KOAH ve Pulmoner Hipertansiyon - KOAH’a Eşlik Eden Durumlar
/KOAH ve Pulmoner Hipertansiyon /
KOAH ve Pulmoner Hipertansiyon
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) sık rastlanan bir hastalıktır. Farklı coğrafi bölgelerde prevalansı değişmektedir ve yaş ile birlikte artmaktadır. Kırk yaş üzerinde global prevalansı yaklaşık %10 olarak tahmin edilmektedir. Tedavi seçeneklerindeki gelişmelere rağmen 2020 yılında dünya genelinde üçüncü en sık ölüm nedeni olmaya devam edeceği tahmin edilmektedir.
Ortalama pulmoner arter basıncının (oPAP) ≥25 mmHg olmasına pulmoner hipertansiyon denir. Pulmoner hipertansiyon KOAH’ın seyri ile birlikte ortaya çıktığı zaman morbite ve mortalite üzerine olumsuz etkileri olan bir durumdur. Dünya Sağlık Örgütü’nün pulmoner hipertansiyon sınıflamasına göre KOAH, Grup 3 pulmoner hipertansiyon nedenleri arasında yer almaktadır. KOAH hastalarında genellikle hafif ve orta düzeyde pulmoner hipertansiyona rastlanmaktadır.
Çoğu çalışmalar, akciğer hacim küçültücü cerrahi veya akciğer transplantasyonu adayı olan ciddi KOAH hastalarında yapıldığı için gerçek pulmoner hipertansiyon prevalansını ortaya koymak güçtür. Çalışmalarda 20–35 mmHg düzeylerinde oPAP değeri saptanmıştır. KOAH hastalarının yaklaşık %5 kadarında ciddi pulmoner hipertansiyon mevcuttur.
Pulmoner hipertansiyon konusunda yapılan 5. Dünya Sempozyumunda aşağıdaki sınıflama önerilmiştir:
İdiyopatik pulmoner fibrozis;
KPFA: Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu;
oPAP: Ortalama pulmoner arter basıncı; PH: Pulmoner hipertansiyon.
KOAH hastalığında ortaya çıkan pulmoner hipertansiyon patogenezi net olarak ortaya konamamıştır. Esas patolojik mekanizma vasküler yatağın hasarlanmasına bağlı pulmoner vazokonstriksiyon sonrası gelişen hipoksemiye bağlanmıştır. Hafif düzeyde pulmoner hipertansiyonun görüldüğü KOAH hastalarında histopatolojide pulmoner arterlerin intimasında kalınlaşma izlenmektedir. Bu duruma sigara içen ve KOAH olmayan kişilerde de rastlanmaktadır. Pulmoner hipertansiyonu daha ciddi düzeyde olan KOAH’lılarda ayrıca medial hipertrofi vardır. KOAH hastalarında arterlerde endotel disfonksiyonu saptanmıştır. Damarların inflamatuvar infiltrasyonu, anormal anjiyogenez ve hiperinflasyon gibi etkenler üzerinde de durulmaktadır.
KOAH’da pulmoner hipertansiyonun ortaya çıkışında bir diğer mekanizma da kronik inflamasyon ve akciğer ekstrasellüler matriksteki değişikliklerdir. Adenozin A2B reseptörlerinin ve hyaluranon’un pulmoner hipertansiyon gelişiminde rol oynadıkları gösterilmiştir. KOAH hastalarındaki pulmoner hipertansiyon ciddiyeti ile lökosit telomer uzunluğu arasında negatif ilişki olduğu son yıllarda gösterilmiştir. Bazı KOAH hastalarında NOS3, NOS-VNTR 4aa veya 4ab genotipinin görülmesi pulmoner hipertansiyona genetik yatkınlık olabilmektedir. Seratonin taşıyıcısının LL polimorfizmi de düz kas hiperplazisi ve vasküler yeniden yapılanma ile olan ilişkisinden dolayı hipoksemik KOAH hastalarında pulmoner hipertansiyon ile ilişkili bulunmuştur.
KOAH’da pulmoner hipertansiyon oluşumuna katkı yapan patolojik mekanizmalar Tablo 8.1’de özetlenmiştir.
Tanı ve Klinik
Klinik olarak KOAH hastasında pulmoner hipertansiyon gelişimini göstermek zordur. Bu hastalarda zaten dispne mevcuttur. Akciğer grafisi ve EKG’de sağ aks deviasyonu pulmoner hipertansiyona spesifik durum değildir. Bu belirtiler hafif düzeydeki pulmoner hipertansiyonda olmayabilir. Arteriyel oksijenasyondaki düşme, 6 dakika yürüme testinde azalma klinisyeni pulmoner hipertansiyon konusunda şüphelendirmelidir.
Pulmoner hipertansiyon tanısında noninvazif bir yöntem olması nedeni ile tercih edilecek tanı aracı Doppler ekokardiyografi olmalıdır. Sistolik pulmoner arter basıncı (PAP) tahmini yapılabilir. KOAH hastasında ortaya çıkan akciğer aşırı havalılığından dolayı PAP ölçümlerinde zorluk yaşanabilmektedir. Ekokardiyografi bulgusu olarak erken dönemde sağ ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu, hipertrofi ve dilatasyon oluşabilir. Günümüzde pulmoner hipertansiyonu ortaya koymak için sistolik pulmoner arter basıncının değerinin hangi düzeyde olması gerektiği net ortaya konamamıştır. Sistolik pulmoner arter basıncının 36 mmHg üzerindeki değerlerinin pulmoner hipertansiyonu belirleyebileceği düşünülmektedir. Bu basınç 50 mmHg üzerinde ise pulmoner hipertansiyon olasılığı artmıştır. Sağ ventrikül dilatasyonu ve triküspit anüler düzlem sistolik haraketleri ölçümü ile sağ ventrikül fonksiyonunun değerlendirilmesi pulmoner hipertansiyon tanısında yardımcıdır. Ekokardiyografinin KOAH’ın stabil döneminde yapılması önerilmektedir. Klinik çalışmaların çoğunda alevlenmenin olmadığı 6 haftalık dönem kullanılmaktadır. Eğer ekokardiyografide pulmoner hipertansiyon düşünülen bulgular var ise tanı sağ kalp katerizasyonu ile kesinleştirilmelidir.
Pulmoner hipertansiyon tanısındaki altın standart sağ kalp kataterizasyonudur. Sağ kalp katerizasyonu ile ortalama pulmoner arter basıncı, pulmoner kapiller wedge basıncı ve kardiyak debi ölçülebilmektedir. Ortalama pulmoner arter basıncı ve pulmoner kapiller wedge basıncı intratorasik basınç artışından etkilenir. Akciğer hastalarında bu durum söz konusu olabilir ve yanıltıcı pulmoner kapiller wedge basıncı yüksekliği görülebilir. Ekspiryum sonunda ölçüm yapılması hatayı azaltabilir. Transpulmoner basınç gradiyenti ve pulmoner vasküler direnç ölçümü daha doğru şekilde yapılabilir. Kardiyak debi, sağ ventrikül bozulmasının derecesi konusunda bilgi sunmaktadır.
Akciğer hastalarının incelendiği ekokardiyografi ve sağ kalp kateterizasyonu çalışmalarında pozitif prediktif değerin iki yöntem için sırası ile %32 ve %68, negatif prediktif değerin %93 ve %67 olduğu bildirilmiştir.[13,14]
Aşağıdaki şartlarda KOAH hastasına sağ kalp kateterizasyonu önerilmektedir:
Akciğer transplantasyonu gerekliliğinde,
Solunumsal bozukluk ile klinik kötüleşme ve egzersiz kısıtlılığındaki artış arasında uyumsuzluk mevcutsa,
İlerleyici gaz değişim anormallikleri ile solunumsal bozulma arasında uyumsuzluk varsa,
Net bir prognostik yaklaşım yapılmak zorunlu ise,
Noninvazif ölçümlerde ciddi pulmoner hipertansiyon saptanmış ve hastaya ileri tedaviler planlanacak veya çalışma yapılacak ise,
Sol ventrikül sistolik/diyastolik disfonksiyon şüphesi var ve pulmoner arter oklüzyon basıcının hastaya yaklaşımı etkileyecek ise.
Sağ kalp kateterizasyonu sonucunda pulmoner hipertansiyonu olan KOAH hastalarında ‘ilioprost’ veya ‘nitrik oksit’ inhalasyonu sonucu oPAP ve pulmoner vasküler direnç düşmektedir. Ancak günümüzde rutin kullanımı destekleyecek geçerli veri yoktur.
Toraks bilgisayarlı tomografide ana pulmoner arter çapındaki artış da oPAP ile ilişkili olabilir. Pulmoner arter çapının aort çapına oranını arttırabilen olası mekanizmalar Tablo 8.2’de özetlenmiştir. Akciğer fibrozisi ve amfizem hastalığı da HRCT ile ortaya konabilir.
Düşük DLCO ile KOAH’da pulmoner hipertansiyon birlikteliği arasında ilişki mevcuttur. FEV1 düzeyi ile KOAH hastalarındaki pulmoner hipertansiyon derecesi arasında bir ilişki gösterilememiştir.
KOAH hastaları tromboembolik hastalık yönünden risk altındadır. Eğer hastalarda pulmoner hipertansiyonu düşündüren ekokardiyografi bulguları varsa ventilasyon perfüzyon sintigrafisi uygulandığında kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon ortaya çıkartılabilir. Bu hastalıkta da trombüsün cerrahi olarak çıkarılması ile pulmoner hipertansiyon tedavi edilebilecektir.
Günlük pratikte kullanılan iki biyobelirteç vardır; BNP ve N termal BNP (NT-proBNP). Kronik akciğer hastalığı varlığında BNP düzeyinin 33.3 pg/ml cut off seviyesi orta ve ağır pulmoner hipertansiyonu göstermekte yüksek sensitivite ve spesifiteye sahiptir.[18,19] KOAH hastalarında kardiyak eşlik eden hastalıklardan dolayı da BNP düzeyinin yükselebileceği unutulmamalıdır. BNP’nin düşük düzeyleri akciğer hastalarındaki pulmoner hipertansiyonu dışlayabilir. Akut alevlenmelerde NT-proBNP düzeyinin 220 pmol/l üzerinde olan KOAH hastalarının 30 günlük mortalitesi yüksek bulunmuştur. Troponin T KOAH hastalarında çalışılmış bir diğer biyobelirteçtir. Akut alevlenmelerde yüksek bulunmuştur. NT-proBNP ile beraber yükseldiğinde 30 günlük mortalite 15 kat artmaktadır.
Egzersiz ve KOAH alevlenmeleri esnasında hipoksemi artışına ve artan pulmoner kan akımından dolayı pulmoner hipertansiyon daha da şiddetlenebilmektedir.
KOAH’lı hastalarda pulmoner hipertansiyon varlığının egzersiz kapasitesi üzerine etkisi konusunda çelişkili bilgiler mevcuttur. Bazı çalışmalarda pulmoner hipertansiyonun 6 dakika yürüme testini ve kardiyopulmoner egzersiz testini kısıtladığı bildirilmiştir.[22,23] Diğer bir çalışmada ortalama pulmoner arter basıncı 30 mmHg’dan yüksek olan pulmoner hipertansiyonu olan ve olmayan KOAH hastalarında 6 dakika yürüme testi yönünden fark olmadığı bildirilmiştir. Ciddi akciğer problemi olanlarda pulmoner hipertansiyon olması halinde egzersiz kapasitesi azalmaktadır. KOAH hastalarında yapılan bir çalışmada hafif ve orta düzeyde pulmoner hipertansiyon varlığında egzersizin ventilasyon kapasitesini kısıtlarken, ortalama pulmoner arter basıncını 40 mmHg üzerinde olan ciddi pulmoner hipertansiyonlu hastalarda bozulan dolaşım rezervinden dolayı egzersizin kısıtlandığı saptanmıştır.
KOAH hastalarında FEV1 ile oPAP arasında net bir ilişki söz konusu değildir. Ciddi derecede pulmoner hipertansiyonu olan KOAH hastalarında klinik olarak ciddi efor dispnesi mevcuttur. Hava yolu kısıtlılığı hafif veya orta düzeyde olsa da karbonmonoksit difüzyon kapasiteleri önemli derecede azalmıştır. Bu hastalarda hipoksemiye ve hiperkapniye rastlanmaktadır.[26,27] Ciddi pulmoner hipertansiyonu olan KOAH hastalarında ayrıca egzersiz kapasiteleri de kısıtlanmıştır.
KOAH’lı hastalarda pulmoner hipertansiyon gelişimi yavaştır. Ortalama pulmoner arter basınçlarında yılda 1 mmHg’dan az bir artış görülmüştür. Ortalama pulmoner arter basıncı ve/veya pulmoner vasküler direnç değerleri ile sağkalım arasında ters bir ilişki söz konusudur. Ortalama pulmoner arter basıcının 25 mmHg’yı geçtiği KOAH hastalarında beş yıllık sağkalım oranı %36 olarak bildirilmiştir.
Kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu hastalarında pulmoner hipertansiyon gelişimi %30–50 oranlarındadır.[31,32]
KOAH’da pulmoner hipertansiyonun olumsuz bir prognostik etkisi vardır. Yapılan bir çalışmada yaş, DLCO, SvO2 ve Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıflama derecesinin KOAH’lı pulmoner hipertansiyon hastalarında sağkalımın bağımsız prediktörleri olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada ayrıca FEV1, vücut kitle indeksi ve egzersiz kapasitesi gibi konvansiyonel KOAH prognostik modellerinin pulmoner hipertansiyonlu KOAH hastalarında öngörü yapamadığı ortaya konmuştur.
Pulmoner hipertansiyon varlığı akut KOAH alevlenmesi nedeni ile hastaneye yatış ile ilişkilidir. Bilgisayarlı tomografi ile pulmoner arter çapındaki artışın gösterilmesi hastaneye yatışı gösterebilmektedir.
Ortalama pulmoner arter basıncı 40 mmHg üzerinde olan KOAH hastalarında mortalite yüksek bulunmuştur.
Oksijen düşüklüğü görülen KOAH hastalarında uzun süreli oksijen tedavisi uygulanmaktadır. Akciğer hemodinamikleri ve sağkalıma olumlu katkısı mevcuttur. Oksijen tedavisinin artmış pulmoner arter basıncı üzerine normalleştirici etkisi yoktur. Aynı zamanda vasküler yeniden yapılanmayı da düzeltmez. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanılan ilaçların KOAH’lı pulmoner hipertansiyon hastalarında etkinliği gösterilememiştir. Bu konuda randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. KOAH’da pulmoner hipertansiyon tedavi seçenekleri Tablo 8.3’de özetlenmiştir.
KOAH’da, vazoaktif tedavi ‘bosentan’ ile tedavi edilmiş pulmoner hipertansiyon hastalarında egzersiz kapasitesinde artış gösterilmiştir.
KOAH hastalarında 3 ay bosentan kullanımı egzersiz kapasitesini ve arteriyel oksijenasyonu iyileştirememiştir. Sağ kalp kateterizasyonu ile pulmoner hipertansiyon tanısı alan KOAH hastalarında 18 aylık bosentan tedavisinin 6 dakika yürüme testini geliştirdiği gösterilmiştir.[34,35]
Pulmoner hipertansiyonlu KOAH hastalarına verilen inhale ‘ilioprost’un 6 dakika yürüme testlerinde artış yaptığı yönünde çalışma mevcuttur.
Ortalama pulmoner arter basıncının 20 mmHg üzerinde olduğu KOAH hastalarında, ‘sildenafil’ ventilasyon perfüzyon bozukluğuna yol açmıştır. Dinlenme halindeki bazı hastalarda düşük arteriyel oksijen basıncı saptanmıştır. Diğer yandan sildenafil pulmoner basınçları azaltmıştır. Sildenafil kullanılan ciddi pulmoner hipertansiyonu olan KOAH hastalarında ilaç kullanımının mortaliteyi etkilemediği saptanmıştır. Sildenafilin faydasını savunan çalışma ve olgu sunumları da mevcuttur.[38,39] Kısa süreli sildenafil verilmesi KOAH’lı pulmoner hipertansiyon hastalarında hemodinamik değerlerde iyileşme göstermiş ancak gaz değişimi bozulmuştur. Bir diğer çalışmada uzun süreli sildenafil kullanımı pulmoner arter basıncını düşürmüş ve 6 dakika yürüme testinde artış sağlamıştır. Bu çalışmanın aksi yönünde de çalışma mevcuttur. Sonuç olarak, sildenafilin pulmoner hipertansiyonlu KOAH hastalarındaki kullanımı konusunda veriler kısıtlıdır.
Deneysel çalışmalarda bosentan, fasudil, dihidroepiandrosteron, roflumilast ve statin tedavilerinin etkileri araştırılmaktadır.