PARKİNSON HASTALIĞI PATOGENEZİNDE ROL ALAN OLASI MOLEKÜLER MEKANİZMALAR: PI3K-AKT VE P53 SİNYAL YOLAKLARI
ZERRİN KARAASLAN 1 ELİF ŞANLI 1 ÖZLEM TİMİRCİ KAHRAMAN 2 HAYRİYE ARZU ERGEN 2 BAŞAR BİLGİÇ 3 ERDEM TÜZÜN 1 HAŞMET AYHAN HANAĞASI 3 CEM İSMAİL KÜÇÜKALİ 1
1- İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ, AZİZ SANCAR DENEYSEL TIP ARAŞTIRMA ENSTİTÜSÜ, SİNİRBİLİM ANA BİLİM DALI
2- İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ, AZİZ SANCAR DENEYSEL TIP ARAŞTIRMA ENSTİTÜSÜ, MOLEKÜLER TIP ANA BİLİM DALI
3- İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ, İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ, NÖROLOJİ ANA BİLİM DALI
Parkinson hastalığı (PH) başlıca nigrostriatal dopaminerjik nöronların kaybıyla seyreden nörodejeneratif bir hastalıktır. Mikroarray temelli gen ekspresyon çalışmaları hastalığın patogeneziyle ilişkili yolakları ortaya çıkararak potansiyel biyobelirteçlerin saptanması ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde yol gösterebilir. Bu çalışmada PH ve kontrollerde ekspresyon farklılığı gösteren genler ve bu genlerin ilişkilendirildiği yolakların incelenmesi planlanmıştır.
Agilent mikroarray sistemi ile 22 PH olgusu ve 18 kontrolün periferik kan örnekleri incelenerek ekspresyonu anlamlı olarak değişen genler tespit edildi (p değeri <0.05 ve kat değişimi >2 olarak kabul edildi). Gen seti zenginleştirme araçları (GSEA) olarak Genespring, DAVID ve String biyoinformatik programları ile tanımlanmış belirgin genlerin, gen ontolojisi (GO), protein-protein etkileşim (PPI) ağı ve yolak analizi gerçekleştirildi. Ayrıca kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (QRT-PCR) yöntemi ile validasyon çalışması yapıldı.
Mikroarray analizi sonucunda ekspresyonu azalan 143, ekspresyonu artan 218 gen bulundu. Yapılan GO analizinde, ekspresyon seviyesinde farklılık gözlenen genlerin birbirinden farklı 28 biyolojik prosesde, 12 hücresel komponentde, 26 moleküler fonksiyonda görevli olduğu belirlendi. Yolak analizi sonucunda, ekspresyonu artan genlerin özellikle p53 ve phospho-inositol-3-kinase (PI3K)-AKT sinyal yolakları ile ilişkili olduğu, downregüle genlerin ise lökosit transendoteliyal migrasyon mekanizması ile ilişkili olduğu gösterildi. Ayrıca protein-protein etkileşim analizi sonrası ATR, TP53 ve CHEK1 genlerinin P53 yolağında ve PIK3CA geninin ise PI3K-AKT yolağında merkezi bir role sahip olduğu tespit edildi.
PI3K-AKT yolağı nöron sağkalımı ve sinaptik plastisitede rol oynayan bir sinyal yolağıdır. Bu yolağın disfonksiyonu anormal protein birikimi gerçekleşmiş olan hücrelerin otofajisini engelleyebilir. Oksidatif strese yanıt olarak artan p53 ekspresyonu, hem PI3K-AKT yolağının negatif regülasyonu hem de kaspaz kaskadı aktivasyonu ile dopaminerjik nöronların kaybıyla ilişkili olabilir.