldığı yöntemdir. Bazı olgularda spesifik IgE tayini deri testlerine tercih edilir. Örneğin 2 yaş altı çocuklarda deri testi yapmak güçtür ayrıca bu yaş grubunda histamin ve allerjenlere deri reaktivitesi düşüktür. Anafilaksi riski taşıyanlarda da bu yöntem uygundur. Ancak pahalı ve zaman gerektiren bir yöntemdir.
ATOPİ YAMA TESTİ (AYT):
Test maddeleleri olarak beyaz vazelin içinde 200 IR konsantrasyonda çözündürüldükten sonra 5 ml lik propilen şırıngalar içinde +4 ile + 8 derece de saklanan inhalan allerjenler ve negatif kontrol olarak da beyaz vazelin kullanılmaktadır. ( Stallergenes Laboratuvarı) . Maddeler Finn chambers on scanpor alüminyum test odacıklarının yarısını dolduracak şekilde yerleştirilip numaralandıktan sonra lezyonsuz, kuru,temiz, sırt derisine ve ayrıca selofan bandın müteakkip kereler ( 10-12 kez) yapıştırılıp çekilmesi sonucu stratum korneumu inceltilmiş sırt derisine uygulanır. 48 saat sonra test flasterleri kaldırılıp 20 dk bekledikten sonra birinci okuma, 72 saat sonra ikinci okuma yapılır. Değerlendirme Uluslar arası Kontakt Dermatit Çalışma Grubunun belirlediği kriterlere uygun şekilde yapılır:
- : reaksiyon yok
? : şüpheli reaksiyon/test bölgesinde zayıf leke şeklinde hafif eritem
+ : Test alanında homojen eritem ve infiltrasyon/birkaç papül
++ : eritem, infiltrasyon, tek tek seçilebilen papül, vezikül
+++ : eritem, infiltrasyon, birleşen veziküller
IR : irritan reaksiyon
Tip I hipersensitivite sonucu gelişmiş allerjik semptomları olan hastalarda yapılan test sonucu reaksiyon saptandığında allerjenden kaçınmanın imkansız olduğu durumlarda,ilaç tedavisine yeterli cevap alınamadığında bu hastalar immunoterapiye alınabilir. İmmunoterapi sırasında da hasta allerjenlerden korunma prensiplerine dikkat etmelidir.Bu prensipler;
Sigara içilmemesi, sigara içilen ortamlarda bulunulmaması
Yataklarda akar geçirmeyen kılıflar kullanılması
Çarşafların en az haftada bir 65 derecede yıkanması
Koltuk,kanepe gibi özel kılıfla kaplanmayan yerlerde uyumaktan kaçınılması
Yere sabit halı döşenmemesi Düzenli aralarla (6-12 ay) halı,koltuk ve kanepe için akarisid temizlik ürünleri kullanılması Evde hayvan, çiçek, bitki bulundurulmaması
Yastık, yorgan ve giysilerin allerjik olmaması, kuştüyü,yünlü kullanılmaması İmmunoterapi reaksiyon saptanan allerjenin giderek artan aralık ve artan dozlarda verilerek duyarlılığın azaltılması amacı ile yapılan bir tedavi yöntemidir.
İmmunoterapide IgE sentezinin regülasyonu ve blokan antikor oluşumu söz konusudur. IgE regülasyonu diğer immun cevaplarda oluduğu gibi IgE üretimi, antijen sunan hücreler., T helper ve Ts arasındaki kompleks ilişki ile regüle edilir. Atopik bireylerde çevresel allerjenler anormal IgE cevabına yol açar, bu regülatuar mekanizmalardan bir veya bir kaçında bozukluk vardır. İmmunoterapi sırasında yıllar içinde spesifik ve total IgE düzeyinde azalma görülür. Bunun immunoterapi sırasında IgE sentezini baskılayan Ts hücrelerinin selektif stimulasyonu ile olduğu tahmin edilmektedir.
İmmunoterapideki hastalarda antijen spesifik Ts hücreleri gösterilmiştir, tedavi edilmeyen kontrol grubunda ise bu hücreler gösterilememiştir. İmmunoterapiye cevap ile spesifik IgE düzeyinde azalma arasında her zaman korelasyon yoktur. IgE değerinin sabit olmaması, yarı ömrünün kısalığı (2-3 gün), değerlendirmenin yalnız periferik kan ile sınırlı olması bunda rol oynayabilir. Hayvan deneyleri hedef organda IgE sentezinin lokal supresyona uğradığını ve lenfoid dokuların drenajının daha önemli olduğunu düşündürmektedir. Blokan antikorlar IgG ve/veya IgA immunoterapide rol oynarlar ve özellikle antijen kan yolu ile yayılıyorsa klinik cevapla aralarında korelasyon bulunur. Uzun süreli immunoterapi sonrası özellikle IgG4 blokan antikorlarda artış olur. Ayrıca immunoterapi ile klinik semptomlarda, test sonuçlarında düzelme, periferik eozinofil sayısında, interlökin 5 salgılayan mononükleer hücre sayısında azalma olmaktadır.
Hasta seçimi: İmmunoterapi yalnız IgE ile olan allerjik hastalıklarda etkilidir. Bunun dışında immunoterapiye alınacak hastalarda şu şartlar aranmalıdır: allerjenden kaçınmanın imkansız olduğu durumlar, ilaç tedavisine yeterli cevap alınmaması, yapılan deri testlerinde en az histamin kadar reaksiyon saptanması.
Yaş:5 yaş altında tavsiye edilmemektedir. 50 yaş üzerinde ise ancak yakın zamanda oluşmuş vakalarda endikedir.
Farmakolojik tedavi: İmmunoterapi tek başına değişik derecelerde semptomatik düzelme sağlar, ancak hastaların immunoterapi sırasında farmakolojik tedavilerine devam etmeleri önerilmektedir.
Multipl sensitivite: Genellikle yapılan deri testlerinin bir çoğuna karşı duyarlılığı bulunanlarda hastalık daha komplekstir ve tedaviye cevap daha az olmaktadır.
. Otoimmun hastalıklar
. Habis tümör
. Koroner arter yetersizliği, kontrolsüz hipertansiyon ve beta bloker tedavisinde olan hastalar
. Tedavi sırasında şiddetli reaksiyon gelişen hastalar
İmmunoterapi süresi:Uzun süreli bir tedavi şeklidir. Bununla beraber hastanın cevabının düzenli değerlendirilmesi yapılmadan sürdürülmemelidir. Süre hakkında kesin bir sınırlama yoktur. Genellikle en az 3-5 yıl sürmesi tavsiye edilmektedir.
Kullanımda özel önlem ve uyarılar:
. İmmunoterapi uygulanacak hastaların semptomları kontrol altına alınmalıdır.
. Ağır ateşli hastalıklarda enjeksiyona bir süre ara verilmelidir.
. Her enjeksiyonda önce gelişebilecek sistemik reaksiyonların tedavisi için gereken ilaç ve araçlar hazır bulundurulmalıdır. Kullandığımız immunoterapi ürünlüri stallergenes pasteur firmasının olup subkutan ve sublingual olmak üzere iki şekilde uygulanabilr. Sublingual uygulama 10 ml lik damlalıklı flakonlarda, subkutan uygulama 5 ml lik flakonlarda bulunmaktadır.Subkutan uygulama kalsiyum fosfat ve alüminyum hidroksite emdirilmiş allergen ekstrat suspansiyonu olmak üzere iki şekilde mevcuttur. Kullanılan dilüsyonlar 1/1.000.000 (0.01 IR) gerekirse 1/10.000.000 dan başlayıp 1/1000 e(1 IR) kadar artmaktadır. Subkutan uygulama deri altına derin enjeksiyon şeklinde, sublingual uygulama sabah aç karnına ekmek veya şekere damlatılarak uygulanır.
Uygulama metodu:Yaş ile dozaj değişmez, fakat her bireyin göstereceği özel tepkiye göre düzenleme yapılır.Enjeksiyonlar tüberkülin enjektörü ile, kol dış yüzü üst bölgesine (deltoid kası bölgesi) derin subcutan olarak yapılır. Hasta enjeksiyon sonrası en az 30 dakika gözlem altında tutulmalıdır. Tedavi iki kısımdan oluşur: 1. Artan dozlarda hücum tedavi: Subkutan uygulamada haftalık, sublingual uygulamada günlük artan dozlarla tolere edilebilir en yüksek doza ulaşılır. 2. İdame tedavi:En yüksek tolere edilmiş doz subkutan uygulamada 2-3 ve daha sonra 4 haftalık aralıklarla, sublingual uygulamada haftada 2 kez şeklinde uygulanır.
İntradermal test sonucu reaksiyon saptanan hastalarda reaksiyonun şiddetine göre seçilen dilüsyonda 0.1 cc haftada bir 6 ay süre ile enjeksiyon yapılır. Test sonuçlarına ve semptomlara göre süre iki, üç hafta ve 1 aya çıkarak devam edilir. Bu yöntemde etki mekanizmasının nonspesifik bir kamçılama ile Th veya Ts hücre klonları oluşturulması şeklinde işlediği düşünülmektedir. Bu yöntemde kullanılan dozlar lokal ve genel etki yaratmayacak kadar küçüktür.
İmmunoterapide istenmeyen etkiler:İmmunoterapide tolere edilmiş doz hep aynı devam etmeyebilir. Şahsın zaman içinde gösterebileceği spesifik tepkisine ve çevre koşullarına göre değişebilir.Yan etki olarak erken ve geç reaksiyonlar oluşabilir.
1. Erken reaksiyonlar:
a. Lokal reaksiyonlar: Eritem, ödem, şiddetli kaşıntı. Eritem ödem çapı 3 cm e dek ise tedavi planında değişiklik yapılmaz. 3 cm üstü ise hasta gözetimi uzatılarak oral antihistaminik verilir ve verilen doz , bir önceki enjeksiyon dozuna azaltılır.
b. Genel ve semptomatik reaksiyonlar: Semptomların şiddetlenmesinde gereken ilaç tedavileri , anafilaktik reaksiyonlarda s.c veya IM 1/1000 adrenalin 0.5-1 ml, damar yolunu açıp IV kortizon, antihistaminik, astım krizinde oksijen inhalasyonu, inhale ve/veya IV bronkodilatatör uygulanır.
2. Geç reaksiyonlar: Nadiren serum hastalığı tipi reaksiyon, ürtiker gelişebilir. Bu durumda aşı uygulaması kesilir.
PAPÜLER ÜRTİKER: Böcek ısırıklarına karşı deride gelişen hipersensitivite . 1. İndüksiyon 2. Gecikmiş hipersensitivite başlaması 3. Gecikmiş tip beraberinde akut hipersensitivite4. IgE ve IgG nin primer araç olduğu akut reaksiyon 5. Reaksiyonlara karşı tolerans gelişimi. Kesin fizyopatolojik mekanizma araştırma konusudur.