Download "T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR.SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DOÇ. DR."
1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR.SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ DOÇ. DR. KADİR SAVAN POLİKİSTİK OVER SENDROMLU ADOLESANLARDA SERUM ADİPONEKTİN DÜZEYLERİ İLE KLİNİK, METABOLİK VE HORMONAL BELİRTEÇLERİN İLİŞKİSİ Dr. Ayşe Deniz ERTÜRK COŞKUN UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2008
2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR.SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ POLİKİSTİK OVER SENDROMLU ADOLESANLARDA SERUM ADİPONEKTİN DÜZEYLERİ İLE KLİNİK, METABOLİK VE HORMONAL BELİRTEÇLERİN İLİŞKİSİ Dr. Ayşe Deniz ERTÜRK COŞKUN TEZ DANIŞMANI: DOÇ. DR. KADİR SAVAN UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2008
3 ÖNSÖZ Sayın hocam Doç. Dr. Kadir Savan a ; bildiklerini aktarmak konusundaki gayreti kadar bilmeyi ve öğrenmeyi öven, yüreklendiren hocalığı, hekimlik sanatı ve yaşam felsefesinden bana kazandırdıkları, ayrıca tezime olan katkıları için teşekkür ederim. Eğitime, bilimselliğe ve etiğe verdiği önemle kısa sürede bizlere büyük katkı sağlayan ve tezimin hazırlanmasında önemli desteği olan tez danışmanım, sayın hocam Op. Dr. Levent Yaşar a teşekkür ederim. Tez çalışmamda ve asistanlığım sırasında bilgi ve desteğiyle yanımda olan başasistanım Op. Dr. Murat Ekin e ; mesleki bilgi ve deneyimleriyle her biri ayrı ayrı ve çok kıymetli katkılar sunan halen beraber çalıştığımız ve kliniğimizden ayrılmış olan tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma ve eğitimime katkısı olan herkese; aileme teşekkür ederim. Literatür tarama ve istatistik çalışmalarına hastanemiz içinde ulaşımımızı sağlayan başhekimimiz Dr. Zafer Çukurova ya ; tez çalışmamın her aşamasında yardım eden biyokimya uzmanımız Dr. Asuman Gedikbaşı na ; Serkan Turgut, tüm biyokimya ve hormon laboratuarı çalışanlarına ; Radyoloji kliniğinden Dr. Serdar Serinsöz e ; istatistik çalışmalarımızı hazırlayan Emire Bor a ; adiponektin ölçüm kitlerinin alınmasında maddi destek sağlayan MerckSerono firmasına teşekkür ederim.
4 İÇİNDEKİLER 1-GİRİŞ GENEL BİLGİLER.2-14 Polikistik Over Sendromu Adiponektin GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA ÖZET İNGİLİZCE ÖZET.37 9-EK KAYNAKLAR 40-51
5 GİRİŞ Polikistik over sendromu tanı kriterleri ve populasyonlardaki sıklıkları değişiklik göstermesine rağmen üreme çağı kadınlardaki en sık endokrinolojik bozukluktur. Sendromun klinikte sıklıkla karşımıza çıkışı oligoanovulasyon, hirsutizm, akne, infertilite, disfonksiyonel kanama gibi bulgularla olur. Fakat son yıllarda etyopatogenezinde insülin direncinin rolünün ortaya konması ve obesite, tip 2 diyabet, hipertansiyon, dislipidemi, iskemik kalp hastalıkları gibi uzun dönem sağlık riskleriyle ilişkisinin gösterilmesiyle klinisyenin koruyucu hekimlik görevi belirginleşmiştir. Kişilerin semptomlarla ilk karşılaşması ve tıbbi yardım araması genellikle adolesan yaşlarda olmaktadır. Bu dönemdeki bulgularla uzun dönem sağlık riskleri öngörülebilir. Yağ dokunun hormon sentezleyici rolünün gösterilmesi ve leptin adı verilen yağ doku kaynaklı hormonun sentezinden birkaç yıl sonra adiponektin sentezlenmiştir (1). Adiponektin insülin sensitize edici, antiinflamatuar ve antiaterojenik özellikleri olan yağ doku hücrelerinden salgılanan bir plazma proteinidir (2). Düşük adiponektin düzeyleri ileride metabolik sendrom ve tip 2 diyabet gelişimi için bağımsız risk faktörüdür (3,4). Genel populasyonda insülin direnci ve obesite arttıkça adiponektin düzeylerinin azaldığı bilinmektedir(2).adiponektinin obesite olmadan insülin direnci görülebilen bir grup olan polikistik over sendromlu kadınlardaki düzeylerini ve farklı parametrelerle ilişkisini inceleyen çalışmaların sendromunun henüz tartışmalı etyopatogenezinin netleşmesine katkısı olmaktadır. Biz çalışmamızda polikistik over sendromu tanı kriterlerine uygun adolesan yaştaki genç kızlarda adiponektin değerlerinin biyokimyasal ve hormonal parametrelerle, insülin direnciyle ve overin stromal arterlerinin akım paternleriyle ilişkisini incelemeyi amaçladık.
6 GENEL BİLGİLER Polikistik Over Sendromu Sonraları polikistik over sendromu (PKOS) olarak isimlendirilecek olan sendrom ilk kez 1935 yılında «Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries» başlıklı makalelerinde Irving F. Stein ve Michael L. Leventhal tarafından tanımlanmıştır. Amenore, hirsutizm ve büyümüş overleri olan dördü obes yedi hastanın tarif edildiği ve wedge rezeksyon sonrası sonuçlarının bildirildiği çalışma sonrasında uzun yıllar sendrom çalışmacıların adlarıyla anılmıştır (5). Hastalık yerine sendrom ifadesinin kullanılması, semptomlar ve bulgular topluluğunun varlığı ve tek bir tanı testi olmaması nedeniyle genel kabul görmüştür. Semptomların ve tanı testlerinin geniş spektruma yayılması tanı kriterleri konusunda da tartışmalara yol açmıştır. Tanı kriterlerinin net tanımlanmış olması bilimsel çalışmalarda bilginin paylaşılabilmesi açısından önemli olduğu kadar klinikte de önemlidir. Kişiye polikistik over sendromu tanısı koymak infertilite, disfonksiyonel uterin kanama, endometrium kanseri, obesite, tip2 diyabet, dislipidemi, hipertansiyon, ve muhtemelen kardiyovasküler hastalık riskinin arttığını söylemek anlamına gelir (6). Bugün polikistik over sendromunun iki tanımı genel kabul görmektedir. İlki 1990 yılında U.S. National Institutes of Health (NIH) e bağlı National Institute of Child Health and Human Disease (NICHD) konsensusunda kararlaştırılmıştır. Buna göre polikistik over sendromunun majör kriterleri (önem sırasına göre) şöyledir: i)hiperandrojenizm ve/veya hiperandrojenemi ii)oligo-anovulasyon iii)ve diğer bilinen hastalıkların ekarte edilmesi (7)
7 Diğer tanım 2003 yılında Rotterdam kentinde toplanan European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) ve American Society for Reproductive Medicine (ASRM) tarafından yapılmış, aşağıdaki üç kriterden en az ikisinin varlığı polikistik over sendromu olarak ifade edilmiştir. i)oligo ve/veya anovulasyon ii)klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları iii)polikistik overler Diğer hastalıkların ekarte edilmesi gerekmektedir (8). Polikistik overlerin ultrasonografik tanımı her overde 2-9mm çaplı 12 folikül olması ve/veya >10ml over hacmi olarak yapılmıştır. Artmış stromal volüm veya ekojenite gibi sübjektif tariflere tanımda yer verilmemiştir. Tek bir overde görülmesi tanı için yeterlidir (9). En yeni geniş katılımlı konsensus 2006 yılında Androgen Excess Society PCOS Phenotype Task Force raporu ile açıklanmıştır. Sendromun özellikleri ovulatuar ve menstruel disfonksiyon, hiperandrojenemi, hiperandrojenizmin klinik özellikleri ve polikistik overler başlıkları altında özetlenmiştir. Androjen fazlalığı ile seyreden adrenal hiperplazi, ağır insülin rezistansı sendromları ve androjen salgılayan neoplaziler; idiyopatik hirsutizm vakaları; ovulatuar disfonksiyona yol açan hiperprolaktinemi ve tiroid bozuklukları gibi durumların ekarte edilmesi gerektiği vurgulanmıştır.polikistik over sendromunun gonadotropin anormallikleri, insülin direnci, obesite gibi bilinen bazı özellikleri tanı kriterleri arasında yer almamıştır ve raporda da bunun tersini savunan kanıta rastlanmadığı belirtilmiştir (6). Adolesanlar için ayrı tanı kriterleri yoktur. NIH ve Rotterdam kriterlerinin ikisi de kullanılmaktadır. Fakat sıralanan noktalar göz önüne bulundurulmalıdır. Menarş sonrası iki yıl anovulasyon olabileceği için fizyolojik anovulasyon ile polikistik over sendromuna bağlı anovulasyon ayırt edilmelidir. Adolesanlarda multikistik overler normal bir bulgu olabilir ve polikistik overlerden ayrılmalıdır. Kandaki androjen düzeylerine bakılarak androjen fazlalığı tanısı koymak güçtür çünkü adolesanlar için tanımlanmış normal değerler yoktur (10). Sendromun prevalansı kullanılan tanı kriterlerine ve toplumlara göre değişiklik göstermektedir. Erişkin kadınlarda %3 ile %23 arasında bildirilmiştir (10).
8 Polikistik over sendromlu kadınlarda ensık bildirilen semptomlar arasında anovulasyona bağlı menstruel düzensizlik vardır. Balen ve arkadaşlarının yaptığı 1871 PCOS lu kadını kapsayan geniş çalışmada %30 unun düzenli adet gördüğü, % 50 sinin oligomenore, %20 sinin amenore şikayeti olduğu bildirilmiştir (11). Obesite, periferik östrojen üretiminin ve pankreatik insülin üretiminin artması sonucunda LH düzeylerinin artarak folikül maturasyonunun bozulması yoluyla anovulasyonu arttırır (12). Anovulasyonu olan kadının düzenli adet görmesi pek olası değildir fakat hiperandrojenemisi olan ve düzenli adet gören kadınlarda anovulasyonu araştıran bir araştrma bu oranı %21 olarak bildirmiştir (13). Obesite de PKOS da görülebilen bir bulgudur. Kilogram olarak ağırlığın metre olarak boyun karesine bölünmesiyle hesaplanan vücut kitle indeksi(vki, body mass index-bmi) >25 ise kişi fazla kilolu, >27 ise kişi obes olarak tanımlanır. PKOS lu kadınların %50 sinden fazlası obestir. Android obesite olarak tanımlandığı şekliyle yağ doku santral yerleşimlidir. Artmış bel kalça oranı insülin direncine işaret eder (14). Hirsutizm terminal kıllarda artışın yüz,göğüs,alt karın gibi erkek tipi kıllanmanın olduğu bölgelerde olmasıdır. Yüz, alt karın, üst bacak iç yüzleri, göğüs, meme uçları, pubik bölge ve aksilla bölgelerindeki kıllar seks hormonlarına duyarlıdır. Androjenler kılların büyümesini hızlandırır, çapını ve pigmentasyonunu artırır. Testestoronun 5-alfa redüktaz tarafından dihidrotestesterona çevrilmesiyle kıl folikülü etkilenir. Bu nedenle 5-alfa redüktaz düzeyini etkileyen ailesel ve ırksal faktörler görülme sıklığı üzerinde etkilidir (15). Insulin like growth factor-i (IGF-I) 5-alfa redüktaz aktivitesini arttırır (16). Bu durum insülin direnci olan anovulatuar hastalarda hirsutizmi arttırır. Balen ve arkadaşlarının çalışmasında polikistik over sendromlu kadınlarda hirsutizm görülme sıklığı %66 olarak bildirilmiştir (17). Ferriman ve Gallway in önerdiği skorlama sistemine göre vücut bölgelerindeki kıllanma subjektif şekilde skorlanır. Skorun 8 olması hirsutizm olarak kabul edilir (18). Polikistik over sendromlu kadınlarda androjenik alopesi sıklığı %6 olarak bildirilmiştir.erkekteki kellik gibi kafa derisinin terminal kıllarının kaybı söz konusudur (17).
9 Polistik overli kadınlarda akne sıklığı %34 olarak bildirilmiştir (17). Androjenik alopesi ve hirsutizmin tersine androjen düzeylerinde yükselme izlenmemiştir(19,20). Akantosiz nigrikans, aksilla, kasık, deri kıvrımları ve boyunda görülebilen artmış pigmentasyon ve papillomatoz ile karakterize görüntüdür. İnsülin direnci ve artmış insülin düzeylerine işaret eder (21). Polistik overli kadınlarda sıklığı %2 olarak bildirilmiştir (17). Anovulatuar infertilitelerin %80 inin nedeni PKOS tur (22). Anovulasyon dışında erken gebelik kaybı da infertilite nedeni olabilir. Ultrasonografik olarak polikistik overler ovulasyon indüksyonuyla artmış ovaryen hiperstimulasyon sendromu riskine işaret eder.(23 ) Laboratuvar Bulgularından özellikle androjen düzeylerinin tanıda önemi vardır. Normal bir kadında günde mg testosteron(t) üretilir. %50 si androstenedionun(a) periferik dönüşümünden, geri kalanı eşit miktarlarda (%25) over ve adrenalden salgılanır. Dehidroepiandrostenedion sülfatın (DHEAS) neredeyse tamamı, dehidroepiandrostenedionun (DHEA) ise %90 ı adrenal kaynaklıdır. Dolaşımdaki testosteronun %80 i bir beta globulin olan seks hormonu bağlayıcı globuline (sex hormone binding globulin-shbg) bağlı olarak bulunur.%19 u ise albumine gevşek bağlıdır. % 1 i serbest durumdadır. Androjen etkisi bu serbest kısım ve bir miktarda albumine bağlı kısıma bağlıdır. DHEA, DHEAS ve androstenedion ise belirgin şekilde proteine bağlı değildir ve rutin immunassay testler biyolojik aktif düzeylerini yansıtır. Testosteron için durum farklıdır, rutin testler bağlı olan ve olmayan total testosteron düzeyini ölçer. SHBG düzeyleri artmış androjen ve hiperinsulinemi varlığında düşer. Östrojen ve tiroid hormonu ise SHBG düzeylerini arttırır(24). Hirsutizmi olan kadınlarda artmış testosteron ve androstenedionun kaynağının over olduğu gösterilmiştir (25). Testler arasında farklılıklar olması ve farklı populasyonlarda normal değerlerin farklılık göstermesine rağmen tanımı gereği polikistik over sendromunda androjen düzeyleri ölçülür. Hiperandrojenemiyi değerlendiren en sensitif ölçümler serum serbest testosteron düzeyi ve serbest androjen indeksidir(sai = (total test nmol / L / SHBG nmol / L )x100 ). Polikistik over sendromlu kadınların yaklaşık %60-80 inde artmış androjen düzeyleri ölçülür (6). Genelde serbest testosteron düzeyleri yükselmiştir. Total testosteron ölçümünün katkısı azdır.(26) Androstenedion ölçümü hiperandrojenemik olarak tanımlananların sayısını %10 kadar arttırır (27). DHEAS PKOS lu kadınların %25 inde normal değerlerin üzerinde ölçülür
10 (28). DHEA ölçümünün tanı değeri kısıtlıdır. Androgen Excess Society 2006 raporunda (6) serbest testosteron dahil androjenlerin kan seviyelerinin hiperandrojenemi tanısı için sadece yardımcı olduğunu, tanı için tek kriter olmadığını ve klinik değerlendirmenin yerini tutmadığını belirtmiştir. Total testosteron düzeylerinin 200 ng/dl nin üzerinde olması over ve adrenal tümör araştırılmasını, DHEAS düzeylerinin normalin iki katından yüksek olması adrenal tümör araştırılmasını gerektirir (29). Polikistik over sendromlu hastalarda östradiol foliküler faz düzeyindeyken östron düzeyleri androstenedionun periferik aromatizasyonu nedeniyle artmıştır (30). Yağ hücrelerinde aromataz ve 17-beta hidroksisteroid dehidrogenaz aktiviteleri artmıştır(31). Vücut kütlesi arttıkça periferik aromatizasyon da artar (32). Luteal fazın ortasında ölçülen progesteron düzeyleri ile ovulasyon objektif olarak gösterilebilir. Bazal foliküler faz 17 hidroksi progesteron (17-OH Progesteron) ölçümü ise polikistik over sendromunun geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplaziden ayırımı için gereklidir. 200 ng/dl nin altındaki değerler tanıdan uzaklaştırır. 800 ng/dl nin üzerindeki değerler ise tanı koydurucudur bu iki durumda başka teste ihtiyaç yoktur. Bu iki değerin arasındaki ölçümlerde ACTH stimulasyon testi yapılır. Geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplazide değerler genelde 1000 ng/dl nin üzerindedir ( 29 ). Polikistik over sendromlu hastaların %25 kadarında hafif artmış prolaktin düzeyleri görülebilir. Hipofize anormal östrojen feedback olması nedeniyle oluştuğu düşünülmektedir. Bromokriptin tedavisi LH düzeylerini ve ovulasyonu düzeltebilir (33). Anovulasyonun ayırıcı tanısı için hipotiroidi ve hipertiroidi ekarte edilmelidir. Total kolesterol, trigliserit ve düşük dansiteli lipoprotein (low density lipoprotein- LDL) düzeyleri artmış, yüksek dansiteli lipoprotein (high density lipoprotein-hdl) ve apoprotein A-I düzeyleri azalmıştır (14,34). En karakteristik lipid değişikliği HDL azalmasıdır. (35) Histopatolojik incelemede polikistik overlerde fazla sayıda folikül, içteki teka hücre tabakasında hipertrofi, luteinizasyon ve kalınlaşmış ovaryen tunika görülür (36). Ultrasonografinin kullanımının yaygınlaşmasıyla biopsi ve wedge rezeksiyon gibi yollarla elde edilen patolojik tanımlamanın yerini ultrasonografik olarak görüntülenen overlerin tarifi
11 almıştır. Polikistik overlerin tanımlanmasında daha yüksek sensitiviteye sahip olmasına rağmen (37) manyetik rezonans görüntüleme maliyet ve uygulama zorluğu nedeniyle tanıda kendine yer bulamamıştır. Ultrasonografide hangi görüntünün polikistik over olarak tanımlanacağı konusunda kesin kabul görmüş bir tanım yoktur. Normal overlere göre artmış stroma ve folikül sayısında artış, tanımların ortak noktasıdır. Adams ve arkadaşlarının (38) tanımına göre polikistik overde tek düzlemde yapılacak ölçümde 2-8mm çapları arasında en az 10 folikül mevcuttur. Bunlar yoğun over stroması çevresine periferik olarak dizilmiş veya artmış stromaya dağınık şekilde yerleşmiş olabilirler. Fakat bizim de çalışmamızda kullandığımız Rotterdeam kriterlerindeki polikistik over tanımı önceki kriterlerin yerini almaya başlamıştır. Buna göre polikistik over; her overde 2-9mm çaplı 12 folikül olması ve/veya >10ml over hacmi olarak tanımlanır. Artmış stromal volüm veya ekojenite gibi sübjektif tariflere tanımda yer verilmemiştir. Tek bir overde görülmesi tanı için yeterlidir. (9). Bu değerlendirme için en uygun günler siklusun 3. ve 5. günleri arasıdır. Tipik polikistik over görüntüsünün ultrasonografide görülebilmesi için belli bir süre anovulasyon gereklidir. Anovulatuar kadınların %75 inde ultrasonografide de polikistik over görüntüsü görülür (39,40). Anovulasyonun nedeni hiperprolaktinemi veya oral kontraseptif kullanımı gibi PKOS dışı nedenler olabilir. Oral kontraseptif kullanan kadınların %14 ünde ultrasonografide polikistik over görülür. Normal kadınların %8-25 inde polikistik over görüntüsünün görülebileceğini belirten çalışmalar vardır (24). Renkli doppler ultrasonografinin polikistik over sendromunun rutin tanı ve takibinde yeri yoktur. Overlerde ve uterustaki akımları normal kadınlarla kıyaslayan çalışmalar mevcuttur. Doppler ile kan akım hızının öçülmesi transduserden gönderilen ses dalgalarının hareketli dokulardan dönüşünün farklı ekolarda olması prensibine dayanır. Damarlardaki kan akım hızı dalga şekilleri kullanılarak değerlendirilebilir, bu ölçümün avantajı ölçüm açısından bağımsız olmasıdır. Sistol ve diyastolden oluşan tipik bir dalga formu değerlendirilirken rezistans indeksi (RI), pulsatilite indeksi (PI) gibi indeksler kullanılır. Rezistans indeksi sistoldeki maksimum akım hızından diyastoldeki minumum akım hızı çıkartılıp sistoldeki maksimum akım hızına bölünerek hesaplanır. Pulsatilite indeksi sistoldeki maksimum akım hızının dalga şeklinin ortalama yüksekliğine isabet eden akım hızına bölünmesi ile hesaplanır (41). PKOS lu kadınların ovaryen arterlerinin pulsatilite indeksi ve rezistans indeksi kontrollere göre düşük bulunmuştur (42). Polikstik over sendromunda overlerde artmış stroma ve androjen üretimi karakteristiktir. Stromada artmış kanlanmaya işaret eden
12 çalışmalar vardır. Normal kadınlarda siklusun günlerine kadar intraovaryen arterler görülmeyebilir (43). PKOS hormonal parametrelerine sahip populasyonda ise siklusun 3-5. günlerinde karakteristik düşük vasküler impedanslı akımlar görülmüştür (44). Artmış stromal kan akımı neoanjinogenez, katekolaminerjik uyarı, lökosit ve sitokin aktivasyonu gibi nedenlerle açıklanabilir (45-47). Sendromun patofizyolojisinde halen açıklanamayan noktalar vardır. Polikistik over sendromlu kadınlardaki hiperandrojenizmin kaynağının over olduğu ve bu artmış androjenin steroidogenezde bir bozukluk sonucu oluştuğu bilinmektedir (48). Normal kadında over ve adrenal korteks dolaşıma eşit miktarlarda androjen salgılarlar. Overde folikülün teka interna katmanında, adrenalde zona fasciculatada ilk substrat olan kolesterolden androjen üretilir. Androjen üretiminde hız kısıtlayıcı basamak sitokrom p-450 geninin ekspresyonudur. Bu overde LH ya, adrenalde adrenokortikotropik hormona (ACTH) bağımlıdır. Bu iki hormona yanıtı bazı küçük peptidler etkiler, bunların arasında insülin ve insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF ) de vardır (49). Adrenali deksemetazon ile suprese edildikten sonra gonadotropin releasing hormon (GnRH) analoğu verilen ovulatuar ve anovulatuar PKOS lularda androstenedion ve 17-OH progesteron düzeylerinin arttığı görülmüştür (50 ). Normal folikül gelişimi ve östrojen sentezi için belli miktarda intraovaryen androjen gereklidir. İki hücre iki gonadotropin teorisine göre teka hücreleri LH ya yanıt olarak androjen sentezler ve bu yolla üretilen androstenedion aromataz enzimi ile granulosa hücrelerinde östrojene dönüştürülür. Aromatazın aktivitesini ise FSH belirler (49). LH ile doz ve zaman olarak aşırı stimulasyon LH reseptörlerinde down regülasyona yol açar, 17,20 liyaz enzim aktivitesini ve 17-hidroksilaz enzim aktivitesini azaltır. Böylece 17- hidroksiprogesteronun androjene oranı artar (50). Androjen sentezinde düzenleyici rolü olan çok sayıda hormon vardır. Androjenler ve östrojenler LH etkisini negatif yönde etkilerken IGF ler pozitif yönde etkiler. İnsülin kendi reseptörleri üzerinden veya IGF reseptörleri üzerinden LH ile uyarılan androjen yapımını arttırır. İnhibin androjen sentezini arttırır, androjenler de inhibin üretimini arttırarak kısır döngü oluşturur, activin ise inhibinle ters etki gösterir. İnhibinin artışı aynı zamanda FSH yı düşürerek rölatif LH artışına yol açar. Özetle pcoslu larda gonadotropinlere aşırı yanıt sonucu hem androjen hem östrojen düzeyi artmıştır (49).
13 Gonadotropların salınımı hipofizden salgılanan pulsatil GnRH ile sağlanır. Devamlı salınım desensitizasyona yol açar. Pulsatilite yavaş olduğunda FSH, hızlı olduğunda LH salınımı artar.(51) PKOS lu kandınların eksojen dopamine sensitif olduğu gözlenmiş ve GnRH salınımının endojen dopaminerjik inhibisyonunun bu kadınlarda yetersiz olduğu gösterilmiştir (52). İnsülin direnci, kompansatuar hiperinsülinemi ve hiperandrojenizm arasındaki bağlantının görülmesiyle PKOS patogenezi üzerine yapılan çalışmalar bu alanda yoğunlaşmıştır. İnsülin reseptörüne bağlı sinyal iletiminde bağlanma sonrası oluşan bir sorun nedeniyle insülinin etkisi azalmaktadır (53). İnsülin reseptör fosforilasyonunun düzenlenmesinde genetik bozukluklar olabilir ve bu nedenle insülinden bağımsız serin fosforilasyonu artarken insülinden bağımsız tirozin fosforilasyonu azalır (53,54). İnsülin birçok yolla endojen androjen üretimini arttırır. Periferik direnç nedeniyle insülin düzeyleri artar, artan insülin IGF-1 reseptörlerine bağlanır ve LH stimülasyonuna yanıt olarak teka hücrelerinden androjen üretimini arttırır (55). Artmış insülin aynı zamanda karaciğerden seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) üretimini azaltır ve dolaşımdaki serbest testosteron düzeyleri artmış olur (49). Ayrıca hiperinsülinemi karaciğerden IGF bağlayıcı protein-i ( IGFBP-I) salınımını azaltarak over folikül maturasyonu ve steroidogenezde önemli düzenleyici rol oynayan IGF-1 ve IGF-2 nin artmasına yol açar (56,57). İnsülinin bir etkisi de sitokrom p-450c enzim aktivitesini arttırmaktır, over ve adrenalden steroid hormon sentezinde görevli bu enzimin artmasıyla androjen düzeyleri artar (48). İntraovaryen androjen artışı granuloza hücrelerinin apoptozu ile karakterize foliküler atreziye yol açar. Ovulasyon gerçekleşemez, stroma miktarı artar ve artan stromada LH ya yanıt olarak androjen sekresyonu devam eder (49). Vakaların belli ailelerde yoğunlaşması, hastalığın genetik kökenine kanıt oluşturur. Yapılan çalışmaların kıyaslamasında hastalığın heterojen prezentasyonu ve farklı tanı kriterleri nedeniyle zorluklar olsa da büyük ailelerin incelendiği çalışmalarda otozomal dominant genetik geçişe işaret eden bulgulara ulaşılmıştır. Erkeklerde hastalığın prezentasyonu erken kellik olarak izlenmiştir (58,59). Genetik çalışmalar PKOS a yatkınlık yaratan gen veya genlerin varlığına işaret eden sonuçlar vermektedir. Veriler over androjen üretiminde primer genetik anormalliğe işaret etmektedir. Hastalığın bu defektin çevresel ve hiperinsülinemiye neden olan diğer faktörlerle etkileşmesi sonrasında ortaya çıktığı
14 düşünülmektedir. Gen bağlantı analizleri kromozom 19p13.3 üzerinde insülin reseptör geni yakınında bir bölgeye işaret etmektedir. Bu bölgedeki muhtemel PCOS geni henüz tanımlanmamış olmasına rağmen steroidogenez ve insülin üzerinde etkili genlerin ekspresyonunu değiştiren sinyal ileti mekanizmalarında görevli olduğu öngörülmektedir (60). İnsülin direnci belli miktardaki insüline azalmış glikoz yanıtı olarak tanımlanmaktadır. İnsülin direnci oluşturabilen birkaç durum vardır, bunlar; hedef periferik doku direnci, azalmış karaciğer klirensi veya artmış pankreatik sensitivitedir. İnsülin direnci ölçümünde standart olan euglisemik klemp tekniğinde intravenoz dextroz ve intravenoz insülin beraber verilerek glukoz kullanım hızının glukoz verilme hızına eşitlendiği noktaya ulaşılır. İnsülinin arttırılması glukoz kullanım hızını ölçecektir. Yani ne kadar çok insülin gerekliyse o kadar periferik direnç olduğu görülerek insülin duyarlılığı ölçülmüş olacaktır. Uygulama zorluğu nedeniyle bu test ancak bilimsel çalışmalarda diğer testleri değerlendiren altın standart olarak kullanılmaktadır. Pratikte kullanılan ölçümlerden biri, açlık glukozun açlık insülinine oranıdır. 4,5 in altındaki oranların insülin direncine işaret ettiği belirtilse de farklı topluluklarda bu sınır değerde belirgin farklılıklar görülmüştür.(24) Bozulmuş glikoz toleransını göstermede etkili bir yöntem de 75 gram glukoz ile 2 saatlik glukoz tolerans testidir. 2. saat glukoz yanıtının yorumu(24): Normal <140 mg/dl Bozulmuş mg/dL Diabetes mellitus 200mg/dL 2. saat insülin yanıtının yorumu: Olası insülin direnci µU/mL İnsülin direnci µU/mL Ağır insülin direnci >300µU/mL İnsülin direncinin ölçümünde kullanılan bazı parametreler ve hesaplanma yöntemleri aşağıda sıralanmıştır: FGIR (Açlık Glukoz İnsülin Oranı) = Açlık serum glukoz konsantrasyonu (mg /dl) / Açlık serum insülin konsantrasyonu (µu/ml)
15 HOMA-IR (Homeostasis model assessment for insulin resistance) = Açlık serum insülini (µu/ml) X Açlık serum glukozu (mmol/l) /22.5 QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check index) (µu/ml ) + log( açlık serum glukozu (mg/dl ) = 1/ [log (açlık serum insülini AUC- insülin (Ölçüm zamanlarına göre) = 0.dakika insülin X dakika insülin X dakika insülin X dakika insülin X 0.5 PKOS lu kadınların obes olanlarında da olmayanlarında da yaş ve kilolarına göre eşleştirilmiş normal kadınlara göre insülin direnci daha fazladır (61,62). PKOS lu kadınlarda insülin direncini arttıran obesite dışında nedenler olduğu görülmektedir. Örneğin PKOS lu kadınlarda artmış bazal insülin sekresyonuna rağmen yetersiz postprandial yanıtla karakterize pankreatik beta hücre disfonksiyonu gösterilmiştir (63). İnsülin reseptörüne bağlanarak bir dizi postreseptör olayı başlatır. Fosforilasyonla insülin reseptör substratları (IRSI-4) transmembran glukoz transporter (GLUT 4) ile glukoz alımını ve intrasellüler protein sentezini arttırırlar. Tirozin fosforilasyonu reseptörün tirozin kinaz aktivitesini arttırırken serin fosforilasyonu azaltır. PKOS lu kadınların %50 kadarında artmış serin fosforilasyonu ve normal iletimin baskılanması söz konusudur.(64) Metabolik sendrom; santral obesite, hipertrigliseridemi, düşük HDL düzeyleri, hipertansyon ve yüksek açlık kan şekeri gibi bulguları bir arada bulunduran ve artmış kardiyovasküler hastalık riski ve artmış tip 2 diyabet riski ile karakterize sendromdur (65 ). PKOS ve metabolik sendromun patofizyolojisinde insülin direnci ortaktır. PKOS un metabolik sendromun kadınlara özgü bir prezentasyonu olabileceği iddia edilmiş hatta PKOS a sendrom XX ismi önerilmiştir (66). Plazma insülin düzeyleri ile hipertansyon arasında direkt ilişki gösterilmiştir. PKOS lu kadınlarda hipertansyon ancak ileri yaşlarda görülür (67,68). İnsülin direnci ayrıca kardiyovasküler hastalık riskini artıran artmış trigliserit ve azalmış HDL kolesterol ile ilişkilidir (69). Hiperinsulinemi ve PKOS ta plasminojen aktivatör inhibitör tip-1 (PAI-1) artar bu da kardiyovasküler hastalık riskini arttırır (70,71).
16 Her iki sendromda görülebilen santral obesite abdominal bölgede yağ artışı, bel/kalça oranının artması ile karakterizedir ve vücut kitle indeksinden (VKİ) bağımsızdır (22). PKOS da tip 2 diyabet riski 5-10 kat arttığı gibi başlangıç yaşı da normal populasyona göre 30 yıl erkendir (72-74). Gestasyonel diyabet riski de normal populasyona göre artmıştır (75). Bu nedenlerle PKOS lulara periyodik glukoz tolerans testi önerilir (24). Endometriun kanseri riskinin PKOS lularda ne kadar arttığını tam olarak söylemek mümkün olmasa da, anovulasyona ve karşılanmamış östrojene bağlı olarak endometrial hiperplazi ve kanser riski artmıştır. Obesite, hiperandrojenizm ve infertilite göz önüne alındığında meme kanseri için risk artışı beklenir, fakat çalışmaların tümünde anlamlı risk artışı gösterilememiştir. Over kanseri yönünde çalışmalar yetersizdir. Anovulasyonun riski azaltması beklenirken infertilite tedavisi riski artırabilir. (22) Adet düzensizliği ve akne gibi bazı PKOS semptomları pubertede normal karşılandığı için bu grupta tanı güçleşir. Genelde anovulasyonu değerlendirmek için menarş sonrası ikinci yıl beklenir, ilk iki yıldaki anovulasyon fizyolojik kabul edilir. Fakat oligomenoresi olan adolesanlar incelendiğinde büyük kısmının tipik pkos biyokimyasal markırlarına sahip olduğu ve ileride tipik sendrom bulgularını da geliştirdikleri görülür. Örneğin 15 yaşındaki oligomenoresi olan kızların %57 sinde LH ve testosteron düzeyleri düzenli siklusları olan kızların düzeylerinin 95. persantilinin üzerindedir. (76) Pubertede seks hormonları ve büyüme hormonu artışına bağlı olarak insülin ve IGF-I artışı ve insülin direnci görülebilir. Bazı genç kızlar erken pubertede büyüme hormonu artışıyla görülen bu hiperinsülinemiyi normale düşüremezler. (77) Bu genç kızlar arasında özellikli bir grup tanımlanmıştır. Düşük doğum ağırlığı ve erken adrenarş (8 yaş öncesi pubik veya aksiler kıllanma) ilk belirtiler olurken puberteyle birlikte anovulasyon, hiperandrojenemi ve polikistik overler de tabloya eklenir. Bu kişiler fazla kilolu değildir ve insülin direnci ve dislipidemi henüz çocuklukta mevcuttur. Bu fetal hayatta başlayan hiperinsülineminin çocuklukta devam ettiğine ve puberte sonrası arttığına işeret eder. (78-82) İnsülin duyarlaştırıcı metformin ile tedavi sorası metabolik parametreler ve ovulasyonda düzelme izlenmiştir. (81,82)
17 Adiponektin Son 10 yıldaki çalışmalar yağ dokunun sadece bir enerji depo organı olmadığı aynı zamanda endokrin organı gibi fonksyon gösterdiğine işaret etmektedir. Yağ doku hücreleri adipositlerin salgıladığı proteinlere adipositokin adı verilmiştir. Adipositokinler otokrin, parakrin ve endokrin mekanizmalarla bazı metabolik fonksyonları kontrol ederler. Leptin ve adiponektin gibi bazıları insülin duyarlaştırıcı etki gösterirken, resistin, TNF-alfa, IL-6 gibi bazıları insülin antagonisti etki gösterir.(2) Bizim çalışmamızda ölçtüğümüz adiponektin 247 amino asitten oluşan bir adipositokindir (2). ACDC; ACRP30; APM-1; APM1; GBP 28 isimleriyle de bilinir. 30 kda bir proteindir ve serum proteinlerinin %0.01 ini oluşturur. Bu ortalama 5-10µg/ml dir ve bir çok hormon düzeyine kıyasla oldukça çok sayılabilir.(83) Dolaşımda trimer, ditrimer ve daha fazla multimerler şeklinde bulunabilir. Sentezini indükleyen bilinek tek doğal madde IGF-I dir. Adipositler dışında kas hücreleri ve karaciğer hücreleri tarafından sentezlenebilir.(83-85) İki farklı reseptörü olduğu bilinmektedir (86). Adiponektin düzeylerinin biyokimyasal ölçümü mikroelisa yöntemi ile yapılmaktadır. Serum veya plazmada ölçüm yapılabilir. Ölçüm hemen yapılmayacaksa -20 derecenin altındaki ısıda sıkıca kapatılmış plastik tüplerde saklanabilir. (87 ) Sabah veya akşam, aç veya tok yapılan ölçümler arasında anlamlı fark bulunamamıştır (88). Sağlıklı insanlarda kadınlardaki ortalama düzeyi erkeklerden yüksek bulunmuştur ve düzeylerin yaşla korelasyonu gösterilmiştir. Kadınlardaki düzeyin menstruel siklusun günleriyle ilgisi gösterilememiştir (89). Anne sütünde plazmadan daha yüksek düzeylerde, yenidoğan kordon kanında erişkin plazma düzeyine göre 3-4 kat artmış miktarlarda tespit edilmiştir (90). Yağ dokuda üretilmesi nedeniyle obesitede artması beklenebilirken plasma adiponektinini ölçen kesitsel çalışmalarda obesite ile negatif korelasyonu tespit edilmiştir (91). Adiponektin düzeylerinin kardiyovasküler hastalık(92) ve insülin direnci (93) ile de negatif korele olduğu görülmüştür. Adiponektin düzeylerinin insülin direnci ve hiperinsülinemi ile korelasyonunun obesite veya yağ miktarı ile olan korelasyondan daha kuvvetli olduğu görülmüştür ( 93). Insülin direnci ile adiponektin arasındaki bağlantıyı
18 gösteren bu çalışmalara bakıldığında adiponektin insülin direnci ve metabolik sendrom gelişmesine sebep olabilen bir mekanizma içinde yer alabileceği gibi adiponektin salınımı insülin tarafından kontrol ediliyor olabilir, yani dolaşımdaki adiponektin sadece insülin direncini gösteren bir marker olabilir (2). Bu konuya hayvan çalışmaları ışık tutmuştur. Obesite ve tip 2 diyabeti olan kemirgen çalışmasında adiponektin verilerek insülin direnci düzeltilmiştir (94). Genleri değiştirilerek adiponektini fazla üreten farelerde insülin direnci kaybolmuştur (95). Ayrıca adiponektin geni kromozom 3p27 üzerinde lokalize edilmiştir ve bu bölgenin tip 2 diyabet ve obesiteye genetik yatkınlık ile ilgisi tespit edilmiştir (96). Adiponektinin insülin direncini düzeltici etkisi konusunda öne sürülen mekanizmalardan biri hormonun iskelet kaslarında serbest yağ asidi oksidasyonunu arttırarak dolaşımdaki serbest yağ asitlerini azaltmasıdır (94,97). Karaciğer üzerine etkisi ise serbest yağasidi alımını azaltmaktır. Bu sayede karaciğerdeki trigliserid miktarı azalarak insülin sensitivitesinde artışa yol açar ve glukoz salınımı azalır. (94) Adiponektin ayrıca AMP(adenozin monofosfat) ile uyarılan protein kinazı uyararak adipositlerde ve kaslarda glukoz alımını arttırır (98-99). Adiponektin üretimi genetik olarak engellenmiş farelerde artmış insülin direncinin yanı sıra yüksek TNF-α düzeyleri ve ateroskleroza yatkınlık görülmüştür ( ). Adiponektinin metabolik etkileri dışında antiinflamatuar etkileri de vardır. Adiponektin myelomonositik aktiviteyi, makrofajların fagositik aktivitesini ve TNF-α üretimini azaltır (102). Metabolik ve antiinflamatuar etkilerine bakılarak adiponektinin antiaterojenik rolü olduğu söylenebilir. Kısaca adiponektin insülin sensitize edici, antiinflamatuar ve antiaterojenik özellikleri olan adiposit kaynaklı bir plazma proteinidir. Fizyolojik ve patofizyolojik rolü tam aydınlatılmış olmasada insülin direncinde görülen düşük düzeylerden yola çıkarak terapötik olarak düzeylerinin düzenlenmesi insülin direnci için ümit vadeden bir tedavi yöntemi olabilir(2).
19 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmamız 2007 Nisan ve Mayıs aylarında, 431 lise öğrencisi adolesan genç kızın sorgulanması ile seçilen 37 olguyu içermektedir. Çalışma için hastanemiz etik kurulundan ( sayılı) onay alındı. Çalışma için İlçe Milli Eğitim Müdürlüğünün izni ile Bakırköy Sağlık Meslek Lisesi ve Bakırköy Kız Meslek Lisesinde öğrencilere yazılı soru formları dağıtıldı. Formda öğrencilerin yaşı, ilk adet tarihi, boyu, kilosu, akne, kıllanma şikayetleri, aile öyküleri ile ilgili 11 adet soru yer alıyordu. Formu tam olarak dolduran 431 olgudan, değerlendirmede PKOS semptomları tanımlayan 52 olgu, verdikleri telefon numaralarından aranarak klinik ve laboratuvar araştırma yapılması için Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğine çağrıldı. Rotterdam kriterlerine göre; muayene (sistemik ve jinekolojik muayene, FG skoru, abdominal USG) ve anamnez ile PKOS tanısı konan olgular doğrudan çalışma grubuna alınırken, sadece oligo-anovulasyon veya ultrasonografik PKOS bulgusu olanlarda, siklusun 2-5. günleri arasında hormon ( FSH, LH, E2, TSH, T, st, DHEA-S, 17-OH-P) profiline bakıldı. PKOS tanısı alan ve son üç ayda medikal tedavi görmemiş olan toplam 37 kişi çalışmaya dahil edildi. Çalışma grubuna alınan 37 olguya, boy, kilo, bel çevresi ve kalça çevresi ölçümleri yapıldı. Hirsutizm modifiye Ferriman -Gallway sistemine göre skorlandı. Skorun > 8 bulunan olgularda hirsutizm tanısı konuldu. Hiperprolaktinemisi (Prolaktin >29.2 ng/ml), hiper veya hipotiroidisi (TSH değeri < 0.35µIU/ml veya > 5.5 µiu/ml) olanlar çalışma grubuna dahil edilmedi. Cushing sendromu şüphesi ( DHEAS > 7µg/ml) olanlar ve geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplazi şüphesi (17-OH Progesteron > 0.2 ng/ml) olanlar stimulasyon testleri ile tarandı. Çalışma gurubuna alınan tüm olgular spontan veya progesteron ile indüklenmiş adetlerinin 2-5. günleri arasında kliniğimize çağırıldı. Kan örnekleri 12 saat açlığı takiben sabah 08:00-09:00 saatleri arasında ön kol venlerinden alındı. Üç adet jelli kuru tüpe üçer mililitre kan alındı. Takiben 75 gramlık oral glukoz tolerans testi için 75 gram anhidre glukoz 250 mililitre suda çözülerek 5 dakika içinde içirildi. 2 saatlik bekleme süresinin ardından tekrar ön koldan venöz kan örneği alındı. Tüpler yarım saatlik pıhtılaşma süresinin tamamlanmasının ardından 4000 devir/dakika hızında 10 dakika süreyle santrifüj edildi. Biyokimyasal ölçümler için ayrılan tüpten açlık kan şekeri (heksokinaz yöntemiyle), total kolesterol (enzimatik yöntemle), HDL (accelerator selective detergent yöntemiyle), trigliserit
20 (gliserol fosfat oksidaz yöntemiyle), LDL (Friedewalld formulüyle, Abbott Aeroset otoanalizatöründe orijinal kitleriyle) çalışıldı. Hormonal ölçümler için ayrılan tüpten FSH, LH, estradiol, prolaktin, THS, testosteron, kortizol (kemiluminesans yöntemiyle, Bayer Advia Centour hormon analizatöründe, orijinal kitleriyle) immünolojik metodla çalışıldı. Üçüncü tüpteki serum örneği kapaklı plastik ependorflara bölünüp -20 derecede dondurularak saklandı. Tüm örnekler tamamlandığında dondurulmuş serum örneklerinin birinden dehidroepiandrostenedion sülfat, 17 hidroksiprogesteron, androstenedion, serbest testosteron (enzyme-linked ımmunosorbent assay,elisa, DRG Diagnostics, USA) çalışıldı. Çözülen diğer donmuş serum örneklerinden (adiponektin kiti kullanılarak, enzyme-linked ımmunosorbent assay,elisa, Mediagnost Reutlingen, Almanya) adiponektin düzeyleri ölçüldü. Ultarsonografik inceleme menstrüel siklusun 2-5. günlerinde dolu mesane ile transabdominal olarak hastaların klinik ve biyokimyasal özelliklerini bilmeyen aynı araştırmacı tarafından 4 mhz konveks prob kullanılarak (General Electric Logiq 9, USA)yapıldı. Değerlendirme için en iyi görüntülenen over seçildi. Hacim ölçümü için en, boy ve derinlik ölçümü yapıldı ve X en X boy X derinlik formulü ile hacim hesaplandı. Doppler ölçümleri için hacmi ölçülen overin stromasında en santral yerleşimli damar kan akımları ölçüldü. Birden fazla arter görüntülendiğinde, en iyi görüntülenen arter kan akım ölçümleri esas alındı. Arka arkaya üç dalga formunun ortalaması alınarak rezistans indeksi ve pulsatilite indeksi hesaplandı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma, frekans, oran) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında student t testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde ise Pearson korelasyon testi kullanıldı. Univariate ve Multivariate Regresyon analizi ile parametrelerin adiponektin üzerine etkileri incelendi. P<0.05 ise, % 95 lik güven aralığında, sonuç istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
21 BULGULAR Çalışmamız Nisan Ocak 2008 tarihleri arasında Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde yaşları 15 ile 18 arasında değişmekte olan; toplam 37 olgu üzerinde yapılmıştır. Çalışma grubunun özellikleri Tablo-1 de sıralanmıştır. Tablo-1: Çalışma grubunun özellikleri Minimum-Maksimum Ortalama±SD(standart sapma) Yaş ,35±0,98 Menarş yaşı ,08±0,96 Boy (cm) ,64±5,75 Kilo (kg) ,75±17,21 VKİ (kg/m²) 18-48,9 26,31±5,83 Bel çevresi (cm) ,70±10,59 Kalça çevresi (cm) ,6±14,07 Bel/kalça oranı 0,60-0,89 0,75±0,06 Hirsutizmi değerlendiren Ferriman-Gallway skoru 31 olguda (%82) >8 olarak değerlendirildi. İnsülin direnci HOMA-IR skorunun > 2.7 (103) olması ile tanımlandı. 75 gram OGTT nin ikinci saat glukoz değerinin > 140mg/dl olması ve ikinci saat insülin değerinin > 150 µiu/ml olması da insülin direnci olarak değerlendirildi. İkinci saat glukoz değeri yüksek olguya rastlanmazken üç olguda ikinci saat insülin değeri > 150 µiu/ml ölçüldü. Bu üç olgunun hepsinde HOMA-IR skoru 2.7 nin üzerindeydi.
22 Tablo-2: Laboratuvar bulguları Minimum-Maksimum Ortalama±SD Adiponektin (µg/ml) 0,45-14,82 5,36±3,42 Kolesterol (mg/dl) ,3±32,14 LDL (mg/dl) ,10±27,73 HDL (mg/dl) ,75±10,70 Trigliserit (mg/dl) ,27±37,09 Açlık Glukoz (mg/dl) ,79±12,64 2.saat Glukoz (mg/dl) ,92±17,20 Açlık İnsülin(µIU/ml) 4,81-39,34 15,72±8,18 2.saat insülin (µiu/ml) 8,08-156,73 60,17±39,40 FGIR skoru 2,52-19,33 7,27±3,51 HOMA-IR skoru 0,80-9,70 3,70±2,16 FSH (miu/ml) 2,39-8,66 5,24±1,45 LH (miu/ml) 2,20-13,71 6,00±3,15 LH/FSH 0,40-2,5 1,18±0,57 Östradiol (pg/ml) 13,85-123,23 51,25±24,15 Testosteron (ng/dl) 12,73-125,58 53,58±23,58 Serbest Testosteron (pg/ml) 0,14-14,10 2,02±2,72 DHEAS (µg/ml) 0,38-6,82 3,47±1,77 Androstenedion (ng/ml) 1,16-9,97 4,81±2,65 17-OH Progesteron (ng/ml) 0,16-0,78 0,64±0,11 TSH (µiu/ml) 0,33±4,80 1,87±1,08 Prolaktin (ng/ml) 5,48±28,80 12,32±5,67 Tablo-3: Ultrasonografi bulguları Minimum-Maksimum Ortalama±SD Over hacmi (ml) 2,60-24,49 11,73±6,64 RI 0,42-1,53 0,74±0,30 PI 0,57-6,87 1,78±1,56
23 Tablo-4: Adiponektin düzeylerinin klinik ve biyokimyasal ölçümlerle ilişkisi Adiponektin r p VKİ -0,370 0,048* Bel/kalça 0,081 0,678 HOMA-IR -0,377 0,037* FGIR 0,432 0,015* 2.saat Glukoz -0,454 0,026* 2.saat İnsülin -0,423 0,035* Total Kolesterol -0,282 0,155 LDL -0,256 0,188 HDL 0,393 0,032* Trigliserit -0,464 0,015* LH/FSH 0,058 0,752 Testesteron -0,231 0,227 Over volümü -0,124 0,573 Free Testesteron 0,070 0,717 Androstenedion Over volümü RI PI : Pearson korelasyon analizi * p<0.05 düzeyinde anlamlı **p<0.01 ileri düzeyde anlamlı 0,271-0, ,248 0,573 0,001** 0,134 Adiponektin düzeyi ile VKİ arasında negatif yönde (VKİ arttıkça adiponektin düşmekte) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine VKİ parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin 0.137olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 11,106 + BMI (-0,195)
24 50,00 40,00 VKİ 30,00 20,00 10,00 0,00 2,00 4,00 6,00 Adiponektin 8,00 10,00 12,00 14,00 Şekil-1: Adiponektin ile VKİ ilişkisi Adiponektin düzeyi ile bel/ kalça oranı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki görülmemektedir (p>0.05). Adiponektin düzeyi ile HOMA-IR skoru arasında negatif yönde (HOMA-IR arttıkça adiponektin düşmekte) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine HOMA-IR parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin 0.377olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 7,763 + HOMA (-0,603)
25 10,00 8,00 6,00 HOMA-IR 4,00 2,00 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 Adiponektin Şekil-2: Adiponektin ile HOMA-IR ilişkisi Univariate analizde adiponektin üzerine VKİ ve HOMA-IR parametrelerinin etkilerinin anlamlı olduğunu görmekteydik; HOMA-IR nın VKİ düzeyinden etkilenen bir parametre olduğu düşünüldüğünden; BMI ölçümlerinin z skorları alınarak; Adiponektin üzerine VKİ z skoru ve HOMA-IR etkisini Multiple Regresyon analizi kullanarak değerlendirmeye tabi tuttuk. Yapılan regresyon analizi sonucunda; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin olarak saptandığı görüldü. Beta, kısmi korelasyon katsayısı olup; diğer değişkenin etkisi sabit tutulduğunda, bağımsız değişken ile bağımlı değişken arasındaki ilişkinin ölçütünü verir. Bizim çalışmamızda HOMA-IR sabit tutulduğunda, adiponektin ile VKİ arasında -0,283; VKİ parametresinin etkisi sabit tutulduğunda adiponektin ile HOMA-IR arasındaki korelasyon -0,368 dir. Adiponektin açısından HOMA-IR nın daha önemli olduğunu görmekteyiz. 0,005 önemlilik seviyesi kullanıldığında; VKİ değişkeninin regresyona önemli bir katkısının (p:0,120) olmamasına rağmen HOMA-IR değişkeni regresyona önemli katkıda bulunur (p:0,046).
26 Tablo-5: Adiponektin üzerine VKİ(BMI) ve HOMA-IR parametrelerinin Multiple Regresyon sonuçları Model 1 (Constant) HOMA BMI a. Dependent Variable: ADIPONEKTIN Yapılan değerlendirme sonucunda model; Coefficients a Adiponektin = 11,878-0,525 (HOMA)- 0,152 (BMI) Unstandardized Standardized Coefficients Coefficients Std. B Error Beta t Sig. 11,878 2,609 4,552,000 -,525,251 -,368-2,095,046 -,152,095 -,283-1,612,120 olarak saptanmıştır 14,00 12,00 Adiponektin VKİ Zscore Adiponektin HOMA-IR Adiponektin VKİ Zscore Adiponektin HOMA-IR 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00-2, , , , , , ,00000 Şekil-3: Adiponektin ile VKİ ve HOMA-IR ilişkisi
27 Çalışma grubu VKİ <25 ve VKİ >25 olmak üzere iki gruba ayrıldığında; VKİ <25 olan olgu grubunda adiponektin düzeyleri istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı şekilde yüksek olarak saptanmıştır (p<0.01). HOMA-IR skorları VKİ <25 olgu grubunda daha düşük bulunmasına rağmen bu istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05). Tablo-6: VKİ<25 ve VKİ>25 gruplarda adiponektin ve HOMA-IR düzeylerinin değerlendirmesi VKİ <25 (n=14) Ortalama±SD VKİ >25 (n=23) Ortalama±SD p Adiponektin 7,94±3,60 4,69±2,34 0,007** HOMA-IR 2,79±1,29 4,26±2,48 0,070 : student t test **p<0.01 ileri düzeyde anlamlı Adiponektin µg/ml VKİ <25 VKİ >25 Şekil-4: VKİ sınıflamasına göre adiponektin dağılımı
28 Adiponektin düzeyi ile FGIR skoru arasında pozitif yönde (FGIR arttıkça adiponektin artmakta) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine FGIR parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 3,428+ FGIR (0,314) 20,00 15,00 FGIR 10,00 5,00 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 Adiponektin 10,00 12,00 14,00 Şekil-5: Adiponektin ile FGIR ilişkisi
29 Adiponektin düzeyi ile 2.saat glukoz düzeyi arasında negatif yönde (glukoz arttıkça adiponektin düşmekte) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine 2.saat glukoz parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 14, saat glukoz (-0,081) 130,00 120,00 2.saat Glukoz 110,00 100,00 90,00 80,00 70,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 Adiponektin 10,00 12,00 14,00 Şekil-6: Adiponektin ile 2.saat glukoz ilişkisi
30 Adiponektin ile 2.saat insülin düzeyi arasında negatif yönde (insülin arttıkça adiponektin düşmekte) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine 2.saat insülin parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 8, saat insülin (-0,034) 200,00 150,00 2.saat insülin 100,00 50,00 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 Adiponektin 10,00 12,00 14,00 Şekil-7: Adiponektin ile 2.saat insülin ilişkisi
31 Adiponektin ile HDL düzeyi arasında pozitif yönde (HDL arttıkça adiponektin artmakta) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine HDL parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.05) bulunduğu ve R square değerinin olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 0,395+ HDL (0,125) 80,00 70,00 60,00 HDL 50,00 40,00 30,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 Adiponektin 10,00 12,00 14,00 Şekil-8: Adiponektin ile HDL ilişkisi
32 Adiponektin ile trigliserit düzeyi arasında negaif yönde (Trigliserit arttıkça adiponektin düşmekte) ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde ilişki görülmektedir (p<0.05). Adiponektin üzerine trigliserit parametresinin etkilerini regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin anlamlı (p<0.01) bulunduğu ve R square değerinin olarak saptandığı görüldü. Adiponektin= 9,509+ Trigliserit (-0,045) 200,00 150,00 Trigliserit 100,00 50,00 0,00 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 Adiponektin 10,00 12,00 14,00 Şekil-9: Adiponektin ile trigliserit ilişkisi Adiponektin düzeyleri ile total kolesterol, LDL, LH/FSH oranı, testosteron, serbest testosterton, androstenedion düzeyleri arasında anlamlı ilişki gösterilememiştir.
33 Adiponektin düzeyleri ile over stromal arterinden ölçülen RI düzeyleri arasında pozitif yönde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı ilişki görülmektedir (p<0,01). Adiponektin düzeyleri ile over hacmi ve stromal arter PI değerleri arasında anlamlı ilişki gösterilememiştir.. 1,50 1,25 RI 1,00 0,75 0,50 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 Adiponektin 10,00 12,00 14,00 Şekil-10: Adiponektin ile RI ilişkisi
34 TARTIŞMA Polikistik over sendromu, insülin direncinin sıklıkla görüldüğü bir durumdur. Adiponektin ise obeslerde ve insülin direnci olanlarda (metabolik sendrom, tip 2 diyabet vb) azalan, yağ hücrelerinden salgılanan bir proteindir(2). Adiponektin düzeylerinin, PKOS lulardaki diğer tanı parametreleri ile ilişkisi, sendromun etyopatogenezi konusunda bilgi verebileceği gibi hangi parametrelerin gelecekte metabolik riske işaret ettiğini de belirleyebilir. Çalışmamızda PKOS lu genç kızlarda kan adiponektin değerlerinin VKİ, insülin direnci ve trigliserit arttıkça azaldığını; HDL ve ovaryen stromal arter RI değerlerine paralel olarak arttığını tespit ettik. Bel/kalça oranı, total kolesterol, LDL, LH/FSH oranı, T, st, A, over hacmi ve stromal arter PI ile adiponektin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulamadık. Çalışma grubumuz PKOS semptomları olan okul öğrencileri arasından kesin tanı için kliniğe çağırılan ve Rotterdam 2003 kriterlerine göre PKOS tanısı alan olgulardan oluşmaktaydı. Çalışma grubunda VKİ > 25 olanların sayısının 23 (%62) olmasını ve klinik hirsutizmi olanların sayısının 31 (%82) olmasını dikkat çekici bulduk. Klinik hirsutizmin beklenenden yüksek olması skorlamanın subjektif olmasına bağlı olabilir. Fazla kilolu (VKİ 25-30) ve obes (VKİ >30) kızların sayısının normal kilolulardan (VKİ < 25) çok olmasını tanı için kliniğe çağırılma kriterleri arasında yüksek VKİ nin olmasına bağlıyoruz. Silva ve ark.'nın (104) ileri sürdüğü gibi obesitenin artması ile PKOS nun adolesanlar arasında epidemi haline gelmesi geniş çalışmalarla araştırılmalıdır. Biz grubun parametrelerinin kendi içinde korelasyonunu araştırdığımız ve kontrol grubuyla kıyaslamadığımız için, seçim sırasında daha çok VKİ yüksek ve klinik hirsutizmi olan olguların çalışmaya alınmasının sonuçları etkilemediğini düşünüyoruz. Adiponektin düzeyi, tüm grubta ortalama 5.36 µg/ml, VKİ < 25 olanlarda 7.94 µg/ml, VKİ > 25 olanlarda 4.69 µg/ml olarak ölçüldü. Kan adiponektin düzeylerinin normallerini belirlemek için (bizimki ile aynı marka adiponektin kiti ile) yapılan bir çalışmada; yaş arası VKİ < 25 olan sağlıklı kızlarda ortalama serum adiponektin değeri 8.89 µg/ml olarak bulunmştur(87). Literatürde PKOS lu grup ile yaş ve kilo olarak benzer kontrol gruplarının adiponektin düzeylerinin karşılaştırıldığı bazı çalışmalarda iki grup