GUATRIN NEDENLERI | Prof. Dr. Metin ÖZATA
Tiroid hormon sentezi için gerekli iyotun yeteri kadar alınmaması (iyot yetmezliği) sonucu tiroid hormon sentezi azalır ve bunu kompanse etmek için hipofizden TSH salınımı artarak tiroid bezini hiperplaziye uğratır ve sonuçta endemik guatr oluşur. İyot yetmezliği fazla ise sonuçta hipotiroidizm gelişmektedir.
Guatr dediğimiz tiroid hiperplazileri guatrojen maddelerin alınması, genetik nedenler ve tiroidit sonucu gelişebilir veya TSH salgılayan bir hipofiz adenomu da tiroid hiperplazisine neden olabilir.
Çevresel etkenler de tiroid hastalıklarına neden olabilmektedir. Pstisidler, endüstriyel atıklar ve styren tiroid fonksiyonlarında değişiklikler yapmaktadır.
Soğuk ve Sıcağın tiroid hormonlarına etkileri olabilir. Yenidoğan bebeklerde hipotermi TSH sekresyonunu artırır. Ancak bu cevap ilk yıllarda kaybolur. Sıcağa maruz kalmak ise tersine TSH salgısını azaltır. Mevsimsel olarak tiroid hormonlarında ufak değişiklikler olabilmektedir. Açlık serum T3 düzeyinde azalmaya ve rT3 de artmaya neden olur. Bu deiyodinaz aktivitesindeki değişikliğe bağlıdır. Karbonhidrat miktarındaki azalma bu etkiyi yapar. Aşırı beslenme tersine bir etki gösterir ancak etki azdır.
Fiziksel ve psikolojik stres değişken ve zıt etkiler ortaya çıkarır. Stres ile tiroid hormon sentezi artar.
Tiroid hormon sentezinde rol oynayanenzimlerin (TPO, dehalogenaz gibi) eksikliği veya organifikasyon defektinde ve tiroglobulinin kalıtımsal olarak anormal yapıda olması nedeniyle yine hormon sentezi yapılamaz ve bunu kompanse etmek için tiroid bezi hiperplazisi ortaya çıkar. Bu gen bozukluklarında hormon sentezi yapılamadığından hipotiroidi ortaya çıkar.
Tiroid bezinin atrofisi veya konjenital tiroid bez yokluğu da yine hipotiroidiye neden olur.
Tiroidektomilerve radyoaktif iyot tedavileriyle tiroid bezi harap olmuş ise hormon sentezleyecek doku kalmadığından hipotiroidi gelişir.
Otoimmün olaylar da tiroid bezi hastalıklarının etiyolojisinde rol alır:
TSH reseptör antikorları Graves-Basedow hastalığının nedeni olarak bilinmektedir. Bu antikorlar stimülan tipte olursa tiroid bezindeki TSH reseptörlerine bağlanarak TSH benzeri etki göstererek tiroid bezini stimule eder ve tiroid hormon sentezini artırırlar. Tiroid stimulating immunoglobulinler (TSI)’de tiroid bezini stimüle ederek hipertiroidiye (Graves) neden olurlar. Eğer bu antikorlar blokan yani inhibe edici tipte olursa bu defa TSH reseptörlerini bloke ederek TSH’nın etkisini gösterememesine ve primer miksödem denen hipotiroidinin oluşmasına neden olurlar.
Otoimmün tiroid hastalıkları toplumun % 5’ni etkiler. Bu hastalıklar çevre ve genetik faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkar. Bu hastalıklara eğilim yaran HLA-DR genleridir. Ancak non-MHC genleri örneğin CTLA-4, CD40, PTPN22 (protein kinaz fosfokinaz 22) tiroglobulin, ve TSH reseptör genleri büyük önem taşır. Otoimmün hastalaıkları tetikleyen çevresel faktörler ise iyod, ilaçlar, enfeksiyonlar, sigara içmek ve stres dir.
Enfeksiyonajanları da tiroid hastalıklarına neden olabilirler. Örneğin stafilolok ve streptokoklar akut tiroidite neden olur. Virütik enfeksiyonlar sonrası subakut tiroidit meydana gelmektedir. Yersinia enterokolitika’nın Graves’e neden olduğu ileri sürülmüştür. Yeni bir çalışmada Herpes virüs tip 7 nin Graves hastalığında önemli rol oynadığı ortaya konmuştur.
Tiroid hastalıklarının gelişmesinde genetik önemli rol oynar. Medüller tiroid kanseri familyal olabilir. Guatr ve nodül gelişiminde yine genetik eğilim büyük önem taşır. Tiroid hormon rezistansı da genetik bir hastalıktır. G protein ve TSH reseptör mutasyonlarının toksik adenomların nedeni olduğu ortaya konmuştur. Yine ras, trk, BRAF, met ve p53 proto onkogen mutasyonları sonucu papiller, folliküler ve anaplastik kanser oluştuğu ileri sürülmüş ve çoğu hastada (%50) gösterilmiştir. Ret-protoonkogen mutasyonları yine medüller tiroid kanserinde sıktır. Tiroid hormon reseptör mutasyonları tiroid hormon rezistansına neden olabilir. Common Genetik Varyantların da TSH ve T4 düzeyleri üzerinde etkili olabilmektedir. Son yapılan çalışmalar Selenosistein insersiyon sekuense binding protein 2 (SBP2) gen mutasyonlarının büyümede gecikme ve tiroid fonksiyon testlerinde bozukluk yaptığı ortaya konmuştır. Yaygın genetik varyatların araştırıldığı genetik çalışmalarda FOXE1 genindeki rs1867277 varyantının tiroid kanserine eğilim yarttığı ortaya konmuştur. Genom wide assosiation çalışmlarından ikisi de papiller ve folliküler kansere eğilimin koromozomdaki SNP (single nukleotid polimorfizm) 9q22.23 ve 14q13.3 de olduğunu gösterdi.
Bazı HLA haplotipleri de otoimmun tiroid hastalıklarında sık bulunmuştur. Tiroiditlerde HLA B35 sıktır. Graves’lilerde HLA DQ 0501 ve HLA B8 ve B35 sıktır.
Radyoterapinin tiroid kanserlerinin etiyopatogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Çocukluk çağında boyuna yönelik radyoterapi alanlarda tiroid kanseri ileri yaşlarda ortaya çıkabilir. Rusya’daki Çernobil nükleer kazasından sonra bu bölgede yaşayan çocuklarda tiroid kanser sıklığının arttığı saptanmıştır.
Nontiroidal ağır hastalıklarda T3 düzeyleri düşer ve buna “Düşük T3 sendromu” veya “ötiroid hasta (sick) sendromu”denir.
Çok ağır hastalıklarda ise hem T4 hem de T3 düşer ve buna “Düşük T4 Düşük T3 sendromu” adı verilir.
A. Tiroid Hormon Düzeylerini Etkileyen İlaçlar
Kullanılan bazı ilaçlar ve tiroid dışı hastalıklar da tiroid fonksiyonlarında değişiklere neden olmaktadır. Lityum kullananlarda hipotiroidi gelişirken, amiodaron alanlarda hipertiroidi veya hipotiroidi oluşabilir. Sunitinib isimli ilaç kanser hastaları tedavisinde kullanılır ve hipotiroidi yapabilir. İlaçların tiroid hormonlarında yaptıkları değişiklikleri şu şekilde verebiliriz:
TSH Sekresyonunu İnhibe Eden İlaçlar:
Dopamin, dobutamin, glukokortikoid, oktreotid
Tiroid Hormon Sentezini Artıran İyod Yüklemeleri:
Kontrast ilaçlar, amiodaron, topikal iyod ilaçları
Tiroid Hormon Salınımını İnhibe Eden İlaçlar
İyod aşırı alınması, Lityum, Glukokortikoid, aminoglutetimid
T4’den T3’e Dönüşümü İnhibe Edenler:
Amiodaron, glukokortikoid, beta blokerler, kontrast ilaçlar )iopanoic asit, ipodate)
Anormal İmmun Fonksiyonu Artıranlar
İnterlökin 1, İnterferon, Monoklonal antikor tedavisi
TBG Düzeyini Artıranlar: Östrojen, Eroin, Metadon, Klofibrat, 5-Fluorourasil, Perphenazin, Tamoksifen
TBG Düzeyini Azaltanlar: Glukokortikoid, Androjenler, L-asparaginaz
T4 ve T3’ün Bağlayıcı Proteinlerden Ayıranlar: Furosemid, salisilatlar, fenitoin, karbamazepin, Heparin, Nonsteroid Antienflalamatuvar Ajanlar
Tiroid Hormon Etkisini Modifiye Edenler:
T4 ve T3 Kleransını (vücuttan atılmasını) artıranlar
Barbituratar, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, Sertralin, Fluoxetine
T4 İlaç Absorbsiyonunu Bozanlar
Aluminyum Hidroksid, Ferroz Sülfat, kolestiramin, kalsiyum karbonat, kolestipol, sukralfat, soya ürünleri
B. Tiroid Hormonlarını Etkileyen Kimyasallar ve Çevresel Kirlilik
yapan çevresel etkenler arasında bazı kimyasal maddeler ve endüstri atıkları vardır. Bunları şöyle sıralayabiliriz:
1. Polychlorinated biphenyls (PBC): poliklorlu befenil bileşikleri: Bunlar T4 yapısına benzer, Çoğu ülkede yasaklanmıştır. PCB lere maruz kalan kişilerde T3 ve T4 azalır ve TSH artar. DDE alanlarla anti-TPO antikorlarında artış olur. PCB ler ilk olarak 1929'da kullanılmaya başlanmıştır ve 100'ün üstünde çeşidi vardır. Bunlar büyük santrallerdeki elektrik transformatörlerinin yalıtımında, elektrikli ev aletlerinde, boya ve yapıştırıcıların esneklik kazanmasında kullanılmaktadır.
2. Dioxinler: Böceklerin tahribatı için kullanılır. Çoğu çeşidi çok tehlikelidir; kansere ve daha birçok hastalığa neden olmaktadır.Polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs) ve polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) endüstri yanma ürünleridir veya böcek ilaçlarından oluşur. Bunlar T4 ve serbest + azaltır TSH yi artırır.
3. Alevlenme Geciktiriciler: : Alev geciktiriciler zamanımızda çok yaygın kullanılamkatadır. Bunlar elektronik aletlerde, plastiklerde, boyalarda, sentetik textillerde bulunur. Bu kimyasallara örnek verecek olursak tetrabromobisphenol A (TBBPA), polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) ve polybrominated biphenyls (PBBs) sayılabilir. TBBPA ve PBDEs T4 hormon yapısına benzerler. Bu kimyasallar tiroid hormonlarını azaltırlar.
4. Böcek İlaçları (pestisitler) : DDT gibi böcek ilaçları tiroid hormonlarını bozarlar.
5. Perflorine Kimyasallar: : yüzey koruyucu olarak kullanılan kimyasallardır. Boya veya yağ kaplama mlazemelerinde bulunur. Tiroid hormonlarını azaltırlar.
6. Phthalates: Plastik malzemelerde bulunan malzemelerdir. Yenidoğan döneminde hastanede yatan bebekler burada maruz kalabilir.
7. Bisphenol A: Çeşitli su ve gıda plastiklerinde kullanılır. Tiroid hormonlarını bozar.
8. UV Filtreleri: Uv filtreleri tiroid hormonlarında değişiklik yapmaktadır.
Etki Mekanizmalarına Göre Kimyasallar:
1. Tiroid iyod uptake inhibe edenler:
2. Tiroid hormon reseptörünü bloke edenler:
3. Transtiretinden T4’ü ayıranlar
4. TPO aktivitesini inhibe edenler
5. Hepatik enzimleri etkileyerek T4 yarı ömrünü azaltanlar