Kanunî Sultan Süleyman’ın son seferi; adını, kuşatılan Zigetvar (Sigetvar veya Szigetvar) kalesinden alır (1566). 1562′de Avusturya ile Osmanlı Devleti arasında bir antlaşma yapıldı. Sekiz yıl süreli olan bu antlaşmaya göre, İmparator Ferdinand, Erdel’i Osmanlılara bırakıyor ve elindeki Macaristan toprakları için, yıllık 30 bin duka vergiyi kabul ediyordu.
Bir süre sonra hudutlarda ve Macaristan’da bazı anlaşmazlıklar çıktı. Avusturya, bu anlaşmazlıkları bahane ederek, gerekli vergiyi iki yıl üst üste göndermedi. 1564′te Ferdinand öldü. Sadrazam Semiz Ali Paşa, Avusturya elçisinden birikmiş vergiyi ve geriye kalan altı yıllık antlaşma süresinin yenilenmesini istedi. Yeni imparator Maximilian II ise, paranın ödenmesini, anlaşmazlıkların çözülmesine bırakmayı uygun gördü.
Bu arada, Osmanlı himayesinde bulunan Erdel beyi Zsigmond, imparatorla aralarında anlaşmazlık konusu olan Çatmar veya Zatmar şehrini zaptetti. İmparator da Erdel’e saldırarak, Tokaj ve Serenç (Szerencs) taraflarını aldı. Budin beylerbeyi, Erdel Beyine yardım etti.
Bu meseleleri görüşmek için gelen Avusturya elçisine, Sadrazam, barışın sekiz yıl uzatılabileceğini, ancak Osmanlı Devletinin Tisa (Tizsa) nehri ötesindeki bütün topraklarını korumak arzusunda olduğunu bildirdi. Elçinin yeni talimat almak üzere Viyana’ya döndüğü sırada, yeni bir savaşa taraftar olmayan veziriâzam Semiz Ali Paşa öldü ve yerine Sokullu Mehmed Paşa getirildi (1565). Yeni sadrazam, Avusturya elçisinden Tokaj ve Serenç’in iadesini istedi. 1566 başlarında imparator, Hosszuthoty’yi elçi olarak İstanbul’a gönderdi. Yeni elçi, birikmiş olan vergileri getirmediği gibi, Kruppa kalesinin Avusturya’ya geri verilmesini istedi. Bu sebeple Avusturya’ya karşı, Sokullu’nun da teşvikiyle savaş açıldı.
Seferden iki ay önce, vezir Pertev Paşa, serdarlıkla Vidin ve Semendire sipahileri, Eflak, Kırım, Boğdan kuvvetleriyle birleşerek, hududa yakın Gyula’yı (Göle) ve Zatmar ile Tokaj kalelerini almak için önden gönderildi. Padişah ve Osmanlı ordusu, 1 Mayıs 1566′da İstanbul’dan hareket etti; Belgrad yoluyla Macaristan’a geldi. Erdel kralı, Zemlin’de (Zemun) orduya katıldı. Ağustos başlarında, Zigetvar kuşatması başladı. Kale kumandanı, Miklos Zrinyi (Zrinski) idi. Önce eski şehir topla dövüldü. Zrinyi, yeni şehri koruyamayacağını anlayınca yıktırdı. Türkler, hendekleri toprakla doldurup, yeni şehir enkazı üzerinden eski şehri aldılar. Kont Zrinyi, kaleye çekildi. Kuşatmanın on beşinci günü, sadrazamın yönettiği hücumda, büyük kayıplara uğrandı. Kanuni, gönderdiği hattı hümayunda, kuşatmanın uzaması ve kayıpların fazlalığından duyduğu üzüntüyü belirtti. Bundan sonra Zrinyi, teslim teklifini kabul etmedi. Hücumlar arttırıldı. Kont Zrinyi, kaleden çıkış hareketinde bulundu, vuruldu. Nihayet 34 günlük kuşatmadan sonra kale ele geçirildi (7 Eylül 1566).
Kuşatmanın son gününde Kanunî Sultan Süleyman Han, kalenin alınışını öğrenemeden vefat etti. Sokullu, padişahın ölümünü ordudan gizledi. Kütahya valisi Şehzade Selim’e haber gönderip durumu bildirdi.