DNA Metilasyonunun Düzenlenmesinde Rol Alan Proteinler Belirlendi »BilimFili.com
CLASSY genlerinin dördü de devre dışı bırakıldığında, genomun tümünde siRNA sinyalleri ve DNA metilasyonu yitirildi.
Görsel Telif: Salk Institute
Herhangi bir anda genomumuzun tümünün etkin olmasına gerek yoktur. Bazı bölgeler, eğer kontrol edilmezlerse sorun yaratacak şekilde genomda gezinmeye eğilimlidir; bazıları da belirli hücrelerde veya belirli zamanlarda kapatılması gereken genleri kodlar. Hücrelerin bu genetik elemanları kontrol altında tutma yollarından biri, “kullanmayınız” tabelasının kimyasal eşdeğeriyle gerçekleştirilir. DNA metilasyonu adı verilen bu kimyasal işaretin farklı hücre tiplerinde veya hücresel gelişimin farklı aşamalarında değişkenlik gösterdiği biliniyordu; fakat hücrelerin DNA metilasyon işaretlerini nereye koyacaklarını tam olarak nasıl düzenledikleri açıklığa kavuşmamıştı.
Bitkiler üzerinde çalışan Salk Enstitüsü bilimcileri, DNA metilasyon işaretlerinin genomun nerelerine ekleneceğini kontrol eden küçük bir protein ailesi keşfetti. Çalışmayı özetleyen makale, 7 Mayıs 2018 tarihinde Nature Genetics dergisinde yayımlandı. Ekibin genetik düzenlemenin bu yönü üzerindeki çalışmaları, normal gelişimden hücresel bozukluklara ve hatalı DNA metilasyon şablonlarına bağlı olarak ortaya çıkabilen hastalıklara kadar değişen bir yelpazedeki süreçlerle yakından ilgili.
Ekipten Julie Law, yetiştirmesi kolay bir bitki olan ve ayrıca genomu dizilenen ilk bitki olma ünvanını taşıyan Arabidopsis thaliana üzerinde çalıştıklarını belirtiyor. Genom dizilimi belirlendikten sonra bu bitkinin DNA metilasyon şablonlarını (DNA kodunu değiştirmeden gen aktivitesini kontrol eder) anlamak ve karakterize etmek için çalışan çok sayıda bilimci oldu. Metilasyon süreci, bitkilerde ve hayvanlarda çok benzemekle beraber, bitkilerde incelenmesi çok daha kolaydır çünkü bitkiler metilasyon bozukluklarını hayvanlardan çok daha kolayca tolere eder.
Law, DNA metilasyonunu kontrol eden yolakların, global (her yerdeki) metilasyon şablonlarını kontrol etmenin yanı sıra, tek tek bölgelerin düzenlenmesine de (bir organizma içinde farklı DNA metilasyon şablonları üretmede kritik adım) olanak tanıyacak şekilde nasıl düzenlendiğini anlamakla ilgileniyordu. DNA metilasyon şablonlarının kurulumunda, RNA polimeraz IV (Pol-IV) adı verilen bir protein kompleksinin global bir rol oynadığı önceden biliniyordu. Bu polimeraz, moleküler bir GPS sistemi gibi davranan (metilasyonun hedeflenmesi gereken tüm genom konumlarını belirtir) siRNA‘lar adındaki küçük moleküler mesajları yapar. Ancak bu polimerazın ayrı ayrı genomik konumlarda DNA metilasyonunu kontrol edecek şekilde nasıl düzenlendiği açıklığa kavuşmamıştı.
Yanıtı bulmak için Law’ın laboratuvarı birleştirilmiş bir genetik-genomik yaklaşım kullanarak, Pol-IV’ü düzenliyor olabilecekleri düşünülen CLASSY ailesinden dört ilgili proteinin işlevlerini inceledi. Her bir CLASSY genin devre dışı bırakılmasının, farklı bir dizi genomik bölgede (farklı konumlarda) siRNA sinyallerinin kaybıyla sonuçlandığı ve DNA metilasyon düzeylerinde azalma olduğu görüldü. Daha dramatik olanı ise CLASSY genlerinin dördü de devre dışı bırakıldığında, genomun tümünde siRNA sinyallerinin ve DNA metilasyonunun yitirilmesiydi.
Ayrıca, CLASSY mutantlardaki metilasyon bozukluklarının, bezı genlerin hatalı olarak açılmasına neden olarak, hareketli DNA elemanlarının metilasyonunda global düşüş sonucu doğurduğu keşfedildi; bu da hareketli öğelerin etrafta gezinerek, temel gen etkinliğini bozma potansiyellerini yükseltiyordu.
DNA metilasyonunun düzenlenmesine ilişkin bu mekanizma hakkında edinilen bilgi, bilimcilerin epigenetik bozuklukları düzeltmek için yeni stratejiler geliştirmesine yardım edebilir.
Understanding how DNA is selectively tagged with 'do not use' marks https://medicalxpress.com/news/2018-05-dna-tagged.html
Locus-specific control of the de novo DNA methylation pathway in Arabidopsis by the CLASSY family, Nature Genetics (2018). nature.com/articles/doi:10.1038/s41588-018-0115-y
20 Ocak 2019 Dizilimden Ayrıldıktan Sonra Biçimi Bozulmayan ve İşlev Üstlenen Intronlar Keşfedildi
19 Ocak 2019 Genlerimiz Yaşam Süresi Beklentimizi de Belirliyor