YENİ GENİN KEŞİF ÖYKÜSÜ
Prof. Dr. Aslı Tolun ile Human Molecular Genetics dergisinde bu ay yayımlanan makalesindeki çalışmalar üzerine konuştuk
CBT- Yeni bir hastalık tanımlamışsınız, o hastalıktan sorumlu geni de bulmuşsunuz. Önce bize çalışmanızı tanıtır mısınız?
AT- Ekibimin araştırma alanı yeni hastalık genleri tanımlamak. Böylece belli genlerin işlevi de açığa çıkmış oluyor. Moleküler genetik araştırmaları temel bilimler kapsamında olsa da, hekimlerle sıkı bir işbirliği içerisindeyiz.
Çünkü hastalarda klinik değerlendirmeleri onlar yapıyor. Bu nedenle, hastalıklarla ilişkili tüm çalışmalar bizim gibi ‘gen avcıları’ ile hekimlerin ortak çalışmalarıdır. Çalışmaya lisansüstü tez çalışmalarını yapan iki öğrencimin yanı sıra, iki tıp fakültesinden üç farklı ekip katıldı. Bu ekiplerde İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi’nden iki nörolog ve bir histolog ile Kocaeli Tıp Fakültesi’nden bir nörolog var.
Hasta ailesini televizyonda görmüştüm. Doğu illerimizden birinin valisi, hastalığın tanısı konulamayan bu ailelere yardım edilmesini istiyordu. Valiyi telefonla aradım, bir hastayı anne ve babasıyla birlikte İstanbul’a gönderdi. Tetkikler sonucunda hastalığın bilinen bir hastalık olmadığı anlaşıldı. Bunun üzerine, doktora öğrencim Sibel Uğur İşeri ve yeni nöroloji uzmanlığını almış Dr. Elif Kocasoy Orhan ile birlikte o ile gittik.
Köyde hastaların muayeneleri yapıldı, kan örnekleri toplandı. Sonra da hastalığın tanımlanması, hastalıktan sorumlu genin bulunmasına yönelik uzun bir süreç başladı. Hastalığın adını “zihinsel özür, motor işlevsizliği ve çoklu eklem katılığı” koyduk. İngilizcesi “intellectual disability, motor dysfunction and multiple joint contractures (IDMDC)”. Tıpta motor sözcüğü hareket sistemi anlamına kullanılıyor. Hastalar hiç yürümemişler. Konuşamıyorlar. Bazıları bir şekilde ihtiyaçlarını anlatabiliyor. Eklemlerin çoğu kasılmış ve yardımla bile açılamıyorlar. Hastalar genellikle otuz yaşından önce yaşamını yitiriyor.
CBT -Hasta ailelerini görmeye nasıl gittiniz?
AT-Aileler bir dağ köyünde oturduğundan, baharı bekledik. Daha doğrusu, tüm köy tek aile. Yıllar önce beş kardeş göçmen olarak gelip bu köyü kurmuş. Eşleriyle de aralarında kan bağı varmış. Böylece şimdi yüz haneyi aşmış köyde, gelmiş-geçmiş toplam 27 hasta olduğu söylendi, hepsi çalıştığımız hastalıktan muzdarip.
İl sağlık müdürü bizimle çok ilgilendi. Zaten olağanüstü sorumluluk sahibi bir kişi. Bir ekiple birlikte ilin tüm köylerini tek tek dolaşmış ve özürlüleri kayda geçmiş. Bize her türlü desteği verdi.
CBT- Hastalığı nasıl tanımladınız?
AT- Dr. Elif Kocasoy Orhan köydeki tüm hastaları görmüştü. Sonra bir aileden iki hasta kardeşi Prof. Piraye Oflazer ile birlikte İstanbul Tıp Fakültesinde ayrıntılı olarak inceledi. Nörologlar beyin radyografisi (MRI ve tomogrofi), kas iletisi, sinirsel testler gibi tüm gerekli tetkikleri yaptılar. Prof. Oflazer kasları da ayrıntılı olarak inceledi, onlarda bir bozukluk olmadığını belirledi. Doç. Bülent Kara başka bir aileden iki hasta kardeşin tetkiklerini Kocaeli Tıp Fakültesi’nde yaptı. Hastalığın ilerlemiş olması nedeniyle, bu çalışmalar hiç de kolay olmadı. Hatta istenen tetkiklerin tümü yapılamadı. Histolog Prof. Seyhun Solakoğlu ise elektron mikroskopunda kas ve kan hücrelerini inceledi. Kan hücrelerinde, içerisinde birikinti olan tuhaf vakuoller (zarla çevrili depolanmış madde) buldu.
CBT- Genetik araştırmaları nasıl yaptınız?
AT - Hastalık geni aramaya yönelik araştırmalarda önce hastalıktan sorumlu genin yeri, yani kromozom adresi aranır. Adresi bulmak kolay olmadı. Çünkü anne-babaların akrabalıkları uzaktı. Bu durumlarda gen bölgesi çok küçük olur. Ama gen bölgesinin küçük olması başka bir açıdan çok iyidir, çünkü küçük bir bölgede az sayıda gen olur.
Bulduğumuz bölgede on üç gen vardı. Bunların birinde mutasyon (gen kusuru) olmalı ve ailenin hasta bireylerinde genin iki kopyası da kusurlu olmalıydı ki, bu kişiler hasta olsun. Bölgedeki on üç genin her biri hastalıktan sorumlu olmaya adaysa da, hastalığın niteliği nedeniyle, aradığımız genin beyinle ilgili olduğunu var saydık. Veri tabanlarını inceledik ve beyin dokularında proteini sentezlenen genleri en güçlü aday saydık. Genetik incelemeleri yapan yüksek lisans tez öğrencim Yeşerin Yıldırım ilk olarak, en kuvvetli aday olduğunu düşündüğü dört geni birden incelemek istedi. Hastalarda bu genlerde mutasyon aradı. Ve sonunda birinde buldu.
CBT - Nasıl bir gen bu?
AT - Erlin2 isimli bir gen. Kardeşi Erlin1 gibi, o da hücrenin endoplazmik retikulum denilen zar sisteminde bazı molekülleri yıkıma uğratıyor. Bu genin proteininin tüm dokularda yapıldığı bilinse de, proteinin yapılmadığı hastalarda daha çok beyin etkilendiğinden, genin daha çok beyinle ilgili olduğunu da göstermiş olduk.
CBT- Bu çalışmanın aileye ne yararı var?
AT -Hastalığın sağaltımı maalesef mümkün olmayacak. Bugünün olanakları buna el vermiyor. Bundan yıllarca sonra bile bu mümkün olmayabilir, çünkü gelişimsel bir bozukluğun geriye dönüşü yok. Ama, hastalara olmasa bile, aileye bir yardımımız dokunabilir; doğum öncesinde genetik tanı hizmeti almaları artık olanaklı. Bu hizmet için para da almıyoruz. Evli iki kişinin ikisi de taşıyıcıysa, çocuklarında hastalığın çıkma olasılığı dörtte bir.
Çocuk sahibi olmak isteyen böyle ailelerde, gebeliğin onuncu haftasında fetus kesesinin dışından çok küçük (mercimek kadar) bir doku parçası alıyor kadın-doğum uzmanları. Biz bu dokuda yaptığımız genetik çalışmayla, bebeğin hasta olup olmayacağını birkaç günde belirleyebiliyoruz. Sonra aile fetusu aldırmak isteyip istemediğine karar veriyor. Ama köyde artık kimse akrabasıyla evlenmiyormuş. Bu çok iyi, çünkü akraba evliliklerinde birçok farklı kalıtsal hastalık ortaya çıkabilir. O köyde iki kalıtsal hastalık daha vardı.
CBT- Emeklerinizin karşılığını almışsınız..
AT- Evet. Aslında o ildeki başka bir köyde de yeni bir hastalık vardı. Bundan da gene televizyondan haberim olmuştu. O köyde çok kalıtsal hastalık olduğundan, köy ihtiyar heyeti akraba evliliğini yasaklamış. Bu toplumumuz için devrimci bir karar. O köye de gittik. Sağlık ocağında heyecanla bu haberden bahsedince, hayretle yüzüme baktılar ve sonra gülmeye başladılar. Meğer muhtar bir hafta önce oğlunu yakın akrabasıyla nişanlamış. İhtiyar heyetinin böyle bir kararı olduğunu da kimse duymamış.
Bu köyde spastik parapleji olarak bilinen bir hastalık vardı. Bu hastalık çok iyi bilinse de, çok çeşidi var. Bazılarının geni bulunmuştu. Köydeki hastalarda hastalık çok erken yaşta başlamış ve hafif zekâ özrü ile seyrediyordu. Bu nedenle biz bunun yeni olduğunu düşündük ve genini aramaya karar verdik. Sonra genin onuncu kromozomdaki bölgesi saptadık, klinik değerlendirmeyle birlikte yayımladık.
CBT- Başka hangi hastalıkların genlerini buldunuz?
AT- Önce şu noktaya açıklık getirelim: Bizim kısaca “hastalık geni” dediğimiz bir gen hepimizde var, ama hastalarda bu gen kusurlu. Bulduğumuz hastalık genlerinden ikisi daha önce yayımlandı. Onlardan birincisi bir akciğer hastalığıyla ilgili (pulmoner alveolar mikrolitiasis), diğeri ise el ve ayakta yapı bozukluğuna (yarık el-ayak) neden olan bir gen. Birinci gen bizim için pek değerliydi, çünkü bu hastalığın ülkemizde sık görüldüğü hastalıkla ilgili her yayında bahsedilir. Yani biraz Türk hastalığı gibi görülürdü.
Bulduğumuz ama henüz yayımlamadığımız genler arasında beyin gelişimiyle ilgili bir gen ile çocukluk çağı parkinson hastalığından sorumlu bir gen var. Sinir sistemiyle ilgili genler de var.
CBT- Bir genetik çalışmayı nasıl başlatıyorsunuz?
AT - Kendi bulduğumuz ya da hekimlerin ortak bir çalışma için önerdiği bir aile yeterince büyükse, yani aile yeterli genetik bilgiyi sağlayabilecekse, çalışmaya alıyoruz. Yukarıda söz ettiğimiz IDMDC hastalığını taşıyan ailenin yaşadığı ilin sağlık müdürü gibi il halkının sağlığıyla gerçekten ilgili başka sağlık müdürleri varsa, bize başvurabilirler. Acaba kaç ilin sağlık müdürü ilin her köyünü tek tek dolaşıp özürlüleri kayıt ediyor?
CBT- Araştırmalarınızdaki zorluklar nelerdir?
AT- Klinik tanının yanlışlığı nedeniyle çok fazla emeğimiz boşa gitti. Bazı hekimler yeni bir hastalıkmış
gibi, bilinen bir hastalığı taşıyan ailelerde genetik çalışma yapmamıza yol açtılar. Bu çalışmalardan birini yayına sunmuştuk. Hakemlerden uyarı geldi, o bölgede geni olan bir hastalığa benzediğini belirttiler. Buna rağmen hekimler klinik çalışmaları tamamlayamadılar. Sonunda GATA komutanından yardım istedik. Ve öğrendik ki, geni bile bulunmuş bir hastalığı çalışmaktayız. Bu çalışma on yıl kadar sürdü. Buna benzer en az beş çalışmamız var. Çok şükür ki böyle şanssızlıklar nispeten az. Son yayınımızda olduğu gibi, yoğun emek harcayarak çok iyi bir çalışma çıkaran hekimler çoğunlukta.
CBT- Araştırmalarınıza parasal destek nasıl buluyorsunuz?
AT - Ülkemizde maalesef zenginlerin, işadamlarının bilimi desteklemesi geleneği yok. Araştırmalarımızı üniversitemizin bilimsel araştırma programları desteği, Türkiye Bilimler Akademisi desteği ve TÜBİTAK desteği ile yürütüyoruz. Eski yıllarda yurtdışı kurumlardan da destek almıştık.
Ülkemizde ileri genetik araştırmalar gerçekleştirebilen birçok ekip var. Geçmiş yıllarda hekimler kalıtsal hastalık taşıyan ailelerden kanlar toplayıp yurtdışına gönderirlerdi. Bu değerli malzemenin artık ülke içinde çalışılması genetik seven gençlerin şansı.
(*) Prof. Aslı Tolun, Boğaziçi Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü öğretim üyesi ve TÜBA Üyesi.. Makalenin künyesi: “A frameshift mutation of ERLIN2 in recessive intellectual disability, motor dysfunction and multiple joint contractures.” Yildirim Y, Kocasoy Orhan E, Ugur Iseri SA, Serdaroglu-Oflazer P, Kara B, Solakoglu S, Tolun A. Hum Mol Genet. 2011 Mayıs 15, sayfa 1886-92.
08 Temmuz 2011 Cuma, 12:12
Bu yazı 3883 kez okundu