do� a | Ödevsel
DNA Primaz: Replikasyon sırasında, DNA polimerazın DNA zinciri sentezini başlatabilmesi için kullandığı RNA primerleri, DNA primaz adı verilen özel RNA polimerazlar tarafından sentezlenir (bkz. kısım 4.3). Bu enzim çoğunlukla DNA'ya bağlanır, fakat kalıp olmaksızın da primer sentezini başlatabilir. İn vitro substrat olarak, NTP veya dNTP'ları kullanabilir ve DNA kalıbının tamamlayıcısı olan 10-15 nükleotid uzunluğundaki primerleri sentezler.
DNA ligaz: DNA ligaz veya kısaca ligaz adı ile bilinen bu enzimler, bütün hücrelerde bulunmaktadır ve replikasyonda kritik bir role sahiptirler. DNA ligazlar, nükleik asitlerin onarım ve rekombinasyonlarında önemli bir rol oynarlar. Bilinen bütün DNA ligazlar, DNA'da bulunan bir kırıktaki komşu deoksiribonükleotidlerin 5′ P ve 3′ OH grupları arasında fosfodiester bağının oluşumunu katalizlerler. Bütün ligazların gereksinimi, ligasyon için yan yana gelen iki DNA molekülünün uçlarında en az bir fosfat kalıntısına gereksinim duymasıdır. Bu enzimler, serbest durumdaki tek zincirli iki DNA parçacığını birbirine bağlayamazlar, bu DNA zincirlerinin çift sarmal yapıdaki bir DNA molekülünün parçaları olması gerekir (ligazlar hakkında daha detaylı bilgi için bkz. kısım 13.1.2).
DNA Helikaz: Replikasyon çatalına yakın yerden DNA molekülüne bağlanarak repilasyonu yapılacak olan DNA zincirlerini birbirinden ayırır.
Deoksiribonükleazlar (DNaz'lar): DNA zincirlerinde nükleotidler arsındaki fosfodiester bağlarını kırarak DNA'nın hidrolizine yol açarlar. Endonükleaz ve eksonüklez aktivitesi gösteren DNaz'lar ise daha detaylı olarak sırasıyla kısım 13.1.1. ve 13.1.7'de daha detaylı olarak ele alınmıştır.
DNA giraz (topoizomeraz II): Lineer DNA moleküllerinde ikili sarmalın çözülmesi, molekülün kendi ekseni etrafında dönmesiyle teşvik edilir ve kolaylaşır. Fakat kapalı, dairesel DNA moleküllerinin çözülmesi esnasında moleküldeki negatif dönümler azalırken, pozitif süper dönümlerin de sayıları artmaya başlar. Pozitif süper dönümlerin artması ise replikasyon çatalının ilerlemesine engel teşkil eder. Bu sorunun giderilmesi, yani pozitif süper dönümlerin yok edilmesi ise DNA giraz tarafından sağlanır (bkz. kısım 2.3.1.2.1.). DNA giraz, DNA omurgasındaki fosfodiester bağlarını önce kesip sonra kapatarak pozitif süper dönümleri yok eder ve reaksiyon sırasında ATP'ye gereksinim göstermez. DNA giraz bu aktivitesine ek olarak, ATP'nin hidrolizi yardımı ile kapalı halka şeklindeki DNA'da negatif süper dönümler de meydana getirebilir. Bu dönümler ise ana molekülün replikasyon çatalındaki çözülmesini teşvik eder.
DNA replikasyonu esnasında görev alan enzim ve proteinlerin adları ve fonksiyonları ise Tablo 4.2'de özetlenmiş olarak verilmektedir.
Tablo 4.2: DNA replikasyonu esnasında görev alan enzim ve proteinlerin adları ve fonksiyonları.
DNA polimeraz III
DnaB (rep protein)
DNA'yı spesifik baz sekanslarından keser.
DNA moleküllerini ekler.
Büyümekte olan DNA nükleotidlerine bağlanır, primer RNA'yı uzaklaştırır.
Büyümekte olan DNA nükleotidlerine bağlanır, her eklenen nukleotidin doğruluğunu kontrol eder.
DNA katlanmasını artırır, süper katlanmayı sağlar.
Replikasyon çatalına yakın yerden DNA'ya bağlanır.
DNA'yı nükleotidlerine parçalar.
DNA bazlarını metiller, böylece endonukleaz aktivitesini inhibe eder.
DNA kalıbını kullanarak kısa RNA zincirlerini sentezler.
Katlanmış olan DNA'yı açar.
DNA'da tekrarlanan dizilere bağlanarak açık kompleks oluşturur.
Helikaz aktivitesi gösterir
DnaB ile kompleks oluşturur
Tek zincirli yapıyı sabitleştirir.
Yabancı DNA'yı parçalar.
DNA tamiri esnasında DNA'daki boşlukları doldurur, primerleri uzaklaştırır.
DNA'yı replike eder.
DNA'nın kompakt yapısını korur.
DNA zincirlerini ayırır.
Hücresel DNA'yı metilleyerek hücrenin kendi nukleazlarından korur.
DNA polimerazların gereksinimi olan RNA primerlerini oluşturur.
DNA katlanmasının doğru olarak korunmasına yardım eder.
Replikasyonun başlamasında görev alır.
Replikasyon çatalının oluşumunu sağlar.
DNA zincirinin açılan bölgelerinin stabilizasyonunu sağlar
4.3. Prokaryotik DNA Replikasyonunun Temel İlkeleri
DNA molekülünün replikasyonu ile ilgili problemlerin en basit ifadesi: DNA ikili sarmalının her bir zincirinde yan yana yer alan baz sekanslarının doğru olarak duplikasyonu sonucunda yeni DNA moleküllerinin oluşumu sağlanmalıdır. Hücre, çok kompleks görünen bu problemi çözmek için mükemmel bir sistem olan komplementer baz eşleşmesi sistemini geliştirmişitr. Daha önceki kısımlarda da ele alındığı gibi, adenin bazı spesifik olarak timin ile, sitozin ise guanin ile komplementer oluşturmaktadır (bkz. kısım 1.4.1.1). Şayet, DNA ikili sarmalı açılırsa, her bir diziye komplementer olan yeni dizi sentezlenecektir. Kısım 1.7.1.1'de incelendiği gibi replikasyon, senikonservatif replikasyon mekanizması ile gerçekleştirilmektedir. 1956'lı yıllardan günümüze kadar yapılan replikasyon çalışmalarının moleküler seviyede nasıl gerçekleştiği ve olaya katılan moleküller hakkındaki bilgilerin hemen hemen tamamı prokaryotlardaki araştırmaların sonuçlarına dayanmaktadır. Bu nedenle, günümüzde konuya ilişkin bilgilerin çoğu prokaryotik DNA replikasyonuna aittir. Bundan dolayı, çift sarmallı DNA molekülünün replikasyonunun anlaşılabilmesi için en kolay yol ise gerçek bir örneğin seçilmesi olacaktır. E. coli ile yapılan replikasyon çalışmaları, replikasyonun temel ilkelerinin aşağıdaki gibi olduğunu ortaya koymuştur:
i. DNA replikasyonu, kromozom üzerinde belirli ve spesifik nükleotid dizilerinin bulunduğu orijin noktalarından başlar ve yine belirli bitiş-tamamlama noktalarında tamamlanır. Bakteri ve virüs kromozomlarında, genellikle bir orijin (başlama) bir tane de bitiş noktası bulunmaktadır. E. coli'nin dairesel olan kromozomunun replikasyon orijininde ise yaklaşık olarak 300 baz çifti bulunmaktadır ve bu orijin noktası, replikasyonu başlatan proteinler tarafından spesifik olarak tanınmaktadır. Son yıllardaki araştırma sonuçlarına göre, E. coli'de oriE olarak adlandırılan başlangıç bölgesinde, replikasyonun başlatılabilmesi için en az 6 proteinden oluşan bir kompleksin görev aldığı anlaşılmıştır. Tek bir ökaryotik kromozomda ise, çok sayıda orijin noktası vardır ve bunlar birbirlerine 30-40 kbp uzaklıktadırlar. Ökaryotik kromozomlarda çok sayıda orijin noktalarının bulunmasının tek nedeni ise sadece ökaryotik DNA moleküllerinin prokaryotlarınkine oranla çok daha uzun olması değildir. Bunun nedenlerinden birisi, belki de ökaryotik DNA polimerazlarının prokaryotlardaki DNA polimerazlar kadar hızlı sentez yapamamalarıdır.
Orijin bölgelerindeki çözülmeler ise temelde, bu bölgeya bağlanan protein kompleksi içerisinde yer alan DNA helikaz enzimleri tarafından sağlanır. Bu proteinler, DNA molekülünün çözülmesi için gerekli olan enerjiyi ATP'nin hidrolizinden sağlarlar. Çözülmenin oluşumunda ilk aşama, DnaA proteininin orijin noktasındaki yaklaşık 300 bp'lik bir bölgede yer alan AT'ce zengin ve tekrarlanma gösteren iki ayrı diziye bağlanmasıdır. Bu bağlanma sonucunda DNA, bu noktalarda açık bir kompleks oluşturur. Daha sonra ise DnaB ve DnaC proteinleri, bu açık kompleks ile etkileşime girerek DnaB'nin helikaz aktivitesi ile DNA molekülünün tam olarak çözülmesi sağlanır. DnaB, büyük bir olasılıkla potansiyel replikasyon çatalının tek zincirli yapısını tanıyarak DnaA'nın yerini almakta ve DNA molekülünün esas çözülmesini gerçekleştirmektedir.
ii. Replikasyonun bir yönü vardır. Replikasyon, kromozom üzerinde belirli bir yerden (orijin) başlar ve her iki yönde birbirine zıt olarak ilerler (Şekil 4.5 ve 4.6). Dairesel DNA moleküllerinde iki yölü devam eden replikasyon ise teta yapısı olarak adlandırılan karakteristik yapının oluşmasına yol açar (Şekil 4.5). İç kısımda bir ilmeği kapsayan bu yapı, bakterilerdeki DNA molekülünün replikasyon sırasında dairesel yapısını koruduğunu göstermektedir. Aynı zamanda, yeni DNA zincirleri sentezinin ana moleküldeki bölgesel çözülmelerle sıkı ilişki gösterdiğini de kanıtlamaktadır. Replikasyonun bizzat devam ettiği bölgelerde, atasal DNA zincirleri birbirlerinden ayrılıp, yeni zincirlerin sentezi için kalıplık ederler. Replikasyon çatalı (Şekil 4.7) adını alan bu bölgelerin sayısı ve başlama noktasına olan uzaklıkları, replike edilen DNA'nın uzunluğuna göre değişir. Replikasyon çatalında DNA ikili sarmalı helikaz adı verilen özel bir enzim ile açılarak DNA molekülünün kısa, tek zincirli bölgeler oluşturması sağlanır. Helikaz, ATP'ye bağlı bir enzim olup, ATP moleküllerini hidroliz ederek replikasyon çatalının ilerlemesini sağlamaktadır. Kapalı halka şeklindeki DNA moleküllerinin çözülmesi esnasında, negatif dönümlerin azalarak pozitif süper dönümlerin sayısının giderek artmasıyla ortaya çıkan ve çatalın ilerlemesini engelleyen topolojik sorun ise DNA giraz (topoizomeraz II) tarafından giderilir. DNA giraz ise çatalın ilerlemesi esnasında ortaya çıkan pozitif süper dönümleri giderir (bkz. kısım 4.2.3). Replikasyon çatalında açılmış olan tek zincirli DNA bölgeleri ise tek zincir bağlama proteinleri (SSBP = Single Strand Binding Protein) ile kaplanarak, molekül içi H bağlarının oluşması önlenmektedir. Bu proteinlerin, DNA zincirinin şeker-fosfat omurgasına bağlandığı ve tutunma noktalarındaki bazların çeşidiyle ilişkili olmadığı düşünülmektedir.
Şekil 4.5: Dairesel DNA moleküllerinin orijin noktalarından başlayarak iki yönlü ilerleyen replikasyonu Yunan alfabesindeki teta (q) harfine benzer bir ara ürün oluşturduğu için bu ara ürün teta formu olarak adlandırılmaktadır (Madigan ve ark.'dan).
Şekil 4.6: Orijin noktasından itibaren DNA replikasyonunun iki yönlü olarak ilerlemesi (Alberts ve ark.'dan modifiye edilerek çizilmiştir).
Şekil 4.7: E. coli'de replikasyon çatalının şeması (Alberts ve ark.'dan).
iii. DNA molekülünün sentezini, yani nukleotidlerin birbirine eklenmesini katalizleyen enzimler DNA polimerazlar olarak adlandırılırlar. Bütün DNA polimeraz enzimleri, yeni DNA molekülünün sentezini 5′® 3′ yönünde gerçekleştirmektedirler. E. coli'de üç tip DNA polimeraz enzimi bulunmakta olup bunlar, DNA polimeraz I, II ve III olarak adlandırılırlar (bkz. kısım 4.2.1). Replikasyon çatallarında kalıp DNA zincirlerine komplementer olarak sentezlenecek yeni DNA zincirinin sentezi, primer RNA'lar ile başlatılır. Bilinen hiçbir DNA polimeraz enzimi, kalıp DNA zincirlerinin karşısında yeni bir DNA zincirinin sentezini başlatamamaktadır. Çünkü, tüm DNA polimeraz enzimleri, bir kalıp DNA'dan başka serbest 3′ OH grubu taşıyan bir primer (başlatıcı) moleküle de gereksinim duyarlar. Halbuki, RNA polimeraz enzimleri bir başlatıcı moleküle ve serbest 3′ OH grubuna gerek duymadan RNA sentezini başlatabilmektedirler (bkz. kısım 5.1). Onun için, orijin noktalarında DNA zincirleri birbirlerinden ayrılır (Şekil 4.5 ve 4.6) ve ayrılan her bir DNA zincirinin karşısında, RNA polimeraz (primaz) enzimi küçük bir RNA ipliğinin (yaklaşık 10-15 nükleotid uzunluğunda) sentezini başlatır. Primer sentezini katalizleyen primaz, tek zincirli DNA'daki özel dizileri tanıyan bir RNA polimerazdır. Primazın fonksiyonunu etkin bir şekilde yapabilmesi için 6-7 kadar proteinle bir kompleks oluşturması gerekmektedir. Primer sentezi için gerekli reaksiyonlara katılan bu protein kompleksine primozom adı verilir. Primozom, DNA boyunca hareket ederek tek zincir bağlama proteinlerinin yerini alır ve bu şekilde primaz için uygun başlangıç noktası tanınır. Primaz, kalıp DNA'yı kullanarak yaklaşık 10-15 bazlık kısa bir RNA primeri sentezlemeye başlar. RNA primerinin sentezi sırasında, hangi ribonükleotidlerin hangi sırada yer alacakları, kalıp DNA'da Okazaki başlangıç noktalarında bulunan nükleotidler tarafından belirlenir. Ribonükleotidlerin sayısı 10-15 nükleotide ulaşınca, primer RNA'nın 5′® 3′ yönündeki sentezi de tamamlanmış olur (Şekil 4.6 ve 4.7). Daha sonra, bu primer RNA'nın 3′ OH ucuna, DNA polimeraz III enziminin katalizörlüğünde deoksiribonükleotid monomerleri eklenmeye başlar ve bu sentez replikasyon çatalının sonundaki bitiş noktasına kadar devam eder.
iv. DNA nükleotidleri, büyüyen yeni DNA zincirinin 3′ OH ucuna DNA polimeraz III enziminin katalizörlüğünde tek tek eklenerek zincirin yapısına katılırlar. Böylece, DNA sentezi 5′® 3′ yönünde devam eder. DNA sarmalında iki zincirin birbirine zıt yönde parelel olması nedeni ile (3′5′ veya 5′3′) bu zincirleri kalıp olarak kullanan bir replikasyon kompleksi, yeni zincirlerin sentezini de birbirlerine zıt yönde yürütmek zorundadır. Teorik olarak, 3′® 5′ yönündeki kalıp DNA zincirinin üzerinden yeni DNA zincirinin sentezi, RNA primerleri yardımı ile başlatılıp 5′®3′ yönünde ve kesintisiz bir şekilde devam ettirilebilir. Fakat, DNA'nın 5′® 3′ yönlü öteki zinciri kalıp olarak kullanılırken, yeni sentezlenecek zincirin yönü 5′ ® 3′ yönünde, buna karşılık genel büyüme 3′® 5′ yönünde gerçekleştirilmek zorundadır. Acaba bu nasıl başarılmaktadır?
Bu sorunun cevabı, bakteri ve faj kromozomları üzerine yaptığı otoradyografik çalışmalar sonucu, Okazaki ve arkadaşları (1968) tarafından verilmiştir. Okazaki'ye göre, yeni sentezlenen DNA, 1000-2000 (7-11S) baz uzunluğundaki kısa iplikçikler (Okazaki parçacıkları) halinde sentezlenmektedir ve bu DNA parçacıkları daha sonra birbirlerine eklenerek uzun zincirleri meydana getirmektedir. Okazaki parçacıkları, replikasyon çatalı bölgesinde çok kısa bir süre bulunurlar. Replikasyon devam ettikçe, DNA ligaz tarafından kovalent olarak birbirine bağlanan Okazaki parçacıkları yavru zincirlerden birisini oluştururlar. Diğer zincir ise kesintisiz olarak sentezlenir. Böylece, 5′ ®3′ yönlü kalıp DNA zinciri üzerinden yine 5′®3′ yönlü yeni DNA sentezi sağlanmaktadır (Şekil 4.6 ve 4.7).
Kesik kesik yapılan bu DNA sentezi işlemi için de, yine 3′ OH uçlu primer RNA'lara gereksinme vardır. Gerçekten de Okazaki kendi adı ile anılan bu parçacıkların 5′ uçlarında 10-15 nükleotid uzunluğunda RNA primerlerinin varlığını göstermiştir. Bu primer RNA'nın 3′ OH ucuna, DNA polimeraz III enziminin katalizörlüğünde deoksiribonükleotid monomerleri eklenmeye başlar. DNA polimeraz III, daha önce sentezlenen Okazaki parçasının başlangıç kısmına yaklaşınca yerini DNA polimeraz I enzimine bırakır. DNA polimeraz I enzimi, bir taraftan önündeki primer RNA iplikçiğini monomerlerine parçalarken (3′ ® 5′ eksonukleaz aktivitesi göstererek) bir taraftan da boşalan yerlere deoksiribonükleotidlerin bağlanmasını kataliz eder. RNA primerinin yok edilmesi ile DNA parçaları arasında meydana gelen boşluklar yine DNA polimeraz I tarafından onun zincir uzatma ve nick translation* aktivitesi ile doldurur. Buna göre DNA polimeraz I, nükleotidleri DNA parçalarının 3′ ucuna eklerken aynı anda da RNA primerini 5′® 3′ eksonukleaz aktivitesiyle parçalar. DNA polimeraz I, en son primer RNA nükleotidini de kırdıktan sonra yerini DNA ligaz enzimine bırakır. Böylece, parça parça sentezlenmiş olan yeni DNA parçalarının 3′ ve 5′ uçlarının birbirlerine fosfodiester bağları ile bağlanması, DNA ligaz enzimi tarafından katalizlenir. Bu ekleme, kalıplık eden DNA zincirindeki baz sırasının komplementeri olacak şekilde, aradaki boşluklara yeni deoksiribonükleotidlerin doldurulması ile yapılmaktadır. Buradan da anlaşılmaktadır ki, DNA yapısından çıkarılan RNA primerlerinin replikasyondaki görevi, DNA sentezini başlatmaktan ileri gitmemektedir.
v.	Tek ve dairesel bir kromozoma sahip olan bakterilerde replikasyon, aynı anda zıt yönde ve yaklaşık olarak aynı hızda devam eder. Zıt yönde ilerleyen replikasyon çatalları bir yerde karşılaşırlar. Örneğin, E. coli'de bu karşılaşma yeri trp geni (E. coli genom haritasının 25. dakikasında) yakınında olmaktadır. Bu nokta ise replikasyon başlangıç yerinin (oriE) hemen hemen tam karşısına gelmektedir. Buna göre, replikasyonun sona ermesi için özel tamamlanma işaretleri gerekli olmayabilir. Bununla beraber, yeni sentezlenmiş olan DNA moleküllerinin ayrılması kendiliğnden gerçekleşmez. Çünkü, bu moleküller birbirlerine yaklaşık olarak 20-30 kadar dönümle bağlı kalırlar. Bu iç içe geçmiş olan halkaların birbirinden ayrılması, topoizomeraz II benzeri enzimlerin (bkz. kısım) çift zincir kırıkları oluşturması ve sonra da çift sarmalları birbirinin içinden geçirip kırıkları kapatmalarıyla mümkün olmaktadır. Bunun dışında, replikasyonun başlama ve uzama reaksiyonları için gerekli proteinler oldukça iyi bilindiği halde, tamamlamayla ilişkili proteinler ve şayet varsa, terminus bölgedeki dizi spesifikliği hakkında henüz hiç bir bilgi bulunmamaktadır.
Sürekli ve kesikli sentez özellikleri, zincirlerin ilerleme hızlarını bir ölçüde etkileyeceği için, 5′ ® 3′ yönünde ve kesintisiz olarak sentezlenen zincire önde giden zincir, Okazaki parçacıklarından oluşan 3′® 5′ yönündeki zincire ise arkadan gelen zincir denmektedir.
Semikonservatif replikasyon mekanizması, replikasyon sırasında DNA zincirlerinin birbirlerinden ayrılıp, her birisinin sentezlenecek yeni zincirler için kalıplık ettiğini açıklamakta, fakat DNA sentezinin gerek fiziksel olarak ve gerekse moleküler düzeyde nasıl yürütüldüğü konusunda pek bir açıklık getirmemektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bu olayın yalnızca karmaşık olduğunu göstermekle kalmayıp, aynı zamanda mutasyon ve DNA onarımı gibi önemli hücresel olaylarla olan ilişkisini de ortaya koymaktadır (bkz. mutasyonlar ve DNA onarımı).
Replikasyon çatalında açılan atasal DNA zincirlerinin kalıp olarak kullanılmasıyla, biri sürekli olarak (3′®5′ zincirine komplementer olanı) diğeri parça parça, (5′®3′ zincirine komplementer olanı) iki yeni DNA zinciri sentezlenir. Sentezlenen biri yeni ve biri eski DNA zincirinde A ile T ve G ile C karşı karşıya gelerek aralarında hidrojen bağları kurulur (bkz. kısım 1.4.1.1). Böylece, çift sarmallı bir atasal DNA molekülünden yine çift sarmallı iki DNA molekülü sentezlenmiş olur. Tüm bu olaylar Şekil 4.5; 4.6 ve 4.7'de görülmektedir.
E. coli polimeraz II enziminin DNA replikasyonuna katılmadığı bilinmektedir. Buna rağmen, bu enzim Arkebakteriler ve Ökaryotlardaki temel kromozomal DNA polimeraz enzimine oldukça benzemektedir. Replikasyon çatallarında DNA sentezi gerçekleştirilirken DNA molekülünün heliks yapısı da değişmekte ve kıvrım açıcı ve topoizomeraz enzimleri aracılığı ile DNA molekülü modifiye edilmektedir (bkz. kısım 1.4.1.2).
DNA, replikasyonla kendisinin kopyasını meydana getirebildiği gibi transkripsiyon ile de taşıdığı bilgiyi m-RNA'ya aktarabilir. m-RNA daki bilgi ise translasyon ile protein sentezine dönüştürülür. DNA'nın tüm bu işlevlerine ise sentral dogma denir (bkz. Şekil 1.2).
4.4. Lineer Genetik Elementlerin Replikasyonu
DNA replikasyonunun aşamaları incelenirken, dairesel DNA molekülleri ele alınmış bulunmaktadır. Prokaryotik organizmalar arasında dairesel DNA molekülleri oldukça yaygın olup, plazmidlerin çoğu ve bazı viral genomlar da dairesel olarak bulunmaktadır. Kromozomal DNA'lar ister dairesel ister lineer olsun, neredeyse bütün replikasyon basamakları birbirinin aynıdır. Buna rağmen, lineer kromozomların replikasyonunda dairesel kromozomların replikasyonunda rastlanmayan bir problem bulunmaktadır. Bu problem ise, her DNA molekülünün iki ucunda yer alan 5′ uçlarıdır. Problemin daha iyi anlaşılabilmesi için Şekil 4.9'a bakmak yararlı olacaktır. Şekil 4.9'daki diyagramın sol ucunun lineer bir DNA molekülünün gerçekten bir ucu olduğunu düşünelim. Bu uçta yer alan 5′ ucu ile başlayan dizinin komplementer zincirinin sentezini başlatan primer RNA molekülü, çok kısa dahi olsa ve bu primeri uzaklaştıran spesifik enzimler bulunsa dahi bütün DNA polimeraz enzimlerinin aktivite gösterebilmesi için serbest 3′ OH ucuna, yani bir primere gereksinim duyması nedeni ile hiçbir DNA polimeraz enzimi bu primer RNA molekülünü buradan uzaklaştırarak bunun yerine deoksiribonükleotidleri ekleyemeyecektir. Bu nedenle, bu primer RNA'nın yeni sentezlenen DNA zincirinden uzaklaştırılması için hiçbir şey yapılmayacak olursa, DNA molekülü her replikasyon sonunda bir miktar kısalacaktır. Oysa ki lineer olan genetik elementler bu problemi çok net bir şekilde çözmüşlerdir.
Şekil 4.8: DNA sentezinin başlangıcı esnasında oluşan RNA-DNA kombinasyonu (Madigan ve ark.'dan).
Gerçekte bu problemin çözümü çok farklı şekillerde gerçekleştirilmektedir. Lineer kromozoma sahip olan bazı virüsler, kromozom uçlarında yer alan yapışkan uçlar aracılığı ile kromozomlarını replikasyondan önce dairesel duruma getirebilmektedirler (bkz. Şekil 1.13). Bazı virüsler ise kromozomlarının uçlarında tekrarlamalı dizilere sahiptirler. Bu virüslerde, farklı DNA moleküllerinin uçlarında yer alan tekrarlamalı dizilerin birbirine eklenmesini sağlayan bir rekombinasyon prosesi gerçekleştirilmektedir. Böylece, uç uca eklenen ve çok uzun olan bu bileşik DNA molekülünden kopyalanan DNA'lar endonukleazlar tarafından kesilerek yeni genomik DNA'lar oluşturulmaktadır. Lineer DNA molekülüne sahip olan birkaç virüs ile çok sayıdaki plazmid ise replikasyon problemini RNA primerleri yerine protein primerler kullanarak çözmüşlerdir. Bütün DNA polimeraz enzimleri, nükleotidleri sadece serbest 3′ OH ucuna ekleyebildikleri halde bazı DNA polimerazlar ilk nukleotidi lineer kromozomların uçlarında bağlı bulunan spesifik proteinlerin uçlarında yer alan OH gruplarına ekleyebilmektedirler (Şekil 4.10). Lineer kromozomların uçlarına bağlanan proteinler ise virüsler veya plazmidler tarafından kodlanmaktadırlar ve bu proteinler, kromozomların uçlarına bağlanma fonksiyonuna sahiptirler. Lineer kromozomların uçlarında yer alan bu primer proteinler ise primer RNA'larda olduğu gibi uzaklaştırılmazlar. Bu nedenle, lineer kromozom taşıyan bu virüs ve plazmidlerin DNA molekülleri, 5′ uçlarında kovalent olarak bağlanmış olan bu spesifik proteinleri sürekli olarak taşımaktadırlar. Bu olay Streptomyces lividans gibi bazı bakterilerde de kromozomal DNA'nın replikasyonu sırasında kullanılmaktadır.
Lineer DNA replikasyonunda kullanılan bu metotların hiç birisi, ökaryotik kromozomların uçlarında yer alan baz dizilerini (telomerler) tamamlamak için kullanılmamaktadır. Ökaryotik kromozomların telomerleri ise tekrarlamalı DNA dizileri içermektedir. Bu diziler ise genellikle 6 bp'den meydana gelen kısa diziler olup, birbiri arkasına 20 ila birkaç yüz defa tekrarlar oluşturacak şekilde yer almaktadırlar (Şekil 4.11, a). Farklı ökaryotların telomerlerinde yer alan sekanslar ise birbirine oldukça benzemekte olup, DNA molekülünün zincirlerinde birisi her zaman birkaç guanin taşımaktadır. Guanin bakınından zengin olan bu sekanslar ise telomeraz enzimi aracılığı ile DNA molekülünün 3′ OH ucuna eklenebilmektedirler (Şekil 4.11). Telomerazlar lineer DNA molekülünün 3′ uçlarına ekleme yapan enzimler olup, ko-faktör olarak küçük bir RNA kalıbına sahip oldukları için DNA kalıbına gerek duymazlar. Bu enzimler, daha uzun uzantıların oluşturulması için tekrar tekrar çalışabilirler. Uzantılar yeterli uzunluğa eriştiğinde, diğer diziye ise normal replikasyonda olduğu gibi bir RNA primeri eklenebilir. Telomerlerde yer alan tekrarlamalı dizilerin uzunlukları için tam bir sınır bulunmamaktadır. DNA replikasyonu esnasında genetik bilginin eksilmesine neden olmayacak kadar uzunluktaki bir tekrarlamalı dizi genellikle yeterli olmaktadır.
Şekil 4.9: Protein primerleri kullanılarak DNA replikasyonunun gerçekleştirilmesi. Yeni sentezlenecek olan DNA dizisi kalıp zincirin 5′ ucuna kovalnet olarak bağlana proteini primer olarak kullanır (Madigan ve ark.'dan).
Şekil 4.10: Telomeraz enziminin, ökaryotik kromozomların bir ucundaki aktivitesini gösteren model. (a) Bir DNA telomerinde 4 G bakımından zengin olan tekrarlamalı sekans ve kısa bir RNA kalıbı içeren telomeraz enzimi. (b) G bakımından zengin olan dizinin telomeraz enzimi tarafından uzatılması (Madigan ve ark.'dan).
4.5. Ökaryotlarda DNA Replikasyonu
Ökaryotlarda DNA moleküllerinin replikasyonu, prokaryotik hücre DNA'sının replikasyonundan daha kompleks bir olay olmakla beraber, büyük ölçüde ona benzer şekilde cereyan eder. En azından ökaryotik organizmaların DNA'larının da semikonservatif replikasyon mekanizmasına göre replike olduğu yapılan deneysel çalışmalar ile gösterilmiştir. Ökaryotlarda DNA replikasyonu, hücrenin hayat döngüsünün S (sentez) fazında gerçekleşir ve bu evre, gelişmiş yapılı bir ökaryotik hücrede genellikle en az birkaç saat sürer. S fazının sonunda hücre tetraploid (4C*) durumundadır ve bu şekilde G2 fazına başlar. Daha sonra da mitoz bölünmeyle (M fazı) kromozomlar, dolayısı ile genetik materyal yavru hücrelere diploid sayıyı (2C) koruyacak şekilde paylaştırılır.
Ayrıca, ökaryotik hücreler prokaryotlara oranla çok fazla miktarda DNA içerirler. Bu nedenle, ökaryotik hücrelerin DNA molekülleri, E. coli'deki gibi tek bir orijin (oriE) noktasından başlayarak replikasyonlarını gerçekleştirseler idi, S fazının oldukça uzun sürmesi gerekirdi. Oysa ki, ökaryotik hücreler bu sorunu her bir DNA molekülü üzerinde çok sayıda replikasyon başlangıç noktasına sahip olarak çözmüşlerdir. Bu nedenle, ökaryotik hücrelerin DNA molekülleri üzerinde prokaryotların DNA'larında olduğu gibi bir tane değil de çok sayıda replikasyon orijini bulunmaktadır. İlk kez 1968 yılında Huberman ve Riggs, ökaryotik DNA moleküllerinin arkası arkasına dizilmiş çok sayıda replikasyon çatallarına sahip olduğunu göstermişlerdir.
Gerek elektron mikroskobu ve gerekse otoradyografik araştırmalar örneğin, Drosophila'nın yumurta hücrelerindeki DNA replikasyonunun prokaryotlarda olduğu gibi iki yönlü ve birbirine zıt olarak gerçekleştiğini göstermektedir. Bu nedenle, ökaryotik DNA moleküllerindeki her bir replikasyon çatalında gerçekleşen DNA sentezi, yarı kesikli biçimde yürütülmektedir. Bu kesikli sentez mekanizmasında oluşan Okazaki parçacıklarının uzunlukları ise prokaryotlardakilerine oranla daha kısa olup, 100-200 nükleotid uzunluğundadırlar. Replikasyonun tamamlanma noktalarında ise komşu replikasyon çatalları birleşir. Buna göre, tamamlanma noktaları (terminus) büyük bir olasılıkla sabit değildir. Ayrıca, ökaryotik DNA moleküllerindeki replikasyon orijinleri arasındaki mesafe, oldukça kısa olup replikasyon hızları da prokaryotlarınkinden tamamen farklıdır (Tablo 4.2 Temizkan 6.4). Prokaryotik DNA moleküllerinde bir tane replikasyon orijini bulunurken, ökaryotik kromozomların her birinde organizmanın genom yapısına bağlı olarak değişen ve yaklaşık olarak birkaç bin kadar olan replikasyon başlangıç noktaları bulunmaktadır.
Ökaryotik DNA moleküllerinin replikasyon hızı ise prokaryotlardaki DNA moleküllerinin replikasyon hızına oranla çok daha yavaştır. Örneğin, bakterilerde 50 000 bp dak-1 olan replikasyon hızı memelilerde 1000-3000 bp dak-1'ya düşmektedir. Bitkilerdeki replikasyon hızı ise hem prokaryotlardaki hem de memelilerdeki replikasyon hızına oranla çok daha düşüktür. Ökaryotlardaki replikasyon hızının prokaryotlara oranla çok daha yavaş olmasına rağmen, ökaryotik DNA molekülleri üzerinde çok sayıda replikasyon orijinlerinin bulunması ve bu orijinlerin hepsinde de replikasyonun aynı anda devam etmesi nedeni ile ökaryotik DNA moleküllerinin replikasyonu da uygun bir sürede tamamlanabilmektedir. Ökaryotik DNA moleküllerinin replikasyonu ile ilgili olarak bu özelliklerinden de anlaşıldığına göre, kromozomlardaki DNA replikasyonunun süresi, replikasyon başlangıç noktalarının sayı ve replikasyon çatallarının kapladığı alan tarafından kontrol edilmektedir.
Ayrıca, ökaryotik hücrelerdeki DNA moleküllerinin kromatin yapısında oluşu, çözülme ve replikasyonun başlaması için gereksinimleri daha da karmaşıklaştırmaktadır. Bu durumda, kromatindeki yoğun histon-DNA komplekslerinin ortadan kaldırılması, daha sonra ise replikasyon devam ederken oluşan yeni DNA moleküllerinin ise eş zamanlı olarak kromatin yapısını kazanmaları gerekmektedir (Şekil 4.8). Bütün bu sorunlara ilave olarak, ökaryotik DNA moleküllerinin lineer yapıda olması, replikasyonun tamamlanmasına ilişkin bazı sorunları da ortaya çıkarmaktadır. Oysa ki lineer yapıda olan prokaryotik DNA moleküllerinin replikasyonunda ortaya çıkabiliecek olan bu sorunlar çeşitli mekanizmalar ile çözülmüş bulunmaktadır (bkz. kısım 4.7). Ökaryotların lineer olan DNA moleküllerinin replikasyonunda ortaya çıkan sonlandırma problemi ise kromozom uçlarında (telomerlerde) replikasyonun tamamlanabilmesi için bazı özel mekanizmaların geliştirilmesinin zorunluluğunu ortaya çıkarmaktadır. Son zamanlarda elde edilen bulgulara göre, ökaryotik kromozomların uçları farklı bir mekanizma ile replike edilmektedir. Mayalar, omurgasızlar, omurgalılar ve bitkilerde kromozoların uçlarında biribirne benzeyen ve değişik özellikte bir yapının bulunduğu anlaşılmıştır. Bu bulguların ilki ise bir protozoon olan Tetrahymena ile yapılan çalışmalardan elde edilmiş olup, bu protozoonun kromozomlarının telomerlerinde DNA çift sarmalının 3′ ve 5′ uçlarını bir arada tutan saç tokası biçiminde bir ilmeğin ve çok sayıda (30-70 defa) arkası arkasına tekrarlanan kısa bir dizinin (5′-TTGGGG-3′) varlığı tesbit edilmiştir. DNA zincirlerinden birinde, saç tokası ilmeğinin yakınındaki tekrarlanan dizi kümesi içinde, çok sayıda zincir kırılmaları da vardır (bkz. kısım 2.3.1.3). Telomerlerde, replikasyonun tamamlanmasına ve sonuçta bu yapısal özelliklerin meydana gelmesine ise bir terminal deoksinükleotidil transferaz olan (bkz. kısım 4.7) telomeraz enziminin yol açtığı anlaşılmıştır. Buna göre, ribonükleoprotein yapıdaki telomeraz, replikasyondan sonra 3′ ucu kullanarak ve bu uca tekrarlanan 5′-TTGGGG-3′ dizileri ekleyerek zinciri uzatır. Daha sonra, primaz ve DNA polimeraz bu kalıptan yararlanarak yeni 5′-CCCCAA-3′ dizileri sentezler. Ligasyonun tamamlanmaması, C bakımından zengin olan zincirde kırıklara yola açar. Ayrıca, 5′-TTGGGG-3′ dizili zincirin 3′ ucundaki ilmek, G-C eşleşmesiyle oluşur. Tek hücreli ökaryotlarda açıklanan ve doğrulanan bu mekanizmanın büyük olasılıkla tüm ökaryotlar için geçerli olduğu düşünülmektedir.
Vitaminler Vücudumuz İçin Neden Önemlidir? Hangi Vitamin Neye İyi Gelir?
Vitaminler vücudumuz için neden önemlidir? Hangi vitamin neye iyi gelir?
1674'te Wills tarafından bulunan glikozüriyi 1846'da Claude Bernard merkezi sinir sistemini zedeleyerek deneysel yoldan meydana getirdi. 1877'de Lancereaux diyabetin pankreas lezyonlarından ileri gelebileceğini gösterdi. 1889'da J Vın Mering ve Minowski pankreası çıkartarak diyabeti yapay yoldan oluşturdular.1893'te Laguess diyabette eksik olan maddeyi langerhans adacıklarının salgıladığını öne sürdü. Macleod bunu araştırdı. 1921'de Banting ve Best insülini özüt olarak elde etmeyi başardılar. Bu buluş genellikle diyabetin sonucunu tamamen değiştirdi. O zamandan bu yana insülinde değişiklikler yapıldı. Kan şekerini düşürücü başka maddeler (sülfamitler, biguanitler) bulundu.
Şekerli diyabetin temel nedeni protein ve lipitlerle birlikte önemli bir enerji kaynağı olan glikozun kullanımındaki bozukluktur. Hücrelerde glikoz kullanımı azalınca şeker metabolizmasını düzenleyen sistem bu maddenin hücrelere girmesini kolaylaştırmak için şeker oranını artırır (1g'dan 3g ve üzerine kadar artabilir). Glikozun böbrek yoluyla atılma eşiği (1.30g) aşıldığı için idrarda birkaç gramla birkaç yüz gram arasında değişen bir şeker kaçağı meydana gelir. Eğer bu kaçak çok fazlaysa elektrolit kaybıyla birlikte (su kaybı) idrar miktarında artışa neden olur. Olayın şiddeti, iştah artışıyla karşılanmasına rağmen beslenme eksikliği yüzünden kilo kaybına yol açar. Glikoz eksikliğinin belli bir dereceyi aşması, organizmayı bünyesindeki lipitleri ve proteinleri glusitlere dönüştürerek (glikozürilerin çoğalması bunların kullanılmayan kısmıdır) kullanmaya zorlar (kilo kaybı). Bu dönüşüm organizmanın kullanabileceğinden çok keton cisimlerinin ortaya çıkmasıyla sonuçlanır. Bu asit cisimlerinin fazlalığı, komaya dek varan bir asidoketaz yaratır.
Æ Diyabetli kişilerde besinlerle alınan şekerin hücre içine girmesi mümkün olmaz. Bu durumda hücreler aç kalırken şeker damarların içinde birikir ve yükselir. Kan şekeri dengesini sağlayan ana hormon, insülin hormonudur.
Şekil 1. Normal ve diyabetli bir kişide şekerin(glükozun) hücre içine girişi
İnsülin pankreas tarafından salgılanan 51 amino asidin zincirlenmesinden oluşan ve glukagondan daha güçlü bir şeker düşürücü etki gösteren polipeptitli bir hormondur. Yapısı tamamen belirlenmiş ve sentezi yapılmıştır; iki sülfür bağıyla S-S- birbirine bağlanan "A" ve "B" peptit zincirlerinden oluşur. Öncelikle koyun, sığır ve insan insülinine tekabül eden 3 tip insülinin zincirleri sentezlenmiştir. (Zahn, Aechen'den ve Katsoyannis, Pittsburgh'dan 1963)
Sentetik A zincirinin doğal B zinciriyle birleştirilmesi sonucu önce melez insülin sonra da sığır insülini tümüyle bireşim yoluyla yapılmıştır. Daha sonra A ve B zincirlerinden yola çıkılarak insan insülini tam olarak bireşim yoluyla gerçekleştirilmiştir. Gittikçe gelişen teknikler insülinin daha yüksek verimle elde edilmesini sağlamaktadır.
Tedavi amacıyla kullanılan insülin at, sığır ve domuz pankreasının sıvıya yatırılmasıyla elde edilir. Su ve zayıf alkolde erir, asit ortamda dengeli, baz ortamda dengesizdir, proteolitik mayalarla tahrip edilir (yani ağızdan alınırsa etkisizdir). Çinko ile dengeli bileşikler oluşturur. Bu nedenle etkinliği içerdiği çinko ile doğru orantılıdır.
İnsülin kan şekerini düşürür: deri altına şırınga edildiğinde, kanın glikoz düzeyini çabucak düşürür, bu nedenle şeker hastalığında ve çok seyrek olarak zayıflıklarda kullanılır (kan şekerinin düşmesi glusit ihtiyacını arttırır). İnsülin deri altına şırınga edilerek verilir, etkisi hızlı ve geçicidir. Bu nedenle etkileri daha uzun süren "retar" şekilleri kullanılır. Günümüzde etki sürelerine göre sınıflandırılan 3 tip insülin vardır:
Kısa etkili insülinler (çabuk etkili)
Orta etkili insülinler (N.P.H. insülin; yarı-hızlı insülin)
Uzun etkili insülinler (çinko protamin insülin, karma, yavaş çinko insülin)
Şekil 3. Pankreasın vücudumuzdaki yeri.
Oz ve holozit yedekleri karaciğerde glikojen şeklinde depo edilir; glikojenin parçalanmasıyla ortaya çıkan glikoz normal olarak kanda litrede 1g miktarında bulunur ve dokuların beslenmesi için kanla dağıtılır. Litrede 1g'ın üzerine çıkan miktar böbrekle dışarı atılır. 1921'de Banting ve Best tarafından keşfedilen insülin kan şekerinin ayarlanmasını sağlar. Demek ki insülin bir beslenme ayarlayıcısıdır. Etkisi kimyasaldır ve bu etki pankreasın langerhans adacıklarının beta hücrelerinde ürettiği, etkisiz proinsülin miktarıyla orantılıdır. Proinsülin enzimle hidrolize uğratılarak 22 aminoasitli bir peptit haline getirilerek etkili duruma geçer.
Diyabet tedavisinde hedef, kan şekeri düzeyini kontrol altında tutmak, yani bunun “normale” yakın değerlerde kalmasını sağlamaktır. Diyabetli değilsek vücudumuz bu düzeyi otomatik olarak 70-110 mg/dl arasında tutar (kanımızın her 100 desilitresinde bulunan miligram olarak şeker miktarı; kan şekeri bu şekilde ölçülür). Normal kan şekeri, bu sınırlar arasında bulunur. Şimdi vücudumuzun bir zamanlar otomatik olarak yaptığını yapmak üzere bizim çaba harcamamız gerekmektedir.
ùİnsülin yetersizliği veya etkisizliği, bir yandan hücrelerin şekeri enerji kaynağı olarak kullanmasını engeller, diğer yandan da kan şekerinin yükselmesine (hiperglisemi) neden olur. Bu durumda, hücreler enerji gereksinimlerini başka yollardan karşılamaya başlarlar. Bu esnada oluşan metabolik artıklar ve yüksek kan şekerinin doku proteinleri ile birleşmesi, hastalığın yol açtığı bir çok bozukluklardan sorumlu tutulmaktadır.
Hem anne hem de babadan şeker hastası olan çocuklarda hastalığın ortaya çıkma olasılığı yaklaşık %30-40'tır. Anne ya da babadan biri şeker hastası, sağlıklı olanın anne babasından biri de şeker hastasıysa bu oran %20-25'e iner.
Tek yumurta ikizlerinde kırk yaşından önce görülen olguların yalnızca %50'sinde ikizlerin her ikisinde de hastalık görülür. Hastalık yalnızca kalıtıma bağlı olsa bu oran %100 olacağından hastalığın ortaya çıkmasında çevresel etmenlerin de rol oynadığı düşünülür.
Şeker hastalarının genellikle şişman olması ve fazla kilolar verildiğinde hastanın çoğu zaman iyileşmesi, hastalığın, hastalığın ortaya çıkmasında şişmanlığın rol oynadığını gösterir. İnsülin gereksiniminin aşırı derecede artmasına bağlı olarak pankreasta bu hormonu üreten hücreler fazla yüklenerek yorulur. Hormon dengesindeki bazı bozukluklar, pankreas dokusunu doğrudan ilgilendiren bozukluklar (pankreas iltihapları, pankreas taşı ve tümörleri) ya da önceden var olan gizli ya da belirgin şeker hastalığını ağırlaştıran hastalıklar da insülin yetmezliğine yol açabilir.
Şeker hastalığı çok sık görülen (Avrupa'da binde 1-4) bir hastalıktır. Orta yaş ve üstündeki, özellikle 40 yaşın üstündeki kadınlarda belirgin olarak daha fazla rastlanır. Ölüm oranı yılda yüz binde 10-30'dur.
Şeker hastalığından önce görülen tablo (prediyabet) her zaman ciddiye alınmalıdır. Özellikle ailesinde şeker hastası olanlar düzenli kontroller yaptırmalı ve hastalık başlangıç evresinde yakalanmalıdır. Bazen rastlantıyla yapılan bir idrar tahlili hiç beklenmeyen bir zamanda idrarda şeker olduğunu ortaya koyar.
Şeker hastalığının ortaya çıkmasıyla belirtiler artmaya başlar. Bazen polidipsi (aşırı su içme), poliüri (idrar miktarında artma) ve kalıcı glikozüriden (idrarda şeker) oluşan tipik üçlü belirti ortaya çıkar; buna ek olarak polifaji (aşırı iştah) kimi zaman da halsizlik, uyuşma, karıncalanma, nevralji, görme bozukluğu, mukozalarda kuruma, bulantı, sindirim bozuklukları ve giderek artan zayıflama da görülebilir. Glikozüri ve açık kan şekerinin yüksek olması şeker hastalığı tanısını doğrular.
Şeker hastalığında sistemlerde ortaya çıkan en yaygın bozukluklar şöyledir;
Şekil 2. Normal ve diyabetli bir kişide glikoz metabolizması
Deri: Özellikle koltukaltı, kalçalar, dış cinsel organlar ve şişman kadınlarda göğüslerde olmak üzere kaşıntı çok sık görülür; metabolizmanın düzenlenmesiyle hafifler. Şeker hastalarında sık görülen öteki yaygın dermatozlar (kaşıntılı deri hastalıkları) daha zor iyileşir. Bunlardan pişik, egzama, çıban ve piyodermi, vücudun açık kalan bölgelerinde, ensede, kalçada, kol ve bacakların dış yüzeyinde daha sık görülür. İrinleşme olmadan derinin tüm katmanlarında ortaya çıkan mikrobik iltihap (flegmon),şarbon, hatta kangren gelişebilir. Özellikle bacakların alt uçlarındaki alt damarlarda ateroskleroza (damar sertliği) bağlı değişiklikler kangren oluşmasını kolaylaştırır. Derinin derin katmanlarına kolayca yerleşen, mikrobun kana karışmasına yol açabilen ve yılancığa benzeyen lezyonlar zamanla kötü huy kazanabilir.
Sindirim Sistemi: Stomatit (ağız içi iltihabı) ve özellikle dişeti iltihabında dil kuru ve paslıdır, bazen çatlaklar oluşur. Üzerindeki çıkıntıların (papilla) büyümesi nedeniyle dil şiş görünümlüdür. Şeker hastalarında diş çürüklerine daha ender rastlanır. Dişeti iltihabında ya da asidozda (kanda asitlik düzeyinin yükselmesi) hastanın soluğu kötü kokar. Kontrol altında tutulan ve kandaki şeker düzeyi normal olan şeker hastalarının iştahı genellikle iyidir, asidoza girenlerde iştah azalır ya da kaybolur. Kabızlık sık görülür.
Damar Sistemi: Uzun süren ve özellikle erişkin tipi şeker hastalığında damarda kolayca lezyonlar (diyabetik vaskülopati) gelişir. Damar lezyonları en sık gözdeki retina, böbrek, çevrel atardamarlar ve kalpteki koroner atardamarlarda görülür. Damarlardaki lezyonlar ateroskleroza (damar sertliği) bağlıdır. Arteriyol (küçük atardamarlar) ve atardamarlarda görülür ve şeker hastası olmayanlarda gözlenen ateroskleroza benzer biçimde gelişir ve yerleşir. Ayrıca kılcal damarlarda da görülen değişiklikler ağır komplikasyonlara yol açar. Kılcal damarlardaki lezyon göz de ağ tabakası hastalığına (diyabetik retinopati) yol açar. Gözde nokta halinde kanamalar ve sarı noktanın çevresinde parlak, beyaz bir sıvı birikmesine bağlı lekeler görülür; daha sonra ağ tabakadaki büyük damarların yakınında belirgin kanamalar, son olarak da damar sertliğine bağlı değişiklikler görülür.
Şeker hastalarında sıklıkla 40-60 yaşlar arasında yüksek tansiyon görülse de bu durum şeker hastalığının ağırlığıyla doğrudan bağıntılı değildir.
Ağır tablolarda ve şeker komasında kalp kası zayıflayabilir; buna bağlı olarak nabız hafifler, hızlanır, tansiyon düşer, akut kalp yetmezliği gelişir.
Üreme Organları: Erkeklerde erken evredeki iktidarsızlık, kadınlarda dismenore (ağrılı adet görme), amenore (adet yokluğu) ve erkek menopoz görülebilir. Şeker hastalığını düşündüren belirtiler vulvada kaşıntı ile kamış başının iltihabıdır (balanit).
Sinir Sistemi: Şeker hastalığından kolayca etkilenir. Özellikle genç tipi diyabette şiddetli halsizlik, zihinsel uyuşukluk ile ruhsal çöküntü (depresyon) ortaya çıkar. Hastalığın ömür boyu süreceğinin ve ömür boyu insülin tedavisi ile perhizin gerekli olduğunun bilinmesinden kaynaklanan kararsızlık, etkinliğin ve direncin azalmasına neden olur. Çevrel sinirlerde (özellikle siyatik ve trigeminus sinirlerinde) nevralji ve nevrit (sinir iltihabı) görülür. Bu durumun B1 vitamini eksikliği ile bağlantılı olduğu düşünülür; daha ender olarak hareket ve duyu kusurları görülür. Diz kapağı ve kiriş refleksleri azalır ya da kaybolur; bununla birlikte bacaklarda ağrı, karıncalanma ve uyuşma görülmesi tabes dorsalisi düşündürebilir;kiriş refleksleri özellikle genç tipi şeker hastalığında kaybolur. Diyabetik anjiyonöropatide atardamarlardaki dolaşım bozukluklarıyla bağlantılı olarak çevrel sinir liflerinde yapı bozukluğu görülür.
Duyu Organları: En fazla gözde lezyon görülür; katarakt ve kırma (refleksiyon) kusurları kandaki şeker düzeyi yüksek olduğunda ve asidozda ortaya çıkar; bu durumun tedavisi ile ortadan kalkar. Ayrıca ağ tabakada kanama ve ağ tabaka iltihabı sonucunda ender de olsa komplikasyonlar ve gözyuvarı arkası nevriti görülür.
Tip 1 diyabet çocuklarda ve gençlerde daha sık görülür. Tip 1 diyabetlilerin vücutlarında yeterli insülin yoktur, çünkü insülin salgılayan pankreas bezinin adacık(beta) hücrelerinde bozukluk vardır.
Tip 2 diyabet ileri yaşlarda ve şişmanlarda daha sık görülür. Bunlarda insülin yetersizliğinden daha çok insülinin hücreler üzerinde gerekli etkiyi gösterememesi söz konusudur
Özellikleri: Vücudun kendisinden kaynaklanan insülin eksikliği, dışardan insülin verilmesi gerekliliği, normal yaşam koşullarında ketoasidoz (kanda keton cisimciklerinin ve asitliğin artması) eğilimi. Sıklıkla genç yaşlarda başlar, önceleri vücutta insüline karşı oluşan antikorlar özgün tip HLA (doku antijeni) ile birlikte görülür.
Günümüzdeki bilgiler,Tip 1 diyabetin, genetik yatkınlığı olan kişilerde çevresel bir faktör başladığını göstermektedir. Vücut insülin üreten kendi adacık hücrelerini düşman olarak görmekte ve onları yok etmeye uğraşmaktadır. Bu tür hastalıklara otoimmün hastalık denmektedir.
Dünyada her yıl 100.000 çocuktan 10-40 tanesinde Tip 1 diyabet gelişmektedir. En sık Finlandiya’da görülmektedir. Şu andaki bilgilere göre bir çocukta Tip 1 diyabet gelişmesini önlemek ve diyabeti tam olarak iyileştirmek mümkün değildir.
Bununla birlikte diyabetin kesin ve kalıcı tedavisi için çok yoğun çalışmalar sürdürülmektedir
Şekil 4 Normal ve diyabetli bir kişinin Adacık Hücresi
Ani başar ve hızla ilerler; halsizlik, polidipsi (aşırı su içme) polifaji (aşırı iştah), poliüri (idrar miktarında artma), yüksek düzeyde glikozüri (idrarda şeker), negatif azot dengesi, düşük tansiyon, git gide zayıflama, cinsel güçte azalma, iş kapasitesinde düşme, ağızda aseton kokusu ve ketonüri (idrarda keton cisimciklerinin çıkması) görülür; hastada asidoz eğiliminin yanı sıra şeker koması tehlikesi de vardır.
Bu belirtiler süreklidir ve hastanın genel durumunun gün geçtikçe kötüleşmesine neden olur.; bu gidişi yalnız insülin tedavisi durdurabilir. Tabloya sıklıkla akciğer veremi eklenebilir ve genel durum daha da bozulur.
Tip 1 diyabet tedavisi esas olarak vücut tarafından üretilemeyen insülin hormonun yeterli miktarda ve uygun zamanda yerine konmasına dayanmaktadır
Beslenme planlanması, egzersiz, sevgi, bilgi, kendi kendine bakım tedavinin diğer yönlerini oluşturur.
Ortalama bir doktordan daha çok bilgi sahibi olmalı
Başlangıcı çok sinsidir, tipik belirtiler çok geç ortaya çıkabilir. Poliüri ve polidipsi uzun süre hafif derecede olabilir; genellikle şişmanlarda kilo kaybı fark edilmeyebilir. Bunun gibi güç kaybı ve iş direncinde azalma da herhangi bir yakınmaya yol açmayabilir. Yaşlılarda cinsel güç ve libidonun azalması yaşlılık öncesindeki genel düşkünlüğün ilk belirtilerine benzeyebilir.
Bu tabloyla birlikte ateroskleroz (damar sertliği) ve yüksek tansiyon gibi damar hastalıkları ile ürisemi (kanda ürik asit artışı), gut ve eklem lezyonları gibi metabolizma bozuklukları da görülebilir. Sıklıkla orta yaş ve üstünde görülen bu rahatsızlıklar genellikle şeker hastalığını maskeler. Pek çok hastada şeker hastalığı başka bir amaçla yapılan idrar tahlilinde glikozüri saptandığında ortaya çıkmıştır.
Özellikleri: Olguların % 60-90'ında hasta şişmandır. Kandaki insülin düzeyi düşük, normal ya da fazladır; daha çok 40 yaşından sonra başlar, genellikle insülin tedavisi gerektirmez, kalıtımla ilgisi vardır, buna çevresel etkenler de etkindir.
20 yaş üstündeki tüm diyabetlilerin %90-95 ini oluşturan Tip 2 diyabet insüline bağımlı olmayan diyabet veya adult diabetes mellitüs olarak adlandırılır. Tip 2 diyabette pankreas bir miktar insülin üretir ancak glikozun hücre içine alınması için yetersizdir. Genellikle uygun diyet ve egzersizle diyabet kontrol altına alınabilir. Ancak medikal tedavi ve insülin enjeksiyonu da gerekebilir.
Gestasyonal diyabet: Gebelik esnasında gelişen ve gebelik diyabeti olarak adlandırılan hastalıktır. Genellikle hamilelikten sonra kaybolur. Hastaların yarısından çoğunda ise Tip 2 diyabet olarak devam eder.
Şeker hastalığı ve diyabet: Şeker hastalığı çoğu zaman kısırlık, düşük ve ölü doğuma neden olur. Şeker hastalığının hafif biçimlerinde gebelik, hastalık üzerinde olumsuz bir etki göstermeden ilerleyebilir. Gebeliğin ikinci evresinde genellikle böbrek eşiğinde düşüş görüldüğü anımsanmalıdır; metabolizmadaki bozulduk ağırlaşmasa da idrardaki şeker miktarı artabilir. Bunun tersine, dölütün pankreasındaki insülin salgısının etkisiyle geçici bir düzelme de görülebilir. Ağır biçimlerde ise doğumdan sonra ve loğusalıkta kötüleşme görülebilir. Annenin bebeği emzirmesi için karbonhidratça zengin besinler alması gerekeceğinden emzirme önerilmez.
Kandaki şeker düzeyinin saptanması şeker hastalığının olup olmadığının belirlenmesi açısından en hızlı ve güvenilir yöntemdir.
Poliüri (idrar miktarında artma), polidipsi (aşırı su içme), halsizlik ve kilo kaybıyla ortaya çıkan bir klinik tablo karşısında yalnızca kandaki şeker düzeyinin saptanması doktorun tanı koymasını sağlar.
Yakınmaların, belirti ve bulguların belirsiz olduğu hatta bulunmadığı olgularda ise, yalnızca kandaki şeker düzeyinin saptanması yeterli değildir ve başka incelemeler de gereklidir.
Günümüzde gerek şeker hastalığının tanısı, gerek insülinle ya da kan şekerini düşürücü ilaçlarla tedavi gören şeker hastalarında kan şeker dengesinin değerlendirilebilmesi için çeşitli incelemeler yapılabilir.
Bu incelemeler iki ana gruba ayrılabilir:
Kan Şekeri: Kan şekerinin saptanması için toplardamardan; parmak ucu ya da kulak memesindeki kılcal damarlardan kan alınır. Kılcal damardan kan alma daha az miktarda kan kullanılmasını ve daha hızlı bir değerlendirme yapılmasını sağlar; kılcal damar kanındaki şeker düzeyi, toplar damar kanındakine oranla biraz yüksek (bazal koşullarda %3-4 mg, şeker yükleme testinde %30-40 mg), plazmada saptanan kan şekerinden biraz düşüktür.
Şeker hastalarında, sağlıklı bireylerden farklı olarak gün boyunca kan şekerinde dalgalanmalar olabilir; en uygun tedaviyi saptamak için kan şekeri düzeyinin dikkatle kontrol edilmesi gerekir.
Glikozüri (idrarda şeker) : Normal olarak böbrekteki kılcal damar yumaklarında (glomerül) süzülen glikoz, borucuklardan hemen tümüyle geri emilir. 24 saatlik idrarda30-40 mg kadar şeker bulunabilir.
Kan şekeri %180 mg'ı aştığında idrarda şeker çıkar; bununla birlikte, bu değerin bireyden bireye değişebileceği göz önüne alınmalıdır. Bu nedenle, kan şekeri %180 mg'ın altında olduğunda da idrarda şeker bulunabilir ya da yaşlılarda olduğu gibi, kan şekerinin yüksek olmasına karşın idrarda şeker bulunmayabilir.
Ketonüri (idrarda keton cisimciklerinin çıkması): Normal olarak keton cisimleri (asetasetik asit, betahidroksibitürik asit ve aseton) idrarda bulunmaz. Yağ yıkımının arttığı durumlarda (uzun süren açlık ya da insülin yetmezliği) idrarda görülür.
Piyasada, kan şekeri, glikozüri ve ketonürinin hızla saptanması için, evde kolayca kullanılabilen şeritler satılmaktadır.
İnsülinemi (kan insülin düzeyi): Kimilerine göre, kandaki insülin düzeyinin saptanması, şeker hastalığının tanısı açısından bir önem taşımaz. Genç tipi şeker hastalığında kan insülin düzeyi çok düşük, oysa erişkin tipinde normal hatta yüksektir. Sağlıklı bireylerde de gerek bazal koşullarda, gerek şeker yüklemesinden sonra, insülin düzeyinde şeker hastalarındaki değişikliklere benzeyen dalgalanmalar saptanmıştır. Glikoz dayanıklılığı azalan kişiler şeker hastalığına daha fazla eğilim gösterir.
Peptit-C: İnsülin vücutta proinsülin olarak yapılır; bu molekül daha sonra insülin ve peptit-C'ye ayrılır. her ikisi de miktarda salınır, yarı ömürleri benzerdir (insülininki biraz daha uzundur); buna karşılık, insülinin büyük bölümü karaciğerde tutulurken, peptit-C idrarda tümüyle atılır. Bu nedenle bu molekülün saptanmasıyla pankreasın beta hücrelerinin salgı gücü kesin olarak değerlendirilebilir. Yalnızca insülin miktarının belirlenmesi kanda insülin karşıtı antikorların bulunduğu durumlarda yanlış değerler vereceğinden peptit-C'nin de belirlenmesi daha önce insülin tedavisi görenler de çok önemlidir.
Glikozlu hemoglobinler: Glikozlu hemoglobin terimi normal insan hemoglobininin glisit köklerine bağlanan fraksiyonlarını belirtir. Klinik açıdan bu fraksiyonların en önemlisi, sağlıklı bireylerde hemoglobinin yaklaşık %4'ünü oluşturan ve şeker hastalarında 3-4 kat artabilen HbAlc'dır. Glikozlu hemoglobin, kandaki şeker düzeyinin göstergesi olarak kabul edilir; özellikle son araştırmalar bu bileşiğin, testten önceki son 3-4 haftalık kan şekeri düzeyini yansıtabildiğini göstermektedir. Kandaki glikoz düzeyi ve glikozüriyle (idrarda şeker) birlikte HbAlc düzeyi, şeker hastalarının uzun süreli kontrolünde yararlıdır. Kan şeker düzeyi normale düşürülemeyen şeker hastalarında yüksek glikozlu hemoglobin değeri, kan şekerinin düşürücü tedaviden sonra azalmaktadır.
Şeker hastalığının erken tanısında ağızdan yapılan şeker yükleme testiyle birlikte glikozlu hemoglobinin de kullanılması önerilmiştir. Bazı çevrelere göre, bu yöntem yükleme testinin sahte pozitif çıktığı durumlarda ( örneğin hiperüresemi (kanda ürik asit miktarının artması) alkolizm, kurşun zehirlenmesi, aspirin kullananlar ve patolojik hemoglobinlerin varlığında) yararlıdır.
Ağızdan Şeker Yükleme: Ağızdan şeker yükleme testi kandaki şeker düzeyi normal olmayan, buna karşılık klinik belirti vermeyen ya da çok az verenlerde şeker hastalığı ya da glikoza dayanıksızlık tanısı koymak için çok kullanılır. Son zamanlarda, kısa zamanda yüksek miktarda şeker alımının normal beslenmeyi yansıtmadığı için bu testin fizyolojik bir uyarı sağlamadığı ileri sürülmüştür. Ağızdan verilen glikoz bağırsaklarda hızla emilir; kullanılmayan glikoz kandaki şeker düzeyinin arttırır ve buna bağlı olarak insülin salgısını uyarır.
Testin standart uygulama yöntemine göre erişkinlerde, 250-300 cc suda eritilmiş 75gr glikoz 5-10 dakikada verilir.
Çocuklarda doz vücut ağırlığının her kilogramı için 1,75mg'dır; gebelerde ile 100mg yükleme önerilir. Ağızdan şeker yükleme sağlıklı, dinlenmiş bireylerde en az 10 saatlik açlık döneminden sonra uygulanmalıdır; bu süre 16 saati geçmemelidir ve kişi bir gün önce en az 150 gr karbonhidrat almış olmalıdır. Değerlendirme için glikoz alımından hemen önce, hemen sonra ve ardından 2 saat içinde her yarım saatte bir toplar damardan kan alınır.
Testten önce ve test sırasında sigara içilmesi ve ilaç alınması sonuçları belirgin ölçüde değiştirebilir; glikoz dayanıklılığı azalır. Kandaki şeker düzeyi 50 yaşından sonra her 10 yılda yaklaşık 10mg artar.
Testin gebelik sırasında uygulanması önem taşır; şeker hastalarında düşük, ölü doğum, döllükte yapı bozukluğu gibi tehlikelerin sağlıklı kadınlara oranla daha yüksek olduğu bilinmektedir. İdrarında şeker çıkan ya da eski gebeliği sırasında kendiliğinden düşük yapmış ya da döllükte yapı bozuklukları saptanmış gebelerde test yapılmalıdır.
Ağızdan şeker yükleme testi sırasında sağlıklı bireylerde ve şeker hastası olmayan şişmanlarda insülin salgılanması hızla yükselir. Genç tipi şeker hastalığı olanlarda yanıt yoktur; oysa erişkin tipi şeker hastalığında insülin salgılanmasında gecikme olur.
Toplar Damar Yoluyla Şeker Yükleme: Toplar damar yoluyla şeker yüklemeye, öncekine oranla daha ender başvurulur. Ağızdan şeker yükleme testinde bulantı ya da kusma görülebilecek kişilerde, midesi alınmış ya da mide bağırsak hastalığı olanlarda bu yöntem uygulanır.
Hasta ağızdan yükleme testinde olduğu gibi hazırlanır. Test, 3 dakika içinde, toplar damara enjeksiyonla, %33'lük eriyikten kilo başına 0.5 gr verilmesine dayanır.
Sağlıklı bireyde bunun ardından kan şekeri hemen yükselir, hızla insülin salgılanır. Şeker enjeksiyonundan sonra 3, 10, 20, 30, 40, 50 ve 60. dakikalarda damardan kan alınarak incelenir.
Tolbutamit Testi: Tolbutamit ilk keşfedilen sülfanilürelerdendir; pankreasın beta hücrelerindeki insülin salgılanmasını uyarır ve buna bağlı olarak kan şekerinin azalmasını sağlar. Bu test, pankreastaki insülin deposunu değerlendirmek amacıyla kullanılır. Testin uygulanması için damar içine yaklaşık 3 dakikada 1gr tolbutamit enjekte edilir. Kan şekeri ve insülinin saptanması için 3, 5, 20, 30 ve 60. dakikalarda kan alınır. Normal olarak kan şekeri 20. dakikada 30. dakikadaki kan şekerinden bağımsız olarak bazal değere oranla %80 azalır; bazal kan şekerine oranla 20. dakikada %80'den 30. dakikada %77'den fazla olursa şeker hastalığı tanısı konulabilir. Sağlıklı bireylerde, kandaki insülin düzeyi 3-5 dakikalar arasında en yüksek değerdedir; daha sonra 20 dakika içinde bazal değerlere kadar düşer.
Erişkin tipi şeker hastalığı genellikle insülinle tedavi edilmez ya da insülinin yanında başka ilaçlar da kullanılır. Erişkin tipi şeker hastalığının temelinde insülin eksikliği değil, insülinin etki mekanizmasının engellenmesi yatar. Bu tip hastalarda tedavi perhize dayanır. Genellikle yalnızca beslenmeyi düzenleyerek başka bir tedavi gerekmeden hastalık belirtilerinin ortadan kalkması sağlanabilir. Bu önlem yeterli olmazsa ağızdan alınan ve kan şekerinin düşürücü ilaçlar da kullanılır. Tedavinin genellikle yaşam boyu sürmesi gerektiğinden bu ilaçların ağızdan alınması önemli bir avantajdır. İnsülin ise bir protein olduğundan sindirim sırasında yapısı bozulur. Bu nedenle ağızdan alınmamalı iğne ile verilmelidir. Kan şekerini düşürücü ilaçlar başlıca iki grupta toplanabilir: Tolbutamit, Karbutamit, Klorpropamit, Glibenklamit gibi sülfamitler ve Biguanitler. Bu iki grubun etki mekanizmaları farklıdır. Sülfamitler, insülin salgılama gücü olan pankreası daha fazla salgı yapması için uyarır. Etkisi bir dereceye kadar engellenen insülinin miktarı artacağından yararlı bir düzeye ulaşır. Kan şekerini düşüren sülfamitlerle tedavinin ilk yıllarında, ilaçların pankreas üzerindeki uyarılarının pankreas dokusunun tükenmesine yol açacağından korkuluyordu; bilimsel araştırmalar böyle bir sonucun ortaya çıkmadığını gösterdi. Biguanitler ise pankreası değil doğrudan dokuları etkileyerek şeker kullanımını arttırır.
Erişkin tipi şeker hastalığında perhizin yanı sıra ilaçların kullanılması ve gerekirse insülin verilmesi her zaman hastada belirtilerin ortadan kalkmasını sağlar.
YAPAY SİNİR AĞLARI 2002-GÜZ DÖNEMİ 1. ÖDEVİ
Doğal biyolojik nöronun öğelerini inceleyin. Bu öğelerin yapay nöronlarda nelere denk geldiğini açıklayın. Örneğin, yapay nörondaki ağırlık (weight) doğal nöronda neye denk gelmektedir? İnceleme için literatür ve internet kullanın ve cevabınızı bir rapor şekline getirin.
2. YAPAY SİNİR AĞLARI (YAPAY VE BİYOLOJİK NÖRONLAR)
Canlı hücrelerin en önemli özelliği, kimyevi potansiyel enerjiyi kendi organize yapılarını korumak için gerekli diğer enerji şekillerine çevirebilmeleridir. Her hücre entropisinin artmasına yani dağılmasına mani olmak için enerji sarf etmek zorundadır. Çevredeki değişiklikleri, bunların kendi üzerine tesir derecesini, yani, düzenini, dengesini, biyolojik deyimiyle homeostasis' ini ne dereceye kadar bozabileceğini bilmesi, gerekli ayarlamaları yapması, bu ayarlamaların da ne dereceye kadar hedefe uygun olduğunu ölçmesi ve gereken düzeltmelerde bulunması, kısaca çevreye uyumunu sağlaması, canlılığını devam ettirebilmesi için bir "Haber Alma- Karar Verme- İcra" sistemine ihtiyaç vardır. İşte sinir sistemi denilen fevkalade farklılaşmış canlı doku bu önemli vazifeyi yerine getirmektedir.
Bu nedenlerle bilim adamları beynin yaptığı bu işlemleri yapabilecek bilgisayarlar ve neticede robotlar yapmak için yapay zeka konusunda çalışmaya başlamışlardır. Bilgisayar teknolojisinin günümüze kadar ki aşamalarında da görülen hep daha mükemmele ulaşma arzusudur. Bilim adamları vardıkları mükemmeliyetin son noktasını hep tabiatta bulmuş ve kendilerine tabiatta var olanları örnek olarak seçmişlerdir. İşte bilgisayar teknolojisinde de ulaşılmak istenen nokta insan beyninin gerçekleştirdiği fonksiyonları ve işlevleri yerine getirebilen bir yazılım ortaya koymaktır. Bunun başlıca nedeni insan beyninin; düşünme, var olan bilgi ve tecrübelerden sonuç çıkarma, karar verme gibi işlemleri yerine getirebilmesi ve bunları mili hatta nano saniyeler mertebesinde gerçekleştirme becerisidir.
Yapay sinir ağları, insan beyninin çalışma mekanizması taklit edilerek geliştirilen ve biyolojik olarak insan beyninin yaptığı temel işlemleri belirli bir yazılımla gerçekleştirmeyi amaçlayan bir mantıksal programlama tekniğidir (Civalek,1998). Bilgisayar ortamında, beynin yaptığı işlemleri yapabilen, kara veren, sonuç çıkaran, yetersiz veri durumunda var olan mevcut bilgiden yola çıkarak sonuca ulaşan, sürekli veri girişini kabul eden,öğrenen,hatırlayan bir algoritma kısaca "Yapay Sinir Ağları" olarak adlandırılır. Kohonen; yapay nöral ağların adaptif elemanların yoğun bir şekilde paralel olarak bağlanmasıyla oluşan ve gerçek dünyadaki cisimlerle aynen biyolojik sinir sisteminin yaptığı gibi ilişkide bulunabilmeleri için hiyerarşik organizasyonları düzenlenmiş yapılar olduğuna dikkat çeker (Kohonen, 1980).
Yapay sinir ağlarındaki işleme elemanları biyolojik olarak insan beynindeki nöronlara karşılık gelmektedir (Şekil 1). Dendrit olarak adlandırılan yapı, diğer hücrelerden bilgiyi alan nöron girişleri olarak görev yapar. Diğer hücrelere bilgiyi transfer eden eleman aksonlardır. Dolayısıyla aksonlar nöron çıkışları olarak görev yaparlar. Akson ile dendrit arasındaki bağlantı ise sinapslar tarafından gerçekleştirilir.
Yapay sinir ağlarının işleyişi de buna benzer olarak gelişmektedir. 1940 yılında McCulloch ve Pitts nöronun, mantık sistemlerinde basit eş değer yapısıyla modellenebileceğini ortaya atmışlardır. Bu amaçla yaptıkları çalışmalar sonunda Şekil 2'de görüldüğü gibi bir yapay nöron modeli geliştirmişlerdir. Bu modele göre, bir nöron N tane ağırlıklandırılmış girişi toplamakta, bir eşik değeri bu toplamdan çıkartıp sonucu lineer olmayan bir fonksiyondan geçirmektedir (Ghaboussi, vd.,1991).
Şekil 1. Biyolojik bir nöron ve elemanları
Şekil 2. Mcculloch-Pits Yapay nöron modeli
Bir yapay sinir ağında herhangi bir katmandaki j. birime gelen toplam giriş, önceki katmandaki birimlerin yi çıkışlarının (ilk katman için girişlerin) bağlantılar üzerindeki wij ağırlıkları ile hesaplanmış ağırlıklı toplamıdır ve,
şeklinde ifade edilir. Birimin çıkışı, bu toplam girişi lineer olmayan bir fonksiyondan geçirerek belirlenir. Bu amaçla pek çok fonksiyon kullanılmasına rağmen geri yayılma ağında en fazla tercih edilen, yakınsama şartını çoğunlukla sağladığından sigmoid fonksiyondur. Sigmoid fonksiyon monotonik sınırlı bir fonksiyondur ve lineer olmayan çıkışlar üretir (Zurada,1992). Bu fonksiyon,
DOĞAL BİYOLOJİK NÖRONLARIN TEMELLERİ
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakultesi
1930'lardan sonra sinir ve kas hücreleri üzerinde yapılan elektrofizyolojik çalışmalar, sinir sisteminin işleviyle sinir sisteminin yapı taşları olan hücreler (nöron) arasında bağlantı kurulmasını sağladı. 1950'lerden sonra klinik psikiyatride antipsikotik ve antidepresan ilaçların kazandığı başarının da etkisiyle, nörobiyoloji alanındaki çalışmalar hız kazandı. Son yıllarda yapılan çalışmalar davranışın nörobiyolojik temellerini tümüyle açıklamaya yeterli olmasa da, bunun için gerekli çerçeve büyük ölçüde oluşturulmuş bulunuyor.
Davranışın yapı taşları: Nöronlar
Basit ya da karmaşık her türlü davranış, beynin değişik bölgelerinde yer alan bir grup nöronun etkinliği ile gerçekleşir. Beynin çalışabilmesi için nöronlar arasında iletişim zorunludur.
Bu iletişim aksiyon potansiyelleri denilen elektriksel sinyallerle sağlanır. Her nöron, dentritleri aracılığı ile diğer nöronlardan gelen uyarıları alır ve nöron gövdesine iletir. Bu uyarılar ya inhibitör ya da eksitatör niteliktedir. Değişik kaynaklardan gelen zıt yönlü uyarıların nöron gövdesindeki toplamına göre, nöron eksite ya da inhibe olur ve bu enformasyon nöronun aksonu aracılığıyla bağlı olduğu nöronlara ya da efektör organa (kas, salgı bezi) iletilir. Basit ve karmaşık davranış arasındaki temel fark, karmaşık davranışda daha çok sayıda ve değişik enformasyon içeren nöron gruplarının olaya katılmasıdır.
Genellikle nöronlar, dentritleri ve aksonları arasında karmaşık ilişkilerin kurulduğu birimler oluştururlar. Her birim diğeriyle karşılıklı ilişki içindedir ve her birim alınan uyarıyı modifiye ederek ilişki içinde olduğu diğer birimlere iletir. Sinir sistemi omurilikten beyin kabuğuna, hiyerarşik bir düzen içinde birbirine eklenmiş birimlerden oluşmuştur, diyebiliriz.
Evrim sürecinde, sinir sistemi yeni üst merkezlerin eklenmesiyle gelişimini sürdürmüştür. Örneğin neokorteksde bulunan nöronlar kolon şeklinde örgütlenmişlerdir. Bu nöronların yapıları, yerleşimleri ve aralarındaki bağlantıları birbiribe çok
benzer; kolonların, korteksin bilgi-işlem yapıları (modül) oldukları kabul edilmektedir. En gelişmiş beyne sahip olan insanda, neokorteksin diğer yüksek memelilere göre daha gelişmiş olması nedeniyle daha fazla bilgi işleyebilecek modüller bulunmaktadır.
Nöronların dili: Frekans kodları
Nöronlar ya hep ya hiç kuralına göre etkinlik gösterir. Bir nöron, eksitatör ya da inhibitör uyarıları entegre ettikten (bütünleştirme) sonra ya aksiyon potansiyelleri doğurur ya da sessiz kalır. Dolayısıyla bir nöronun kendini değişik biçimlerde ifade edebilmesi, ancak farklı frekansta ve sayıda aksiyon potansiyeli kümeleri ve bunların arasına giren farklı süredeki sessiz aralıklarla mümkün olabilmektedir (amplitüd değişmez). Böylece farklı bilgiler, değişik aksiyon potansiyeli kümeleri ile kodlanıp iletilir.
Bir birimde bulunan nöronlar ve nöronlar arasındaki karmaşık bağlantılar, kodlama repertuvarı zengin, esnek bir yapı oluşturur. Bir birime aksiyon potansiyeli kümeleri ile ulaşan bilgi, bu birimde modifiye edilerek, yine aksiyon potansiyeli kümeleri halinde diğer birimlere iletilir. Farklı nöron yapıları, hücre zarında yer alan değişik türde iyon kanalları ve nöronlar arası bağlantılar, nöronlara değişik deşarj paternleri (kodlama yeteneği) sağlamaktadır.
Nöronlar arasındaki bağlantı noktaları: Sinapslar
Nöronlar arası ilişkiyi sinapslar sağlar. Bu özelleşmiş yapılarda presinaptik tarafa ulaşan aksiyon potansiyeli, bu uçtan kimyasal bir mediyatör salınmasına yol açar. Bu mediyatör postsinaptik taraftaki reseptörlerle etkileşerek, bazı iyon kanallrını aktive eder ve postsinaptik zarda elektriksel potansiyel değişikliğine yol açar. Sinaptik geçişi (transmission) sağlayan mediyatörler, nöronlar arasındaki ilişkiyi düzenleyen temel ögelerdir. Bugün 30 kadar nöromediyatörün varlığı bilinmektedir.
Sinaptik geçiş halen nörobiyolojinin en popüler konularından biridir. Pre- ve postsinaptik tarafta, çeşitli ilaçlarla sinaps işlevini etkilemek mümkündür.
Bu tür ilaçlar sağlıklı kişilerde ve ruhsal hastalığı olanlarda belirgin davranış değişikliklerine yol açabilmektedir. Buradan yola çıkılarak, şizofrenide dopaminerjik, depresyonda katekolaminerjik varsayımlar ileri sürülmüştür.
Davranışın oluşumunda önemli bir yapı olan sinapsın yanı sıra nöron morfolojisi, biyokimyası, iyon kanalları, glia hücreleri ve kan-beyin bariyeri gibi beynin diğer biyolojik özelliklerinin de sinir sisteminin işlevlerinin düzenlenmesindeki rolünü unutmamak gerekir. İlginçtir ki, Einstein gibi bir dahinin beyninde saptanabilen tek farklılık, glia hücrelerinin normalden fazla olmasıdır.
Davranışın biyolojik altyapısının gelişimi
İlk aşamada nöronların ve sinir sisteminin diğer yapılarının oluşumu intrauterin dönemde gerçekleşir. Bu oluşum, temelde kalıtımsal ve gelişimsel etmenlerce belirlenir. Bu yapı, yenidoğanın çevreye fizik uyumunu sağlayacak bilgiyi; ağlama, gülme, acıya tepki gibi ilkel davranış örüntülerini içerir.
Gelişmenin ikinci aşaması yaşamın ilk yıllarında gerçekleşir. Bu dönemde yoğun bir sinaps oluşumu vardır. Çevresel uyarılar bu sinapsların bazılarını korur ve geliştirirken, kullanılmayan sinapslar ise yok olur. Örneğin, yeni doğan maymunlarda bir göz kapatıldığında, görmeyle ilgili olan oksipital korteksin hücresel yapılanması (sitoarkitektür) normalden farklı bir yönde gelişir; kapatılan göz daha sonra açılsa bile bu hayvanlar normal iki gözle görmeyi başaramazlar. Nitekim, çocuklarda şaşılık yaşamın ilk yıllarında düzeltilmediği takdirde, kortekste sapkın (aberant) bir yapı oluşmakta ve daha sonraki yıllarda göz hücrelerinin eksenleri ameliyatla paralel hale getirilse bile, normal iki gözle görme sağlanamamaktadır. Benzer biçimde, kritik yaşa kadar toplumsal yaşamdan uzak kalmış vahşi çocukların daha sonra normal konuşmayı öğrenemedikleri ve toplumsal uyumlarının bozuk olduğu görülmüştür. Bunun bir diğer örneği de, bebeklerde anne yoksunluğu sonucu ortaya çıkan, fiziksel ve mental gelişme geriliği, toplumsal uyum bozukluğu ve mikrobik hastalıklara yatkınlık ile karakterize anaklitik depresyondur.
İlk iki aşamada son şeklini almış olan sinaptik bağlantıların, modifiye edilerek kullanılması, gelişmenin son aşamasını oluşturur. Çevresel etmenlerin ve öğrenmenin, sinaps yapısında oluşturduğu kalıcı ya da geçici biyokimyasal, elektriksel ve yapısal değişiklikler, bu sinaps üzerinden iletilen uyarıların güçlenmesine ya da zayıflamasına yol açar.
O halde, davranışı belirleyen nöron ağlarının temel yapısı, kalıtımsal ve gelişimsel etmenler ile birlikte, erken gelişme döneminde, çevresel etmenlerce belirlenmektedir. Daha sonraki yaşamda çevresel etmenler ve öğrenme, bu yapının potansiyel yeteneklerini modifiye ederek, değişik davranış örüntülerini ortaya çıkarabilmektedir. Bir dilde konuşma işlevinin gelişimi, buna örnek olarak verilebilir. Dünyada konuşulan değişik diller, çok benzer özellikler göstermektedir. Yapıları farklı gibi görünen dillerde bile çocukların dil öğrenmesi süreci aynı aşamalardan geçmaktedir. Japon erişkinler r ve l arasındaki farkı ayırt edemezken, Japon bebekler bu iki sesi kolayca ayırt edebilmektedir. Yüksek bir beyin işlevi olan konuşmanın temel özellikleri, kalıtımsal ve gelişimsel etmenlerce belirleniyor; erken gelişme dönemindeki çevresel etmenler ise (çocuğun içinde yaşadığı toplumun konuştuğu dil) bu temel yapıda önemli değişikliklere yol açabiliyor (farklı hançerelerin ortaya çıkması gibi). Bununla ilgili bir diğer örnek, küçük yaşta bir dili öğrenip sonra unutan çocukların erişkin yaşta aynı dili tekrar öğrenmek istediklerinde, bunu kolaylıkla başarmaları ve söyleyiş (telaffuz) sorunlarını kolayca çözebilmeleridir.
Ruhsal işlevler beyinde lokalize edilebilir
Görme, işitme gibi basit işlevlerin yanı sıra konuşmanın da korteksteki yerleşimi Wernicke ve Broca'nın öncü çalışmalarından beri bilinmektedir. Sağ elini kullananların %95'inde sol hemisfer dominant iken; sol elini kullananlarda bu oran %60 dır. Konuşma için major (dominant) hemisfer yeterlidir. Minor hemisferde bulunan simetrik bölgeler ise konuşmanın duygusai içeriğinin anlaşılması ve ifade edilmesi için gereklidir. Örneğin minor hemisferde bozukluğu olan biri, konuşulanları doğru olarak anlar, ancak konuşmanın taşıdığı duygusal tonu (öfke, sevinç, hüzün gibi) kavrayamaz. Benzer biçimde, matematiksel yetenekler ve mantıklı düşünme, major hemisferde yerleşik iken; müzik, resim gibi sanatsal yetenekler minor hemisferin işlevleridir.
Temporal lop epilepsisi olan kişilerde, epileptik odak major hemisferde ise bu kişilerin interiktal dönemde felsefi uğraşlara eğilimli oldukları; odak minor hemisferde ise aşırı duygusal tepkiler verdikleri görülmüştür.
Son yıllarda tıp uygulamasına giren PET (pozitron emisyon tomografisi) ile beyin işlevlerini incelemek mümkün olmaktadır.
Sonuç olarak, basit ya da karmaşık her türlü davranış, beyindeki bir dizi biyolojik süreç sonucu gerçekleşmektedir. Normal ve normal dışı davranışta rol oynayan biyolojik süreçler aydınlandıkça, ruhsal hastalıkların sağaltımında daha akılcı yöntemler kullanılacak ve daha iyi sonuçlar alınacaktır.
Nöron Bağlantısı ( zafer dergisi)
Bununla birlikte beyin bir bilgisayar ve aksonlar da tel değildir. Bir sinyali sinopsa ani bir elektrik akımıyla değil bir başka yöntemle iletirler; bu, hayret veren bir kimya yoludur. Yaprakların güneş ışığına doğru uzanması gibi, bir nöronun lifleri (dendrite) doğru aksonu araştırırken dışarı doğru büyür ve bağlantı kökleri gibi aksonlar da dışarı verdikleri enerjiyi almaya uygun nöronlarla bağlanana kadar ortalıkta el yordamıyla dolaşırlar. Nöronlar doğru "adresi" bulmada ve doğru tertibatla bağlantıya girmede inanılmaz şekilde kusursuz hareket ederler.
Şekilde verilen nöron hangi lojik fonksiyonu gerçekleştirmektedir.?
F= X2 V X3
Aşağıda verilmiş 2 girişli (X1 ve X2) nöronun çıkışı T dir. ? ,W1 ve W2 ağırlıklarını bulun.
Birinci satırdan ;
X1*W1+X2*W2 < Q
0*W1 + 0*W2 0 < Q
İkinci satırdan ;
X1*W1+X2*W2 > Q
0*W1 + 1*W2 > Q
W2 > Q
1*W1 + 0*W2 < Q
W1 < Q
1*W1 + 1*W2 >Q
W1+W2 > Q
0 < Q , W2 > Q ,W1 < Q , W1+W2 > Q
bu eşitsizlikleri sağlayacak şekilde parametreler aşağıdaki gibi serilebilir:
Q = -0,5
a) YSA'ların karakteristikleri nelerdir? YSA'lar nasıl karakterize edilirler?
b) YSA'ların uygulama alanlarını gösterin ve inceleyin.
1- TEKNİĞİN İNŞAAT MÜHENDİSLİĞİNDE KULLANIM POTANSİYELİ
Geçen on yıl içerisinde yapay sinir ağları yapı sistemlerinin analizine başarıyla uygulanmıştır. Yapılardaki hasarların belirlenmesi konusunda yapılan çalışmada (Szewezyk ve Hajela, 1992) yapay sinir ağları uygulaması hayli ümit verici olmuştur. Yapay sinir ağları boyutlandırma problemlerine başarıyla uygulanmış, (Kang ve Yoon, 1994) elde edilen sonuçların klasik optimisazyon teknikleri kullanılarak elde edilen sonuçlardan daha elverişli olduğu gösterilmiştir. Yine betonun farklı yüklemeler altındaki gerilme-şekil değiştirme bağıntılarının belirlenmesine (Ghaboussi et.al., 1991) başarıyla uygulanmış ve çalışmada malzeme davranışı ile ilgili herhangi bir kabul yapılmamıştır. Yapılan başka bir çalışmada ( Vanluchene ve Roufei, 1990) köprülerin dinamik analizinde aynı tekniği kullanmışlardır. Yapay sinir ağları tekniği betonarme elemanlardaki zamana bağlı etkilerin analizine (Civalek, 1997a) başarıyla uygulanmış elde edilen sonuçlar çeşitli yazarlar tarafından verilen teorik ve deneysel sonuçlara çok yakın çıkmıştır. Yine Adeli ve Yeh tarafından yapılan çalışmada (Adeli ve Yeh,1989) mühendislik sistemlerinin analizinde tekniğin kullanım esasları ve çeşitli örnekler sunulmuştur. Depreme dayanıklı yapı tasarımı ve yapıların dinamik analizinde metot başarıyla uygulanmış (Civalek, 1997b)ve sonuçlar çok sağlıklı bulunmuştur.
Ülkemizde bir kaç yıllık bir geçmişi olan bu konuda her geçen gün yeni bir çalışma yapılmakta, metodun kullanılabilirliği ve üstünlüğü zaman zaman kendisini göstermektedir. Ayrıca, deney sonuçları ile ağın eğitilmesi deneysel çalışmalar ile birlikte kullanılması halinde sonuçların bir hayli sağlıklı olacağını düşündürmektedir. Halen gelişmekte olan tekniğin klasik programlamadan üstün olacağını söylemek ise her zaman mümkün değildir. Ancak klasik programlama tekniği ile veya sayısal analiz metotları ile çok uzun sürede çözülebilecek problemler daha hızlı ve eğitim tamamlandıktan sonra daha seri bir şekilde çözülebilir. Bu çalışmada daha önce yazar tarafından geliştirilen civalek (problem solving in civIL ENGINEERING BY ARTIFICIal NeURAL NETWORk) programı kullanılmıştır.
2- YAPAY SİNİR AĞLARI KULLANILARAK HEDEF TİPİ BELİRLEME
Kerim GÜNEY1	İlke TİTİ2
e-posta: kguney@erciyes.edu.tr	e-posta: titi@erciyes.edu.tr
1 Erciyes Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Elektronik Müh. Bölümü, 38039, Kayseri
2Erciyes Üniversitesi, Sivil Havacılık MYO, 38039, Kayseri
Gürültülü çevrelerde hedef tipinin belirlenmesi askeri amaçlı uygulamalarda çok önemli bir problemdir. Uçak, gemi, kara araçları gibi radar hedefleri elektromanyetik bir dalga tarafından uyarıldıkları zaman, saçılan alan ilgili hedeflerin karakteristik özelliklerini gösterir. Bu çalışmada, kargo, savaş, bombardıman, ticari uçaklar gibi farklı tipteki radar hedeflerini ayırmak için yapay sinir ağlarına dayanan bir yöntem sunulmuştur. Hedef yörüngeleri gerçek uçak radarlarından elde edilmiştir. Çalışmada, ileri beslemeli yapıya sahip bir sinir ağının farklı radar hedeflerinin tipini başarı ile belirlediği gösterilmiştir.
Elektromanyetik dalgalar tarafından uyarılan bir hedefin zaman domeni cevabı, ilgilenilen hedefin karakteristik özelliklerini taşımaktadır. Bir hedefin toplam cevabı; uyarım amacıyla gönderilen sinyalin, hedeften ileriye geçtiği zaman ortaya çıkan önceki-zaman saçılma cevabı ve sinyalin hedeften yansıması sonucunda ortaya çıkan sonraki zaman saçılma cevabı olarak modellenir. Farklı hedef tiplerini belirlemek için bu karakteristik cevaplar kullanılmaktadır. Literatürde, bu amaçla geliştirilmiş olan yöntemler bulunmaktadır . Bu yöntemlerde, sonraki-zaman cevabı frekans domeninde modellenmektedir. Bu frekans domeni modelinde, kutupların Laplace domenindeki konumları, incelenen hedeflerin şekil ve büyüklüklerinin bir fonksiyonudur. Böylece hedef belirleme problemi, hedefin ait olduğu kümeyi belirlemek için bir zaman serisinden tahmin edilmesi gereken kutup sayısının sabitlenmesi işlemi olarak tanımlanabilir.
Son yıllarda gürültülü çevrelerde hedef belirleme ve türünü tespit etme problemlerinde kullanılmaya başlayan yapay sinir ağları (YSA), oldukça iyi sonuçlar vermektedir. İnsan beyninin çalışma prensibi üzerine oluşturulmuş olan YSA'lar [2,3], giriş ve çıkış veri kümelerini kullanarak sistem davranışını öğrenebilen yapay sistemlerdir. YSA'lar herhangi bir problem hakkında girdiler ve çıktılar arasındaki ilişkiyi (doğrusal olsun veya olmasın), elde bulunan mevcut örneklerden genelleme yaparak daha önce hiç görülmemiş olan veya uygulanmamış olan örneklere kabul edilebilir çözümler üretirler. Bu özellik YSA'lardaki zeki davranışın temelini oluşturur. Öğrenme yeteneği, kolayca farklı problemlere uyarlanabilirliği, genelleme yapabilmesi, daha az bilgi gerektirmesi, paralel yapılarından dolayı hızlı çalışabilme yeteneği ve kolay bir şekilde uygulanabilmesi gibi pek çok avantajından dolayı yapay sinir ağları mühendisliğin pek çok alanında farklı problemlerin çözümünde kullanılmaktadır. Daha önceki çalışmalarda [4-6], dairesel, dikdörtgen ve üçgen mikroşerit antenlerin çeşitli parametreleri YSA ile başarılı bir şekilde hesaplanmıştır. Bu çalışmada ise altı farklı hedefin tipi YSA'lar kullanılarak belirlenmiştir. Belirlenen hedeflere ait yörünge verileri gerçek uçaklardan elde edilmiştir . Aşağıdaki bölümlerde, ilk önce çok katlı perseptronlar ve geri yayılım algoritması kısaca açıklanacaktır. Daha sonra, YSA'nın hedef tipi belirlenmesinde kullanımı ve çalışmanın sonuçları sunulacaktır.
II. ÇOK KATLI PERSEPTRONLAR
Çok katlı perseptronlar (ÇKP) , oldukça basit bu sebeple de yaygın bir şekilde kullanılan yapay sinir ağlarıdır. Bu çalışmada, ÇKP'ler altı farklı hedefin tipini belirlemek amacıyla uyarlanmışlardır. ÇKP'ler farklı öğrenme algoritmaları kullanılarak eğitilebilirler. Bu çalışmada, ÇKP’ler danışmanlı öğrenme algoritmalarından birisi olan geri yayılım (GY) algoritması kullanılarak eğitilmişlerdir. Şekil 1'de gösterildiği gibi temel bir ÇKP, üç ana kattan oluşur: Giriş katı, çıkış katı ve gizli kat. Bu çalışmada iki gizli kat kullanılmıştır. Giriş katındaki işlem elemanları veya nöronlar, sadece giriş sinyali xi’nin, gizli kattaki nöronlara dağıtılmasını sağlayan tampon görevini yaparlar. Gizli katta bulunan herbir j indisli işlem elemanı; xi giriş sinyalini, giriş katından wji ağırlıkları ile çarptıktan sonra toplar ve toplamın bir f fonksiyonu olarak yi çıkışını aşağıdaki gibi hesaplar.
Burada f, sigmoidal veya hiperbolik tanjant fonksiyonu gibi basit bir eşik fonksiyonu olabilir.
Çıkış katındaki nöronların çıkışları da benzer şekilde hesaplanır.
III. GERİ YAYILIM ALGORİTMASI
Geri yayılım (GY) algoritması , ÇKP'lere yaygın bir şekilde uygulanan bir öğrenme algoritmasıdır. GY, gradyen azalan bir algoritmadır ve i ile j indisli nöronlar arasındaki bağlantının Dwji(t) değişimini aşağıdaki gibi verir.
Burada, h öğrenme katsayısı, a momentum katsayısı ve dj j indisli nöronun, çıkış nöronu veya gizli kat nöronu olup olmamasına bağlı olan bir faktördür. Çıkış nöronları için,
ile, gizli nöronlar için ise
ile verilir. Eşitlik (3) de, netj=Sxiwij ve yj(t) , j indisli işlem elemanı için hedef çıkışıdır.
IV. YAPAY SİNİR AĞLARININ HEDEF TİPİ BELİRLEMEDE KULLANILMASI
Bu çalışmada; kargo uçağı, savaş uçağı, bombardıman uçağı ve ticari uçaklar gibi değişik tipteki altı farklı uçak için, radardan 0.05 s aralıklarla alınan, pozisyon, hız ve ivme bilgileri kullanılarak, YSA'a dayanan bir hedef tipi belirleme yöntemi sunulmuştur. Çalışmada kullanılan yörüngeler gerçek uçaklara aittir.
Şekil 1'de, çalışmada kullanılan YSA'nın giriş ve çıkışları gösterilmektedir. ÇKP'de 12 giriş ve 6 çıkış nöronu kullanılmıştır. Her bir hedef için radardan elde edilen x, y ve z yönlerindeki pozisyon, hız, ivme ve zaman bilgileri YSA'nın girişlerini oluşturmaktadır. Altı farklı hedef tipi belirleneceği için YSA'da 6 çıkış bulunmaktadır. Daha önce de belirtildiği gibi, ÇKP'yi eğitmek için GY algoritması kullanılmıştır.
Tipi belirlenecek olan hedeflere ait yörüngeler Şekil 2'de gösterilmektedir. İlk uçağın yörüngesi, askeri kargo uçakları gibi büyük uçaklara aittir. Burada hedef 80 km başlangıç sahasından başlayarak 290 m/s hızla 1.26 km yükseklikte 1 dakika sabit bir yönde hareket etmektedir. Hedef daha sonra hafif bir 2g dönüş meydana getirip 30 s boyunca bu yöndeki hareketine devam etmektedir. Burada g yerçekimi ivmesini ifade etmektedir. Bu süre sonunda 3g dönüşü meydana getirip 70 km bitiş sahasına kadar bu yöndeki hareketine devam etmektedir.
Şekil 1. Çok katlı perseptronların temel yapısı
İkinci hedef yörüngesi, Learjet veya diğer benzer yüksek performanslı ticari uçaklar gibi, daha küçük ve daha manevralı uçakların gösterdiği bir yörüngedir. İkinci hedef 63 km saha değerine, 305 m/s hıza ve 4.57 km yüksekliğe sahip olarak hareketine başlar. Uçak, 90° yön değişikliği ile bir 2.5g dönüşü yerine getirir. Dönüşten sonra, yaklaşık 3.05 km yüksekliğe kademeli olarak inişe geçer. 305 m/s sabit hızla bir 4g dönmesi meydana getirir ve yörünge 28 km sahasında sona erer.
Üçüncü yörünge iyi manevra yapabilme yeteneğine sahip, yüksek hızlı ve orta büyüklükte bir bombardıman uçağına aittir. Üçüncü hedef, 457m/s başlangıç hızına sahiptir ve 30 s süre ile düz olarak uçuşa devam etmektedir. Uçak, 45° yön değişikliği ile bir 4g dönüşü meydana getirir. Sonraki 30 s boyunca ivmesiz uçuşa düz bir seviyede devam eder. Uçak hızını 274 m/s'e düşürürken 90° yön değişikliği ile bir 4g dönüşü meydana getirir.
Dördüncü yörünge de iyi manevra yapabilme yeteneğine sahip yüksek hızlı orta büyüklükte bir bombardıman uçağına aittir. Dördüncü hedef ilk 30s'i 2.29 km yükseklikte ve 251 m/s hızla sürdürür. 45°'lik yön değişikliği ile bir 4g dönüşü meydana getirir. Bu yöndeki 30s hareketten sonra bir 6g dönüşü meydana getirir. Uçak 4.57 km yüksekliğe tırmanır, bu tırmanışı yörünge bitimine kadar ivmesiz uçuş izler.
Beşinci yörünge savaş/saldırı uçaklarına aittir. Uçak, 1.5 km yükseklikte bir ivme ile harekete başlar. 30 s'lik bir periyottan sonra 5g dönme meydana getirir. Bu dönüş 20 s sonra bir 7g dönüşü ile izlenir. Bu ikinci dönüşten sonra 30s'lik ivmesiz uçuş yapılır ve tırmanma ile eşzamanlı olarak bir 6g dönüşü yerine getirilir. 4.45 km yüksekliğe ulaşıldıktan sonra yörüngeyi tamamlamak için düz ivmesiz uçuş yapılır.
Altıncı yörünge savaş/saldırı uçaklarına aittir. Uçak, 426 m/s hız ve 1.55 km yükseklikte hareketine başlar. Sabit hız ve yön ile harekete, bir 7g dönüşü yapılıncaya kadar 30 s devam edilir. Uçak yeni yönde 30 s harekete devam eder. Bir 6g dönmesi meydana getirir ve yüksekliği azaltmak için ani düşüşe geçer. 0.79 final yüksekliğine ulaşıldıktan sonra diğer bir 6g dönüşü meydana getirir. Yaklaşık 30s sonra bir 7g dönüşü meydana getirir. Dönüş gerçekleştirildikten sonra, uçak yörüngeyi tamamlamak için bu yöndeki ivmesiz hareketine devam eder.
Şekil 2. Hedef Yörüngeleri (a) Birinci hedef (b) İkinci hedef (c) Üçüncü hedef
(d) Dördüncü hedef (e) Beşinci hedef (f) Altıncı hedef
Herbir hedef için pozisyon, hız ve ivme değerlerinden oluşan radar ölçümleri kullanılarak YSA'ı eğitmek ve test etmek için gerekli olan veri kümesi oluşturulmuştur. YSA'ı eğitmek için 17 533 adet veri kümesi bulunmaktadır. 2767 veri YSA'yı test etmek amacıyla kullanılmaktadır. Test etmede kullanılan veriler rasgele belirlenmiştir. GY algoritması için iterasyon sayısı 50 000 olarak seçilmiştir. Bu durumda elde edilen rms hata, 0.9383 tür. Farklı iterasyon sayıları için elde edilen hata değerleri Tablo 1'de verilmiştir.
Tablo 1. Farklı iterasyon sayıları için elde edilen RMS hata değerleri
-0.1 ile +0.1 arasında düzgün olarak dağıtılmış rastgele değerlerden oluşan bir küme, ağdaki bağlantı ağırlıklarının başlangıç değerlerini atamada kullanılmıştır. Aynı zamanda giriş verileri -1.0 ile +1.0 arasında ve çıkış verileri -0.8 ile +0.8 arasında skalalandırılmıştır.
Çalışmada, birkaç denemeden sonra en uygun ağ yapısının, ilk ve ikinci gizli katta altı nöron kullanıldığı zaman elde edildiği görülmüştür. GY algoritması için parametre değerleri: İlk gizli kat için öğrenme katsayısı 0.3, ikinci gizli kat için 0.2 ve çıkış katı için 0.15 dir. Momentum katsayısı 0.4 olarak seçilmiştir.
Bu şartlar altında YSA'nın eğitilmesi sonucunda elde edilen test sonuçları Şekil 3'de gösterilmektedir. Şekil 3'de yatay eksen YSA'yı test etmede kullanılan test verilerini, düşey eksen ise bu verilerin hangi tipteki uçağa ait olduğunu göstermektedir. Daha önce de belirtildiği gibi YSA'yı test etmek amacıyla 2767 veri kümesi kullanılmıştır. Test amacıyla kullanılan veriler rasgele belirlendiği için herbir hedef için kullanılan test verisi sayısı farklıdır. Şekil 3'den de açıkça görülebileceği gibi gerçek uçak radarlarından alınan verilerle yapılan YSA ile eğitme işlemi sonucunda altı farklı uçağın tipi başarıyla tespit edilmiştir.
Gürültülü çevrelerde radar hedef tipi belirleme özellikle askeri amaçlı uygulamalar için oldukça önemli bir problemdir. Bu çalışmada altı farklı gerçek uçağın tipi, YSA'lar kullanılarak başarılı bir şekilde belirlenmiştir. YSA'ı eğitme işlemi off-line olarak gerçekleştirilmiştir. Uygun VLSI gerçekleştirilerek YSA'nın gerçek zaman (real-time) performansı da belirlenebilir. Burada kullanılan YSA modelinin avantajları, kolaylıkla uygulanabilmesi ve elde edilen sonuçların doğruluğudur. Mühendislik uygulamaları için, basit modeller oldukça kullanışlıdır. Bu sebeple bu çalışmada verilen YSA modeli, mühendisliğin birçok alanında farklı amaçlar için kullanılabilir.
Şekil 3. Hedef tipi belirlenmesi için YSA test verisi sonuçları
C.E. Baum, The Singularity Expansion Method in Trainsient Electromagnetic Fields, L.B. Felsen, Ed. New York: Springer-Verlag, Ch. 3, pp. 129-179, 1976.
D.E. Rumelhart and J.L. McClelland, Parallel Distributed Processing, Vol. 1, MIT Press, Cambridge, 1986.
A. Maren, C. Harston and R. Pap, Handbook of Neural Computing Applications, Academic Press, London, ISBN 0-12-471260-6, 1990.
S. Sagiroglu and K. Güney, Calculation of Resonant Frequency for an Equilateral Triangular Microstrip Antenna Using Artificial Neural Networks, Microwave Opt. Technol. Lett., Vol. 14, No. 2, pp. 89-93, 1997.
S. Sagiroglu, K. Güney and M. Erler, Resonant Frequency Calculation for Circular Microstrip Antennas Using Artificial Neural Networks, Int. J. of RF Microwave and Millimeter-Wave Computer-Aided Engineering, Vol. 8, pp. 270-277, 1998.
D. Karaboga, K. Güney, S. Sagiroglu, M. Erler, Neural Computation of Resonant Frequency of Electrically Thin and Thick Rectangular Microstrip Antennas, IEE Proceedings-Microwaves, Antennas and Propagation, Pt.H., Vol. 146, pp. 155-159, 1999.
W.D. Blair, G.A. Watson, T. Kirubarajan, Y. Bar-Shalom, Benchmark for Radar Allocation and Tracking in ECM, IEEE Transactions on Aerospace and Electronic Systems, Vol. 34, No. 4, pp. 1097-1114, 1998.
Antraks aşısı dünyaya BioPort Şirketi (Lansing, Michigan) tarafından üretilip dağıtılmaktadır. Aşı; hücre içermeyen filtrat aşısıdır; bu hazırlanmasında ölü veya canlı bakteri içermediği anlamına gelmektedir. Son ürün adjuvan olarak 2.4 mg'dan fazla alüminyum hidroksit içermemektedir. Hayvanlar için hazırlanmış aşılar insanlara uygulanmamalıdır.
§ Laboratuarda organizmayla direkt olarak çalışanlar.
§ Hastalığın yüksek sıklıkta gözlendiği bölgelerde potansiyel olarak enfekte hayvan ürünleriyle çalışanlar.
§Hamile bayanlar sadece, gerçekten gerekli olduğu durumlarda aşılanmalıdır.
Kimyasal maddelerin organizma dışındaki ortamda mikroorganizmalar üzerine olan öldürücü veya üremelerini durdurucu etkilerine bakılarak hastalıkların sağaltımında bu maddelerden yararlanma fikri oldukça eskidir.kemoterapik madde, çok küçük miktarlarda mikroorganizmalar üzerinde zarar verici etkileri fazla, buna karşılık organizma üzerindeki etkileri çok az olan ya da hiç bulunmayan, enfeksiyonik hastalıkların sağaltımı amacı ile kullanılan kimyasal maddelerdir.seçici toksik etki dediğimiz bu özellik, kemoterapiklerle antiseptik maddelerin arasındaki başlıca ayrımdır.
Mikroorganizmalar soliter canlı hücrelerdir.organizmanın da yapısını canlı hücreler oluşturur.Bu hücrelerin de mikroplar gibi seçici geçirgenzarları, benzer yapıda stoplazmaları ve metobolizmalarını sağlayan mikroplarınkine benzer enzimler vardır.Bu durumda bir kemoteropötik maddenin mikroplarla organizma arasında seçici toksik olması olayının zorluğu ortaya çıkar.
Kemoterapide Paul Elrich tarafından ortaya atılan ilk adımlardan sonra esaslı ilerlemeler 1935′de Domagk’ın ilk sülfonamidleri sağaltıma sokmasından sonra görülür.
Bir boya maddesi olan prontosil’in vitro bakterilere etkili olmasına karşın in vivo onlara etki etmesi bu maddenin esas etkileyici kısmının araştırılmasına yol açmış ve sonunda prontosilin hem in vivo ve hem de in vitro aktif olan kısmının para-aminobenzen-sülfonamid’in bulunmasına olanak sağlamıştır.
1929 yılında Fleming tarafından bulunmuş ve toksik etkleri nedeniyle kemoterapiye sokulmamış ancak labaratuvar çalışmalarında kullanılagelmiş olon penisilin’in 1940 yılında Chein ve Florey’in çalışmaları ilekeoterapi alanına sokulabilmesi, kimyasal maddelerlesağaltımda yeni ufukların açılmasına neden olmuş ve antibiyotiklerin ortaya çıkmasını sağlamıştır.
Antibiyotikler, bazı bakteri veya mantar türü mikroorganizmalar tarafından üreme ortamlarında oluşturulan ve başka mikroplar için mikrobiyostatik ya da mikrobisid etki gösteren ve sağaltımında kullanılan maddelerdir.
Antibiyotiklerin bir çoğu bugün sentetik ya da semi sentetik yöntemlerle elde edilmektedirler.bugünklinikte antibiyotik deyimi sağaltımda kullanılan kemoteropötik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler için genel bir ad olarak kullanılmaktadır.Antimikrobik deyimi de her ikisini de kapsar anlamda kullanılmaktadır.
KEMOTERAPÖTİKLERİN MİKROPLARA ETKİ MEKANİZMASI
Kemoteropötik maddelerin mikroplar üzerine iki türlü etkisi vardır.Bİrincisi üremelerini durdurucu (mikrobiyostatik),ikincisi de öldürücü (jermisid=mikrobisit) etkilerdir.Genel olarak her kemoteropötik madde, konsantrasyonuna bağlı olmak üzere başlangıçtamikrobiyostatik ve daha sonra yüksek yoğunluklarda mikrobisit etki ederler.Önemli olan organizmaya zarar vermeyen terapötik dozlarındaki etkilerdir.Buna göre kemoterapötikler, sağaltım dozlarının etkinliğine göremikrobiyostatik ve mikrobisit diye iki grupta toplanırlar.
Bugün bilinen başlıca etki mekanizmalarından en önemlileri aşağıda bildirilmektedir.
1.DNA oluşumasını ve DNA’da transktipsiyonu engelleyen etki:
a. Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki:
Sülfonamidler bu tür etkiye tipik örneklerdir.Birçok mikroorganizmada nükleik asitlerin sentezinde rol pynayan bazı enzimlerin faaliyeti folik asite bağlıdır.Folik asit formulüne bir göz atılacak olursa bunun puroamino benzik asit ile birbirine bağlanmış bir pterin ve bir glutamik asit molekülünden ibaret olduğu görülür.Hakiki sülfonamidlerin (sulfanilamid, sulfapiridin, sulfathizol, sulfadiazin) formülü ise folik asit yapısındaki esansiyel metabolit madde olan benzoik asite benzemektedir.Benzoik asit mikroorganizmalar için bir esansiyel metabolittir.
Esansiyel metabolit diye hücrenin işlevlerinin yürütülebilmesi için kesin olarak gerekli, asla enerji kaynağı olarak kullanılmayan ve hücre için hayatsal önemi bulunan maddelere denir. Aradaki kimyasal rekabet nedeni ile benzoik asitin yerine geçen sülfonamidler, folik asitin yapısını ve dolayısıyla işlevini bozarlar.Folik asit sentezi engellenince pürin ve thymidin oluşması bloke olur. Dolayısıyla hücrenin birbirine bağlı olan bütün işlevleri de durur (Mikrobiyostazis). Olay dolaylı olarak DNA sentezini etkiler.
Hayvansal hücrelerin enzimatik etkilerinde de folik asitin rolü vardır. Ancak bu organizmalar folik asiti büyelerindesentez etmezler. Dışarıdan hazır olarak alırlar. Bu suretle benzoik asit hayvansal hücreler için bir esansiyel metabolik madde değildir. Onlar için esansiyel metabolit olan madde folik asittir. Sülfonamidlerin selektif toksisitesi bu esasa dayanır.
Para amino salistik asit (PAS) Mycobacterium tuberulosis’in üremesini durdurduğu halde başka bakterilere karşı etkisizdir. Aslında bu maddenin de bir benzoik asit antagonisti olarak etki olmasına karşın yalnız tüberküloz basiline etki edebilmesi, PAS’ın bu bakteride benzoik asit ile enzimin farklı yanına etkili olabilmesi ile açıklanabilir.
Trimetrophim bakteri ve protozoerlerin dihidrofolik asit redüktaz enzimlerini, memelilerin aynı nitelikteki enzimlerine göre 50.000 kat daha yüksek oranda inhibe eder ve bu suretle bakteri ve protozoerlerin üremelerini önler. Dihidrofolik asit redüktaz enzimi dihidrofolik asiti tetrahidrofolik asite redükte eder. Bu kimyasal basamak pürinlerin sentezinde önem taşır. Bu nedenle enzimin inhibisyonu dolaylı olarak DNA inhibisyonuna yol açar. Sulfamidler trimetoprim ile birlikte kullanıldığında , folik asit sentezinde gösterdikleri kademeli blokaj etkisi nedeni ile kemoterapötik etki birkaç misli daha fazla olur. 5 kısım sülfamethoxazole ve 1 kısım trimethoprime karışımı preparatlar birçok bakterilerin yaptığı idrar yolları, sindirim sistemi enfeksiyonları ile bazı parazitozlarda (malarya v.b.) başarı ile kullanılır.
b. DNA’ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederek etki:
Rifampin bu tür etkiye örnektir.DNA’ya bağlı RNA polimeraza güçlü bir şekilde bağlanarak RNA sentezini inhibe eder. Özellikle kazaifiye bağlı bölgelerde yerleşmiş, metabolizma aktivitesi yavaşlamış Mycobacterium tuberculosis üzerindeki etkisi belirgindir. Değişik ya da benzer bir etkiyi virüsler gösterir. Bakteriler üzerindeki etkisi bakterisiddir. Actinomycinin etkisi de benzer nitelikte olmakla beraber memeli hayvan hücreleri için çok toksiktir.
c. Thiymidilate synthetase’ı bloke ederek transkripsiyonu önleme etkisi:
5-Fluctocine bu tür etki eden sentetik bir kemoterapötiktir. Mantar hücreleri iinde metabolize edilerek 5- fluorouracyl’e dönüştürülür. Etki bu yoldan olur. Memeli hücrelerinde metabolize edilimez.
d. DNA sentezini ve bu suretle DNA virüslerinin replikasyonunu önleyerek etki eden halogenleşmiş primidinler, örneğin 5-iodo-2′deoxyuridine (=idoxuridine=İDU) memeli hayvan hücreleri için toksik oldularından lokal uygulamalarda kullanılır. Antivial kemoterapötiklerden cytarabine ve adenine arabinosid’in etkiside DNA üzerinedir.
e. DNA ile sıkı bileşikler yaparak etkili olan mitomycinler çok toksiktir.
f. Quinolone’lar DNA gyrase enzimine bağlanıp onu bloke ederler. Bu durumda süper sarmal oluşuması durur, bakteri karışık bir mekanizma sonucunda ölür.
2. Hücre Çeperi (Duvarı) Sentezini Önleme Etkisi:
Doğal; biyosentetik ve semisentetik penisilinler ve sefalospo-rin’lerin etkisi bu yol ile olur. Bu etki bakteri hücresi çeperindeki temel madde peptidoglikanın oluşumunda rol oynayan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimlerinin işlevlerinin bloke edilmesine dayanır. Etkinin anti metabolit etki biçiminde olup olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu suretle murein’in sentezi bozulur. Penisilinin birleştiği transpeptidazlara ve diğer bazı enzimlere penisilin bağlayan proteinler (PBP) adı verilir. Bunlar birkaç çeşit olup PBP-1a, PBP-1b, PBP-2, PBP-3 diye adlandırılır. Hücre çeperi sentezi yalnız genç ve üremekte olan bakterilerde olageldiğinden penisilin ve sefalosporinlerin etkisi de yalnız aktif üreme dönemi boyunca olur. Bu etki sonunda hücre çeperinin oluşumu durur, hatta litik bir enzimatik etkinin ortaya çıkması ile çeper erir. Bakteriler de eriyerek harap olurlar (bakterisid etki). Yüksek ozmotik ortamdaki bakteriler, penisilinler ile karşılaştıkları takdirde hücre çeperlerini kaybetmeerine rağmen yaşamaya devam ederler. Kemoterapötiklerle ilişki kuran bakterilerin protoplast, sferoplast ve ‘’L'’ formlarının oluşum mekanizmasının bu yol ile olduğu bilinmektedir. Memelilerin hücrelerinde bakterilerinkine benzer bir hücre çeperi bulunmadığından bunlara türdeki bir etki düşünülemez.Bu yüzdendir ki organizamada milyonlarca ünite penisilin’e tahammül edilebilmektedir.
Bakteriler penisilinlerden korunmak için penisilin’i parçalayan enzimler (beta laktamaz) yaparlar. Ancak metisilin ve kloksasilin gibi penisilinler bu enzimlerden zarar görmedikleri gibi onları bağlarlar. Özellikle gram olumsuz bakterilere karşı ampisilin gibi etkili ancak enzimlere duyarlı antibiyotiklerin, yukarıda adı geçen metisilin gibi etki alanı sınırlı fakat enzim bağlayıcı etkisi olan penisilin’lerle birlikte kullanılması halinde sinerjik etki görülür.
Basitrasin, vankomisin, teikoplanin, ristosetin ve novabiosin gib antibiyotikler de bakteri hücre çeperinin oluşumunu erken dönemde etkilemekte ve bu arada oluşan hücre zarından da geçerek etki mekanizmaları başka yönlerde daha geniş çapta olmaktadır.
3. HÜCRE ZARINA ETKİ:
Kematerapötikler, stoplazmik zar üzerine ya zarı eritici veya seçici geçirgenliğini bozucu etki yaparlar. Stoplazmik zar, hücre çeperi bozulmaksızın eriyerek kaybolur ve bakteri ölü(bakterisit etki). Stoplazmik zara etki için bakterilerin aktif üreme döneminde bulunmasına gerek yoktur. Polimyxsin’ler (A,B,C,D,E) bakteriler üzerine ve polyen’ler bazı mantarlar üzerine bu şekilde etki ederler. Hayvan hücresi stoplazmik zar fonksiyonu ile bakteri stoplazmik zarı işlevler benzer nitelikte olduğundan kemoterapötiklerin selektif totsik etkisi güçtür. Bu nedenle adı geçen kemoterapötikler hücre için de oldukça toksik maddelerdir. Bununla beraber gerek hayvansal hücrelerin stoplazmik zarlarının ayrı yapıda olması gerekse bakteri ve mantar stoplazmik zar yapıları arasında görülen ufak tefek ayrımlar ilaçların seçici toksik etki yapmalarına neden olmaktadır. Polymyxin ve polyen’lerin etkisi yüzeye etkin deterjanlar gibi olup polyenler mantarlarda bulunup bakterilerde bulunmayan steroller üzerine etkilidir. Bir polyen olan amphotericin B, colistin ve nystatinin de benzer etkileri vardır.
Mantarlara etkili imidazol’ler membran lipidrinin biyosentezini inhibe ederek zar bütünlüğünü bozar.
4. PROTEİN SENTEZİNE ETKİ:
Kloramfenikol, tetrasiklinler, eritromisin ve benzerleri, linkomisin ve aminoglikozitler bakterilerde protein sentezini inhibe edebilirler.Her ne kadar bu maddelerin protein sentezi üzerine olan etkilerinin şekli kesinlikle ortaya konulmamış ise de çoğunluğunun etki mekanizmasının ribozomlarla yakın ilişkide olduğu bilinmektedir. Bakterilerin 70S, memli hücrelerinin 80S ribozomlarına sahip olmaları, bunların alt birimlerinin değişik bulunması (Bakterilerde 30S +50S, memelilerde 40S+ 60S), kimyasal yapılarının ve işlevlerinin ayrı göstermeleri, kemoterapötiklerin etki mekanizmalarının selektif toksik sonuç vermesini açıklamaktadır.
Protein sentezini engelleyen antibiyotiklerin etki mekanizmaları ile ilgili olarak bilinen başlıca noktalar şunlardır:
a. Ribozomların 30S alt birimlerinideki bir proteine bağlanarak protein sentezini engelleyenlerden aminocyclitol’lerde aminoglycoside’ler (gentamisin, tabromycin, amicacin, streptomycin, kanamycin, netimycin, neomycin) bir yandan pebdit oluşumunun başlatıcı kompleksinin (mRNA + formyl methionine + tRNA ) oluşmasını bloke etmek, mRNA’nın yanlış okunmasına yol açarak yanlış ve fonksiyonu olmayan protein oluşturmak bir yandan da poliribozomları parçalamak suretiyle bakterisid etki gösterirler.
Aminoglikozidlere karşı direnç kromozoma bağlı olarak 30S birimindebağlantı proteinlerinin oluşmaması plazmite bağlı olarak da antibiyotiği parçalayan enzimlerin oluşturulması ve stoplazmik zarın kemoterapötiğe karşı geçirgenliğinin kalkması yoluyla oluşur.
Aminoglikozidlere aminoglycoside yapısında olmayan spectinomycin de ribozomların 30S parçasına bağlanır. Ancak mRNA’nın okunmasını engellemeden protein sentezini engeller.Etkisi geri dönücü olduğundan bakteriyostatiktir.
Tetracyclin’ler de ribozomların 30S alt birimlerine reversibi (geri dönücü) olarak bağlanıp tRNA’nın mRNA’ya bağlanmasını engeller. Etkileri bakteriyostatiktir. Tetrasiklinlere karşı direç genellikle plazmite bağlı olarak stoplazmik zarın antibiyotiğe karşı geçirgenliğinin yok olması ile oluşur.
Chloramphenicol ribozomların 50S birimine bağlanır. Peptidyl transferazı inhibe ederek oluşturulmak istenen peptid zincirine yeni aminoasitlerin bağlanmasını engeller. Etki bakteriyostatik olup antibiyotik etkisi kalktığında normale döner. Chloramphenicol’e direnç plazmid kontrolu altında olup Chloramphenicol transferaz oluşturularak antibiyotiğin tahrip edilmesine bağlanır.
Makrolidler ( crythromycine, oleandomycin) de ribozomların 50S birimindeki 23S rRNA proteinine bağlanmakla etkili olurlar. Peptid zincirinin başlatılması engellenir. Bakteri direnci kromozomal ya da plazmite bağlanma yanının eksik olması temeline dayanır.
Lincomycin’ler (lincomycin, clindamycin) de ribozomların 50S birimlerine bağlanırlar.Etkileri makrolidlerinkine benzer. Dirençleri de kromozomal mutasyona bağlı olarak benzer niteliktedir
ANTİVİRAL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI
Yapılarının özelliği ve metabolizmalarının bulunmaması nedeniyle virüsler üzerine etkili kemoterapötiklerin sayısı sınırlıdır. Bunlardan başlıcaları ve etki mekanizmaları aşağıda verilmektedir.
Idoxuridine ( 5- İodo- 2 deoxyuridine) NA virüslerinde , DNA’nın timidini yerine geçmek suretriyle bu virüslerin replikasyonunu baskılar. İnsanlar için de benzer etkisi dolayısıyla çok toksik olduğundan genel kullanımı yoktur. Yalnızca herpes virus enfeksiyonlarında yerel olarak krem ve pomatlar şeklinde kullanılır.
Cytarabine ( Cytosine arabinoside )’de DNA’nın replikasyonunu engelleyerek antiviral atki gösterir.
Amantadine: Bazı virüslerin duyarlı konak hücre içerisine girmesini ve yine bir kısım virüslerin (influenza-A) kapsitlerinin ayrılmasını baskılayarak etkili olur. Toksik ve sınırlı etkisi nedeniyle az kullanılır. Bir türevi olan rimantadine daha az toksiktir.
Vidarabine (Adenine arabinoside, Ara-A) : pürin ve pirimidin analogu olarak viral DNA polimerazını, memelilerin ayni enzimini etkilemesine göre çok daha yüksek oranlarda inhibe ederek etkili olur. Az toksiktir.
Acyclovir (Acycloguanosine): Herpes virüsleri ile enfekte hücrelerde, bu virus ile enfekte olmayanlara göre daha hızlı fosforile olarak acycloguanosine - triphosphate oluşturur. Bumadde ise herpes virüslerinin DNA polimerazını, hücrenin DNA polimerazına göre 10-30 kat daha çok inhibe ederek etkili olur.
Methisazone (N- methylisatin- b - thiosemicarbazone) : pox virüslerinin replikasyonunu , büyük bir olasılıkla bir yapı proteinini inhibe ederek , bloke eder.
ANTİFUNGAL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI
Ökaryotik hücre yapısında olmaları nedeniye selektif toksik etki göstermek güç olduğundan antifungal etkili sınırlı sayıda kemoterapötik bulunmaktadır. Antifungal kemoterapötiklerin etkileri fungusit ya da fungistatik olabildiği gibi bir iki tür mantara etkili dar spektrumlu ya da çok sayıda mantara etkili geniş spektrumlu olabilirler.
İmidazole'lerinetkisinin mantarlardakiergosterollerin oluşumunu önleyerek olduğu kabul edilir, bunun sonucunda hücre zarında destürksiyon, hücre içi katyonlarda protein, aminoasit ve nükleotidlerinde eksilme, glikoliz metabolizmasında bozulmalar olur.
5-Flucytosine in hücre bölünmesini engelleyici etkisinin yanı sıra, miktarına bağlı olarak mayalar üzerinede fungisidal etkisi vardır. Mantar RNA'larının yapısının bozulmasına yol açarak protein ve karbonhidrat sentezi engellenir.
Griseofulvin'in etki mekanizması kesin olarak anlaşılmış değildir.Hifin hücre duvarı oluşumunu engeller. Ayrıca RNA'ya bağlanarak nükleik asit sentezini etkilemek suretiyle etkili olduğu görüşü vardır.
Nükleotidler arasındaki fosfor bağlarının kopması nedeniyle nükleotidlerin yerine başka nukleotid veya nukleotid dizisinin geçmesi mutasyonlara yol açar.Bu mutasyonların tek zincirli RNA molekülünde oluşma olasılığı çift zincirli DNA molekülüne göre daha fazladır.Mutasyonların neticeleri ölümcül olabilir. Evrimsel gelişim içinde mutasyonların menfi yada müspet etkileri gözardı edilemeyecek noktadadır. Günümüzde viral hastalıkların başında gelen AIDS'in önüne geçilememesinin en geçerli nedeni genomu tek zincirli RNA olan virusun sürekli mutasyonlar geçirerek kendini sürekli yenilemesi gösterilebilir
ALMAN KURT KÖPEĞİ
"German Shepherd(Alman Kurt Köpeği),dünyada en çok ilgi gören ve en çok beslenen bir cinstir.Bunun başlıca nedenleri, eğitiminin kolaylığı,zeki ve uysal oluşudur. Çok uzak ataları arasında kurtların da bulunması nedeniyle A.Kurt Köpeği denen bu köpekler,koyun sürülerinde,çoban köpeği olarak uzun yıllar hizmet etmiştir.Özellikle Alman ordusunun çeşitli bölümlerinde yararlanıldı.İkinci Dünya Savaşı sonrası askerler tarafından Amerika ve İngiltere’ye götürülerek buradan tüm dünyaya yayıldı.Bugünse özellikle suç vakalarında ne kadar önemli bir görev yerine getirebildiği kanıtlanmış durumdadır.Renk:Sık tüylü,siyah,siyah-sarı hareli, gri, kıllar kısa ve sert.Omuz Yüksekliği:Erkeklerde 60-65, dişilerde 55 -60 cm.Ağırlık:30-35 kg." ( Walt Disney ilk Ansiklopedi (10) İstanbul: Adam Yayınları, 1992:20-21)
Başlıca 21 adet köpek ırkı vardır.Bunlar şunlardır.
SİBERİAN HUSKY	LABRADOR RETRİEVER
ENGLİSH SETTER	GORDON SETTER
DALMATİON	GOLDEN RETRİEVER
IRİSH SETTER	POİNTER
ANATOLİAN SHEPHERD(Sivas Kangal)	CHOW CHOW
SAMOYED	SAİNT BERNARD
AFGHAN HOUND	ALASKAN MALAMUTE
Aşılanmamış yavrular da ölümle sonuçlanan çok bulaşıcı bir hastalıktır. Hastalıklı bir köpekle temas eden herhangi bir canlı bu hastalığı diğer köpeklere taşır. Etken 0-C’nin altında dahi uzun süre yaşayabilir.Kusma,kan veya mukoz bir katmanla kaplı dışkı en tipik belirtidir.İştah azalması, depresyon ve yüksek ateşle seyreder. Rottweiler,Doberman Pinscher,English Spaniel gibi ırklar özellikle hassastır. Aşısı, yavrulara üçer hafta ara ile 3 doz şeklinde yapılır ve yıllık tekrarı gerekir.
Kist hidatik insan ve hayvan sağlığını tehdit eden, ülkemizde çok yaygın olan, önemli bir paraziter hastalıktır. Hastalığın etkeni E.granulosus’dur. Parazitin olgunu köpek, kurt, çakal gibi etçil hayvanların ince bağırsağında yaşar. Yumurta ve larva formu ise, insan ve diğer memelilerin iç organlarinda yaşar. Parazit, kedilerde bulunsa bile üreyemediğinden dolayı insanlar için bir tehlike arz etmez. Parazitlerin yumurtası, köpeklerin dışkısı ile atılır ve çevreye yayılır. Bu yumurtalar çok dayanıklıdır, toprakta ve soğukta 1 yıl kadar canlı kalabilirler. Yumurta, ağız yolu ile insan ve diğer memelilerin bağırsaklarına ve oradanda kan yoluyla iç organlara özellikle akciğere ve karaciğere taşınır ve larva formuna dönüşür. Larva formuna kist hidatik denir ve bunlar içi sıvı dolu keselerdir. Köpekler, kisli bir memelinin etini çiğ olarak yedikleri zaman ,parazitle enfekte olurlar.Bu parazitler köpeklerin bağırsağında olgunlaşarak yumurta verirler ve bu döngüyü devam ettirirler. Kist hidatik, zannedildiği gibi tüylerden kaynaklanan bir hastalık değildir; ancak köpekler dışkısını yaparken, dışkıdaki yumurtalar tüylere bulaşır. Memelilerdeki kistler yavaş büyürler. Dokularda, kistler kapsülle sarılarak sınırlandırılır ve maksimum portakal büyüklüğüne ulaşabilir. Göğüs ve karın boşlugu gibi boşluklu organlarda ise 10-20 yıl gibi bir süre zarfında 20cm çapa erişirler ve bu aşamada fiziksel belirtiler oluşur. Kistler çoğunlukla klinik belirtiler göstermese de lokalize olduğu organ veya dokuya yaptığı basınç, kapladığı hacim nedeni ile normal fonksiyonları bozar ve ağrı yapabilir. Diğer bir tehlikesi ise kistlerin kendiliğinden veya ameliyatta yanlıslıkla patlatılmasıdır ki bu da anaflaktik soka ve tekrar enfeksiyonun alınmasına neden olur. Kist hidatik’in dışında yine Ekinokok cinsine bağli E.alveolaris türünün larvasina ise alveolar kist denir. Bu parazitin taşıyıcıları kemiriciler, çesitli memeliler ve insandir. Bu etkenin yaşam döngüsü ise genellikle yabani hayvanlar ve tarla fareleri arasında olur. Yol
açtığı hastalık diğer yönleriyle kist hidatik’in neden oldugu hastalığa benzerdir. vermekten çekinmeli ve Veteriner Hekiminizin belirleyeceği bir paraziter mücadele programını takip etmelisiniz. Kist Hidatikle mücadele programı, ya 4 Teşhis, köpek kili üzerinde veya dışkısında parazitimsi segmentlerin bulunması ile yapılır. Kist hidatik’ten korunmak için petlerinize çiğ veya az pişmis et ayda bir dışkı muayenesi ya da mevcut paraziti dökmek amacıyla paraziquantel etken maddesini içeren antiparaziter ilaçların kullanılmasi şeklinde olur. Etken insanlara sindirin yoluyla bulaştığı için aldığımız gıdaların temiz olmasına dikkat etmemiz korunmak için yeterli olmaktadır.
Çoğu kişi zekanın düşünme yeteneği ile alakalı bir özellik olduğunu düşünür. Bazıları daha da ileri giderek zekayı problem çözme yeteneği olarak görür. Çoğunluk ise zeki köpeğin komutlari en iyi şekilde yerine getiren köpek olduğu konusunda hem fikirdir. Onlar için zeka eğitilebilirliktir.
1950′lerde genetik ve köpek davranışı üzerine yapılan bir araştırmada Dr.John Scott ve John Fuller Beagle, Cocker Spaniel, Basenji, Shetland Çoban Köpeği ve Fox Terrierlerden oluşan beş safkan ve onların melezlerinin davranışlarını 12 yıl boyunca değerlendirdi. Bu çalışmanın bulguları bazı çok önemli sonuçlar ortaya çıkardı. Bu ırkların her biri verilen davranışta farklı beceri düzeyi sergiledi. Büyük bir labirent kullanılarak yapılan testte Fox Terrier ve Shetlandlar başta düşük puanlar alırken Beagle ve Basenjiler büyük başari kazandı. Beagle’ların üstün oluşunun ana nedeni gerçekte küçük avların bulunmasında önemli bir özellik olan çevrelerini süratle keşfetme yeteneklerinden gelmekteydi. Basenjiler tamamen farklı bir nedenden dolayı Beagle’larla aynı yüksek başarıyı elde ediyordu. Basenjiler etrafı araştırmada Beaglelar kadar etkili olmasa da bulmacayı çözmede görsel yeteneklerini kullanmışlardı.
İnsanla yakın ilişki içinde çalışan pek çok av (tazılar hariç) ve çoban köpeğinin (sürü muhafızları hariç) eğitilebilirlik düzeyi, üretildikleri görevin bağımsız karar verme gereksinimi nedeniyle terrier, spitz ırkları ve iri sürü bekçilerininkiyle kıyaslandığında zekanın gerçek göstergesi olarak algılanabilir. Oysa kim bir terrierin zekasından şüphe edebilir? İri sürü bekçilerinin (Pirene Dağ Köpeği, Kuvasz, Kangal vs) ani kurt saldırılarına karşı çobanının müdahelesini beklemeden insiyatif kullanması eğitimlerini güçleştiren bağımsız bir keskin zeka göstergesi değil midir?
Köpeğinizin bilmesi ve uygulaması gereken beş temel komut vardır. Bu komutlar köpeğinizin üzerinde hakimiyetinizi sağlamada size anahtar olacaktır. Bu komutlar: “Otur”, “Bekle”, “Yürü”, “Yat” ve “Gel”dir. Bunlara bir altıncı komut daha eklenebilir.O da ağzındaki bir şeyi size teslim edeceği “Bırak” komutudur. Bu komutlar farklı düzeyde eğitim gerektirse de günlük yaşamınızı oldukça kolaylaştıracak unsurlardır.
Eğitim seanslarının uzun olması gerekmez. 10-15 dakika yeterlidir. Yavrunun tüm dikkatini size veremediği ortamlardan uzak durun. Bu eğitim seanslari eğlenceli olması gerekmesine rağmen amaç oyun oynamak değildir. Otoriter bir ses tonu yavruya eğitimin oyundan farklı olduğunu ve kontrolün sizde olduğunu anlatacaktır. Disiplinli ve tutarlı olun; fakat asla sinirliyken ya da aklınız bir şeye takılmışken eğitime başlamayınHer dersten önce kesin; fakat mantıklı amaçlar belirleyin. Çok erken çok fazla şey ummayın. Küçük başarıların üzerinde yavaş yavaş ilerleyin. (Ailenizle eğitim aşamasını sürekli konuşup kimsenin aksi istikamette bir şey yapmasına izin vermeyin).
Köpekler özellikle de belli ırklar (terrierler, tazılar ve spitz ırkları) sürekli tekrardan çabuk sıkılır. Her dersin bir başlangıcı ve sonu olmalıdır. Her dersi pozitif skorla bitirinYavrunuzu eğitirken önceki derslere de geri dönebilirsiniz; fakat bugünkü amacınız yürümek ise yürümek üzerinde yoğunlaşın. Yanlış yürüdüğü her seferinde yavrunun hatasını düzeltin doğru yaptığında ödüllendirin.Köpeğinizin sıkıldığını anladığınızda dersi doğru yaptığı son turda hemen bitirin. : Bazı eğitmenler az miktarda ödül yiyeceği kullansa da hepsi eğitimde övgünün değeri konusunda hem fikirdir. Yavru söyleneni doğru şekilde yaptığında onu, heyecanlandırıp disiplini bozmadan,içten bir şekilde ödüllendirin. Yavrunun bir kez itaat etmesi oyuna başlayacağınız anlamına gelmemelidir. Yavrunun aklını öğrenmesi gerekenler üzerinde tutmalı ve oyun ve eğitim arasına mesafe koymalısınız. İtaat ettğinde onu ödüllendirin ve bol sevgi ve ödülü oyun sonrasına saklayınKöpeğinizin eğitiminde amatör olabilirsiniz; fakat her seferinde egitimi aynı şekilde yaparsanız tutarsız davranan tecrübeli bir eğitmenden daha doğru sonuçlar alırsınız. Genç köpek ses tonunuzdan eğitimde olduğunun farkında olmalıdır. Sık sık farklı ses tonları ve komutlar kullanırsanız köpek neden bahsettiğinizi anlamayacaktır. Tutarlılık kadar önemli diğer bir özellik de sabırdır. Ne kadar iyi bir köpeğe sahip olsanız da sonuçta o hala daha bir yavrudur. Sizin onayınızı ve sevginizi kazanmak için öğrenmeye gereksinimi vardır; fakat çok hızlı giderseniz iyi bir hayvanın karakterini bile mahvedebilirsiniz: Köpek sahipliğinin diğer alanları gibi tutarlılık çok önemlidir. Erişkin olduğunda köpeğinizin yapmasını istemedğiniz her şeyi yavruyken belirleyip en baştan kontrol etmelisiniz. Yavruyken üzerinize atlayan, elbisenizi çekiştiren ya da yataklara çıkan bir köpek 35 kg’yi geçtğinde aynı davranışları devam ettirmekte hiç bir sakınca görmeyecektirAynı anda birden fazla komut kullanmayın: “Paşa buraya gel ve otur.”sadece köpeğin aklını karıştıracaktır. : Unutmayin ki yavrunun ilk eğitimi bir uzman olan annesi tarafından başlatılmıştır. Onun örnegini izleyin: Hataları anında düzeltinTutarlı olun Asla sinirlenmeyinİçten şekilde ödüllendirin. Daima sabırlı olun.
Her canlı gibi köpeklerin de özel bir bakıma ihtiyaçları vardır. Bu özel bakımları yapılamayan köpekler sonradan giderilmesi imkansız bazı sağlık problemleri ile mücadele etmek zorunda kalabilirler. Eğer bir köpek almayı düşünüyorsanız veya zaten köpek sahibi iseniz, köpeğinizin sağlıklı bir yaşam sürdürmesi için sayısı pek fazla olmayan ve alışkanlık haline getirdiğinizde size de çok kolay gelecek birkaç basit uygulama ile bakımını daha rahatlıkla yapabilirsiniz. Bu arada sokak köpekleri nasıl sağlıklı kalabiliyor gibi sorular da aklımıza gelebilir. Unutmayalım ki sokakta doğan yirmi köpekten doğa şartlarına uyum gösterip hastalıklardan kurtulabilen ve bir de üstüne üstlük itlafçılara teslim olmayan ancak biri veya ikisidir sağlam sağlıklı değil- olarak görebildiklerimiz. Köpek bakımını kronolojik bir sıralamayla vermeye çalışacağım.
Bu dönem yoğun olarak aşılamalar ile geçecektir. Veteriner Hekimin uygun göreceği tarihlerde 6-8 haftalıktan başlamak üzere çeşitli hastalıklara karşı yavru köpekler aşılanırlar. Aşılama programına başlamadan önce paraziter mücadele yine Veteriner Hekimin kontrolünde yapılacaktır. Yavruların yaklaşık 45. Günden itibaren anne sütünden kesildikleri bu dönemde köpeğinize yiyeceklerini 3-4 öğünde vermelisiniz. Burada köpeğinize uygulanacak gıda rejimi konusunda Veteriner Hekim'inize danışmanızda fayda vardır. Yavru köpeğin eğitimine de bu dönemde başlamalısınız. Eğitim konusunda ne kadar başarılı olabileceğinizi ona çişini ve kakasını nereye yapabileceğini öğreterek görebilirsiniz.
Bu iki aylık sürede köpeğinizin süt dişleri dökülüp yerine kalıcı dişleri gelecektir. Diş bakımına başlamanız ve köpeğinizin dişlerini faırçalatmasına alıştırmanız için en uygun dönemdir. Her gün
tüylerin fırçalanmasına ve yirmi günde bir Veteriner Hekiminizin de uygun göreceği bir şampuanla yıkanmasına başlanmalıdır. Köpeğinizi yıkarken kulaklarını vazelinli bir pamukla kapatmalı, yıkama işlemi bittikten sonra iyice kurulamalı ve fırçalamalısınız. Her banyodan sonra kulaklar antiseptikli kulak yıkama solusyonu ile temizlenmelidir. Köpeğiniz altı aylık oluncaya kadar günde üç öğün gıda yemelidir.
Her dört-altı ayda bir iç ve dış parazit mücadelesi veya gaita muayenesi yapılır. Tüy uzamasının durumuna göre dört-altı ayda
bir traş edilmeli, kulakları ve anal keseleri deneyimli bir kişi tarafından temizlenmelidir.
Yılda bir kez Veteriner Hekimin uygun göreceği karma ve kuduz aşıları ile genel muayenesi yapılmalıdır. Bu tür bakımların dışında köpeğinizde iştahsızlık, kilo kaybı, kusma, ishal, deri problemleri, öksürme veya davranış bozuklukları gözlemlediğinizde derhal Veteriner Hekim’e başvurmalısınız
Köpeklerinizi düzenli veteriner ziyaretleri ile sağlık problemlerine karşı koruyun. Ona yüksek kaliteli bir diet sunarak yanlış beslemenin önüne geçin. Ona yeterli egzersiz imkanı sunup tüy bakımı yaparak rahat ve zinde hissetmesini sağlayın. Köpeğinizi dövme, mikroçip ve kimlik madalyonu ile çalınmalara ve kaybolabileceği durumlara karşı koruyun. Onu çitle çevrili güvenli bahçesinde tutarak dünyanın kötülüklerine karşı tedbir alın . Tasmasız ve yanında bir insan olmadan dışarda dolaşmasına izin vermeyin. Asla; ama asla
unutmamanız gereken son şey ise, hiç bir köpek tasmasız %100 kontrol altında değildir ve dünya üzerinde güçlü reflekslere sahip çok az sürücü vardır.
Kısırlaştırılmış köpek, ciddi bir problem olan aşırı pet popülasyonuna katkıda bulunamaz. Bana inanmıyorsanız sokaklara ve hayvan barınaklarına bir bakın. Üretim sadece profesyonel üreticilerin işidir. Ayrıca kısırlaştırılmış köpekler belirli sağlık problemlerinden de muaftır. Veteriner hekiminizle Epyometra ve prostat komplikasyonları konsunda konuşunuz.
Yavru bir köpeğin hayatının ilk dönemlerinde karşılaştığı her durum onun erişkin yaşamında vereceği tepkileri belirler. Sosyalleşme bu nedenle önemlidir.Çoban köpekleri annelerinden ayrıldıktan hemen sonra korumakla yükümlü oldukları çiftlik hayvanları ve yaşamını sürdüreceği doğayla tanıştırılıp onlarla çok yakın kontak halinde büyütülerek görevleri bağlamında sosyalleştirilip eğitilir. Üç ay sonra her şey çok geç olabilir. Koyunlar yerine sadece insanlarla gerçekleşen sosyalleşme köpeğin erişkin olduğunda tanımadığı bu hayvanlara karşı saldırgan tepki vermesine neden olabilir.
Köpekler şapkalı bir adamla şemsiyeli bir adamın ayrımına varamayabilirler. Üç yaşındaki bir çocuk ile bebek arabasındaki çocuk da tıpkı bağırarak etrafta koşuşturan çocuklar gibi onun için farklı yaratıklar olarak algılanabilir. Defalarca karşılaşmışızdır. Bayanlarla arası iyi olmasına rağmen erkeklerden nefret eden köpeklere rastlamak mümkündür ya da yavruyken kucağından düştüğü bir çocuk nedeniyle erişkin olduğunda tecrübeyi zihninde
genişleterek hiç bir çocuğu yanına yaklaştırmayabilir. Belki de hayatında hiç yaşlı bir insan görmemiştir ve hemen savunmaya geçer.
Talihsiz bir insanın köpeğinin insanlara karşı olan saldırganlığı, o en şirin ve herkesle oynamaya hevesli olduğu dönemde veteriner hekimin kendi deyimi ile “yalaka” olmasın diye insanlarla olan sosyal kontağın engelleme tembihinden kaynaklandığını duymak, gerçekten hem acı hem de yukarıda bahsedilenlere iyi bir örnektir.
Her ne kadar “benden başka kimseye kendini sevdirmesin” yaklaşımı özellikle ülkemizde yaygınsa da davranışları önceden kestirilemeyen köpekler toplum için tehlikedir. Davranışlarının sonuçlarından sahipleri sorumlu olmasına rağmen suçlanan sadece köpek olur. KAYNAKLAR
Hayvanları çok sevdiğim için köpekler konusunu seçtim. Bu sayede köpek ve ırkları hakkında birçok bilgiler öğrendim. Onlara yaklaşımlarım daha bilgili ve özverili oldu.
İnsanın en sadık dostu olan köpekleri çok sevdiğimden, onlar hakkında ödev hazırlamak bana büyük bir zevk verdi. Umarım sizde benim kadar keyif alırsınız.
Milli Edebiyat;yirminci yüzyıl Türk Edebiyatı’nın 1908′le 1923 yılları arasında gelişen;İkinci meşrutiyet’in milliyetçilik hareketleri ile başlayan edebiyatımız milliedebiyat adını alır.Bu edebiyat akımı,Cumhuriyet dönemine kadar sürer.Mehmet Emin Yurdakul,Mehmet Akif Ersoy,Yahya Kemal Beyatlı,Faruk Nafiz Çamlıbel vb… şairler şiir alanında;ÖmeSeyfettin,Halide Edip Adıvar,Yakup Kadrri Karaosmanoğlu,Reşat Nuri Güntekin,Nurullah Ataç,Falih Rıfkı Atay,Memduh Şevket Esendal vb… yazarlar nesir alanında,milli edebiyatımızın en önemli kişileridir.Milli edebiyatımızın en büyük fikir adamı Ziya Gökalp ile Fuat Köprülü’dür.
Milliyetçilik,ulusçuluk,toplumsal yaşamın en önemli olgularından sayılır.Toplumsal yaşamda bireyin gelişmesi,toplumun gelişmesiyle,toplumun gelişmesi bireylerin gelişmesiyle sıkı sıkıya bağlaşıktır.1911′den sonra,milliyetçilik düşüncesi Türk aydınları arasında yayılmaya başlar.Çok geçmeden Genç Kalemler,Türk Yurdu,Yeni Mecmua ve diğer yayımlarla bu düşüncenin sonucu olan Türkçülük,dil ve edebiyatta birakım haline gelir.
Ali Canip Yöntem’le,Ömer Seyfettin’in 1911′de Selanik’te yayımlamaya başladıkları”Genç Kalemler” dergisiyle gelişen”Milli Edebiyat” akımı genellikle şu görüşler çevresinde toplanır.Türkçe bağımsızlığını kazanmak,yabancı sözcüklerle kurallar dilimizden atılırken,sadeliğe,yalınlığa gidilmelidir.Yerli,ulusal değerlerimiz işlenmeli,ne Doğu’nun ne de Batı’nın öyküncülüğüne düşülmelidir.Ulusal ölçümüz hece kullanılmalı,toplumca sanata gidilmeli,”Sanat toplum için”olmalıdır.
Milli Edebiyat;1908-1923 tarihleri arasında yoğunlaşmasına karşı,1940′lara ve daha sonraki yıllara kadar,toplumsal değişimlere uyarak gelişirken,ulusal kaynaklarımıza daha etkin bir yönelme gösterir.Yirminci Yüzyıl Türk Edebiyatı’nın başlarında gelişen Fecr-i Ati edebiyatı’ndan sonra,ulusal kaynaklar dönme düşüncesi doğdu.
2) Bez Epiteli : Bez epiteli hücrelerin sayısına ve salgısın döktüğü yere göre 2'ye ayrılır.
Epifiz, hipofiz, troit bezi…
Öğretmenlik Uygulaması Değerlendirme Array Formu
Mınutes From Proposal Conference Of Oct. 10, 2001
12-gerektiğinde Verilecek Ödevlerin Tespitini Yapar. 13-öğretim Yılı İçeris
45 Dakika İçerisinde 4920 Basamak Numarasına Göre, Tarifler Ve Toleranslar