VON HİPPEL-LİNDAU SENDROMU
Von Hippel-Lindau Sendromu vücudun birçok farklı yerinde tümör ve sıvı dolu kese (kist) oluşumu ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Kromozom 3p25.3’teki von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı genindeki bir mutasyondan kaynaklanan bir fakomatoz türüdür. Tümörler nonkanseröz(kanserli olmayan) ya da kanseröz(kanserli) olabilir ve en sık genç erişkinlik sırasında görülür; bununla birlikte, von Hippel-Lindau sendromunun belirtileri ve semptomları hayat boyu görülebilir. Bu tümörlerin çoğu beningndir, yani başladıkları aynı organda kalırlar. Bununla birlikte, böbrek ve pankreastaki VHL tümörleri “malign” hale geldikleri bir aşamada büyüyebilir, bu da kanserin vücudun diğer bölgelerine yayılabileceği anlamına gelir. VHL hastalığına VHL genindeki bir mutasyon neden olur ve otozomal dominant şekilde aktarılır. VHL hastalığının erken tespiti ve tedavisi önemlidir ve genellikle tümörlerin cerrahi olarak çıkarılmasını içerir. VHL hastalığına bağlı tümör tipleri; hemanjiyoblastomları (merkezi sinir sisteminin yavaş büyüyen tümörleri), böbrek kistleri ve berrak hücreli renal hücreli karsinomu, pankreatik nöroendokrin tümörleri, feokromositomaları (adrenal bezlerin kanserli olmayan tümörleri) ve endolenfatik kese tümörlerini kapsar.
VHL malign tümörlere neden olabileceğinden, genetik geçişli bir grup ailesel kanser risk faktöründen biri olarak kabul edilir. Amaç, tümörleri erken bulmak, bir tümörün büyüdüğüne dair belirtileri izlemek ve tüm tümörleri başka dokulara yayılmadan önce çıkarmak veya devre dışı bırakmaktır. İyi huylu tümörler, büyümeleri semptomlara neden olacaksa tedavi veya çıkarmaya ihtiyaç duyabilirler.
VHL genindeki mutasyonlar Von Hippel-Lindau sendromuna neden olur. VHL geni, bir tümör baskılayıcı gendir, yani hücrelerin büyümesini ve çok hızlı bir şekilde veya kontrolsüz bir şekilde bölünmesini önler. Bu gendeki mutasyonlar, VHL proteininin üretimini önler veya proteinin anormal bir versiyonunun üretimine yol açar. Değiştirilmiş veya eksik bir VHL proteini, hücre sağ kalımını ve bölünmesini etkili bir şekilde düzenleyemez. Sonuç olarak, Von Hippel-Lindau sendromunun karakteristiği olan tümörleri ve kistleri oluşturmak için hücreler kontrolsüz bir şekilde büyür ve bölünür.
Çoğu vakada etkilenen kişi ilk mutant geni etkilemiş ebeveynden kalıtımla alır. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık % 20’sinde mutasyon, aile öyküsü olmayan bir insanda ilk kez meydana gelir. Buna de novo mutasyonu denir. VHL hastalığına yol açabilecek mutasyonu olan bir kişi çocuğa sahip olduğunda, çocuklarının her birinin bu mutasyonu kalıtımla kazanması için % 50 (1’de 2) şansı vardır.
Her ne kadar VHL’li bazı insanların az tümörü olsa da ve bu kişiler hemen hemen hiç belirti göstermese de, VHL kuşakları atlamaz. Bir De novo mutasyon olmadıkça, VHL’li her çocuğun VHL’li bir ebeveyni olmalıdır. Ailelerinde VHL geninde değişikliğe sahip ilk kişi olan yaklaşık % 20’si belirli insan vardır. “De novo” olarak kabul edilirler. Bu “yeni mutasyon”, genin babadan bir spermde, anneden bir yumurtada veya genin embriyonun ilk bölünme safhalarından birinde kopyalanmasında meydana gelen bir değişiklikten kaynaklanır. VHL genindeki bu değişiklik bu etkilenen kişinin gelecekteki çocuklarına geçebilir. Bu çocukların da tıbbi taranmasını gerektirir.
VHL’nin tek bir primer semptomu yoktur, vücudun sadece bir organında meydana gelmez ve her zaman belirli bir yaş grubunu etkilemez. Durum kalıtsaldır ancak etkilenen ailelerin ve ilgili organların sağlık sorunlarının çeşitliliğinden ortak sebep uzun yıllar boyunca tanımlanamayabilir. Bununla birlikte, VHL lezyonlarının görünümü ve ciddiyeti o kadar değişkendir ki aynı ailenin birçok üyesi nispeten zararsız bir sorun yaşarken diğerleri ciddi hastalıklara sahip olabilir.
Eğer VHL için pozitif DNA tanısı varsa herhangi bir semptom görülmeden tarama testlerine erken başlanması önemlidir. Çoğu VHL lezyonunun küçükken tedavisi çok daha kolaydır. VHL’nin bir takım olası komplikasyonları “sessiz” dir; problem kritik bir seviyeye gelene kadar herhangi bir semptom olmayabilir. Tedavi sadece meydana gelen semptomları durdurabilir. Değişiklikleri tersine çevirmek ve normale döndürmek her zaman mümkün değildir. Başlangıç yaşı aileden aileye ve kişiden kişiye değişir. Bazı ailelerde feokromositomalar (adrenal tümörler) çok yaygınken, diğer ailelerde berrak hücreli renal hücreli karsinomlar (böbrek tümörleri) daha sık görülebilir. Bir aile içindeki bireyler aynı VHL gen mutasyonunu paylaşmalarına rağmen hangi tümör tipini taşıdıklarına göre farklılık gösterebilir.
VHL’nin en yaygın semptomu hemanjiyoblastomlardır (anjiyom olarak da bilinir). Bunlar, VHL’li bireylerde beyinde, omuriliğinde ve retinasında (gözün arkasında) görülen iyi huylu tümörlerdir ve küçük kan damarlarının oluşturduğu budaklar olarak görünür. Tipik olarak nonkanseröz olsalar da, ciddi veya hayatı tehdit edici komplikasyonlara neden olabilirler. Beyinde ve omurilikte gelişen hemanjiyoblastomlar en sık beyincikte, aynı zamanda beyin sapı ve omurilikte yerleşirler. Baş ağrısı, kusma, halsizlik ve kas koordinasyon kaybı(ataksi) yapabilirler. Hemanjiyoblastomlar, gözün arkasını kaplayan ışığa duyarlı dokuda da oluşabilir(retina). Retinal Anjiyom olarak da adlandırılan bu tümörler genellikle asemptomatiktirler, ancak retina dekolmanı, maküler ödem, glokom ve görme kaybına neden olabilirler.
Von Hippel-Lindau hastalığı olan kişilerde genellikle böbreklerde, pankreasta ve genital kanalda kistler gelişir. Ayrıca, berrak hücreli renal hücreli karsinom adı verilen bir tür böbrek kanseri (%70)ve pankreatik nöroendokrin tümör adı verilen bir pankreas kanseri geliştirme riski de vardır.
Von Hippel- Lindau sendromu, adrenal bezlerde(her böbreğin üstünde yer alan küçük hormon üreten bezler) görülen feokromositoma denilen bir tümör tipi ile ilişkilidir. Feokromositomalar genelde nonkanserözdür. Semptoma sebep olamayabilirler fakat bazı vakalarda; baş ağrısı, panik atak, aşırı terleme veya tedaviye yanıtsız riskli yüksek kan basıncı ile ilişkilendirilmişlerdir.
Von Hippel-Lindau sendromu olan kişilerin yaklaşık yüzde 10’unda, iç kulakta nonkanseröz olan endolenfatik kese tümörleri gelişir. Bu oluşumlar bir veya her iki kulakta işitme kaybı, kulak çınlaması(tinnitus) ve denge problemlerine sebep olabilir. Tedavi edilmezse bu tümörler ani derin sağırlığa neden olabilir.
Von Hippel-Lindau sendromu olan kişilerde nonkanseröz tümörler karaciğerde ve akciğerlerde de gelişebilir. Bu tümörler herhangi bir belirti veya semptoma neden olmamaktadır.
Prevalans 1 / 53.000, yıllık doğum insidansı 1 / 36.000 olarak tahmin edilmektedir. VHL tüm etnik köken ve ülkelerdeki kadın ve erkekleri eşit olarak etkiler. Tanı sırasındaki ortalama yaş 26’dır. (Aralık: Bebeklik(infant) – 7. Dekat(70 yaş))
VHL genindeki mutasyonlar otozomal dominant paternde kalıtsaldır, bu; her bir hücredeki değişmiş genin bir kopyasının tümör ve kist gelişme riskini arttırmak için yeterli olduğu anlamına gelir. Von Hippel-Lindau sendromu olan çoğu kişi, etkilenen bir ebeveynden genin bozulmuş bir kopyasını kalıtımla kazanır. Bununla birlikte vakaların yaklaşık %20’sinde bozulmuş gen üreme hücrelerinin (yumurta veya sperm) oluşumu sırasında veya gelişimin çok erken başlarında meydana gelen yeni bir mutasyonun sonucudur.
Her hücredeki bir bozuk genin kopyasının hastalığa yol açmak için yeterli olduğu pek çok otozomal durumdan farklı olarak Von Hippel-Lindau sendromunda tümör ve kist oluşumunu tetiklemek için VHL geninin her iki kopyası da değişmiş olmak zorundadır. VHL geninin ikinci kopyasındaki bir mutasyon, bir insanın yaşamı sırasında beyin, retina ve böbrekler gibi organlardaki belirli hücrelerde meydana gelir. Bu genin iki bozuk kopyası olan hücreler fonksiyonel VHL proteini yapamaz, tümör ve kist gelişimine izin verilmiş olur. Bir VHL mutasyonunu kalıtımla kazanan neredeyse herkes eninde sonunda bazı hücrelerde Von Hippel-Lindau sendromunun özelliklerine yol açan genin ikinci kopyasında bir mutasyon kazanacaktır.
Neredeyse tüm VHL aileleri için etkilenen bireylerinden alınan bir kan numunesinin DNA analizi ile tespiti artık mümkündür. Testlerin doğruluğu ve çoğu ailedeki yararı hızla artmaktadır. DNA testi ailenin hangi üyelerinin yakından takip edilmesi gerektiğini belirlemek için kullanılabilir. Ayrıca hangi üyelerin VHL gen mutasyonunu taşımadıkları konusunda güvence altına alınabileceğini de belirleyebilir. Aile üyeleri daha önce ailede tanımlanmış değiştirilmiş VHL genine sahip değilse, başka testlere veya yıllık taramaya ihtiyaç duymayacaklardır. Ayrıca çocuklarına geçecek değiştirilmiş(bozuk) bir genleri yoktur.
Teşhis, tek bir tip tümör (örn: Retinal veya CNS hemangioblastomalar veya RCC) ve pozitif bir aile öyküsü olan VHL varlığında yapılabilir. Aile öyküsü yoksa (yaklaşık% 20 De novo), tanı için çoklu tümörler (örneğin iki hemanjiyoblastom veya bir hemanjiyoblastom ve bir RCC) gereklidir. Tam bir kan sayımı, idrar katekolamin metabolitlerinin ölçümü, idrar tahlili ve idrar sitolojisi, polisitemi, feokromositoma, renal anomaliler ve RCC’nin göstergesi olabilir. Görüntüleme çalışmaları, CNS tümörlerini, feokromositoma, endolenfatik kese tümörlerini, böbrek tümörlerini ve böbrek ve pankreas kistlerini saptamak için kullanılabilir. Klinik bir tanı koymak için kullanılabilecek testler şunları içerir:
Beyin MR ve omurilik fundoskopisi
USG muayenesi veya karın MR
Kan ve idrar katekolamin metabolitleri
Eğer VHL için pozitifseniz veya şüpheli VHL mutasyonunuz için genetik testler henüz mümkün değilse fakat klinik olarak tanı konulduysa düzenli tıbbi tarama testlerine devam etmeniz gerekecektir. VHL’nin ilk belirtisi yaşamın ileriki evrelerinde ortaya çıkabildiğinden dolayı normal bir tarama muayenesi her zaman VHL bulunmadığı anlamına gelmez. Bazen bir kişi öyle hafif derecede etkilenebilir ki VHL bir nesli atlıyor gibi görünebilir.
Ailede VHL öyküsü bulunmasa bile şüpheli VHL tümörü bulunduğunda VHL tanısı göz önünde bulundurulmalı ve vücudun diğer alanlarının tam bir tanısal değerlendirmesi yapılmalıdır. Bir kişinin ailesinde VHL’ye sahip ilk kişi olması oldukça mümkündür. Klinikte VHL tanısı alan kişilerin yaklaşık %10’unda DNA mutasyonu veya delesyonu bulunmadığı tahmin edilmektedir. Bu insanlar VHL’ye sahiptir, ancak mevcut DNA testi spesifik VHL mutasyonlarını bulamamıştır. Bazı durumlarda, VHL mutasyonu sadece belirli hücrelerde bulunur, ancak tüm hücrelerde bulunmaz, bu da kişiyi VHL için “mozaik” yapar.
Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığının tedavisi, tümörlerin yeri ve büyüklüğüne bağlıdır. Genel olarak amaç, semptomlara neden olduklarında oluşumları tedavi etmektir. Evrensel bir tedavi önerisi yoktur; Tedavi seçenekleri yalnızca hastanın toplam durumunun (semptomlar, test sonuçları, görüntüleme çalışmaları ve genel fiziksel durum) dikkatli bir şekilde değerlendirilmesiyle belirlenebilir. Tedavi genellikle tümörlerin cerrahi olarak çıkarılmasını içerir. Bazı durumlarda radyasyon tedavisi kullanılabilir. VHL hastalığı olan tüm insanları, bozukluğu bilen bir doktor veya sağlık ekibi tarafından dikkatlice takip edilmelidir.
VHL – von Hippel-Lindau tumor suppressor (human)