﻿ İmmünoterapi – Prof.Dr.Berrin Pehlivan
Prof. Dr. Berrin Pehlivan 20 Haziran 2019
Bağışıklık sistemi, vücudun doğal savunma sistemidir; hastalıklara karşı koruma sağlar; istilacı mikroorganizmaları ve dokularda oluşan tümör hücrelerini tanıyıp onları yok eder. Bağışıklık sistemini inceleyen bilime immünoloji denilmektedir.
Kanserimmünoterapisinin amacı kişinin tümöre karşı kendi bağışıklık sisteminiuyarmayı sağlamaktır. Kanser hücreleri vücudun normal hücrelerinden farklıoldukları için bağışıklık sistemi tarafından tanınıp yok edilebilirler. Ancakkendini normal hücre gibi gösterebilme potansiyeline sahip kanser hücreleribağışıklık sisteminden kaçabilir, ya da oluşan yanıt kanser hücrelerindentamamen kurtulmak için yeterli olmayabilir. İmmünoterapiler bu noktadabağışıklık sistemimizi aktif hale getirerek, kanser hücrelerinin tanınıp, yokedilmesini sağlamaktadır. Bu immün cevabı uyaracak antijenlerin dışardanverilmesi yoluyla olabildiği gibi aşılar, onkolotik virüsler ile immündüzenleme (modülasyon) yaparak da gerçekleştirilebilir.İmmünoterapiler son 10 yıldır kanser tedavisindeki en önemligelişmelerdir. Kemoterapilere kıyasladaha az yan etkisi olmasının yanısıra kemoterapilere daha fazla cevap vermeyenbazı hastalarda olumlu sonuçlar vermesi dikkatleri immünoterapiye çevirmiştir.
Geleneksel immünoterapiler monoklonal antikorlardır.Daha sonra kontrol noktası baskılayıcıları (checkpoint inhibitors), gentedavileri ve aşılar kullanılmaya başlanmıştır. İmmünoterapiler kişilere özeltedavilerdir ve hem kullanılan ilaçlar hem de tedaviye olan cevapları birkanser türünden diğerine ve kişiden kişiye değişmektedir.
Monoklonal antikorlar: Bir canlının vücuduna giren yabancı proteinlere antijen, bağışıklık sisteminin bu antijenleri etkisiz hale getirmek için ürettiği savunma proteinlerine ise antikor denir. Antijenlerde epitop adı verilen antikorların bağlandığı bölgeler bulunur. Monoklonal antikor tek bir epitopa özgü üretilen antikora denir. Tümöral hücrelere bağlanan bu monoklonal antikorlara bağışıklık sisteminin sevmediği toksinler de eklenir ve tümör böylelikle işaretlenmiş olur ve bağışıklık sistemi hücrelerinin tümörü bulması kolaylaşır.
İnterlökin/interferon tedavisi: Hücrelerin yabancı antijenlere karşı ürettiği özel savunma maddesidir. Hücrenin bazı özelliklerini değiştirerek bağışıklık sistemini düzenler ve güçlendirir. Vücut bir virüs vücuda girdiğinde belli sayıda ve artık kullanılamayacak duruma gelen bir grup hücreyi tutar. Ama bu hücreler sağlam hücreleri koruyabilecek interferonu üretirler.
Kontrol noktası baskılayıcıları: Bağışıklık sistemindeki bazı hücrelerde bulunurlar ve aktive edildiklerinde yada aktivasyonları baskılandığında bağışıklık sisteminde bir cevap oluşmasına sebep olan küçük moleküllerdir. Çok etkin olmalarına rağmen sadece belli bir grup hastada işe yararlar. Son yıllarda özellikle PDL-1, PD-1 de yapılan çalışmalarda başarılı sonuçlar alınmaya başlamıştır ve kontrol noktası baskılayıcılarını şuan immünoterapilerin starı olarak kabul edebiliriz.
Onkolitik virüsler: Genlerideğiştirilmiş virüsler bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşıkışkırtırlar. Sağlıklı hücrelere dokunmadan viral enfeksiyon tümörüparçalayabilir. Kanser tedavisinde ilk FDA onayı alan genetiği değiştirilmişherpes (uçuk) virüsüdür ve malign melanom tedavisinde kullanılıyor. Onkolitikvirüsler üzerine çalışmlara devam etmektedir. Kanser aşıları: Kanseraşıları HPV veya HBV, HCV virüslerine karşı olduğu gibi koruyucu yada tedaviedici olabilirler. Tedavi edici aşılar, bağışıklık sisteminin kanserhücrelerine saldırıdabulunmasını sağlamaya çalışır. Bu konuda FDA onayı alan ilk aşı metastatikkastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda kullanılan Sipuleucel-Taşısıdır.
İmmünoterapiler hangi kanserlerde etkili:
Bir tümör türüne karşı aşı geliştirilebilmesi için o tümörün çok sayıda mutasyon içermesi, neoantijenden zengin olması gerekmektedir. En mutajenik tümörler akciğer kanserleri, bir deri kanseri türü olan malign melanom, mesane tümörleri ve meme kanseridir. Aşı üzerindeki çalışmalar dolayısyla bu kanserler üzerine yapılmaktadır. Ancak prostat, böbrek, baş boyun kanserleri, bir çeşit deri kanseri olan Merkel hücreli karsinoma, ve mide tümörleri için de ümit vadediyor ve çalışmalar devam ediyor.
Yan etkiler nelerdir:
Bağışıklık sisteminin aşırı aktifleşmesine bağlı yan etkiler yapabilir ve hemen her organı etkileyebilir. En sık etkilediği organlar; deri, sindirim sistemi ve endokrin sistemdir (tiroid ve böbrek üstü bezi) ve bu organlara ait deri reaksiyonları, ağız yaraları, ishal, bulantı ve kusma gibi yan etkiler görülebilir.
Radyoterapininimmünolojik etkisi:Radyoterapilocal (bölgesel) bir tedavi şeklidir, uygulandığı yerdeki hücrelerde DNA hasarıyapar ve bu nedenle de etkisini uygulandığı yerde göstermesi beklenir. Ancak,tanımlanan “abskopal etki” radyoterapinin uygulandığı yere uzakbölgelerde de etkisini gösterebileceğini ifade etmektedir. Bu etki ilk olarak1953 yılında Mole tarafından tanımlanmıştır. Kökeni latince olan bu kelimede“ab” uzaktaki yerleşim, “scopus” ise hedef anlamına gelmektedir.
Abskopal etkinin tanımlandığı ilk kanser türleri; renal hücreli karsinom, lenfoma, lösemi, nöroblastoma, meme ve melanomadır.
Bu etkinin mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte immünolojik mekanizmalarla olabileceği öne sürülmüştür. Etkin dozda uygulandığı takdirde radyoterapi tümor aşısı gibi davranabilmekte (Tümör spesifik antijen salınması, MHC-I ekspresyonunu artırması, FasL ekspresyonunun artması yollarıyla) veya immünolojik hücre ölümlerine sebep olabilmektedir.
Uygun radyoterapi dozu ve tekniği ise henüz araştırma halindedir. Bir diğer cevaplanması gereken soru da özellikle immün düzenleyici ajanlarla yada kemoterapi ile birlikte kullanıldığında bu etkiyi artırmanın mümkün olup olmadığıdır. Ancak immünoterapi ile yapılan çalışmaların çoğunun metastatik hastalıklarda olduğu unutulmamalıdır. Halihazırda sorularımıza cevap arayan çalışmalar yürümektedir. Bu çalışmaların sonuçlarının alınmasıyla klinikte radyoterapi ve immünoterapinin daha çok kullanılması mümkün olacak gibi görünmektedir.