Wilson Hastalığı Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Tedavisi
Yönetici 29 Mart 2016	Yorum Ekle
673 Görüntüleme Wilson hastalığı, karaciğer, beyin ve diğer hayati organlarda aşırı bakır birikmesiyle oluşan nadir bir kalıtsal hastalıktır. Wilson hastalığı belirtileri genellikle 12 ve 23 yaşları arasında başlar. Bakır insan vücudunda sağlıklı sinirler, kemik gelişimi ve cilt pigmenti melaninin gelişmesinde önemli bir rol oynar. Vücuttaki aşırı bakır safra yoluyla atılır. Fakat wilson hastalığı olan kişilerde bu düzgün bir şekilde atılamaz ve bunu yerine yaşamı tehdit edecek şekilde vücutta birikir. Erken teşhis edildiğinde bu hastalık tedavi edilebilir ve çoğu hasta normal yaşamına dönebilir. Tedavi yapılmayan hastalar nörolojik semptomları başladıktan 2-5 yıl içinde yaşamlarını yitirebilirler.
Doğumdan hemen sonra birikmeye başlayan bakır az bir miktar da olsa vücudumuz için vitaminler kadar gereklidir. İhtayaç duyduğumu bakırı gıdalardan alırız ve fazlasını safra yoluyla atarız. Bakır aşırı birikmeye başladığında hepatit, psikiyatrik veya nörolojik semptomlarla sonuçlanan karaciğer veya beyine saldırır. Etkilenen ilk organ karaciğerdir ve çoğu hastalarda sadece karaciğer etkilenmektedir.
Klinik fenotipler hepatik, hemolitik, nörolojik ve psikiyatrik hastalıkları içerir. Wilson hastalığına ATP7B genindeki mutasyonlar neden olur. ATP7B hepatik bakır taşıyıcı proteini kodlar ve bakırın safraya atılımında önemli rol oynar. Wilson hastalığındaki nörolojik semptomlar dizartri, ataksi, parkinsonizim, distoni ve tremorun değişik kombinasyonlarını içerir.
Bilgicik: Her ne kadar bakır birikimi doğuştan itibaren başlarsa da hastalık bulguları ileri yaşlarda (6 ve 40 yaşlar) ortaya çıkmaktadır. Tanı konmuş en yaşlı hasta 70 yaş üzerindedir. Dünyada yaklaşık olarak her 30.000 kişide bir görülmektedir. Hastaların %40’ı karaciğere ait bulgularla başvurur. Diğer hastalarda ilk semptomlar ya nörolojik veya psikolojik yada her ikisi ile; dalgınlık, kasılmalar, titremeler, konuşma bozuklukları, ani kişilik değişmeleri uygunsuz davranışlar ve okul performansında bozukluklar, nöroz ve psikoz ile ortaya çıkar.
Bilgicik: İçme sularında 0.1 ppm den fazla bakır bulunuyorsa bu su Wilsonlu hastalarda risk oluşturabilir. Wilson hastaları hepatit A ve B aşısı olabilirler. Wilsonlu bayanlarda adet düzensizlikleri de gözlenebilir. Bayan hastalarda doğum kontrolü için bakır içeren rahim için araç kullanımı önerilmez.
Wilson hastalığı (WH) ilk olarak 1912’de Amerikalı nörolog Samuel Alexander Kinnier Wilson tarafından tanımlanmıştır. Wilson, Londra’da bulunan The National Hospital Queen Square Hastanesi’nde yaptığı tezde bu hastalığı detaylı bir şekilde tarif etmiş ve progresif lentiküler dejenerasyon olarak adlandırmıştır. Kayser, Wilson’un hastalığı tanımlamasından 10 yıl önce, pigmente korneal halkaları tariflemiştir. Kayser’in bu tarifi ilk olarak bir Wilson hastasında yaptığı düşünülmektedir. Wilson hastalığı hastalarının beyin ve karaciğerlerinde aşırı bakır biriktiği 1929 ve 1930 yıllarında tespit edilmiş ve 1952 yılında serum seruloplazminin WH hastalarında düşük olduğu gösterilmiştir. Hastalığın genetik etyolojili olabileceğine ilk olarak 1921 yılında Hall tarafından dikkat çekilerek otozomal resesif geçişli olabileceği bildirmiş, 1960 yılında bu bilgi Bearn tarafından da doğrulanmıştır. 1993 yılında hastalığın nedeni olan gen ATP7B klonlanmıştır. Wilson hastalığı 1951 yılına kadar ilerleyici ve ölümcül seyreden bir hastalıktı. Cumings arsenik zehirlenmesinde kullanılan British antilewisite (BAL) veya Dimerkaprol’ün şelasyon tedavisi olarak WH hastalarında da kullanılabileceğini önermiştir. 1951 yılında Cumings, Denny-Brown ve Porter intramüsküler Dimerkaprol’ün WH tedavisindeki yararını bildirilmişlerdir. İlk olarak intramüsküler Dimerkaprol şelatör ajan olarak kullanılmaya başlanmıştır. Yan etkileri oldukça fazla olan Dimerkaprol’ün yerine John Walshe 1956 yılında Penisilamin’in klinik yararının olduğunu bildirmesi bu hastalıkta devrim yaratmıştır. 1969 yılında Walshe, Penisilamin’e dirençli veya tolere edemeyen vakalarda alternatif olarak Trientin’i kullanmaya başlamıştır. Bu iki ilaç hala WH’da kullanılan ana şelatör tedavilerdir. Schouwink ve Hoogenrand 1960’lı yılların başında WH için çinko kullanımını önermiştir. Walshe 1986 yılında Amonyum tetrathiomolibdat’ın tedavide kullanabileceğini bildirilmiştir. Amonyum tetrathiomolibdat bakır zehirlenmesi için veterinerler tarafından sık kullanılan bir şelatördür. Halen nörolojik WH olan hastalar için kullanımı araştırılmaktadır.
Hastalığın sıklığı 1/5000 ile 1/30000 arasında değişmektedir. Wilson hastalığı mutasyonunun toplumdaki taşıyıcı sıklığı 1/90 oranındadır. Ancak ülkemiz gibi akraba evliliğinin yüksek olduğu toplumlarda bu oranın daha fazla olacağı unutulmamalıdır. Bazı genetik risk faktörlerinin WH fenotipini ve hastalığın seyrini etkileyebileceği bildirilmiştir. Ancak bu bilgi henüz kesin olarak kanıtlanmış değildir.
Wilson Hastalığının Nedenleri Nelerdir?
On üçüncü kromozomun uzun kolunda (13q14–q21) kodlanan ATP7B geni 21 eksonludur ve 1465 aminoasitlik bir transmembran proteini olan ATPaz’ı (ATP7B) kodlar (7). Bu gendeki mutasyonlar WH’ya yol açarlar. ATPaz bakır taşıyan bir enzimdir. Hepatositlerde eksprese edilen ATP7B fonksiyonunun bozulması karaciğerde bakır birikimine yol açarak WH’ya neden olur. Şimdiye kadar 650’nin üzerinde mutasyon bildirilmiştir. Mutasyonların yaklaşık %60’ı “yanlış anlam” (missense) mutasyonlarıdır. ATP7B’in genotipik yayılımı komplekstir ve çoğu hastada iki farklı mutasyon “bileşik heterozigot” (compound heterozigot) olarak bulunur. Mutasyonların türü toplumdan topluma değişmektedir. Avrupalı hastalarda en sık bulunan ATP7B mutasyonu 1069’uncu aminoasitte bulunan histidin ve glutamatın yer değiştirmesidir (H1069Q). Bu mutasyon beyaz ırktaki mutasyonların %30-60’ından sorumludur. Güneydoğu Asya’da bulunan en sık mutasyon ise R778L’dir. Hint popülasyonunda ise bu iki mutasyona da rastlanmamıştır. Mutasyonların özelliğine göre hastalığın fenotipi değişebilir. Örneğin H1069Q mutasyonu daha geç başlangıçlı hastalık ve hızlı nörolojik tutulumla karakterizedir.
Gözün iris etrafında yeşil – kahverengimsi halkalar (Kayser-Fleischer halkaları)
Özellikle yukarı bakarken zorluk çekme
Yorgunluk, iştahsızlık, karın ağrısı ve karın şişkinliği
Beyaz kan hücrelerinin düşük olması
Sarılık, deride sararma
Bacaklarda veya karında sıvı birikmesi
Konuşma, yutma gibi fiziksel kordinasyonlarla ilgili sorunlar
Titreme ve yürüme güçlüğü
Kontrolsüz hareketler ve kas sertliği
Depresyon ve saldırganlık içeren hareketler
Kalıcı karaciğer enzimlerinde yükselme
Anemi ve kanda pıhtılaşma
Hastalığın semptomları genellikle 2. ve 3. dekatlarda başlar. Büyük vaka serilerinde nörolojik bulguların başlangıç yaşı genellikle 15 ile 21 yaş arasındadır. Nadir olmakla beraber çok küçük (2 yaş) ve çok büyük (70 yaşın üzeri) yaşlarda ilk yakınmaları başlayan WH hastaları bildirilmiştir. Wilson hastalığı’nda belirti ve bulgular serumda serbest dolaşan bakırın çöktüğü doku ve organların işlevlerini bozması ile ortaya çıkar (Tablo 1). Bütün vakalarda karaciğer mutlaka tutulur. Bu tutulum serum transaminazlarında hafif artıştan akut fulminan veya kronik hepatite kadar değişen tablolara yol açabilir. Fulminan hepatitli hastalarda bulantı, kusma, kilo kaybı ve vücudun çeşitli yerlerinde kanamalar görülebilir. Kronik karaciğer yetmezliğinin bulguları olan anemi ve koagülasyon faktörlerinin bozulması ilk bulgular olarak ortaya çıkabilir. Hastalığın ileri evrelerinde şiroz ortaya çıkar. Kronik şiroz ve inflamasyon zeminde ortaya çıkan hepatoselüler karsinom WH’da nadir de olsa görülebilir. Açıklanamayan kronik karaciğer hastalığı olan bütün genç hastalarda WH mutlaka düşünülmelidir.
Nörolojik tutulum hastaların %40-50’sinde ilk belirti olarak kendini gösterir. Bulgular başlangıçta hafif olabileceğinden nörolojik muayene mutlaka tüm WH şüphesi olan hastalarda yapılmalıdır. Karaciğer hastalığı semptomları görülen hastalarda nörolojik bulguların ortaya çıkması genellikle 2-5 yıl sonradır. Nörolojik tutulumu olan hastaların hemen hepsinde karaciğer şirozu vardır. Bazı yaşlı hastalarda karaciğer sirozu olmadan nörolojik tutulumun olabileceğine dair bildiriler de vardır. Dizartri, tremor, distoni ve parkinsonizm en sık karşılaşılan klinik tablolardır. Distoni fokal veya jeneralize özellikte olabilir. Bazı hastalarda yüz kaslarının distonik tutulumuna bağlı olarak sırıtır gibi bir görünüm vardır (risus sardonicus). Dil ve farenks kaslarının tutulumu konuşma ve yutma bozukluklarına yol açar. Larenks kaslarının tutulumu nedeniyle hasta bazen fısıldar tarzda konuşur ve hastanın anlaşılması çok zor olabilir. Ekstremite ve aksiyal kaslardaki parkinsonizm ve/veya distoni yürüyüşü olumsuz etkiler. Kore, tik ve miyoklonus daha nadir görülen hareket bozukluklarıdır. Ataksi gibi serebellar sistem bulguları hastaların %25’inde görülür. Serebellar bulgular yürüme ve konuşma bozukluğuna neden olabilir veya katkıda bulunabilir. Nadiren epileptik nöbetler de nörolojik tabloya katılabilir. Nöbetler tedavi ile bakırın vücuttan fazla atılmasına bağlı olarak da gelişebilir. Somatik nörolojik belirtilerle hemen hemen eş zamanlı olarak davranışsal sorunlar ve mental durum değişiklikleri ortaya çıkar.
Kognitif ve davranışsal belirtiler çok hafif seyredebileceği gibi ciddi sorunlara da yol açabilir. Okul başarısının azalması çoğu hasta yakınının dikkatini çeken ilk kognitif belirti olabilir. Nöropsikolojik değerlendirmede en belirgin etkilenen alanlar yürütücü işlevler, bellek (primer bir bellek bozukluğundan çok dikkate ve yürütücü işlev bozukluğuna bağlı olarak gelişir ve görsel-mekansal işlevlerdir. Mevcut lezyonlar ne kadar yaygınsa mental durumdaki bozukluk o kadar fazla görülür. Hastaların %30-50’sinde psikiyatrik belirtiler vardır. Bunlardan en sık görülenler anksiyete, duygudurum bozuklukları ve psikotik belirtilerdir. Serumda dolaşan bakırın korneanın iç yüzeyindeki desement tabakasına çökmesi sonucu, korneanın periferinde belirgin kahverengi-yeşil bir halka oluşur. Hastalık için patognomonik olan bu bulguya Kayser-Fleischer Halkası (KFH) denir.
Kayser-Fleischer halkası bazen çıplak gözle dahi farkedilebilecek kadar belirgin olabilirse de klasik bir göz muayenesi ile çoğu kez saptanamaz ve gözün yarık-lamba (slit-lamp) ile muayenesi gerekir. Kayser-Fleischer halkası ilk olarak korneanın üst kutbunda görülür. Klasik bilgi olarak nörolojik belirtiler ortaya çıktığında KFH’nin mutlaka mevcut olduğu söylense de %5’den az vakada nörolojik tutulumlu bir Wilson hastasında saptanmayabilir. Kronik karaciğer hastalıklarında, özellikle uzun süreli kolestaz ve kriptojenik sirozlu hastalarda da nadiren KFH görülebilir. Kayser-Fleischer halkası medikal tedavi veya karaciğer transplantasyonundan sonra normale döner. Bu halkanın kaybolmaması veya tekrar ortaya çıkması tedaviye kompliansın kötü olduğunu düşündürür. Diğer bir göz bulgusu olan “Ayçiçeği katarakt” parlak renklidir ve sadece yarık-lamba (slit-lamp) muayenesinde görülür. Görülme sıklığı KFH’ye göre daha azdır. Ayçiçeği katarakt vizyonu bozmaz ve tedavi ile bu bulgu da geriler.
Wilson hastalarında üriner, kardiyak, endokrin ve kas-iskelet sistemi de tutulabilir. Dolayısıyla bu sistemlere ait laboratuvar ve klinik bulgular da ortaya çıkabilir. Kemik anormallikleri arasında osteomalazi, osteoporoz, spontan fraktürler, erişkin raşitizmi, osteoartrit, osteokondritis dissekans, krondo kalsinozis, subkondral kist oluşumu ve tırnaklarda azur lunale sayılabilir. Diz eklemleri ve omurga en sık iskelet sisteminde etkilenen bölgelerdir. Miyokardial bakır birikimi kardiyomiyopatiye ve aritmilere neden olabilir. Ancak bu durum oldukça nadirdir. Diğer nadir görülen klinik tablolar arasında hipoparatiroidizm, infertilite, tekrarlayan düşükler ve böbrek yetmezliği sayılabilir.
Otozomal resesif bir hastalık olan WH tanısı konan hastaların aile bireylerinin de mutlaka taranması gerekir. Kardeşlerden birinde WH gelişme şansı %25’dir. Karaciğer fonksiyon testleri, serum bakır düzeyi, seruloplazmin konsantrasyonu ve 24 saatlik idrarda bakır analizi mutlaka 1. derece akrabalara yapılmalıdır. Genel popülasyonla karşılaştırıldığında hastanın yeğenleri (1/600) ve kuzenlerinde de (1/800) WH riski artmış olarak bulunur. Bu akrabalarda da serum bakır, serum seruloplazmin ve 24 saatlik idrarda bakır düzeylerine bakmak yararlıdır. Serum seruloplazmin ve 24 saatlik idrarda bakır düzeyini WH için heterozigot olan bireylerde değerlendirmek güç olabilir. Asemptomatik aile bireylerinin saptanması hızlıca tedavinin hızlıca başlanmasını sağlayacaktır.
Çocukluk ve adölesan döneminde hareket bozukluğu ile seyreden her türlü nörolojik tabloda mutlaka WH araştırılmalıdır. Eğer daha ileri yaşlarda atipik ekstrapiramidal klinik tablolar varsa WH yine ayırıcı tanı listesine girmelidir. Hastaların tanısı klinik, nöroradyolojik ve laboratuvar bulgularının kombinasyonu ile konur. Hastalığı mümkün olduğunca erken tanımak morbidite ve mortaliteyi önlemede büyük önem taşır.
Wilson hastalığında tedavinin ana hedefi vücutta fazla miktarda bulunan bakırın atılması ve/veya emiliminin azaltılması ilkesine dayanır. Bakırdan fakir diyet Wilson hastalarında yararlı olabilir ancak tek başına bir tedavi yaklaşımı olarak düşünülmemelidir. Bakır içeriği yüksek olan çikolata, fındık, ceviz, mantar ve kabuklu deniz ürünleri gibi besinler diyetten çıkarılmalıdır. Çinko bağırsaklardan bakır emilimini azaltmak amacıyla kullanılır. Bakıra etkisi dolaylı yolla olmaktadır. Çinko, etkisini bakırın bağırsak epitel hücrelerinde bağlanıp daha sonra gaita ile atılımını sağlayan metallothion sentezini arttırarak gösterir. Erişkinlerde günlük çinko dozu 150 mg’dır. Çinko kullanımının en büyük avantajı belirgin yan etkisinin olmaması ve uzun dönemde güvenilir şekilde kullanılabilmesidir. Hastaların yaklaşık %10’u gastrik rahatsızlıktan veya bulantıdan şikayet eder. Çinko sülfata göre çinko asetatın kullanışı bu yan etkiyi daha azaltır. Genellikle gastrik semptomlar günler veya haftalar içinde geriler. Çinko özellikle asemptomatik veya presemptomatik bireylerin tedavisinde ve şelatör tedavisine başlandıktan sonraki idame periyodunda kullanılır. Wilson hastalığında en sık kullanılan şelatör ilaçlar Penisilamin ve Trientin’dir. Penisilamin serumda dolaşan ve dokulara çökmüş halde bulunan bakıra bağlanır, daha sonra oluşan Penisilamin-bakır kompleksi idrarla atılır. Penisilamin ayrıca serbest intraselüler bakırın ayrılmasını da sağlar. Başlangıç dozu günlük 750-1500 mg’dır. İlacın besinlerle biyoyararlılığı azalabileceğinden dolayı aç olarak alınması gerekir. İlk olarak 250-500 mg gibi küçük dozlarla ilacın başlanıp birkaç hafta içinde dozun arttırılması yan etkileri azaltabilir. Düzenli olarak kan sayımı ve idrar proteini takibi olası yan etkilerin erken fark edilmesi açısından önem taşır. Yan etkilerin sıklığı %10-20 arasındadır ve bazı hastalarda tedaviyi kesmek gerekebilir. İlk hafta içinde görülecek yan etkiler arasında döküntüler, lenfoadenopati, nötropeni, trombositopeni ve proteinüri yer alır. Eğer bu yan etkiler görülürse Penisilamin tedavisi hemen kesilmeli ve alternatif tedaviler düşünülmelidir. Daha geç görülen yan etkiler nefrotoksisite (lupus benzeri sendrom) ve kemik iliği baskılanmasıdır (trombositopeni, aplazi). Deri komplikasyonları Penisilamin’in uzun süreli kullanımında görülebilir. Bunlar progeriatrik değişiklikler (günde 1000 mg’dan fazla olan dozlar), elastosis perforans serpiginosa ve aftöz stomatitdir. Penisilamin piridoksin metabolizmasını da etkileyebileceğinden bu vitamin (50 mg/hafta) çocuklara, gebe kadınlara, malnütrisyonu veya başka hastalığı olan Wilson hastalarına verilmelidir. İdrarla atılan bakır miktarına göre Penisilamin dozu 1-2 gr/gün’e kadar yükseltilebilir. Tedaviye başladıktan sonra hastaların %20-50’sinde nörolojik bulgularda bozulma görülebilir. Hatta nörolojik bozulma görülen hastaların bazılarının bulguları hiç geri dönmez. Kesin nedeni bilinmemekle birlikte nörolojik bozulmanın dokulardan çözülen bakırın önce kana oradan da merkezi sinir sistemine geçmesi ve yeniden çökmesi ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. Bu yüzden hasta ilaç başlanmadan önce olası bir kötüleşme hakkında mutlaka bilgilendirilmeli ve tercihen hastanın ilk birkaç haftayı hastanede geçirmesi sağlanmalıdır. Trientin yan etkilerinin Penisilamin’e göre daha az olması nedeniyle son yıllarda ilk tedavi seçeneği haline gelmiştir. Başlangıç dozu olan 1200-1800 mg/gün iki veya üç doza bölünür. İdame tedavisi günlük 900-1200 mg’dır. Trientin besinlerle alınmamalıdır. Yan etkileri pansitopeni, hipersensivite reaksiyonu, sideroblastik anemi ve hepatik siderozdur. Penisilamin veya Trientin tedavisi ile bakır depolarının tamamen boşalması durumunda nöbetler görülebilir. Trientin başlandıktan sonra nörolojik kötüleşmenin Penisilamin’e göre daha az olduğu bildirilmiştir ancak yine de bu olasılığın varlığı akılda tutulmalıdır. Nörolojik kötüleşme nadir de olsa çinko kullanan hastalarda da görülebilir. Diğer tedavilere göre daha yeni bir tedavi olan Amonyum tetrathiomolibdat besinlerdeki bakır kompleksini bağlar ve bağırsaktan emilimini engeller. Anemi ve lökopeni bu ilacın yan etkisi olarak görülebilir. Trientin ile Amonyum tetrathiomolibdat tedavilerini karşılaştıran randomize çift-kör bir çalışmada nörolojik bulguları olan hastaların Amonyum tetrathiomolibdat ile daha iyi olabileceği bildirilmiştir. Şelatör tedavinin etkisi 6 ila 8. haftalarda başlar ve nörolojik bulgularda belirgin bir klinik düzelme 6 ila 12. aylar arasında görülebilir. Klinik düzelme veya stabilite sağlandıktan sonra tedavinin devamında şelatörün dozu azaltılır veya çinko tedavisi kullanılır. Hala en iyi tedavi yaklaşımının ne olduğu tartışmalıdır ve bu konuda evrensel olarak kabul edilmiş bir rejim yoktur. Hastaların iyi bir şekilde izlenmesi ve ilaç uyumlarının değerlendirilmesi büyük önem taşır. Şelatör tedavi altında laboratuvar bakır değerlerinin normal sınırlara gelmesi yaklaşık 1 yıl sürer. Hedef, koruma fazında serbest bakır düzeyini 25 mg/gün’ün altında tutmaktır. Wilson hastalığı fulminan hepatite yol açmışsa ve medikal tedaviye cevapsızlık varsa karaciğer transplantasyonu denenebilecek bir tedavi seçeneğidir (24). Ancak ileri evreye ulaşmış, nörolojik bulguları belirgin malüliyet yaratan hastalarda transplantasyon yapılsa dahi mortalite oranı çok yüksektir. Çok ciddi nörolojik bulguların transplantasyondan sonra geri dönmesi ihtimali yoktur. Nörolojik bulgulara yönelik semptomatik tedaviye hastaların pek çoğu ihtiyaç duyar (örneğin distoni veya parkinsonizm bulgularının tedavisi). Ancak nöroleptikler gibi ekstrapiramidal yan etkileri olabilecek tedavilerden mutlaka kaçınmak gerekir. Bu gibi ilaçlar hastaların nörolojik bulgularında geri dönüşümsüz kötüleşme yapabilir.
Kalıcı nörolojik sorunlar
Wilson Hastalığı İçin Diyet
Et ve Proteinli Besinlerden: Sığır eti, yumurta, beyaz tavuk ve hindi eti serbestir. Organ etleri (sakadatlar: karaciğer, kalp, beyin, böbrek, dalak, yumurtalık vs), domuz eti, siyah tavuk ve hindi eti, kaz, ördek eti, somon balığı, midye, istiridye, deniztarağı, yengeç, karides, istakoz yasaktır.
Sebzelerden: Domates dahil bütün sebzeler serbesttir. Mantar ve sebze suları yasaktır.
Meyveler: Meyvelerin çoğu [ticari amaçlı kurutulmuş meyveler (fındık, kuru üzüm, hurma, kuru erik) ve avakado hariç] serbesttir.
Ekmek ve Tahıllar: Rafine undan yapılmış ekmek ve pasta, pirinç, yulaf ezmesi serbestir. Fırınlanmış taneli tahıllar (fasulye, mercimek, soya fasulyesi, darı, arpa, cereal), taze tatlı patates yasaktır.
Yağlar: Tereyağı, mayanoz, kaymak, sıvı yağlar ve salata sosları (kapsamını inleyin) serbestir.
Süt ve süt ürünleri: Çikolata sütü, soya sütü ve kakao hariç tüm süt ve süt ürünleri serbesttir. (bazı ithal peynirlerin etiketi incelenmelidir)
Tatlılar: Fındık, çikolata ve kakao içerenler hariç genellikle serbesttir.
İçki ve meşrubatlar: Kahve, çay, meyva suları, limonata serbestir. Bira, mineral suları, soya katkılı içkiler, bakır eklenmiş içkiler yasaktır.
Tags kayser-fleischer halkaları
17 Mart 2016	10,488 RASTGELE YAZILAR	Mide Şişkinliği Nasıl Geçer? Şişkinlik İçin Faydalı Besinler
22 Nisan 2014	Aşil Tendiniti Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Tedavisi
5 Aralık 2016	Glutamat Nedir? Glutamat Zararları Nelerdir?
26 Nisan 2014	TRUVA Online İndir – Ücretsiz MMORPG Oyunu
22 Ocak 2013	Doğal Ağrı Kesici Bitkiler Nelerdir?
4 Ağustos 2014	Combat Arms İndir – Ücretsiz Savaş Oyunu