PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI: - ppt video online indir
YayınlayanDemirkan Unal Değiştirilmiş 3 yıl önce
... konulu sunumlar: "PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI:"— Sunum transkripti:
1 PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI:
2 Hem Metabolizması Sentez (Biochem) Porfirin nedir Porfirin Senthezi
d-aminolevulinate (ALA) porphobilinogen tetrapyrrole (linear) uroprophyrinogen III coproporphyrinogen III protoporphyrinogen IX protoporphyrin IX protoheme IX Anormal Porfirin sentezi Hem sentezinin düzenlenmesi Porfirialar (Clinical) Klinik önemi Kurşun zehirlenmesi Yıkımı (Biochem) Bilirubin Oluşumu Bilirubin Taşınımı Bilirubin konjugasyonu Bilirubin prosesi (intestine) sarılık (Kliniksel) Pre-hepatik Hepatik Post-hepatik
3 PORFİRİNLER: Temel yapı PORFİN dir.
4 4 pirol halkası ile oluşturur.
Porfirinler A D B C 4 pirol halkası ile oluşturur.
5 Porfirinler 4 meten (=CH—)bağı yapar.
7 Hem proteinler Hemoglobin (oksijen transportu)
Miyoglobin (oksijen transportu) Sitokromlar (electron transport) Katalaz (H2O2 kullanımı)
9 Porfirinojenler: Porfirinlerden farkı: Hidrojen sayısı Çift bağların kalıbı
10 Kliniksel öneme sahip porfirinojenler
Uroporfirinojenler Coproporfirinojenler Protoporfirinojenler
11 Porfirinlerin özellikleri
Renk: koyu kırmızı/mor Fluoresan
12 Porfirinojenlerin özelikleri
Renksiz Fluoresan değil Kolayca porfirinlere oto-okside olurlar, özellikle düşük pH da
13 Çözünürlükleri Karboksilat gruplarının sayısına bağlıdır, -COO-
uroporfirinojenler, 8 Karboksilat coproporfirinojenler, 4 karboksilat protoporfirinojenler, 2 karboksilat Bu farklılıklar atılım rotasını belirler.
14 Süksinil CoA + Glisin Ferrochelatase Pb-sensitive HEME Fe2+  -Aminolevulinat sentaz pyridoxal fosfat gereksinir -Aminolevulinic acid  Coproporphyrinogen III Protoporphyrin IX  MITOCHONDRIA -Aminolevulinic acid (iki molekül) CYTOPLASM Aminolevulinic acid dehidrataz zinc-containing enzyme Pb-sensitive Porphobilinogen    4 molekül katılımı Uroporphyrinogen III Coproporphyrinogen III Şekil 1. HEM sentezinin metabolik yolağı.
15 Reaksiyon 1 (ALA Sentaz)
Yer: mitokondri ALA’ı Ala ile karıştırmayın! ALA sentazın iki izoenzimi var "housekeeping" version erythroid-specific version
16 Reaksiyon 2 (ALA dehidrataz)
Yer: sitoplazma porfobilinojen ile porfirinojen’i karıştırmayın! Pirol halkası ve yan zincir oluşumu
17 Reaksiyon 2’nin mekanizması
Schiff-bazı mekanizması , Çinko gereksinir.
18 Reaksiyon 3 (PBG Deaminaz)
(porfobilinojen) Yer: sitoplazma Ürün: linear tetrapyrrole Yan zincir kalıbı (A=asetat, P=propionat) PBG deaminaz’ın iki formu var (alternatif splicing)
19 Reaksiyon 4 (cosentetaz)
20 Reaksiyon 5 (dekarboksilaz)
Yer: sitoplazma Uro-III ün Copro-III’ a dönüşümü Uro-I ,Copro-I’ ne dönüşebilir
21 Reaksiyon 6 (oksidaz) Yer: mitokondri Ürün: proto-IX
copro-I’in üzerinde etkisizdir.
22 Reaksiyon 7 (Oksidaz) Yer: mitokondri Çift bağların oluşumu
23 Reaksiyon 8 (Ferroşelataz)
24 Porfirinojenler üzerine ...
TÜM porfirinojenler kendiliğinden okside olarak ( reaksiyon 7’de 6 H’in kaybı gibi) porfirinleri oluşturabilir. Yalnızca protoporfirin hem yapımına gider. vitamin B12,ve klorofil öncülüdür, Uro-1 ,copro-1’ne dönüştürülebilir, fakat copro-1 daha ileri gidemez.
25 Hem yapısı
27 Hem nerelerde sentezlenir?
Vücudun her tarafında yer alır. Önemli bölgeler kemik iliği (totalin ~70-80% ) ve karaciğer (~15%)
28 Karaciğerde hem’e ne olur?
65% sitokrom P-450 için 15% katalaz için 8% sitokrom b5 için 6% mitokondrial sitokromlar için
29 Hem sentezinin düzenlenmesi
Karaciğer de: ALA sentaz hız-sınırlayıcı dır. ALA sentaz kısa bir yarı-ömre (~1 saat) sahiptir ALA sentaz [heme] tarafından regüle edilir. hem ALA sentaz geninin transkripsiyonunu inh.eder. hem ALA sentaz geninin translasyonunu inh.eder. hem ALA sentazın mitokondriye transferini inh. eder. hem ALA sentaz aktivitesini inhibe eder.
30 Eğer hem gereğinden fazla üretilirse….
Aşırı hem, hemin’e (Fe+++) okside edilebilir. Hemin de aynı zamanda ALA sentaz inhibitörüdür. Hemin bazı porfiriaların tedavisinde kullanılır.
31 Hem sentezinin indüksiyonu.
Karaciğer de, ALA sentaz aktivitesi birçok ilaçlar, steroidler ve diğer kimyasallar tarafından indüklenir. Örneğin: fenobarbital, fenitoin, rifampin (diğerleri için bakabileceğiniz adres.. Listeyi ezberlemenize gerek yok (şimdilik) İlaç etkileşimlerine önemli bir kaynak.
32 Hem sentezinin düzenlenmesi.
erithroid hücreler de: erithroid ALA sentaz’ın mRNA sı 5'-untranslated bölgesinde “iron-responsive element”(demire-duyarlı kısım) Hipoksi ALA sentaz üretimini stimüle eder. Erithropoietin ALA sentaz üretimini stimüle eder. Barbiturat ve benzer ilaçlar erithroid hücrelerde ALA sentaz üzerinde herhangi bir etkileri yoktur.
33 Hem yıkımı ve Safra pigmentlerinin oluşumu:
34 Formation of Bilirubin: Overview
35 Basamak 1: Bilirübin oluşumu
36 Basamak 1: Bilirübin oluşumu
Enzim: Hem oksigenaz Yer : dalak; aynı zamanda kc, böbrek
37 Basamak 1: Bilirübin oluşumu
38 Basamak 2: Bilirübin serumda taşınımı
39 Basamak 3: Bilirübin kc hücrelerine girer
Bilirübin serum albüminden ayrılmalıdır Ayrışmayı kolaylaştıranlar: asidozis Yağ asitleri, ilaçlar, boyalar hematin
40 Basamak 3: Bilirübin kc hücrelerine girer
Karaciğer de bir transporter ayrışmış bilirübini taşır Hücre içerisinde, ligandin bilirübini bağlar
41 Basamak 4: Konjügasyon
42 Hepatositlerde Düz ER UDP-glukuronil transferaz (UDPGT) içerir
43 "Direct" ve "Indirect" Bilirübin
44 "Direct" ve "Indirect" Bilirübin
Suda-çözünür (conjugated) BR "Direct" BR olarak adlandırılır Alkol ve başka ayıraçlar eklenebilir, Suda-çözünmeyen BR (unconjugated, albumin’e bağlı) "Indirect" BR denir BR-d çok nadir bulunur: Albümine kovalent olarak bağlanır, ve “direkt Br” olarak tepkir
45 Basamak 5: Safraya katılım
46 Basamak 6: İnce barsak ve ötesi…
Safra önce safra kesesine, sonra ince barsağa gider ileum ve colon içerisinde, bakteriyal glukuronidazların etkisi ile, Bilirübin oluşur!
47 Basamak 6: İnce barsak ve ötesi…
48 Reabsorbe edilen urobilinogenler ne olur?
49 Urobilinogenler ne olur?
50 Şekil 2. Hemoglobin’in yıkımı.
51 urobilinogenler in idrarla atılımı 0.2-3.3 mg/gün
52 Normal olarak bulunmaz Yanlızca conjugated BR idrarda görülebilir
53 Kanda bilirübin fazlalığı
54 Kanda bilirübin fazlalığı
55 Bilirübin Metabolizması Anomalilikleri
56 Sarılık: Pre-hepatik Hepatik Post-hepatik
57 Genellikle hemolitik prosesler sonucu oluşur
58 Prematür ve bazı Full-term bebeklerde
59 Bazı ilaçlar hızlandırabilir veya kötüleştirebilir Salisilatlar
Yeni doğan Sarılığı Bazı ilaçlar hızlandırabilir veya kötüleştirebilir Salisilatlar Sulfonamidler Tedavi: UV ışık bilirübin’i yıkar transfusion
60 Karaciğer hasarı (siroz,hepatitler): BR alımında yetersizlik
61 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık
62 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık
Rotor Sendrom conjugated BR’in atılımında safra yetersizliği Çocukluk döneminde görülen sarılık Autosomal recessive Yaygın değil Benign
63 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık
Benign familial cholestasis ATPaz defekti olabilir Yaygın değil Benign
64 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık
65 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık
66 Kalıtsal Hepatik ve Post-Hepatik Sarılık
67 Safra kanal tıkanıklığı  urobilinogen Kanda  BR (conj. & unconj.)
68 Şekil 3. hyperbilirubinemia örnekleri
69 65 yaşında tıkanma sarılığı olan bir bayanda görülen safra taşları.
70 Tablo 1-Bilirübin Metabolisması Genetik bozuklukları
Condition Defect Bilirubin Klinik bulgular Crigler-Najjar syndrome severely defective UDP-glucuronyltransferase Unkonjuge bilirübin  Aşırı sarılık Gilberts syndrome reduced activity of Unkonjuge bilirübin  Hastalık süresince çok ılımlı sarılık. Dubin-Johnson syndrome Safra içerisine konjüge bilirübinin anormal taşınımı Konjuge bilirübin  Ilımlı sarılık
71 Porfirialar Hem sentez pathway’inde ki bozukluklar:
Acquired or inherited Hepatik or erithropoietic Hem veya hem öncüllerinin aşırı üretimi yada birikmesi
72 Porfiriaların--Kliniksel Belirtileri
Semptomlar iki önemli sınıfa ayrılır: Neurological belirtiler Photosensitivity (deri)
73 Porfirialar--Kliniksel Belirtileri
Neurological semptomlar Abdominal ağrı periferal neuropathy mental rahatsızlık ALA ve PBG’nin aşırı üretiminden dolayı
74 Porfirialar--Kliniksel Belirtileri
Photosensitivity Porfirinler’in yüksek düzeyleri Doyurulmamış porfirin halkaları UV/görünür ışığı çok fazla absorblayabilir ve böylece fotoreaktif olur
75 Porfirialar Hem sentezinin bloke olması ile sentezin tamamlanamaması sonucu Telafi edici mekanizmaların çok daha fazla hem yapma gayreti Bazen de, araürünlerin birikmesi
76 İlaçla-indüklenen Porfiria
Bazı ilaçlar indüksiyona neden olabilirler. Örneğin.. Sulfonal Sedormid Hexachlorobenzene Bunlar oldukça fazla lipid-soluble ilaçlardır. sitokrom P450 ve ALA sentaz’ın up-regülasyonunu (hepatik) indükler.
77 Akut aralıklı Porfiria (Acute Intermittent Porphyria (AIC))
Hepatik Cilt de hassasiyet oluşmaz Otozomal dominant Defect: PBG Deaminaz Heterozygotların % 90’ ı etkilenmez
78 Akut aralıklı Porfiria
Semptomları: abdominal ağrı motor sistem neuropatiler hipertansion psikozis (aşırı) solunumsal paralizis (aşırı)
79 Akut aralıklı Porfiria
Krizi indüleyen faktörler: ilaçlar hormonlar metabolik ve besinsel faktörler
80 Akut aralıklı Porfiria
ALA sentaz up-regule edilir ALA ve PBG birikir
81 ALA beyin için toksiktir
ALA beyin için toksiktir.Bunun nedeni ALA yapısal olarak bir nörotransmitter olan GABA (g-aminobutyric acid)a benzemesidir.
82 Akut aralıklı Porfiria: Tedavisi
ani krizlerde hemin (Fe+++/hem) Diet: karbohidratca zengin yiyecekler Glukoz ALA sentazın aşırı üretimini inhibe edebilir Düşük-karbohidrat dietini benimseyen bazı hastalarda atak başlangıcı oluşur.
83 Porfiria Cutanea Tarda (Çok yaygın bir tip)
Photosensitivity ile karakterize olan deri lezyonları Defect: Uroporfirinogen dekarboksilaz (hepatik) Sonuç: uroporfirinojen birikir Uroporfirinojen oto-oksidize olarak uroporfirin’e dönüşür
84 Porfiria Cutanea Tarda
Genellikle yetişkinlerde oluşur alkol, estrogen, ve ilaçlar tarafından tetiklenebilir Demir emilimi, turnoveri serumda demir ve ferritin düzeylerinde artış görülebilir Tedaviye “phlebotomy” dahil edilebilir.
85 Kurşun zehirlenmesi Kurşun zehirlenmesi porfiriaların semptomlarına benzer özellik gösterebilir. Niçin? Kurşun, Zn++ değişimi ALA dehidrataz,  activitesinde ve ALA birikmesi Kurşun ferroşelataz inhibitörüdür, protoporphyrin IX birikir
86 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipucu verebilir...
Eritrositlerde  Protoporpfirin IX kurşun toksitesine işaret edebilir Dikkat: RBC protoporfirin IX iron eksikliği ve düzensizliği ile de artabilir
87 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipuçları verebilir..
İdrarda  Coproporfirin Dikkat: özelllikle erken evrede çok niceliksel değildir,
88 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipuçları verebilir..
İdrarda  ALA … İyi bir indicator Dikkat: Alkali idrarda ALA hızla bozunur
89 Porfirin lab testleri kurşun zehirlenmesine ait ipuçları verebilir..
Eritrositlerde ALA dehydratase Güzel bir nicel belirteçdir kurşun zehirlenmesi ve demir eksikliği ayrımı Çok pahalıdır.
90 SAFRA ASİTLERİ ve METABOLİZMASI
91 Safra Oluşumu ve sekresyonu:
92 İlaçlar, hormonlar, xenobiotikler
93 ATP-bağımlı eksporter
94 Safra atılımı Canaliculi Channels Bile Ducts Common Bile Duct Small Intestine Enterohepatic Sürkülasyon
95 Safra asitlerinin döngüsü
96 Safra Asid Metabolizması
97 PEROKSİZOM Hem anabolik hem de katabolik fonksiyonlara sahip, hücre içerisinde tek membranlı organeller. Kolesterol ve safra asid biosentezi Çok uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması H2O2 metabolizması
98 ü Kolik asid R = OH Kenodeoksikolik asid R R = H COOH HO OH H
99 Amino bileşikleri Glisin H NH2 C COOH Taurin NH2 CH2 CH2 SO3H
100 ü Taurokolik asid OH C NH CH2 CH2 SO3H O Polar (Sulphonic acid) HO OH
102 ü Taurocholic acid Deoxycholic acid OH Deconjugated C NH CH2 CH2 SO3H
103 Kolesterol ve Safra Asid/Tuz Metabolizması
104 Kolesterol ve Safra Asid/Tuz Metabolizması
Primer safra asidleri İyi emulsifiye ajnlardır Safra asitlerinin konjugasyonu Glisin ve taurin ile Amid bağı yapar Çok iyi emulsifier pKa değeri safra asitlerinden çok daha düşüktür
105 Safra Tuzlarının Sentezi
Hidroksilasyon Sitokrom P-450 / karışık fonksiyonlu oksidaz sistemi Yan zincir ayrışması Konjugasyon Seconder safra asidleri İncebarsak bakteriyal modifikasyon Dekonjugasyon Dehidroksilasyon Deoxycholic acid Lithocholic acid
106 Canalicular Kolestazis
Safra salgılanımda yetersizlik veya safra hacminde azalma Hasta sarılıktır Safra kanalında tıkanma olabilir Bilirübin, icterus index yüksektir Toksi bileşikler Chlorpromazine Cyclosporin Estrogens
107 Safra kanalı hasarı Cholangiodestructive cholestasis
"PORFİRİN ve SAFRA PİGMENTLERİNİN METABOLİZMASI:" indir ppt