İstanbul´un fethinden sonra Bizans`ın yönetici sınıfı ve tüccarları kenti terk ederek Ege adaları, İtalya ve Fransa´ya sığınırken Fatih Sultan Mehmet'in İstanbullu Ortodoksları kente geri çağırmasıyla, Ortodoksların gruplar halinde dönüşleri başladı.
Birçok Rum da okulda eğitim görmeye devam etti. Yüzyıllar içinde adı, "Patrikhane Akademisi" ya da "Rum Mekteb-i Kebiri" olarak anılan bu eğitim kurumuna Osmanlı geniş olanaklar sağladı.
Osmanlı İmparatorluğu`nun en yüksek mevki`ilerinde görev almış pek çok baştercüman, Rum, Eflak ve Boğdan beyleri, patrik ve yüksek din görevlileri, bu okuldan yetişti.
Okulun bugünkü binası, on dokuzuncu yüzyılın en önemli mimarlarından biri olan ve Fener Rum Lisesi mezunları arasında bulunan mimar Dimadis tarafından 1881´de inşa edildi. Binada kullanılan malzemelerinden çoğu Marsilya´dan getirilirken Avrupa´nın çeşitli ülkelerinde özellikle İtalya ve İspanya´da da şatolar yapan Dimadis`in eseri beş sene içinde bitirdiği belirtiliyor.
Fener sırtlarındaki yüksek tepe üstüne inşa edilen eser, geniş ve yüksek cephesi, kırmızı tuğlaları ve ortasındaki kubbeli kalın bir kulesiyle dikkatleri çekiyor. Okul, büyüklüğünden dolayı sıkça Fener Rum Patrikhanesi ile karıştırılıyor.
“Tayin edilen beylerin çoğu Mekteb-i Kebirden mezundur”
Özel Fener Rum Lisesi'nin tuğlaların renginden dolayı Kırmızı Mektep diye bilindiğini ifade eden Türkiye Gazetesi Yazarı Prof. Dr. Ekrem Buğra Ekinci, “ Görenler orayı patrikhane zannederler. Osmanlı Devleti zamanlarında burası Mekteb-i Kebir olarak biliniyordu.
İstanbul'un fethinden sonra Fatih Sultan Mehmet, İstanbul'daki Rumlara eski statülerini devam ettirme hakkı veriyor. Bu zaten Osmanlı Devleti'nin de uyguladığı bir usuldür. Elbetteki Fatih Sultan Mehmet olmasaydı, ne patrikhane olurdu, ne de bugün Fener Rum Erkek Lisesi'ni konuşuyor olurduk. Bu, Türk ve İslam kültüründeki din ve vicdan hürriyetinin en belirgin özelliklerinden bir tanesidir. Mesela Romanya'ya, Eflak ve Boğdan'a voyvoda tayin edilirken fener beyleri arasından tayin edilirdi. Romanya'ya Rumlardan bey tayin edilmiştir.
Tayin edilen beylerin çoğu Mekteb-i Kebirden mezundur. Osmanlı'nın sosyal ve siyasi hayatında bu mektebin ehemmiyetli bir yeri vardır” şeklinde konuştu.