İMMÜNOLOJİ – BÖLÜM ONDOKUZ
Primer ve sekonder immünyetmezlikleri bilmek
AIDS ve diğer durumlarda immün yetmezlikleri tanımak
Önemli primer immün yetmezlikleri ve özelliklerini bilmek
Lezyonun yeri ve bu yüzden oluşan immün yetmezlik arasındaki ilişkiyi anlamak
Farklı immünyetmezliklerdeki tanı yöntemlerini bilmek.
İmmün yetmezlik, hastalık veya maligniteden korunmada immün sistemin etkili olamamasıdır.
rimer immün yetmezlik, immün sistemin kalıtsal veya gelişimsel defektlerinden kaynaklanmaktadır. Bu defektler doğumda bulunmakadır ama hayatın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir.
ekonder veya kazanılmış immün yetmezlik ise hastalık etkenlerine maruziyet, çevresel faktörler, immun baskılanma veya yaşlanmanın bir sonucu olarak immün fonksiyonun kaybıdır.
Primer immün yetmezlikler immün sistemin kalıtsal defektleridir (Şekil 1). Bu defektler spesifik veya non-spesifik immün mekanizmalar ile olabilir. Bu yetmezlikler immün sistem gelişimi ve farklılaşmasında sorunun bulunduğu yere göre sınıflandırılırlar. İmmün yetmezlikli bireyler çok çeşitli infeksiyonlara duyarlıdır ve infeksiyonun tipi immün yetmezliğin tabiatına bağlıdır (Tablo 1).
Tablo 1. Prime immün yetmezliğin karakteristik enfeksiyonları
Intrasellüler, bakteri, virusler, protozoa, mantarlar
Akciğer, deri, merkezi sinir sistemi
IgG, IgM yetmezliği
Enterik bakteri ve virüsler
Gastrointestinal, nazal, göz
Staphylococcus, Klebsiella Pseudomonas
Akciğer, deri, bölgesel lenf nodu
Kronik granulomatoz hastalık
Merkezi sinir sistemi, akciğer, deri
C3, Factör I ve H, geç kompleman komponentleri
Primer immün yetmezliklerde gelişimsel defektler
ÖZGÜL İMMÜN SİSTEM
Kök hücre farklılaşmasındaki defektlerin sonucu olarak çeşitli immun yetmezlikler vardır ve bunlar T hücreleri, B hücreleri ve/veya farklı immunglobulin sınıfları ve alt sınıflarını kapsayabilirler (Tablo 2). Kök hücrelerini içeren erken hematopoezdeki bir defekt, yaygın immün defekte ve takibinde infeksiyonlara duyarlılığa yol açan retiküler disgenezis ile sonuçlanır.
Bu durum genelde ölümcül olmasına rağmen çok nadirdir. Kemik iliği transplantasyonu ile başarılı bir şekilde tedavi edilebilir.
Lenfoid seri immün defektleri
Lenfoid öncü hücreler defektli ise, T ve B hücre serilerinin her ikisi de etkilenir ve ciddi kombine immün yetmezlik (SCID) ile sonuçlanır. Yenidoğanlar özellikle fırsatçı mikroorganizmaların yaptığı rekürren infeksiyonlara (bakteriyel, viral, mikotik ve protozoal infeksiyonlar) maruz kalırlar. SCID’Lİ hastaların % 50 kadarında immün yetmezlik X’e bağımlı geçerken diğer yarısında otozomaldır. Her ikisi de T ve B hücre immünitesinin yokluğu ve dolaşımda T ve B lenfositlerin bulunmayışı (veya düşük düzeylerde oluşu) ile karakterizedir. Timus gölgesi X-ray grafisinde görülmez.
X’e bağlı SCID, IL-2’nin gama zincirindeki defektten kaynaklanır ve IL-2 aynı zamanda IL-4,-7,-11,-15 ile birlikte lenfoid çoğalma ve farklılaşma için gereklidirler. Otozomal SCID ise esas olarak, sırasıyla dATP veya dGTP birikimiyle neden olan ve lenfoid kök hücrelerde toksisiteye yol açan adenozin deaminaz (ADA) veya pürin nükleozid fosforilaz (PNP) genlerindeki defektler nedeniyle oluşmaktadır. RAG1, RAG2 ve IL-7-alfa gibi diğer genetik defektler de SCID’e yol açarlar. SCID’ten şüpheleniliyorsa hastaya canlı aşı yapılmamalıdır aksi takdirde ilerleyici enfeksiyona yol açacaktır. Tanı immünglobülin düzeylerinin ölçümü ile T ve B lenfositleri sayımına dayalıdır. Ciddi kombine immun yetmezlik kemik iliği transplantasyonu ile tedavi edilebilir. Son zamanlarda ADA defektinin bulunduğu otozomal SCID’li hastalarda retroviral vektör aracılı gen transferi ile birkaç başarılı sonuç elde edilmiştir.
SCID birçok bozukluğu içerir
Rekombinaz aktive edici genler
T ve B hücre yetmezliğinin her ikisine de sahip hastalarda, immünglobülin gene düzenlenmesi ve T hücre reseptörleri için gerekli olan rekombinaz aktive edici genler(RAG1 ve 2) bulunmaz. Bu hastalarda timus bulunmaz ve T hücre reseptör(TCR) gen düzenlenmesinin araştırılmasıyla konur. Anneden geçen pasif antikorlar nedeniyle B hücre defekti bulguları erken yenidoğan döneminde gözlenmez. NK hücreler bu hastalarda normaldir. Otozomal resesif kalıtılır.
Bazı SCID’li hastalarda T hücreleri bulunabilir fakat TCR ile ilişkili olan CD3 zincirinin aracı olduğu sinyalizasyondaki defektten dolayı fonksiyonel olarak defektiftir.
IL-2 reseptörü ortak gama zinciri (IL-2Rγc) bulunmayan hastalarda büyüme faktörleri olarak rol alan IL-2 ve diğer sitokinlerin yaptığı sinyalizasyon önlenebilir. Bu da T, B ve NK hücrelerin proliferasyonunda defekte yol açar. Otozomal resesif kalıtılır
Adenozin deaminaz(ADA), adenozini inozine dönüştüren bir enzimdir. ADA enzim defekti, adenozin birikimi sonucu DNA sentezini bozan toksik metabolitlerin oluşmasına yol açar. Bu hastalarda T,B ve NK hücreler defektiftir. SCID’ler otozomal resesif kalıtılır ve kök hücre nakli veya gen tedavisi ile tedavi edilebilir.
Tablo 2. B ve T hücre immün yetmezlik hastalıklarının özeti
CID (otozomal) A/L A/L A/L A/L A/L A/L a
SCID (x-linked) A/L A/L A/L A/L A/L A/L x
DiGeorge's sendromu A/L A/L N/V N/V N/V N/V a/x
Aynı zamanda yüksek IgE
X‘e bağlı hipogamaglobulinemi N N L L L L x
Selektif IgA eksikliği N N N N L/V L a/x
Hiper-IgM hipogamaglobulinemi N N N H L L x
Geçici hipogama-globulinemi N N N N L L a?
Ortak değişken hipogamaglobulinemi (çocuk-adult) N N N N L L Hiçbiri
A: yok; a: otozomal; H: yüksek; L: düşük; N: normal; U; bilinmiyor; V: değişken; x: x’e bağlı
T hücre bozuklukları
T hücre bozuklukları hem hücresel hem de hümoral bağışıklığı etkileyerek hastaları fungal, protozoal ve viral enfeksiyonlara karşı duyarlı hale getirir. Sitomegalovirus ve zayıflatılmış kızamık aşısının neden olduğu viral enfeksiyonlar bu hastalarda ölümcül olabilir.
DiGeorge's Sendromu (Delesyon 22 Sendromu)
En iyi tanımlanmış tanımlanan T hüce defekti konjenital timus aplazi/hipoplazi olarak da bilinen, immün yetmezliğe hipoparatiroidizmin eşlik ettiği bir sendromdur. Hipoparatiroidizm, konjenital kalp hastalığı, düşük kulaklar ve balık ağzının eşlik ettiği bir sendromdur. Bu defektler paratiroid, timus, dudaklar, kulaklar ve aortik arkın oluştuğu (3. ve 4. faringeal cep) gebeliğin 6-10. haftalarında fetusun anormal gelişiminden kaynaklanır. Genetik predispozisyon net değil ve DiGeorge sendromlu bebeklerin hepsinde timus aplazisi bulunmaz. Erken fetustan alınan (gestasyonun 13. ve 14. haftaları) timus grefti tedavide kullanılabilir. Daha büyük greftler GVH reaksiyonu ile sonuçlanabilir.
Ciddi immün yetmezliği olan DiGeorge hastalarda canlı aşılar aşı enfeksiyonlarına yol açabilir. Di George sendromu otozomal dominant kalıtılır ve 22. kromozomdaki delesyon sonucu oluşur (Şekil 2 ve 3). Delesyonlar değişik boyutlarda görülmesine rağmen hastalık şiddeti ile arasında korelasyon yoktur. Vakaların yaklaşık % 6’sında kromozom 22 mikrodelesyonu kalıtsaldır ama çoğu vaka çevresel faktörlerin sebep olabileceği de novo delesyon sonucu oluşur. Hastalar timus nakli ile tedavi edilebilir.
DiGeorge sendromunda 22q11.2 delesyonu otozomal dominant patern ile kalıtılır.
Kromozom 22 ‘deki 2 kopyadan sadece birinde floresan işaretleme ile DiGeorge sendromundaki genlerdeki delesyon gözlemlenebilir.
Değişik derecelerde B hücre yetmezliği ile birlikte olan T hücre yetmezliği
Ataksia-telenjiektazi, yüz bölgesindeki kılcal kan damarlarının dilatasyonu ve hareket koordinasyonu kaybının (ataksi) eşlik ettiği T hücre yetmezliğidir. T hücre sayıları ve fonksiyonları farklı düzeylerde azalmıştır. B hücre sayıları ve IgM düzeyleri normal veya düşüktür. IgG sıklıkla azalmışken IgA belirgin olarak azalmıştır (vakaların % 70’ inde). Bu hastalarda başta lösemiler olmak üzere yüksek bir malignite insidansı vardır. Bu lezyonlar kromozom 14’ te TCR ve immunglobulin ağır zincir genlerinin bulunduğu bölgede kırımalardan kaynaklanır.
Wiskott- Aldrich sendromu normal T hücre sayıları ile ilerleyici olarak bozulan T hücre fonksiyon azalması ile karakterizedir. IgM düzeyleri azalmasına rağmen IgG düzeyleri normaldir. IgA ve IgE düzeyleri artmıştır. Bu sendromun bulunduğu çocuklarda ciddi egzema ve peteşi (trombositopeni ve platelet defekti sonucu) gelişir. Polisakkarid antijenlere zayıf cevap verirler ve piyojenik enfeksiyonlara meyillidirler. Wiskott-Aldrich sendromu X’e bağımlı kalıtılan bir hücre iskeleti glikoproteini olan CD43‘deki defekt sonucu oluşur (Şekil 4).
MHC yetmezliği (Çıplak lökosit sendromu)
MHC sınıf 2 transaktivatör (CIITA) proteini kodlayan gendeki defektin sonucu ASH üzerindeki sınıf 2 MHC moleküllerin kaybı ile yol açan bir grup immün yetmezlik olgusu tanımlanmıştır. CD4 hücrelerinin timusta pozitif seçilimi MHC moleküllerinin bulunmasına bağlı olduğundan, bu hastalar daha az CD4 hücresine sahiptir ve enfeksiyona eğilimlidir. Ayrıca transport ile ilişkili proteini kodlayan (TAP) gendeki defekte nedeniyle sınıf 1 MHC moleküllerini eksprese edemeyen ve sonuç olarak CD8+ T hücrelerinde yetmezliğine sahip bireyler bulunmaktadır.
Wiskott-Aldrich sendromu X’e bağlı bir hastalıktır
B lenfosit bozuklukları
T hücre sayılarının ve fonksiyonlarının normal olduğu bir dizi hastalıkta B hücre sayıları azalmış veya normal olsa da immunglobulin düzeyleri azalmıştır.
X’e bağlı infantil hipogamaglobulinemi
Bruton hipoglobulinemi veya agamaglobulinemi olarak da bilinen X geçişli hipogamaglobulinemi, B hücre sayılarının ve tüm immünglobulin düzeylerinin çok azaldığı en ağır hipogamaglobulinemidir. Hastalarda defektif B hücresi tirozin kinaz (btk) geninin yol açtığı B hücresi maturasyon yetersizliği bulunmaktadır. Bu yüzden B hücreleri ağır zincirleri bulunan fakat hafif zincirleri yeniden düzenlenmemiş pre-B hücreler olarak kalırlar. Tanıda immunglobulin ölçümü ve B hücre sayımı kullanılır. Hastalarda immunglobulinler bulunmaz ve rekürren bakteriel infeksiyonlara yakalanırlar.
Çocuklar doğumda anne ile benzer IgG düzeylerine sahiptir. Çünkü IgG’ nin yarı ömrü yaklaşık 30 gündür ve düzeyleri kademeli olarak azalır, fakat kendi IgG’lerini sentez etmeleri 3 aylıkken başlar. Bazı infantlarda IgG sentezi 2-3 yaşına kadar başlamayabilir. Bu gecikme zayıf T hücre yardımına bağlanmaktadır. Bu durum gama globülin ile tedavi edilebilen geçici IgG yetmezliği ile sonuçlanır.
Yaygın değişken hipogamaglobulinemi (geç başlangıçlı hipogamaglobulinemi)
Bu bireylerde B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşmasındaki başarısızlık nedeniyle 2. ve 3. dekatta IgG ve IgA yetmezliği vardır. Bu hastalar çeşitli piyojenik bakteri ve intestinal protozoanlara duyarlıdır. İntravenöz kullanım için özel hazırlanmış gama globülin ile tedavi edilmelidirler.
IgA yetmezliği bütün immün yetmezliklerin en yaygın olanıdır (Kafkasyalıların 1/700’ ünde) ve anahtar çevrimindeki bir defektten kaynaklanır. IgA yetmezliği olan bireylerin yaklaşık % 20’ si düşük IgG’ lere sahiptir. IgA yetmezliği olan hastalar gastrointestinal, göz ve nazofarengeal enfeksiyonlara çok duyarlıdır. IgA yetmezliği olan hastalarda otoimmun hastalık (bilhassa immün kompleks tipi) ve lenfoid malignansi insidansı yüksektir. Hastaların %30-40’ında anti-IgA antikorları (IgG yapısında) saptanır ve bu grup gama globülinler ile tedavi edilmemelidir. Laboratuvar tanısı IgA ölçümü ile yapılır.
Seçici IgG yetmezliği
Farklı IgG alt sınıflarınına ait yetmezlikler bulunmaktadır. Bu hastalar piyojenik enbfeksiyonlara duyarlıdır.
X’ e bağlı Hiper-IgM İmmünyetmezliği
Bu tip immün yetmezliği olan bireyler düşük IgA ve IgG konsantrasyonları ile anormal olarak yüksek IgM düzeylerine sahiptir. Bu hastalar CD4 (+) hücrelerindeki CD40 ligandındaki defekt nedeniyle IgM’den diğer Ig’lere anahtar çevrimini yapamazlar. Piyojenik enfeksiyona çok duyarlıdırlar ve intravenöz gama-globülinle tedavi edilmelidirler.
Kronik granülomatoz hastalıkta azalmış intrasellüler bakteri öldürülmesi
MYELOİD SERİDEKİ NON-SPESİFİK İMMÜN SİSTEM DEFEKTLERİ
Non-spesifik primer immün yetmezlikler arasında fagositik ve NK hücreler ile kompleman sistemi defektleri bulunmaktadır.
Hastalarda nötrofil sayılarında azalma vardır. Bunun nedeni myeloid öncül hücrelerin nötrofillere diferansiasyon defektidir. Bu hastalar granülosit-makrofaj koloni stimulasyon faktörü veya G-CSF ile tedavi edilirler.
Fagositik sistem defektleri
Fagositik hücrelerin sayı ve/veya fonksiyonlarındaki defektler çeşitli infeksiyonlara duyarlılıkta artışa yol açabilir.
Yaklaşık her üç haftada bir dolaşımdaki nötrofil sayılarının azlığı ile fark edilirler. Nötropeninin sürdüğü yaklaşık bir hafta boyunca hastalar enfeksiyonlara duyarlıdırlar. Defektin nötrofil üretimindeki zayıf regülasyonu ile oluştuğu düşünülmektedir.
Kronik granülomatöz hastalık belirgin lenadenopati, hepatosplenomegali ve lenf nodlarının kronik drenajı ile karakterizedir. Lökositlerde azalmış intraselüler öldürme ve düşük respiratuvar patlama vardır (Şekli 5). Bu hastaların çoğunda yetmezlik NADPH oksidazdaki (sitokrom b558 : gp91phox, veya nadiren gp22phox) veya fagositoz sonrası respiratuvar patlamada gerekli diğer kofaktör proteinlerdeki (gp47phox, gp67phox) defektten kaynaklanır. Bu hastalarda tanı respiratuvar patlamanın ölçüm yöntemi olan nitroblue tetrazolium (NBT) testinde azalma ile koyulur. İnterferon gama tedavisi başarılı bulunmuştur.
Chediak-Higashi Sendromlu hasta preparatında granülosit sitoplazmasında aşırı büyük granüller görülmekte. Bu görüntü granüllerin oluşumu esmasında anormal füzyon nedeniyle oluşmaktadır.
Anormal granüller vücutta birçok hücre türünde bulunabilir.
Bu hastalıkta T hücreleri ve makrofajlarda, CD11 veya CD18 peptidlerindeki defekt nedeniyle kompleman reseptörü CR3 yoktur ve C3b opsoninine yanıt veremezler. İlaveten CD11a veya CD11b peptitlerindeki defek nedeniyle LFA-1 veya MAC-1 gibi integrin moleküllerinde bir defekt olabilir. Bu moleküller diapedesisde görev alırlar ve bu nedenle defektif nötrofiller kemotaktik sinyallere etkili cevap veremez. Tedavisi kemik iliği (MHC uyumlu ve T hücrelerinden arındırılmış) transplantasyonu veya gen tedavisidir.
Chediak- Higashi sendromu
Chediak-Higashi sendromu azalmış intrasüllüler öldürme ve kemotaktik hareketin eşlik ettiği fagozom oluşturma, lizozom füzyonu ve proteinaz yetersizliğinin bulunduğu bir sendromdur. İntraselüler granüller içeren dev lizozomlar sıklıkla görülür (Şekil 6). Respiratuvar patlama normaldir. Eşlik eden NK hücre defektleri ile trombosit ve nörolojik bozukluklar bulunabilir.
KOMPLEMAN SİSTEMİ BOZUKLUKLARI
Kompleman anomalileri de enfeksiyonlara duyarlılıkta artışa yol açabilir. Kompleman sisteminin farklı komponentlerinin genetik defektleri vardır, en ciddisi düşük C3 sentezinden veya faktör I ve faktör H defektinden kaynaklanabilen C3 yetmezliğidir.
SEKONDER (KAZANILMIŞ) İMMÜN YETMEZLİKLER
Enfeksiyonlarla ilişkili immün yetmezlikler
Bakteriel, viral, protozoal, helmintik ve fungal infeksiyonlar B hücresi, T hücresi, PMNL ve makrofaj yetmezliklerine yol açabilir. Bunlar arasında en dikkat çekeni kazanılmış immunyetmezlik sendromudur (AIDS). Sekonder immün yetmezlikler ayrıca malignitelerde de görülür.
AİDS’teki immunolojik anormallikler
Kazanılmış immün yetmezliklerin önemli bir oranının nedeni insan immün yetmezlik virusu (HIV)-1’ in neden olduğu AİDS tarafından oluşturulmaktadır. İlk olarak 1981 yılında virüs keşfedildi ve hastalarda Pneumocystis carinii gibi fırsatçı mantar enfeksiyonları ve Kaposi sarkomu gibi deri tümörleri bulunmaktaydı. HIV virisünün iki major tipi bulunmaktadır. HIV-1 ve 2. HIV-1 sıklıklıkla kuzey Amerikada bulunmaktadır. Bulaş, cinsel yol, enfekte kan ve vucüt sıvıları ve anneden fetüse olmaktadır. Bir retrovirüs olan HIV hücreye girdikten sonra RNA’sını revers transkriptaz enzimi ile DNA’ya çevirmektedir. DNA konak genomuna entegre olarak provirüs haline geçer ve hücre ile birlikte replike olur. HIV-1 diğer çoğu memelide replike olmamasına rağmen şempanzeleri enfekte edebilmekte fakat AIDS’e dönüşmemektedir. HIV-1 virionu konak hücre kaynaklı lipit çift katmanlı hücre zarından ile gp41 ve gp120 transmembran glikoproteinlerinden bir zarftan içermektedir. Gp120 ile CD4 eksprese eden konak hücrelere bağlanmaktadır. Viral zarfın içinde bulunan viral kor veya nükleokapsit p17den oluşan matriks proteininden ve içteki p24 proteininden oluşmaktadır. Viral genom iki tek sarmallı RNA molekülü ile ilişkili revers transkriptaz enzimi ile proteaz ve integraz enzimlerinden oluşmaktadır.
Replikasyon siklüsü ve tedavinin hedefleri
Virüs gp120 ile Th hücreler, monosit ve dentritik hücreler üzerindeki CD4 molekülüne bağlanır. Enfeksiyon için ko-reseptör gereklidir. Bu ko reseptör molekül, CXCR4 veya CCR5 gibi kemokin reseptörleridir. CCR5 çoğunlukla makrofajlarda eksprese edilir ve CXCR4 ise CD4+ T hücrelerde HIV enfeksiyonu için koreseptör görevi görü. HIV zarfı ile konak hücrenin zarının füzyonu ile birlikte hükleokapsit hücre içine girer. RT enzimi ile oluşturulan DNA nükleusa transport edilir ve konak DNA’sı ile entegre olarak provirüs haline geçer. Provirüs hücre aktive olana kadar latent olarak kalmaya devam eder. Virionlar transkribe RNA ve proteinden oluşmaktadır. Hücre membranından tomurcuklanarak zarf kazanırlar. Bu nedenle terapatik etkenler viral girişi ve füzyonu hedeflemektedir ve RT enzimini, proteaz ve integraz enzimini inhibitörlerini içermektedir. Yüksek aktif anti-retroviral tedavi 3 veya daha fazla bu etken maddeleri içermektedir.
Virüs hızlıca replike olur ve yaklaşık iki hafta içerisinde hastada ateş ortaya çıkar. Kandaki viral yük anlamlı derecede artar ve iki ayda pik yaparak sonrasında hızlıca düşer çünkü lenf nodlarının germinal merkezlerinde latent virüs bulunmaktadır. Sitotoksik T lenfositler çok erken gelişir ve 3-8 hafta içerisinde antikorlar tespit edilebilir. Yaklaşık 4-8 hafta içerisinde sitotoksik T lenfositlerin Th hücreleri öldürmesi ile CD4+ T hücre sayısı düşer. Mimetre küpte CD4+ T hücre sayısı 200’ün altına düştüğünde tam oluşmuş AIDS gelişir.
Etkili bir HIV aşısı geliştirmedeki birçok engel bulunmaktadır.
Zayıflatılmış aşı hastalığı uyarabilir
CD4+ T hücreler aşı ile yok edilebilir
HIV’in birçok antijenik varyantı bulunmakta
MHC moleküllerin down regülasyonu ile virüs düşük immünojeniteye sahiptir
Hayvan modeli yoktur
Aşağıdaki reagenler aşı geliştirmede düşünülmektedir:
Patojeniteyi düşürmek için mutantların delesyonu ile immünizasyon
Rekombinant proteinlerle aşılama
Aşılama için proteinleri kodlayan genler virüs vektörleri içerinie koyulmaktadır
Ko-reseptörlelrle yarışan kemokinler
Th hücreleri uyarlak için IL-2 kullanımı
Yaşlanma ile ilişkili immün yetmezlik
Yaşlanma ile timik kortekste progresif gerileme, timusun büyüklüğünde gerileme ve hiposellülerite, supresör hücre fonksiyonunun azalması ve bunun sonucunda otorektivitede artış, CD4 hücre fonksiyonlarında azalış meydana gelmektedir. Zıt olarak B hücre fonksiyonları bir miktar artmış olabilir.
Malignensi ve diğer hastalıklarla ilişkili immün yetmezlik
Multiple myloma, Waldenstrom's makroglobulinemisi, kronik lenfositik lösemi ve iyi diferensiye lenfomada B hücre yetmezliği bulunmaktadır. Hodgkin's hastalığı ve ilerlemiş solit tümörler bozuk T hücre fonksiyonu ile ilişkilidir. Malignensinin tedavisinde kullanılan çoğu terapotik ajan aynı zamanda immünosüpresiftir.
Sekonder immün yetmezlikler orak hücreli anemi, diabetüs mellitus, protein kalori malnütrasyonu, yanıklar, alkolik siroz, romatoit artrit ve renal fonksiyon bozukluğu gibi ibirçok hastalıkta gelişebilmektedir.