CINESET 30 MG 28 FILM TABLET
CİNESET 90 mg film tablet
Her tablet 90 mg sinakalsete eşdeğer 99.18 mg sinakalset HCl içerir.
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)…..……5,292 mg
Tatrazine (E102)………………………………...0,474 mg
Sunset Sarısı (E110)…………………………….0,284 mg
Yeşil renkli, oval, bir yüzünde “90” baskısı olan, diğer yüzü düz, bikonveks film tabletlerdir.
İdame diyaliz tedavisi alan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) bulunan hastalardaki sekonder
hiperparatiroidizm (HPT) tedavisinde.
CİNESET, tedavi şemasının bir bölümü olarak uygun şekilde, fosfat bağlayıcılar ve/veya
vitamin D sterolleri ile birlikte kullanılabilir (bakınız bölüm 5.1).
Serum kalsiyum düzeyleri temelinde paratiroidektomi endike olduğu halde (ilgili tedavi
kılavuzlarında tanımlandığı şekilde) paratiroidektominin klinik açıdan uygun olmadığı
veya kontrendike olduğu primer HPT.
Erişkinler için önerilen başlangıç dozu 30 mg günde tek dozdur. CİNESET dozu, diyaliz
hastalarında intakt PTH (iPTH) assay ile 150-300 pg/ml hedef paratiroid hormon (PTH)
düzeyine ulaşmak için maksimum günde tek doz 180 mg olmak üzere her 2-4 haftada titre
edilmelidir. PTH düzeyleri CİNESET dozundan en az 12 saat sonra değerlendirilmelidir.
Güncel tedavi rehberleri referans alınmalıdır.
PTH, CİNESET tedavisi başlangıcı ya da doz değişikliğinden 1-4 hafta sonra ölçülmelidir.
İdame sırasında PTH yaklaşık olarak her 1-3 ayda bir izlenmelidir. PTH düzeylerini ölçmek
için intakt PTH (iPTH) ya da biyointakt PTH (biPTH) kullanılabilir; CİNESET tedavisi iPTH
ile biPTH arasındaki ilişkiyi bozmaz.
Doz titrasyonu sırasında, CİNESET tedavisi başlangıcı ya da doz değişikliğini takip eden ilk
hafta içinde olmak üzere serum kalsiyum düzeyleri sıklıkla takip edilmelidir. İdame dozu
saptandıktan sonra, serum kalsiyum düzeyi yaklaşık ayda bir kez ölçülmelidir. Eğer serum
kalsiyum düzeyi normal sınırların altına düşerse, eşlik eden terapinin düzenlenmesi dahil,
uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
CİNESET’in erişkinlerde önerilen başlangıç dozu günde iki kez 30 mg’dır. Serum kalsiyum
konsantrasyonunu normalin üst sınırına ya da onun altına düşürmek için, CİNESET dozu
gerekli oldukça sırasıyla günde iki kez 30 mg, günde iki kez 60 mg, günde 2 kez 90 mg ve
günde üç ya da dört kez 90 mg olmak üzere her 2-4 haftada bir titre edilmelidir. Klinik
çalışmalarda kullanılan maksimum doz günde 4 kez 90 mg’dır.
CİNESET tedavisi başlangıcını ya da doz titrasyonunu takip eden ilk hafta içinde serum
kalsiyum düzeyi ölçülmelidir. İdame doz düzeyleri saptandıktan sonra serum kalsiyumu her 2-
3 ayda bir ölçülmelidir. Maksimum CİNESET dozuna titrasyon yapıldıktan sonra serum
azalmalar sürdürülemezse CİNESET tedavisinin kesilmesi değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm
biyoyararlanımının arttığını göstermiştir, bu nedenle CİNESET’in yiyeceklerle birlikte veya bir
öğünden hemen sonra alınması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 5.2.). Tabletler bütün olarak
alınmalı ve bölünmemelidir.
Başlangıç dozunda bir değişiklik gerekmez. CİNESET orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği
olan hastalarda dikkatle kullanılmalı ve tedavi doz titrasyonu sırasında ve sonrasında yakından
Etkililik ve güvenliliğe ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, CİNESET, 18 yaş altında
çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4.).
65 yaşından büyük ya da küçük hastalar arasında sinakalsetin etkililiği ve güvenliliği açısından
bir fark gözlenmemiştir.
Etkin madde ya da Bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı
CİNESET tedavisi serum kalsiyumu normal sınırların altındaki (albumine göre düzeltilmiş)
CİNESET ile tedavi edilmiş yetişkin ve pediyatrik hastalarda hipokalsemi ile ilişkili hayatı
tehdit eden olaylar ve ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Hipokalseminin belirtileri arasında
parestezi, miyalji, kramp, tetani ve konvülsiyonlar yer alabilir. Serum kalsiyum düzeyindeki
azalmalar ayrıca QT intervalinin uzamasına neden olarak, hipokalsemiye sekonder ventriküler
aritmiye yol açma potansiyeline sahiptir. Sinakalset tedavisi alan hastalarda QT uzaması ve
ventriküler aritmi vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bilinen konjenital uzun QT
sendromu izlenen veya QT uzamasına neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri kullanan hastalar gibi
QT uzamasına ilişkin diğer risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Sinakalset serum kalsiyumunu düşürdüğü için hastalar hipokalsemi gelişimi açısından dikkatli
başladıktan sonra veya doz ayarlaması yapıldıktan sonra l hafta içerisinde ölçülmelidir.
İdame dozu belirlendikten sonra, serum kalsiyumu yaklaşık olarak her ay ölçülmelidir.
Serum kalsiyum düzeyleri 8.4 mg/dl’nin (2.1 mmol/l) altına düştüğünde ve/veya hipokalsemi
semptomları meydana geldiğinde aşağıdaki yönetimin uygulanması önerilmektedir:
hipokalsemi klinik semptomları
< 8.4 mg/dl (2.l mmol/l) ve > 7.5 mg/dl
(1.9 mmol/l), veya hipokalsemi klinik
Klinik kanıya göre, serum kalsiyum düzeyini
arttırmak için kalsiyum içeren fosfat bağlayıcılar,
< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) ve > 7.5 mg/dl
düzeyini arttırmaya yönelik girişimlere
CİNESET dozunu azaltınız veya kesiniz.
≤ 7.5 mg/dl (l.9 mmol/l) veya devam
vitamin D arttırılamıyor
mmol/l) ulaşıncaya kadar ve/veya hipokalsemi
Tedaviye CİNESET’in sonraki en düşük dozu
Diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda, CİNESET uygulanan hastaların yaklaşık
%30’unda 7.5 mg/dl’den (1.9 mmol/l) düşük en az bir serum kalsiyum değeri olmuştur.
Sinakalsetin, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımı endike değildir.
Araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz almayan kronik böbrek
hastalığı olan hastaların, sinakalsetle tedavi edilen ve diyaliz alan kronik böbrek hastalığı olan
hastalara kıyasla, hipokalsemi açısından artmış bir risk altında olduğunu göstermiştir (serum
düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüel böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.
uygulananların ise %0.7’sinde nöbetler gözlenmiştir. Nöbet oranları arasındaki farkın temeli
bilinmemekle birlikte nöbet eşiği, serum kalsiyum düzeyindeki önemli azalmalarla düşmüştür.
Pazarlama sonrası güvenlik sürveyanslarında, sinakalsetle nedensel bir bağlantı tamamen
dışarıda bırakılmaması gereken ve belki serum kalsiyum düzeyindeki azalmaya bağlı olarak
kardiyak fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, izole, idyosenkratik hipotansiyon ve/veya
kötüye giden kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir. Klinik veriler, sinakalsetle tedavi edilen
hastaların %7’sinde, placebo alan hastaların %12’sinde hipotansiyon, ve sinakalset veya
placebo alan hastaların %2’sinde kalp yetmezliği oluştuğunu göstermiştir.
Eğer PTH düzeyleri, iPTH “assay” ile normal üst sınırın 1.5 katı altında olacak şekilde kronik
olarak baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. CİNESET ile tedavi edilen hastalarda
eğer PTH düzeyleri önerilen hedef sınırların altına inerse, CİNESET ve/veya vitamin D
sterollerinin dozu azaltılmalı veya tedavi kesilmelidir.
Son dönem böbrek hastalığı hastalarında testosteron düzeyleri sıklıkla normalin altındadır.
Diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, 6 aylık tedavi
sonrasında serbest testosteron düzeyleri medyan olarak sinakalset ile tedavi edilen hastalarda
%31.3 oranında plasebo uygulanan hastalarda ise %16.3 oranında azalmıştır. Bu çalışmanın,
açık etiketli bir çalışma ile genişletilmiş sonuçları, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda, 3
yıldan daha uzun bir süre boyunca serbest ve total testosteron konsantrasyonlarında ileri bir
Orta şiddette ya da şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıflaması) olan hastalarda
plazma sinakalset düzeylerinin 2-4 kat yüksek olma potansiyelinden dolayı, CİNESET bu
hastalarda dikkatli kullanılmalı ve tedavi yakından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).
reaksyonlara sebep olabilir.
Sinakalset kısmen CYP3A4 enzimi ile metabolize olur. CYP3A4’ün güçlü bir inhibitörü olan
ketokonazolün günde iki doz 200 mg olarak birlikte uygulanması, sinakalset düzeylerinin
yaklaşık 2 kat artmasına yol açmıştır. CİNESET alan bir hastada, bu enzimin güçlü inhibitörü
(örn. ketokonazol, itrakonazol, telitromisin, vorikonazol, ritonavir) ya da indükleyicisi (örn.
rifampisin) ile tedaviye başlanır ya da bu ilaçlarla süren tedavi kesilirse, CİNESET dozunun
ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
veriler sinakalsetin kısmen CYP1A2 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.
Sigara içmek CYP1A2’yi indüklemektedir; sigara içenlerde sinakalset klerensi içmeyenlere
göre %36-38 daha yüksek olduğu gözlenmiştir. CYP1A2 inhibitörlerinin (örn. fluvoksamin,
siprofloksasin) sinakalset plazma düzeylerine etkisi çalışılmamıştır. Bir hasta sigara içmeye
başlar ya da sigara içmeyi bırakır ya da güçlü bir CYP1A2 inhibitörü ile eş zamanlı tedaviye
başlar veya bırakırsa doz ayarlaması gerekebilir.
Kalsiyum karbonatın (tek doz 1500 mg) eş zamanlı uygulanması sinakalset farmakokinetiğini
Sevelamerin (2400 mg günde üç doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini
Pantoprazolun (80 mg günde tek doz) eş zamanlı uygulanması sinakalsetin farmakokinetiğini
P4502D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edilen ilaçlar: Sinakalset CYP2D6’nın güçlü bir
inhibitörüdür. CİNESET ile birlikte uygulandığında baskın bir şekilde CYP2D6 tarafından
metabolize edilen, bireysel olarak dozu titre edilen, terapötik endeksi dar (örn. flekainid,
tarafından metabolize edilen bir trisiklik antidepresan- birlikte günde tek doz 90 mg sinakalset
uygulanması, desipramin maruziyetini 3.6 kat (% 90 güven aralığında 3.0-4.4) olmak üzere
anlamlı derecede artırmıştır.
farmakodinamiğini (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörü VII ile ölçülen) etkilememiştir.
hastalarda otoindüksiyonun olmaması, sinakalsetin insanlarda CYP3A4, CYP1A2 ve CYP2C9
indüktörü olmadığında işaret etmektedir.
Sinakalsetin (90mg), CYP3A4 ve CYP3A5 substratı olan ve oral yoldan alınan midazolam (2
mg) ile birlikte uygulanması, midazolamın farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu bilgiler,
sinakalsetin, siklosporin ve takrolimus içeren belirli immünsüpresanlar gibi CYP3A4 ve
CYP3A5 ile metabolize edilen grup ilaçların farmakokinetiğini etkilemeyeceğini önermektedir.
Etkililik ve güvenliliğine ilişkin verilerin yeterli olmaması nedeniyle, CİNESET, çocuklarda ve
adolesanlarda kullanılmak üzere endike değildir (Bkz. Bölüm 4.4.).
CİNESET’in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri
çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerine
doğrudan zararlı etki göstermemektedir. Maternal toksisite ile ilişkili dozlarda sıçanlarda fetal
vücut ağırlığındaki azalma dışında, tavşanlarda ve sıçanlarda yapılan çalışmalarda hiçbir
embriyonal/fetal toksisite görülmemiştir. Sinakalsetin gebelik döneminde ancak, potansiyel
faydası fötüs üzerindeki potansiyel riskinden fazlasıyla kullanılmalıdır.
Sinakalsetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sinakalset emziren sıçanlarda
dikkatli fayda/risk değerlendirmesinden sonra karar verilmelidir.
Hayvan çalışmalarında, 180 mg/gün’lük insan dozunun 4 katına maruziyet durumunda erkek
ya da dişi fertilitesinde hiçbir etki saptanmamıştır.
Bununla birlikte, belirli advers reaksiyonlar araç ve makine kullanımını etkileyebilir (Bkz.
Sekonder hiperparatiroidizm, paratiroid karsinomu ve primer hiperparatiroidizm
Plasebo kontrollü çalışmalarda ve tek kollu çalışmalarda sinakalset alan hastalardan elde edilen
verilere göre en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusmanın
Eldeki verilerin nedensellik açısından en iyi şekilde değerlendirilmesi sonucunda plasebo
kontrollü çalışmalarda ve tek kollu çalışmalarda sinakalset tedavisiyle ilişkisi en azından
muhtemel olduğu kabul edilerek tanımlanan advers reaksiyonlar, izleyen sınıflama kullanılarak
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek
(≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle
Kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden edinilen advers reaksiyon
insidansı şu şekildedir:
Kalp yetmezliğinin kötüleşmesi**
Hipokalsemiye sekonder QT
uzaması ve ventriküler aritmi**
* Bkz. Bölüm c) Seçili advers reaksiyonların tanımı
** Bkz. Bölüm 4.4.
Seçili advers reaksiyonların tanımı
duyarlılık reaksiyonları tanımlanmıştır. Anjiyoödem ve ürtiker dahil, her bir tercih edilen
terimin sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir.
Hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğinin kötüleşmesi
Pazarlama sonrası güvenlilik sürveyanslarında, sinakalsetle tedavi gören kardiyak fonksiyon
bozukluğu olan hastalarda, idyosenkratik hipotansiyon ve/veya kalp yetmezliğinin kötüleştiği
olgular bildirilmiş olup bunların sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir.
Hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve ventriküler aritmi
CİNESET’in pazarlama sonrası kullanımı sırasında hipokalsemiye sekonder QT uzaması ve
edilememektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).
popülasyondaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Şiddetli hipokalsemili bir pediyatrik
klinik araştırma hastasında, bir ölümcül bulgu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-
CİNESET’in aşırı dozu hipokalsemiye yol açabilir. Aşırı doz durumunda hastalar hipokalsemi
belirtileri ve bulguları açısından takip edilmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.
Sinakalset yüksek oranda proteine bağlandığından hemodiyaliz aşırı doz için etkili bir tedavi
Paratiroid bezdeki esas hücrelerin yüzeyindeki kalsiyum algılayan reseptör PTH sekresyonunun
temel düzenleyicisidir. Sinakalset, kalsiyum algılayan reseptörün ekstraselüler kalsiyuma
düzeyinde azalma beraberinde serum kalsiyum düzeylerinde azalmaya yol açar.
6 aylık çift-kör, plasebo kontrollü üç klinik çalışma, diyaliz alan kontrol altında olmayan
sekonder hiperparatiroidisi bulunan 1136 son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastasında
gerçekleştirilmiştir. Demografik ve çalışmaya başlangıç anındaki karakteristikler, sekonder
hiperparatiroidisi olan diyaliz hasta popülasyonuna uygundu. 3 çalışmadaki ortalama başlangıç
düzeyi iPTH konsantrasyonları sinakalset ve plasebo grupları için sırasıyla 733 ve 683 pg/ml
(77.8 ve 72.4 pmol/l) idi. Çalışma başlangıcında, hastaların %66’sı vitamin D sterolleri,
%90’dan fazlası ise fosfat bağlayıcıları kullanıyordu. Standart bakım alan plasebo uygulanmış
hastalarla kıyaslandığında, sinakalset ile tedavi edilen hastalarda iPTH, serum kalsiyum-fosfor
çarpımı, kalsiyum ve fosforda anlamlı azalmalar sağlandığı gözlenmiştir ve sonuçlar her üç
çalışmada da birbiriyle uyumlu çıkmıştır. Her bir çalışmada, primer sonlanma noktasına ulaşan
(iPTH ≤250 mg (≤26.5 pmol/l) olan hastaların oranı) sinakalset hastalarının oranı sırasıyla %41,
%46 ve %35 iken bu oran plasebo alan hastalarda %4, %7 ve %6 olmuştur. Sinakalset ile tedavi
edilen hastaların yaklaşık %60’ında iPTH düzeylerinde ≥ %30 azalma sağlanmıştır ve etki
farklı iPTH düzeylerinde düzenli olarak görülmüştür. Serum CaxP, kalsiyum ve fosforda
sırasıyla ortalama %14, %7 ve %8 azalmalar sağlanmıştır.
iPTH ve CaxP azalmaları tedavi süresinde 12 aya kadar korunmuştur. Başlangıç iPTH ya da
CaxP düzeyleri, diyaliz şekli (HD ya da PD), diyaliz süresi, vitamin D sterollerinin uygulanıp
uygulanmamasından bağımsız olarak sinakalset iPTH, CaxP ve fosfor düzeylerini azaltmıştır.
PTH’daki azalmalar, kemik metabolizması göstergelerindeki (kemik spesifik alkalin fosfataz,
N-telopeptid, kemik yapım-yıkımı ve kemik fibrozisi) anlamlı olmayan düşüşlerle ilişkilidir. 6
ve 12 aylık klinik çalışmalardan elde edilen verilerin post-hoc analizinde, Kaplan-Meier
değerlendirmesiyle kontrol grubuna göre kıyaslandığında kemik kırıkları ve paratiroidektomi
sinakalset grubunda daha düşüktür.
Diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalarda yapılan
araştırmaya yönelik çalışmalar, sinakalsetin, serum PTH düzeylerini, diyaliz alan, son dönem
böbrek rahatsızlığı (SDBH) olan ve sekonder hiperparatiroidili hastalardakine benzer bir
düzeye kadar azalttığını göstermektedir. Ancak, böbrek yetmezliği olan prediyaliz hastalarında
sinakalsetle tedavi edilen, diyaliz almayan kronik böbrek hastalığı olan hastalarda hipokalsemi
riskinin, diyaliz alan son dönem böbrek hastalığı olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğunu
göstermiştir, ki bu da başlangıç kalsiyum düzeylerinin daha düşük olmasına ve/veya rezidüel
böbrek fonksiyonuna bağlı olabilir.
sekonder HPT’li ve diyaliz alan kronik böbrek hastası olan 3,883 hastada tüm nedenlere bağlı
mortalite ve kardiyovasküler olay riskinin azaltılması için plaseboya karşı sinakalset HCl’nin
mortalitede veya miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjinaya bağlı hastaneye yatış, kalp
yetmezliği veya periferik vasküler olayı içeren kardiyovasküler olaylarda azalmayı göstermek
olan primer amacını karşılamamıştır (HR 0.93; %95 GA: 0.85, l.02; p=0.112). Sekonder
analizde başlangıç özelliklerine göre düzeltmeden sonra primer birleşik sonlanım noktası için
HR 0.88; %95 GA: 0.79, 0.97 olmuştur.
hiperkalsemili paratiroidektominin başarısız veya kontrendike olduğu) 3 yıla kadar (paratiroid
karsinomlu hastalar için ortalama 328 ve primer HPT’li hastalar için 347 gün) sinakalset
almıştır. Uygulanan sinakalset dozları günde iki kez 30 mg’dan günde 4 kez 90 mg’a kadar
değişiklik göstermiştir. Çalışmanın primer sonlanma noktası serum kalsiyumunda ≥1 mg/dl
azalma idi (≥ 0.25 mmol/l). Paratiroid karsinomlu hastalarda ortalama kalsiyum 14.1 mg/dl’den
12.4 mg/dl’ye (3.5 mmol/l’den 3.1 mmol/l’ye) düşmüş, primer HPT’li hastalarda serum
kalsiyum düzeyleri 12.7 mg/dl’den 10.4 mg/dl’ye (3.2 mmol/l’den 2.6 mmol/l’ye) düşmüştür.
Paratiroid karsinomlu 29 hastadan onsekizinde (%62) ve primer HPT’li 17 hastadan 15’inde
(88%) serum kalsiyumunda ≥1 mg/dl (≥ 0.25 mmol/l) azalma sağlanmıştır.
28 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, düzeltilmiş total serum kalsiyumu > 11.3 mg/dl
(2.82 mmol/l) ancak ≤ 12.5 mg/dl (3.12 mmol/l) esas alınarak paratiroidektomi kriterlerini
karşılayan, ancak paratiroidektomi yapılması mümkün olmayan primer HPT’li 67 hasta dahil
edilmiştir. Sinakalset günde iki kez 30 mg doz olarak başlatılmıştır ve düzeltilmiş total serum
Sinakalset tedavisi alan hastaların plasebo tedavi alan hastalara (sırasıyla %75.8’e karşı %0 ve
%84.8’e karşı %5.9) kıyasla anlamlı derecede yüksek yüzdesi ortalama düzeltilmiş total serum
kalsiyum konsantrasyonu ≤ 10.3 mg/dl (2.57 mmol/l)’ye ulaşmıştır ve ortalama düzeltilmiş
serum kalsiyum konsantrasyonu başlangıca göre ≥ 1 mg/dl (0.25 mmol/l) azalmıştır.
Sinakalset oral yoldan uygulandıktan sonra maksimum konsatrasyona yaklaşık 2-6 saat sonra
biyoyararlanımının yaklaşık olarak %20-25 olduğu tahmin edilmektedir. Sinakalsetin besinle
birlikte verilmesi sinakalset biyoyararlanımında %50-80 artışa neden olmaktadır. Plazma
Dağılım hacmi, aşırı dağılımı gösterir şekilde yüksektir (yaklaşık 1000 litre). Sinakalset
yaklaşık olarak %97 oranında proteine bağlıdır ve kırmızı kan hücrelerine minimum dağılır.
Emilimden sonra, sinakalset konsantrasyonları başlangıç yarı ömrü yaklaşık 6 saat ve terminal
yarı ömrü 30 ila 40 saat olacak şekilde bifazik bir şekilde azalmıştır. Sinakalsetin kararlı durum
düzeylerine minimal birikim ile 7 gün içinde ulaşılmıştır. Sinakalsetin farmakokinetiği zaman
Sinakalset esas olarak CYP3A4 ve CYP1A2 olmak üzere birçok enzim tarafından metabolize
verilere dayanarak, sinakalset CYP2D6’nın güçlü bir inhibitörüdür ancak klinik olarak
elde edilen konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 dahil
olmak üzere diğer CYP enzimlerinin inhibitörü değildir aynı zamanda CYP1A2, CYP2C19 ve
CYP3A4’ün indüktörü de değildir.
75 mg radyoişaretli dozun sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra sinakalset, oksidasyon
olmuştur. Dozun yaklaşık %80’i idrarda ve %15’i feçeşte ortaya çıkmıştır.
Sinakalsetin EAA (Eğri Altındaki Alan) ve C
değerleri günde tek doz 30 ile 180 mg doz
aralığında lineer olarak artmıştır.
Doz uygulamasından kısa bir süre sonra PTH, sinakalsetin C
’ına tekabül edecek şekilde
dozdan yaklaşık 2 ila 6 saat sonra en düşük noktaya ulaşmak üzere azalmaya başlar. Bundan
sonra sinakalset düzeyleri düşmeye başladıkça dozdan sonraki 12. saate kadar PTH düzeyleri
artış gösterir ve bunu takiben PTH baskılanması, günde bir kere doz uygulaması aralığının
sonunda hemen hemen sabit kalır. Sinakalset klinik çalışmalarında, PTH düzeyleri doz
uygulama aralığının sonunda ölçülmüştür.
Sinakalsetin hafif, orta ve şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda ve hemodiyaliz ya da
periton diyalizi olanlardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdeki ile karşılaştırılabilir
Hafif karaciğer bozukluğu sinakalset farmakokinetiğini farkedilir şekilde etkilemez. Normal
karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında, sinakalsetin ortalama EAA değerleri
orta derecede karaciğer bozukluğu olanlarda yaklaşık 2 kat daha yüksek, şiddetli bozukluğu
olanlarda ise yaklaşık 4 kat daha yüksektir. Sinakalsetin ortalama yarılanma ömrü, orta
derecede ve şiddetli karaciğer bozukluğu olanlara sırasıyla %33 ve %70 oranında uzamıştır.
titrasyonu her bir bireyde güvenlilik ve etkililik parametrelerine dayanarak yapıldığından
karaciğer bozukluğu olanlarda ilave doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).
Kadınlarda sinakalsetin klerensi erkeklerden daha düşük olabilir. Dozlar her bir birey için titre
edildiğinden cinsiyete dayanarak ilave doz ayarlamasına gerek yoktur.
Sinakalsetin farmakokinetiği, diyaliz alan, kronik böbrek hastalığı olan 12 pediyatrik hastada
(6-17 yaş) 15 mg tek oral dozu takiben çalışılmıştır. Ortalama EAA ve C
23.5 (7.22 ile 77.2 aralığında) ng*hr/ml ve 7.26 (1.80 ve 17.4 aralığında) ng/ml), sağlıklı
yetişkinler üzerinde yapılan tek bir çalışmada 30 mg tek dozun uygulanmasını takiben elde
(sırasıyla, 33.6 (4.75 ile 66.9 aralığında) ng*hr/ml ve 5.42 (1.41 ile 12.7 aralığında) ng/ml).
Pediyatrik hastalara ait verilerin sınırlı düzeyde olması nedeniyle, uygulanan belirli bir doz
sinakalset için, daha hafif/ daha genç hastaların, daha ağır/ daha yaşlı pediyatrik hastalara
kıyasla daha fazla maruz kalma potansiyeli bertaraf edilmemelidir. Pediyatrik hastalarda, çoklu
dozlardan sonraki farmakokinetik araştırılmamıştır.
Muhtemelen CYP1A2 ilişkili metabolizma indüksiyonuna bağlı olarak sinakalsetin klerensi
sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksektir. Eğer bir hasta sigara içmeye başlar ya da
sigara içmeyi bırakırsa, sinakalset plazma düzeyi değişebilir ve doz ayarlaması gerekebilir.
Sinakalset EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT’deki maksimum insan dozunun (180
teratojenik doz EAA değerlerine dayanarak sekonder HPT için maksimum dozun 4.4 katı idi.
180 mg/gün olan insan dozunun 4 katına maruz kalan erkek ve dişilerde fertilite üzerine etki
popülasyonunda güvenlik aralığı yukarıda verilenin yaklaşık olarak yarısı olacaktır).
Gebe sıçanlarda, en yüksek dozlarda vücut ağırlığı ve besin tüketiminde hafif azalma olmuştur.
Sinakalsetin tavşanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.
Sinakalset herhangi bir genotoksik ya da karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Hayvan
çalışmalarındaki güvenlik sınırları küçüktür. Katarakt ve lens opasitesi rodentlerde yapılan
tekrarlanan doz toksikolojisi ve karsinojenite çalışmalarında gözlenmiştir ama köpekler ve
gözlenmemiştir. Rodentlerde kataraktın hipokalseminin sonucu olduğu bilinmektedir.
çalışmalarda, serotonin taşıyıcıları ve K
kanalları için IC
değerleri aynı deneysel
koşullarda kalsiyum algılayan reseptörlerin EC
değerlerinden sırasıyla 7 ve 12 kat daha
yüksektir. Klinik önemi bilinmemekle birlikte sinakalsetin bu ikincil hedefler üzerinde etkime
potansiyeli tümüyle dışlanamaz.
L-Hidroksipropil selüloz-LH 11
Krospovidon (Polyplasdone XL 10)
Kaplama maddesi: Opadry II Green 32F210000 (Hipromelloz, laktoz monohidrat (inek sütü
kaynaklı), titanyum dioksit, makrogol/PEG, indigo carmine, tartrazine (E102), sunset sarısı
(E110)), Opadry Clear 03F190003 (hipromelloz, makrogol/PEG)
CINESET 30 MG 28 FILM TABLET - türkçe - Bilgilendirme broşürü
CINESET 30 MG 28 FILM TABLET - türkçe - Ürün özellikleri